JP2019535725A - ダルナビルの調製のための簡易化された手順 - Google Patents

Abstract

本発明は、溶媒としてのエタノール中において、炭酸２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステルを４−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−ベンゼンスルホンアミドと反応させることにより、［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）−スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（この化合物は、そのＩＮＮ下においてダルナビルとしても知られる）を調製するための改善された方法に関する。さらに、前記方法は、ダルナビルがそのエタノール付加物形態、すなわちプレジスタ（商標）の商標名におけるダルナビルの市販形態であるダルナビル一エタノール付加物において迅速に単離されることを可能にする。

Description

本発明は、溶媒としてのエタノール中において、炭酸２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステルを４−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−ベンゼンスルホンアミドと反応させることにより、［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）−スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（この化合物は、そのＩＮＮ下においてダルナビルとしても知られる）を調製するための改善された方法に関する。さらに、前記方法は、ダルナビルがそのエタノール付加物形態、すなわちプレジスタ（商標）の商標名におけるダルナビルの市販形態であるダルナビル一エタノール付加物において迅速に単離されることを可能にする。

ダルナビルは、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）感染の治療に使用するために承認された非ペプチド性プロテアーゼ阻害剤であり、以下の化学構造を有する。

国際公開第２００５／０６３７７０号パンフレットは、塩基としてトリエチルアミンが加えられた溶媒としての酢酸エチル中において、最初にその場で調製された炭酸２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステル［この文献全体を通して化合物（Ａ）と称される］を４−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−ベンゼンスルホンアミド［この文献全体を通して化合物（Ｂ）と称される］と反応させることにより、ダルナビルを調製するための方法を実施例７において開示している。この反応は、エタノール水溶液中のメチルアミンの添加によってクエンチされた。反応混合物から単離された粗製ダルナビルを、無水エタノールからの結晶化によってそのエタノール付加物形態に変換して７１％の収率を得た。

国際公開第２００５／０６３７７０号パンフレットは、塩基としてトリエチルアミンを加えた溶媒としてのアセトニトリル中において、最初にその場で調製された化合物（Ａ）を化合物（Ｂ）と反応させることにより、ダルナビルを調製するための方法を実施例９において開示している。この反応は、エタノール水溶液中のメチルアミンの添加によってクエンチされた。反応混合物から単離された粗製ダルナビルを、無水エタノールからの結晶化によってそのエタノール付加物形態に変換して８１％の収率を得た。

Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．４８，ｐ．１８１３−１８２２（２００５）は、塩基としてのトリエチルアミンの存在下において、溶媒としてのジクロロメタン中で化合物（Ａ）を化合物（Ｂ）と反応させることによる、９０％の収率を有する化合物（１ａ）としてのダルナビルの合成を開示している。

国際公開第２００９／０５５００６号パンフレットは、塩基としてのトリエチルアミンの存在下において、溶媒としてのジクロロメタン中で炭酸２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステルを４−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−ベンゼンスルホンアミドの重水素化形態と反応させることにより、ダルナビルの重水素化形態を調製するための方法を開示している。

国際公開第２０１４／０１６６６０号パンフレットは、酢酸エチルと水との二相混合物中において、炭酸２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステルを４−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−ベンゼンスルホンアミドと反応させた後、プロピオン酸によって全体的に９０％の収率を有する塩に変換することにより、そのプロピオナート溶媒和物の形態でダルナビルを調製するための方法を実施例３において開示している。

ここで、有機塩基および溶媒としてのエタノールの非存在下において、炭酸２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステル、すなわち化合物（Ａ）を４−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−ベンゼンスルホンアミド、すなわち化合物（Ｂ）と加熱しながら反応させることにより、簡易化された手順でダルナビルを得ることができることが見出された。反応の完了時、反応混合物を均質になるまで加熱し、続いて周囲温度まで冷却し、それによりダルナビルがその一エタノール付加物形態で結晶化する。

一態様において、本発明は、ダルナビルを調製するための方法であって、
ａ）溶媒としてのエタノール中において、炭酸２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステルを４−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−ベンゼンスルホンアミドと、３０℃〜還流温度の温度で反応混合物を加熱しながら反応させる工程
を含む方法に関する。

さらなる態様において、本発明は、ダルナビルを調製するための方法であって、
ａ）有機塩基および溶媒としてのエタノールの非存在下において、炭酸２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステルを４−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−ベンゼンスルホンアミドと、３０℃〜還流温度の温度で反応混合物を加熱しながら反応させる工程
を含む方法に関する。

さらなる態様において、本発明は、ダルナビルの一エタノール付加物形態を調製するための方法であって、
ａ）有機塩基および溶媒としてのエタノールの非存在下において、炭酸２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステルを４−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−ベンゼンスルホンアミドと、３０℃〜還流温度の温度で反応混合物を加熱しながら反応させる工程と；
ｂ）反応の完了時、反応混合物を均質になるまで加熱する工程と；
ｃ）反応混合物を冷却する工程と；
ｄ）沈殿生成物を単離する工程と；
ｅ）こうして得られた沈殿生成物をエタノールから結晶化する工程と；
ｆ）結晶化されたダルナビル一エタノール付加物を単離する工程と
を含む方法に関する。

工程ａ）において、反応混合物を２０℃〜７８℃、３０℃〜還流温度、３０℃〜７８℃、３０℃〜７０℃または４０℃〜６０℃などの周囲温度と還流温度との間の温度に加熱する。より高い温度で反応が実施される場合に反応速度が増大することは、当業者によく知られている。反応の進行および完了は、試料を定期的に採取し、これらの試料を例えば薄層クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって分析することにより、当業者によって監視され得る。

本発明に従ってダルナビルを調製するための方法は、有機塩基の存在なしに実施することができる。有機塩基は、反応中に形成される任意の酸生成物を捕捉するために使用される。よく知られている例は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンなどである。

ダルナビルの調製のためのこの簡易化された手順は、当技術分野で知られる手順と比較して以下の利点を有する：
− ジクロロメタンなどの有害な塩素化溶媒の不使用、
− アセトニトリルなどの有毒な溶媒の不使用、
− 大規模生産において除去が非常に困難な場合があるトリエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩基の不使用、
− 高収率、
− 反応混合物を冷却することにより、一エタノール付加物形態のダルナビル沈殿物をエタノールから容易に単離し、結晶化させて、プレジスタ（商標）などの市販の製品におけるＡＰＩ（活性薬剤成分）として使用されるのに十分な純度のダルナビル一エタノール付加物を得ることができる（すなわち追加の精製工程を必要としない）こと。

化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）との間の反応のための溶媒としてのエタノールの使用は、化合物（Ａ）が、不所望の副生成物（Ｃ）を形成する競合的副反応を介して非常に大量に存在するプロトン性溶媒エタノールと反応するであろうと当業者が予想するため、当業者にとって明白ではない。少量の副生成物（Ｃ）（化合物（Ａ）に対して０．５％未満）のみが観察され、化合物（Ａ）とエタノールとの競合的副反応がほとんどないことは、当業者にとって予期しない驚きである。

化合物（Ａ）および化合物（Ｂ）が反応容器中のエタノール溶媒に周囲温度において加えられるとき、反応混合物は、不均質である。化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）との反応が完了するまで、反応混合物の撹拌および加熱を続ける。溶媒の還流温度（すなわちエタノールに関して７８℃）まで温めると、反応混合物は、均質になる。

化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）とのモル比率は、０．９５〜１．０５の範囲であり得る。

化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）との反応が完了するとき、反応混合物を１５℃〜−１０℃の温度にゆっくりと冷却し、その間に固体生成物が反応混合物から沈殿する。次に、沈殿生成物を反応混合物から単離し、エタノールからの再結晶によってさらに精製して、純粋なダルナビル一エタノール付加物を得ることができる。

得られた沈殿生成物の再結晶は、エタノール中において沈殿生成物を懸濁し、得られた混合物を均質な溶液が得られるまで加熱した後、周囲温度または−５℃〜２５℃の温度に冷却することによって実施される。結晶化混合物の冷却は、自然冷却または特定の温度冷却プロファイルに従って行われ得る。例えば、温度冷却プロファイルは、例えば、０．１℃／分、０．３℃／分、０．５℃／分、０．７５℃／分、１℃／分、２℃／分または任意の他の値などの線形プロファイルであり得る。代替として、立方体冷却プロファイルが使用され得る。冷却中にダルナビル一エタノール付加物の種晶を加え得る。

結晶化混合物の冷却手順は、温度サイクル法とも呼ばれるオストワルド熟成法も含み、それにより、シーディング後の結晶化混合物を一定の温度まで冷却し、続いて再加熱し、再度一定の温度まで冷却し、その後、結晶化混合物を周囲温度に冷却する。このようなオストワルド熟成法は、ダルナビル一エタノール付加物結晶の形態を改善することができる。実際には、以下のオストワルド熟成法が用いられる：
− 結晶化混合物を２０〜４０分間の期間にわたって６１℃〜６３℃の温度で維持し、
− 結晶化混合物を５〜２０分間の期間にわたって５７℃〜５９℃の温度に冷却し、
− 結晶化混合物を２０〜４０分間の期間にわたって５７℃〜５９℃の温度で維持し、
− 結晶化混合物を５〜２０分間の期間にわたって６６℃〜６８℃の温度に加熱し、
− 結晶化混合物を２０〜４０分間の期間にわたって６６℃〜６８℃の温度で維持する。

オストワルド熟成法は、ダルナビル一エタノール付加物結晶の所望の形態が得られるまで繰り返され得る。

ダルナビル一エタノール付加物結晶の単離は、濾過または遠心分離などの任意の常法により行うことができる。

本発明に従ってダルナビル一エタノール付加物を調製するための方法は、バッチ化学処理で使用することができ、かつ半連続的な生産または連続的な化学的生産（連続生産としても知られる）でも使用することができる。

本発明に従ってダルナビル一エタノール付加物を調製するための方法は、例えば、イソプロパノール、プロパノール、ブタノールなど、エタノールではない別のアルコール中でも実施され得る。このような方法の後には、得られたダルナビルアルコール付加物をダルナビル一エタノール付加物に変換する追加の工程が続くべきである。

実験の部
分析的解析
副生成物（Ｃ）

の存在は、以下の条件を用いるガスクロマトグラフィーを使用して決定される。

実施例１
４−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（３９．２ｇ；０．１ｍｏｌ）およびエタノール（１７０ｍｌ）を１リットルの反応容器に加えた。反応混合物を２０℃で１５分間にわたって撹拌し、炭酸２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステル（２６．６ｇ；０．０９８ｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を、３０分〜１時間の期間にわたって５０℃まで加熱し、その温度で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を３０分間にわたって７８℃（還流）に加熱し、１０分間撹拌した。

反応混合物を４．５時間の期間にわたって−５℃に冷却し（＋／−０．３℃／分）、その間に自然に結晶化が起こった。反応混合物を濾過し、沈殿物をエタノール（２×４０ｍｌ）で２回洗浄した。

沈殿物をエタノール（２１２ｍｌ）中に溶解し、混合物を６０分間にわたって７８℃（還流）に加熱した。反応混合物を３０分間の期間にわたって６２℃に冷却し（＋／−０．５℃／分）、結晶性ダルナビル一エタノール付加物（１２０ｍｇ）でシードした。反応混合物を９０分間にわたって６２℃で撹拌し、２時間にわたって５０℃に冷却し（０．１℃／分）、さらに１時間３０分にわたって１５℃に冷却し（約０．３℃／分の冷却速度）、１時間〜１２時間の期間にわたって１５℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、白色沈殿物をＥｔＯＨ（２×６０ｍｌ）で２回洗浄した。沈殿物を真空下で乾燥させて（４０℃、１２時間）、５５．２ｇ（９３％）のダルナビル一エタノール付加物を得た。

副生成物（Ｃ）の存在を、上記の分析法を用いて決定し、それは、ダルナビル一エタノール付加物に対して０．５％未満であることが判明した。

実施例２
４−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（３９．２ｇ；０．１ｍｏｌ）およびエタノール（１７０ｍｌ）を１リットルの反応容器に加えた。反応混合物を２０℃で１５分間にわたって撹拌し、炭酸２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステル（２６．６ｇ；０．０９８ｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を３０分〜１時間の期間にわたって５０℃まで加熱し、その温度で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を３０分間にわたって７８℃（還流）に加熱し、１０分間撹拌した。

反応混合物を３．５時間の期間にわたって１５℃に冷却し（＋／−０．３℃／分）、その間に自然に結晶化が起こった。反応混合物を濾過し、沈殿物をエタノール（２×４０ｍｌ）で２回洗浄した。

沈殿物をエタノール（２１２ｍｌ）中に溶解し、混合物を６０分間にわたって７８℃（還流）に加熱した。反応混合物を３０分間の期間にわたって６２℃に冷却し（＋／−０．５℃／分）、結晶性ダルナビル一エタノール付加物（１２０ｍｇ）でシードした。反応混合物を９０分間にわたって６２℃で撹拌し、２時間にわたって５０℃に冷却し（０．１℃／分）、さらに１時間３０分にわたって１５℃に冷却し（約０．３℃／分の冷却速度）、１時間〜１２時間の期間にわたって１５℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、白色沈殿物をＥｔＯＨ（２×６０ｍｌ）で２回洗浄した。沈殿物を真空下で乾燥させて（４０℃、１２時間）、５５．２ｇ（９３％）のダルナビル一エタノール付加物を得た。

副生成物（Ｃ）の存在を、上記の分析法を用いて決定し、それは、ダルナビル一エタノール付加物に対して０．５％未満であることが判明した。

実施例３
４−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（３９．２ｇ；０．１ｍｏｌ）およびエタノール（１７０ｍｌ）を１リットルの反応容器に加えた。反応混合物を２０℃で１５分間にわたって撹拌し、炭酸２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステル（２６．６ｇ；０．０９８ｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を３０分〜１時間の期間にわたって５０℃まで加熱し、その温度で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を３０分間にわたって７８℃（還流）に加熱し、１０分間撹拌した。

反応混合物を３．５時間の期間にわたって１５℃に冷却し（＋／−０．３℃／分）、その間に自然に結晶化が起こった。反応混合物を濾過し、沈殿物をエタノール（２×４０ｍｌ）で２回洗浄した。

沈殿物をエタノール（２１２ｍｌ）中に溶解し、混合物を６０分間にわたって７８℃（還流）に加熱した。反応混合物を３０分間の期間にわたって６２℃に冷却し（＋／−０．５℃／分）、結晶性ダルナビル一エタノール付加物（１２０ｍｇ）でシードした。反応混合物を３０分間にわたって６２℃で撹拌し、１０分間の期間にわたって５８℃に冷却し、３０分間保持し、１０分間の期間にわたって６７℃に加熱し、３０分間保持し、続いて２時間にわたって５０℃に冷却し（０．１℃／分）、さらに１時間３０分にわたって１５℃に冷却し（約０．３℃／分の冷却速度）、１時間〜１２時間の期間にわたって１５℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、白色沈殿物をＥｔＯＨ（２×６０ｍｌ）で２回洗浄した。沈殿物を真空下で乾燥させて（４０℃、１２時間）、５５．２ｇ（９３％）のダルナビル一エタノール付加物を得た。

副生成物（Ｃ）の存在を、上記の分析法を用いて決定し、それは、ダルナビル一エタノール付加物に対して０．５％未満であることが判明した。

実施例４
４−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（３９．２ｇ；０．１ｍｏｌ）およびエタノール（２２０ｍｌ）を１リットルの反応容器に加えた。１０℃で１０分間撹拌した後、炭酸２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステル（２６．６ｇ；０．０９８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、研究室用高せん断ミキサーを用いて１０℃で４分間均質化した。このスラリーをチューブフロー型反応器のための供給材料として使用した。８０℃で３０秒後、反応を完了した。その場での品質は、バッチ処理実施例１〜３と同一である。

副生成物（Ｃ）の存在を、上記の分析法を用いて決定し、それは、ダルナビル一エタノール付加物に対して０．５％未満であることが判明した。

Claims (14)

1. ダルナビルを調製するための方法であって、
   ａ）溶媒としてのエタノール中において、炭酸２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステルを４−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−ベンゼンスルホンアミドと、３０℃〜還流温度の温度で反応混合物を加熱しながら反応させる工程
   を含む方法。
2. 工程ａ）は、有機塩基の非存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
3. 炭酸２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］エステルと、４−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−ベンゼンスルホンアミドとのモル比率は、０．９５〜１．０５の範囲である、請求項２に記載の方法。
4. 工程ａ）は、３０℃〜７０℃の温度で実施される、請求項３に記載の方法。
5. 前記温度は、４０℃〜６０℃である、請求項４に記載の方法。
6. 工程ａ）の後に、
   ｂ）前記反応混合物が均質になるまで加熱する工程と；
   ｃ）前記反応混合物を冷却する工程と；
   ｄ）沈殿生成物を単離する工程と；
   ｅ）前記こうして得られた沈殿生成物をエタノールから結晶化する工程と；
   ｆ）結晶化されたダルナビル一エタノール付加物を単離する工程と
   が続く、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 工程ｂ）における前記反応混合物は、１５℃〜−１０℃の温度に冷却される、請求項６に記載の方法。
8. 前記得られた沈殿生成物の前記結晶化は、エタノール中において前記沈殿生成物を懸濁し、得られた混合物を均質な溶液が得られるまで加熱した後、冷却することによって実施される、請求項６または７に記載の方法。
9. 前記結晶化は、オストワルド熟成法を含む、請求項８に記載の方法。
10. 前記オストワルド熟成法は、
    結晶化混合物を２０〜４０分間の期間にわたって６１℃〜６３℃の温度で維持する工程、
    前記結晶化混合物を５〜２０分間の期間にわたって５７℃〜５９℃の温度に冷却する工程、
    前記結晶化混合物を２０〜４０分間の期間にわたって５７℃〜５９℃の温度で維持する工程、
    前記結晶化混合物を５〜２０分間の期間にわたって６６℃〜６８℃の温度に加熱する工程、
    前記結晶化混合物を２０〜４０分間の期間にわたって６６℃〜６８℃の温度で維持する工程
    を含む、請求項９に記載の方法。
11. 冷却は、自然冷却によって行われる、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 冷却は、線形冷却プロファイルに従って行われる、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記結晶化混合物は、前記ダルナビル一エタノール付加物結晶が単離される前に−５℃〜２５℃の温度に冷却される、請求項１１または１２に記載の方法。
14. ダルナビル一エタノール付加物のバッチ化学生産、半連続的な生産または連続的な生産における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法の使用。