CN110291091A - 用于制备达芦那韦的简化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备[(1S,2R)‑3‑[[(4‑氨基苯基)‑磺酰基](2‑甲基丙基)氨基]‑2‑羟基‑1‑(苯基甲基)‑丙基]‑氨基甲酸(3R,3aS,6aR)‑六氢呋喃并[2,3‑b]呋喃‑3‑基酯的改进的方法–该化合物还以其作为达芦那韦的INN已知–该方法通过使碳酸2,5‑二氧‑1‑吡咯烷基[(3R,3aS,6aR)‑六氢呋喃并[2,3‑b]呋喃‑3‑基]酯与4‑氨基‑N‑[(2R,3S)‑3‑氨基‑2‑羟基‑4‑苯基丁基]‑N‑(2‑甲基丙基)‑苯磺酰胺在作为溶剂的乙醇中反应。此外，所述方法允许达芦那韦以其乙醇化物形式(即达芦那韦单乙醇化物)直接分离，该形式是达芦那韦以商品名PrezistaTM的销售形式。

Description

用于制备达芦那韦的简化方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备[(1S,2R)-3-[[(4-氨基苯基)-磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)-丙基]-氨基甲酸(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯的改进的方法–该化合物还以其作为达芦那韦的INN已知–该方法通过使碳酸2,5-二氧-1-吡咯烷基[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]酯与4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)-苯磺酰胺在作为溶剂的乙醇中反应。此外，所述方法允许达芦那韦以其乙醇化物形式(即达芦那韦单乙醇化物)直接分离，该形式是达芦那韦以商品名PrezistaTM的销售形式。
背景技术
达芦那韦是被批准用于治疗人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染的非肽蛋白酶抑制剂并且具有以下化学结构：
WO-2005/063770在实例7中披露了一种用于制备达芦那韦的方法，该方法通过使碳酸2,5-二氧-1-吡咯烷基[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]酯[在整个文本中作为化合物(A)被提及]与4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)-苯磺酰胺[在整个文本中作为化合物(B)被提及]在作为溶剂的乙酸乙酯中反应，向溶剂中添加三乙胺作为碱，这是首次进行原位制备。该反应通过添加乙醇的水溶液中的甲胺来淬灭。将从反应混合物中分离的粗达芦那韦通过从无水乙醇中结晶转化为其乙醇化物形式，具有71％的产率。
WO-2005/063770在实例9中披露了一种用于制备达芦那韦的方法，该方法通过使化合物(A)与化合物(B)在作为溶剂的乙腈中反应，向溶剂中添加三乙胺作为碱，这是首次进行原位制备。该反应通过添加乙醇的水溶液中的甲胺来淬灭。将从反应混合物中分离的粗达芦那韦通过从无水乙醇中结晶转化为其乙醇化物形式，具有81％的产率。
Journal of Medicinal Chemistry[药物化学杂志]，第48卷，第1813-1822页(2005)披露了通过使化合物(A)与化合物(B)在作为溶剂的二氯甲烷中在作为碱的三乙胺的存在下反应来合成作为化合物(1a)的达芦那韦，具有90％的产率。
WO-2009/055006披露了一种用于制备氘化形式的达芦那韦的方法，该方法通过使碳酸2,5-二氧-1-吡咯烷基[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]酯与氘化形式的4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)-苯磺酰胺在作为溶剂的二氯甲烷中在作为碱的三乙胺的存在下反应。
WO-2014/016660在实例3中披露了一种用于制备达芦那韦(呈其丙酸盐溶剂化物形式)的方法，该方法通过使碳酸2,5-二氧-1-吡咯烷基[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]酯与4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)-苯磺酰胺在乙酸乙酯和水的两相混合物中反应，然后用丙酸进行盐转化，具有90％的总产率。
现在已经发现达芦那韦可以通过以下方式以简化程序获得：使碳酸2,5-二氧-1-吡咯烷基[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]酯(即化合物(A))与4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)-苯磺酰胺(即化合物(B))在不存在有机碱和作为溶剂的乙醇的情况下反应同时加热。反应完成后，加热该反应混合物直至均质并且然后使其冷却至环境温度，其中达芦那韦以其单乙醇化物形式结晶。
发明内容
在一方面，本发明涉及一种用于制备达芦那韦的方法，该方法包括以下步骤
a)使碳酸2,5-二氧-1-吡咯烷基[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]酯与4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)-苯磺酰胺在作为溶剂的乙醇中反应，同时在30℃与回流温度之间的温度下加热该反应混合物。
在另一方面，本发明涉及一种用于制备达芦那韦的方法，该方法包括以下步骤
a)使碳酸2,5-二氧-1-吡咯烷基[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]酯与4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)-苯磺酰胺在不存在有机碱和作为溶剂的乙醇的情况下反应，同时在30℃与回流温度之间的温度下加热该反应混合物。
在另一方面，本发明涉及一种用于制备达芦那韦的单乙醇化物形式的方法，该方法包括以下步骤
a)使碳酸2,5-二氧-1-吡咯烷基[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]酯与4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)-苯磺酰胺在不存在有机碱和作为溶剂的乙醇的情况下反应，同时在30℃与回流温度之间的温度下加热该反应混合物；
b)反应完成后，加热该反应混合物直至均质；
c)将该反应混合物冷却；
d)将沉淀的产物分离；
e)将由此获得的沉淀的产物从乙醇中结晶；并且
f)将结晶的达芦那韦单乙醇化物分离。
在步骤a)中，将该反应混合物加热至在环境温度与回流温度之间，诸如在20℃与78℃之间、或者在30℃与回流温度之间、或者在30℃与78℃之间、或者在30℃与70℃之间、或者在40℃与60℃之间的温度。技术人员熟知的是当该反应在较高温度下进行时反应速率增加。反应的进度和完成可以由技术人员通过定时取样并且例如通过薄层色谱法或HPLC对这些样品进行分析来监测。
根据本发明的用于制备达芦那韦的方法可以在不存在有机碱的情况下进行。有机碱用于捕获在反应期间形成的任何酸产物。熟知的实例是例如三甲胺、三乙胺、吡啶等。
这种用于制备达芦那韦的简化程序与现有技术已知的程序相比具有以下优点：
-不使用危险的氯化溶剂如二氯甲烷，
-不使用有毒的试剂如乙腈，
-不使用有机碱如三乙胺或吡啶，该有机碱的去除在大规模生产中可能是非常费力的；
-高产率；
-将反应混合物冷却后，达芦那韦以其单乙醇化物形式的形式沉淀，其可以容易地分离并从乙醇中重结晶以获得达芦那韦单乙醇化物，该单乙醇化物具有足够的纯度以待使用-即不需要附加的纯化步骤-作为在商业产品如PrezistaTM中的API(活性药物成分)。
使用乙醇作为在化合物(A)与化合物(B)之间的反应的溶剂对于技术人员来说是不明显的，因为技术人员预期化合物(A)将与大量存在的质子溶剂乙醇起反应通过竞争性副反应来形成不希望的副产物(C)。观察到仅微少量的副产物(C)-相对于化合物(A)小于0.5％-并且几乎不存在化合物(A)与乙醇的竞争性副反应对于技术人员来说是出人意料的惊讶。
当将化合物(A)和化合物(B)在环境温度下添加至反应器中的乙醇溶剂中时，该反应混合物是非均质的。继续搅拌并加热该反应混合物直到化合物(A)与化合物(B)的反应完成。升温至溶剂的回流温度(即对于乙醇78℃)后，反应混合物变成均质的。
化合物(A)与化合物(B)的摩尔比范围可以是从0.95至1.05。
当化合物(A)与化合物(B)的反应完成时，将反应混合物缓慢冷却至15℃与-10℃之间的温度，在此期间固体产物从反应混合物中沉淀。然后将沉淀的产物从反应混合物中分离并且可以进一步通过从乙醇中重结晶来纯化以获得纯的达芦那韦单乙醇化物。
得到的沉淀的产物的重结晶是通过使沉淀的产物在乙醇中悬浮，加热所得混合物直至得到均质的溶液，然后冷却至环境温度或者在-5℃与25℃之间的温度来进行的。结晶混合物的冷却可以通过自然冷却或者根据特定的温度冷却曲线进行。例如温度冷却曲线可以是线性曲线，例如0.1℃/分钟、0.3℃/分钟、0.5℃/分钟、0.75℃/分钟、1℃/分钟、2℃/分钟或任何其他值。可替代地，可以使用三次方冷却曲线(cubic cooling profile)。在冷却期间，可以添加达芦那韦单乙醇化物的晶种。
结晶混合物的冷却程序还可以包括奥斯特瓦尔德熟化(Ostwald ripening)程序，还称为温度循环程序，其中将种晶之后的结晶混合物冷却至某一温度，然后在使结晶混合物冷却至环境温度之前，将其再加热并且再次冷却至某一温度。此种奥斯特瓦尔德熟化程序可以改善达芦那韦单乙醇化物晶体的形态。在实践中，使用以下奥斯特瓦尔德熟化程序:
-将结晶混合物在61℃与63℃之间的温度下保持20至40分钟的时间，
-将结晶混合物在5至20分钟的时间内冷却至在57℃与59℃之间的温度，
-将结晶混合物在57℃与59℃之间的温度下保持20至40分钟的时间，
-将结晶混合物在5至20分钟的时间内加热至66℃与68℃之间的温度，
-将结晶混合物在66℃与68℃之间的温度下保持20至40分钟的时间。
可以重复奥斯特瓦尔德熟化程序直到获得希望的达芦那韦单乙醇化物晶体的形态。
可以通过任何常规的手段(如通过过滤或离心)进行达芦那韦单乙醇化物晶体的分离。
根据本发明的用于制备达芦那韦单乙醇化物的方法可以在分批化工过程中以及还在半连续生产或连续化工生产(还被称为连续制造)中使用。
根据本发明的用于制备达芦那韦单乙醇化物的方法还可以在除了乙醇之外的另一种醇(例如像异丙醇、丙醇、丁醇等)中进行。此方法之后应该是将获得的达芦那韦醇化物转化为达芦那韦单乙醇化物的附加步骤。
实验部分
解析分析
副产物(C)的存在
使用气相色谱法利用以下条件测定：
实例1
将4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)-苯磺酰胺(39.2g；0.1mol)和乙醇(170ml)添加至1升反应器中。将反应混合物在20℃下搅拌15分钟并在20℃下添加碳酸2,5-二氧-1-吡咯烷基[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]酯(26.6g；0.098mol)。将反应混合物在30分钟至1小时的时间内加热至高达50℃并在此温度下搅拌2小时。将反应混合物在30分钟内加热至78℃(回流)并且搅拌10分钟。
将反应混合物在4.5小时的时间内冷却至-5℃(+/-0.3℃/分钟)，在此期间发生自发结晶。将反应混合物过滤并将沉淀物用乙醇(2x40ml)洗涤两次。
将沉淀物溶解在乙醇(212ml)中并将混合物在60分钟内加热至78℃(回流)。将反应混合物在30分钟的时间内冷却至62℃(+/-0.5℃/分钟)并用结晶达芦那韦单乙醇化物(120mg)进行种晶。将反应混合物在62℃下搅拌90分钟，在2小时内冷却至50℃(0.1℃/分钟)，进一步在1小时30分钟内冷却至15℃(约0.3℃/分钟的冷却速率)并且在15℃下搅拌1小时至12小时的时间。将反应混合物过滤并将白色沉淀物用EtOH(2x60ml)洗涤两次。将沉淀物在真空下干燥(40℃，12小时)，产生55.2g(93％)的达芦那韦单乙醇化物。
副产物(C)的存在使用以上描述的分析程序测定并且发现其相对于达芦那韦单乙醇化物小于0.5％。
实例2
将4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)-苯磺酰胺(39.2g；0.1mol)和乙醇(170ml)添加至1升反应器中。将反应混合物在20℃下搅拌15分钟并在20℃下添加碳酸2,5-二氧-1-吡咯烷基[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]酯(26.6g；0.098mol)。将反应混合物在30分钟至1小时的时间内加热至高达50℃并在此温度下搅拌2小时。将反应混合物在30分钟内加热至78℃(回流)并且搅拌10分钟。
将反应混合物在3.5小时的时间内冷却至15℃(+/-0.3℃/分钟)，在此期间发生自发结晶。将反应混合物过滤并将沉淀物用乙醇(2x40ml)洗涤两次。
将沉淀物溶解在乙醇(212ml)中并将混合物在60分钟内加热至78℃(回流)。将反应混合物在30分钟的时间内冷却至62℃(+/-0.5℃/分钟)并用结晶达芦那韦单乙醇化物(120mg)进行种晶。将反应混合物在62℃下搅拌90分钟，在2小时内冷却至50℃(0.1℃/分钟)，进一步在1小时30分钟内冷却至15℃(约0.3℃/分钟的冷却速率)并且在15℃下搅拌1小时至12小时的时间。将反应混合物过滤并将白色沉淀物用EtOH(2x60ml)洗涤两次。将沉淀物在真空下干燥(40℃，12小时)，产生55.2g(93％)的达芦那韦单乙醇化物。
副产物(C)的存在使用以上描述的分析程序测定并且发现其相对于达芦那韦单乙醇化物小于0.5％。
实例3
将4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)-苯磺酰胺(39.2g；0.1mol)和乙醇(170ml)添加至1升反应器中。将反应混合物在20℃下搅拌15分钟并在20℃下添加碳酸2,5-二氧-1-吡咯烷基[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]酯(26.6g；0.098mol)。将反应混合物在30分钟至1小时的时间内加热至高达50℃并在此温度下搅拌2小时。将反应混合物在30分钟内加热至78℃(回流)并且搅拌10分钟。
将反应混合物在3.5小时的时间内冷却至15℃(+/-0.3℃/分钟)，在此期间发生自发结晶。将反应混合物过滤并将沉淀物用乙醇(2x40ml)洗涤两次。
将沉淀物溶解在乙醇(212ml)中并将混合物在60分钟内加热至78℃(回流)。将反应混合物在30分钟的时间内冷却至62℃(+/-0.5℃/分钟)并用结晶达芦那韦单乙醇化物(120mg)进行种晶。将反应混合物在62℃下搅拌30分钟，在10分钟的时间内冷却至58℃并保持30分钟，在10分钟的时间内加热至67℃并保持30分钟并且然后在2小时内冷却至50℃(0.1℃/分钟)，进一步在1小时30分钟内冷却至15℃(约0.3℃/分钟的冷却速率)并在15℃下搅拌1小时至12小时的时间。将反应混合物过滤并将白色沉淀物用EtOH(2x60ml)洗涤两次。将沉淀物在真空下干燥(40℃，12小时)，产生55.2g(93％)的达芦那韦单乙醇化物。
副产物(C)的存在使用以上描述的分析程序测定并且发现其相对于达芦那韦单乙醇化物小于0.5％。
实例4
将4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)-苯磺酰胺(39.2g；0.1mol)和乙醇(220ml)添加至1升反应器中。在10℃下搅拌10分钟后，添加碳酸2,5-二氧-1-吡咯烷基[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]酯(26.6g；0.098mol)。将反应混合物在10℃下用高剪切实验室用混合器均质化4分钟。此浆料用作管式流动反应器的进料。在80℃下30秒后该反应完成。原位质量与实例1至3的分批法相同。
副产物(C)的存在使用以上描述的分析程序测定并且发现其相对于达芦那韦单乙醇化物小于0.5％。

Claims (14)

1.一种用于制备达芦那韦的方法，该方法包括以下步骤
a)使碳酸2,5-二氧-1-吡咯烷基[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]酯与4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)-苯磺酰胺在作为溶剂的乙醇中反应，同时在30℃与回流温度之间的温度下加热该反应混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤a)在不存在有机碱的情况下进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，碳酸2,5-二氧-1-吡咯烷基[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基]酯与4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)-苯磺酰胺的摩尔比范围是从0.95至1.05。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，步骤a)在30℃与70℃之间的温度下进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，温度是在40℃与60℃之间。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，步骤a)之后是
b)加热直到该反应混合物是均质的；
c)将该反应混合物冷却；
d)将沉淀的产物分离；
e)将由此获得的沉淀的产物从乙醇中结晶；并且
f)将结晶的达芦那韦单乙醇化物分离。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，将该反应混合物在步骤b)中冷却至在15℃与-10℃之间的温度。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中，获得的沉淀的产物的结晶通过以下方式进行：使沉淀的产物悬浮在乙醇中，加热所得混合物直至获得均质的溶液，随后冷却。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，该结晶包括奥斯特瓦尔德熟化程序。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，该奥斯特瓦尔德熟化程序包括以下步骤：
将该结晶混合物在61℃与63℃之间的温度下保持20至40分钟的时间，
将该结晶混合物在5至20分钟的时间内冷却至57℃与59℃之间的温度，
将该结晶混合物在57℃与59℃之间的温度下保持20至40分钟的时间，
将该结晶混合物在5至20分钟的时间内加热至66℃与68℃之间的温度，
将该结晶混合物在66℃与68℃之间的温度下保持20至40分钟的时间。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中，通过自然冷却进行冷却。
12.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中，根据线性冷却曲线进行冷却。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中，在将达芦那韦单乙醇化物晶体分离之前，将该结晶混合物冷却至-5℃与25℃之间的温度。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法在达芦那韦单乙醇化物的分批化工生产、半连续生产或连续生产中的用途。
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