JP2019534241A - 骨再生または骨形成促進用ペプチド及びその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
[化学式IV]
[X12]1−15−[X1−X2−X3−X4−X5]m−[X6−X7−X8−X9−X10−X11]n、
前記[X1−X2−X3−X4−X5]mにおいて、
前記X1は、任意のアミノ酸であり、
前記X2、X3及びX4は、L、V、I、E、G及びAのいずれかのアミノ酸であり、各々同じかまたは異なり、前記X2、X3またはX4のうち一つ以上は、欠如してもよく、
前記X5は、KまたはRのアミノ酸であり、
前記mは、1乃至5の整数であり、二つ以上含む場合、各ペプチドのアミノ酸配列は、同じかまたは異なり、
前記[X6−X7−X8−X9−X10−X11]nにおいて、
前記[X6−X7−X8−X9−X10−X11]は、欠如してもよく、または
前記X6は、F、Y及びWのいずれかのアミノ酸であり、
前記X7は、KまたはRのアミノ酸であり、
前記X8は、A、M及びIのいずれかのアミノ酸であり、
前記X9は、L、M及びGのいずれかのアミノ酸であり、
前記X10は、任意のアミノ酸であり、
前記X11は、C、S及びTのいずれかのアミノ酸であり、
前記X8及びX9または前記X10及びX11のうち一つ以上は欠如してもよく、
前記nは、1または2であり、
前記X12は、F、KまたはRであり、
前記アミノ酸は、D−またはL−型の天然または非天然アミノ酸またはその誘導体である。
一実現例においてペプチドは、配列番号15乃至33、37乃至69のいずれで表される。
一実現例において前記本願のペプチドのN末端に5個の乃至20個のKまたはRをさらに含むことができる。
一実現例において前記X2−X3−X4は、LVV、AAA、LVA、LVL、LLA、LLL、またはLLVであり得る。
一実現例において前記ペプチドのN末端に5個の乃至20個のKまたはRをさらに含むことができる。
本願に開示されたペプチドのNまたはC−末端は、非反応性基で置き換えられることができる。
[化学式I]
[X1−X2−X3−X4−X5]m
前記化学式Iにおいて
前記X1は、任意のアミノ酸または極性の非荷電されたアミノ酸であり、
前記X2、X3及びX4は、L、V、I、E、G及びAのいずれかのアミノ酸であり、各々同じかまたは異なり、前記X2、X3またはX4のうち一つ以上は欠如してもよく、
前記X5は、正荷電されたアミノ酸であり、
前記mは、1乃至5の整数であり、二つ以上含む場合、各ペプチドのアミノ酸配列は、同じかまたは異なり、前記アミノ酸は、D−またはL−型の天然または非天然アミノ酸またはその誘導体である。
一実現例において、正荷電されたアミノ酸は、KまたはRである。
別の実現例において、負荷電されたアミノ酸は、DまたはEである。
さらに別の実現例において、極性の非荷電されたアミノ酸は、S、T、C、P、NまたはQである。
さらに別の実現例において、非極性の脂肪族アミノ酸は、G、A、L、V、MまたはIである。
他の側面で本願は下記の化学式IIの化合物、または、前記化学式Iの化合物に一つ以上の下記の化学式IIの化合物をさらに含むペプチドに関する。
[化学式II]
[X6−X7−X8−X9−X10−X11]n、
前記化学式IIにおいて
X6は、F、Y及びWのいずれかのアミノ酸であり、
X7は、KまたはRのアミノ酸であり、
X8は、A、M及びIのいずれかのアミノ酸であり、
X9は、L、M及びGのいずれかのアミノ酸であり、
X10は、任意のアミノ酸であり、
X11は、C、S及びTのいずれかのアミノ酸であり、
前記X8及びX9または前記X10及びX11のうち一つ以上は欠如してもよく、
前記nは、1または2であり、前記アミノ酸は、D−またはL−型の天然または非天然アミノ酸またはその誘導体である。
一実現例において前記化学式IIIにおいて正荷電されたアミノ酸は、KまたはR、またはF、KまたはRである。
別の実現例において前記化学式IIIにおいて前記負荷電されたアミノ酸は、DまたはEである。
[化学式IV]
[X12]1−15−[X1−X2−X3−X4−X5]m−[X6−X7−X8−X9−X10−X11]n、
前記化学式IVに含まれた各残基に対する説明は、先に記述したのを参照することができる。
または、前記化学式IVにおいて、
前記[X1−X2−X3−X4−X5]mにおいて、
前記X1は、任意のアミノ酸であり、
前記X2、X3及びX4は、L、V、I、E、G及びAのいずれかのアミノ酸であり、各々同じかまたは異なり、前記X2、X3またはX4のうち一つ以上は欠如してもよく、
前記X5は、KまたはRのアミノ酸であり、
前記mは1乃至5の整数であり、二つ以上含む場合、各ペプチドのアミノ酸配列は同じかまたは異なり、
前記[X6−X7−X8−X9−X10−X11]nにおいて、
前記[X6−X7−X8−X9−X10−X11]nは欠如してもよく、または
前記X6は、F、Y及びWのいずれかのアミノ酸であり、
前記X7は、KまたはRのアミノ酸であり、
前記X8は、A、M及びIのいずれかのアミノ酸であり、
前記X9は、L、M及びGのいずれかのアミノ酸であり、
前記X10は、任意のアミノ酸であり、
前記X11は、C、S及びTのいずれかのアミノ酸であり、
前記X8及びX9または前記X10及びX11のうち一つ以上は、欠如してもよく、
前記nは、1または2であり、
前記X12は、正荷電されたKまたはRであり、前記アミノ酸はD−またはL−型の天然または非天然アミノ酸またはその誘導体である。
さらに別の実現例において前記条件を満たすペプチドは、配列番号15乃至33、または、37乃至69のいずれかのアミノ酸配列であり得る。
この場合、前記X2−X3−X4は、LVV、AAA、LVA、LVL、LLA、LLL、またはLLVであり得る。
従って、本願は配列番号1乃至69で表される配列及び前記配列に保存的置換が起きたものを含む。
従って、上述したような生物学的均等活性を有する変異を考慮すると、本願に開示されたアミノ酸配列またはこれをコードする核酸分子は、本願に開示されたのと実質的同一性を有するものも含まれる。実質的同一性は、本願に開示された配列と任意の別の配列を最大限対応するようにアラインして、当業界で通常的に利用されるアルゴリズムを利用してアラインされた配列を分析した場合に、少なくとも61%の相同性、より好ましくは70%の相同性、さらに好ましくは80%の相同性、最も好ましくは90%の相同性を示す配列を意味する。配列比較のためのアライメント法は、当業界に公示なされている.例えば、Smith and Waterman,Adv.Appl.Math.(1981)2:482;Needleman and Wunsch,J.Mol.Bio.(1970)48:443;Pearson and Lipman,Methods in Mol.Biol.(1988)24:307−31;Higgins and Sharp,Gene(1988)73:237−44;Higgins and Sharp、CABIOS(1989)5:151−3;Corpet et al.,Nuc.Acids Res.(1988)16:10881−90;Huang et al.,Comp.Appl.Biosci.(1992)8:155−65及びPearson et al.,Meth.Mol.Biol.(1994)24:307−31に開示なされている。NCBI Basic Local Alignment Search Tool(BLAST)(Altschul et al.,J.Mol.Biol.(1990)215:403−10)は、NBCIなどで接近可能で、blast、blastp、blasm、blastx、tblastn及びtblastxのような配列分析プログラムと連動されて利用することができる。BLSATはwww.ncbi.nlm.nih.gov/BLASTで接続可能で、このプログラムを利用した配列相同性比較方法は、www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/blast_help.htmlで確認することができる。
このような側面から、骨再生または骨形成は、相互交換的に用いられることができる。
本願で“予防”とは、本発明の組成物を哺乳動物に投与して骨再生または骨形成の促進が必要な疾患または疾病の発生を抑制することを意味する。
本願に係るペプチドは、低い骨密度によって骨折の危険が常にあって骨密度の増加が必要な様々な疾患に用いられることができる。
当業者なら当業界に公示された様々な方法を用いて症状または疾患の遅延、抑制、軽減または除去を判断することができるはずである。
本願に係る組成物は、薬学組成物の形態で提供されることができる。
本願において薬学組成物は、有効成分として本願に係るペプチドに薬学的または生理学的に許容可能な担体を1種以上含んで製造することができる。
本願の組成物は、特に非経口投与するか、具体的方法は投与経路及び時間により変わることができて、当業者によって適宜選択されることができる。
非経口投与のための製剤には滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁溶剤、油剤、凍結乾燥製剤、坐剤などが含まれる。
また、本願の組成物は、疾患の治療のために単独で、または手術、薬物治療及び生物学的反応調節剤を用いる方法と併用して用いることができる。
別の様態において本願はさらに、本願に係るペプチドまたはこれを含む組成物を利用した骨再生または骨形成促進方法を提供する。
本方法に含まれる具体的疾患の種類、ペプチド、投与量、及び投与方法は先に述べたものを参照することができる。
本願に係る薬学組成物または方法が用いられる対象体は、たとえば、犬、牛、馬、霊長類及びのヒトを含む哺乳類を含むが、これに制限されない。
本願に用いられたペプチドは、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(9−fluorenylmethyloxycarbonyl)(Fmoc)法により合成されたもので、注文作製した(ルジェンSci、韓国;ペプトロン、韓国)。ペプチド効果の再現性の検証のために二つの会社から各々3回(ルジェン)、そして2回(ペプトロン)のペプチド合成を行って、各合成物に対して独立した実験により分析を行って、合成回数毎に同様の結果が得られた。
本願に係るペプチド(配列番号17)の異種骨モデルにおいて骨再生能力促進能をテストするために次のような実験を行った。
頭蓋骨欠損モデルにおいて本願に係るペプチドの骨再生能力を測定するために、次のように実験を行った。
異所性骨化症に対する効果を分析するために下記のとおり実験を行った。
発生過程における骨形成促進能は下記のように分析した。
結果は図8乃至図11に記載されている。
骨再生において重要な生理学的機序中一つが、まさに骨伝導性(osteoconductive)である。細胞の付着を高める技術は、骨伝導性を高めることによって現れる一つの結果でもある。特に骨移植は、このような側面から見ると、骨伝導性に関する総合技術とも言える。
先に記述した通り、骨のような堅い構造体または細胞の付着が難しい表面において、本願のペプチドは付着を促進することによって再生のための核心機序を発生させる。特に、骨組織が有する高い硬度の表面において付着を増大させることによって骨細胞の分化も促進されることができた(図18図式参考)。従って、今回は現在まで本願で開発してきた様々な接着性ペプチドを未分化幹細胞と共に混合して、骨伝導性を有するチタニウムの表面において培養した後、骨細胞の分化能を測定して図19にその結果を示した。具体的に径10mmの歯科用チタニウムディスクでトリプシンで処理された2×104細胞/mlをペプチド(10μM)と共に混合して6時間培養した後、造骨細胞分化培地に交換して48時間培養後、チタニウムディスクだけ回収して、細胞を溶解した後、ALP活性を測定した。結果から見られるように、細胞の付着を引き起こす全てのペプチドにおいて対照群(C)に比べて高い水準のALP活性が測定された。特に、N−末端に正電荷を帯びる15個のアルギニン残基を含む配列番号41[(R)15−QLVVKFRALPC]の場合、最も高いALP活性を示した。
Claims (20)
- 下記の化学式の骨再生または骨形成促進用ペプチド:
[X12]1−15−[X1−X2−X3−X4−X5]m−[X6−X7−X8−X9−X10−X11]n、
前記[X1−X2−X3−X4−X5]mにおいて、
前記X1は、任意のアミノ酸であり、
前記X2、X3及びX4は、L、V、I、E、G及びAのいずれかのアミノ酸であり、各々同じかまたは異なり、前記X2、X3またはX4のうち一つ以上は欠如してもよく、
前記X5は、KまたはRのアミノ酸であり、
前記mは、1乃至5の整数であり、二つ以上含む場合、各ペプチドのアミノ酸配列は、同じかまたは異なり、
前記[X6−X7−X8−X9−X10−X11]nにおいて、
前記[X6−X7−X8−X9−X10−X11]は、欠如してもよく、または、
前記X6は、F、Y及びWのいずれかのアミノ酸であり、
前記X7は、KまたはRのアミノ酸であり、
前記X8は、A、M及びIのいずれかのアミノ酸であり、
前記X9はL、M及びGのいずれかのアミノ酸であり、
前記X10は、任意のアミノ酸であり、
前記X11は、C、S及びTのいずれかのアミノ酸であり、
前記X8及びX9または前記X10及びX11のうち一つ以上は、欠如してもよく、
前記nは、1または2であり、
前記X12は、F、KまたはRであり、
前記アミノ酸は、D−またはL−型の天然または非天然アミノ酸またはその誘導体である。 - 前記X1の任意のアミノ酸は、S、T、C、P、NまたはQである、請求項1に記載の骨再生または骨形成促進用ペプチド。
- 前記X2−X3−X4は、AAA、EEE、LVG、LVA、LVL、LVV、LLA、LLL、またはLLVである、請求項1に記載の骨再生または骨形成促進用ペプチド。
- 前記[X1−X2−X3−X4−X5]のペプチドは、下記のいずれかである、請求項1に記載の骨再生または骨形成促進用ペプチド:
QLVVK(配列番号1)、QEEEK(配列番号2)、QAAAK(配列番号3)、NLVVK(配列番号4)、SLVVK(配列番号5)、QVVVK(配列番号70)、QIVVK(配列番号71)、QAVVK(配列番号72)、QLLVK(配列番号73)、QLIVK(配列番号74)、QLAVK(配列番号75)、QLVLK(配列番号76)、QLVIK(配列番号77)、QLVAK(配列番号78)、またはQLVVR(配列番号79)。 - 前記[X6−X7−X8−X9−X10−X11]のペプチドは、下記のいずれかである、請求項1に記載の骨再生または骨形成促進用ペプチド:
FRALPC(配列番号6)、FREEPC(配列番号7)、FRVVPC(配列番号8)、FEALPC(配列番号9)、YRALPC(配列番号10)、WRALPC(配列番号11)、FRALP(配列番号12)、FRAL(配列番号13)、FRPC(配列番号14)またはFRである、骨再生または骨形成促進用薬学組成物。 - 前記ペプチドは、二つ以上が結合されたものである、請求項1に記載の骨再生または骨形成促進用ペプチド。
- 前記ペプチドは下記のいずれかの配列で表される、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の骨再生または骨形成促進用ペプチド:
RQLVVK(配列番号15);
FRALPCRQLVVK(配列番号16);
RQLVVKFRALPC(配列番号17);
RQLVVKFRALPCRQLVVKFRALPC(配列番号18);
RQLVVKFRALP配列番号19);
RQLVVKFRAL(配列番号20);
KQLVVKFRALPC(配列番号21);
RQKFRALPC(配列番号22);
RQEEEKFRALPC(配列番号23);
RQAAAKFRALPC(配列番号24);
RQLVVKFRPC(配列番号25);
RQLVVKFREEPC(配列番号26);
RQLVVKFRVVPC(配列番号27);
RQEEEKFREEPC(配列番号28);
EQLVVEFEALPC(配列番号29);
RQLVVKYRALPC(配列番号30);
RQLVVKWRALPC(配列番号31);
RNLVVKFRALPC(配列番号32);
RSLVVKFRALPC(配列番号33);
RQLVVK−(FRALPC)2(配列番号37);
(R)2−QLVVKFRALPC(配列番号38);
(R)5−QLVVKFRALPC(配列番号39);
(R)10−QLVVKFRALPC(配列番号40);
(R)15−QLVVKFRALPC(配列番号41);
RQVVVKFRALPC(配列番号42);
RQIVVKFRALPC(配列番号43);
RQAVVKFRALPC(配列番号44);
RQEVVKFRALPC(配列番号45);
RQLLVKFRALPC(配列番号46);
RQLIVKFRALPC(配列番号47);
RQLAVKFRALPC(配列番号48);
RQLEVKFRALPC(配列番号49);
RQLVLKFRALPC(配列番号50);
RQLVIKFRALPC(配列番号51);
RQLVAKFRALPC(配列番号52);
RQLVEKFRALPC(配列番号53);
RQLVVRFRALPC(配列番号54);
RQLVVKFKALPC(配列番号55);
RQLVVEFEALPC(配列番号56);
RQLVVKFRLLPC(配列番号57);
RQLVVKFRILPC(配列番号58);
RQLVVKFRVLPC(配列番号59);
RQLVVKFRELPC(配列番号60);
RQLVVKFRAAPC(配列番号61);
RQLVVKFRAIPC(配列番号62);
RQLVVKFRAVPC(配列番号63);
RQLVVKFRAEPC(配列番号64);
RQEEEEFEEEPC(配列番号65);
RQLVVKFRALXC(配列番号66);
RQLVVKFRALPS(配列番号67);
RQLVVKFRALPT(配列番号68);または
RQLVVKFRALPX(配列番号69)。 - 前記ペプチドのN末端に5個の乃至20個のKまたはRをさらに含むものである、請求項7に記載の骨再生または骨形成促進用ペプチド。
- 前記X1は、極性のQ、N、S、T、PまたはCであり、
前記X2、X3及びX4は、各々同じかまたは異なる疏水性のL、V、I、またはAであり、
前記X5は、正荷電されたKまたはRであり、
前記[X6−X7−X8−X9−X10−X11]において、X8及びX9または前記X10及びX11のうち一つ以上は、欠如してもよく、FRALPC(配列番号6)、FREEPC(配列番号7)、FRVVPC(配列番号8)、FEALPC(配列番号9)、YRALPC(配列番号10)、WRALPC(配列番号11)、FRALP(配列番号12)、FRAL(配列番号13)、またはFRPC(配列番号14)、またはFRであり、
前記X12は、正荷電されたKまたはRであり、
前記m及びnは。各々1または2であり、mまたはnが2の場合、各ペプチドのアミノ酸配列は同じかまたは異なり、前記アミノ酸は、D−またはL−型の天然または非天然アミノ酸である、請求項1に記載の骨再生または骨形成促進用ペプチド。 - 前記X2−X3−X4は、LVV、AAA、LVA、LVL、LLA、LLL、またはLLVである、請求項9に記載の骨再生または骨形成促進用ペプチド。
- 前記[X1−X2−X3−X4−X5]のペプチドは、下記のいずれかである、請求項9に記載の骨再生または骨形成促進用ペプチド:
QLVVK(配列番号1)、QAAAK(配列番号3)、NLVVK(配列番号4)、またはSLVVK(配列番号5)、QVVVK(配列番号70)、QIVVK(配列番号71)、QAVVK(配列番号72)、QLLVK(配列番号73)、QLIVK(配列番号74)、QLAVK(配列番号75)、QLVLK(配列番号76)、QLVIK(配列番号77)、QLVAK(配列番号78)、またはQLVVR(配列番号79)。 - 前記ペプチドは、下記の配列で表されるものである、請求項9に記載の骨再生または骨形成促進用ペプチド:
RQLVVKFRALPC(配列番号17);
RQLVVKFRALP(配列番号19);
RQLVVKFRAL(配列番号20);
KQLVVKFRALPC(配列番号21);
RQAAAKFRALPC(配列番号24);
RQLVVKFRPC(配列番号25);
RQLVVKFREEPC(配列番号26);
RQLVVKFRVVPC(配列番号27);
RQLVVKYRALPC(配列番号30);
RQLVVKWRALPC(配列番号31);
RNLVVKFRALPC(配列番号32);
RSLVVKFRALPC(配列番号33);
RQLVVK−(FRALPC)2(配列番号37);
(R)2−QLVVKFRALPC(配列番号38);
(R)5−QLVVKFRALPC(配列番号39);
(R)10−QLVVKFRALPC(配列番号40);
(R)15−QLVVKFRALPC(配列番号41);
RQVVVKFRALPC(配列番号42);
RQIVVKFRALPC(配列番号43);
RQAVVKFRALPC(配列番号44);
RQLLVKFRALPC(配列番号46);
RQLIVKFRALPC(配列番号47);
RQLAVKFRALPC(配列番号48);
RQLVLKFRALPC(配列番号50);
RQLVIKFRALPC(配列番号51);
RQLVAKFRALPC(配列番号52);または
RQLVVRFRALPC(配列番号54)。 - 前記ペプチドのN末端に5個乃至20個のKまたはRをさらに含むものである、請求項12に記載の骨再生または骨形成促進用ペプチド。
- 配列番号15乃至69のいずれかで表されるアミノ酸配列のペプチドを含む、骨再生または骨形成促進用ペプチド。
- 前記ペプチドのNまたはC−末端は、非反応性基で置き換えられたものである、請求項1乃至14のいずれか1項に記載の骨再生または骨形成促進用ペプチド。
- 前記ペプチドは、薬学組成物の形態で提供されるものである、請求項1乃至15のいずれか1項に記載の骨再生または骨形成促進用ペプチド。
- 前記ペプチドは、骨消失によって骨密度の増加が必要な疾患の治療または予防に用いられ、前記疾患は、骨折、歯槽骨再生、関節成形術、脊椎癒合または骨嚢胞を含むものである、請求項1乃至15のいずれか1項に記載の骨再生または骨形成促進用ペプチド。
- 前記薬学組成物は、骨消失によって骨密度の増加が必要な疾患の治療または予防に用いられ、前記疾患は、骨折、歯槽骨再生、関節成形術、脊椎癒合または骨嚢胞を含むものである、請求項16に記載の骨再生または骨形成促進用ペプチド。
- 請求項1乃至15のいずれか1項に記載のペプチドまたは請求項16に記載の組成物を、ヒトを除いた動物に投与する段階を含む、骨再生または骨形成促進方法。
- 前記疾患は、骨消失によって骨密度の増加が必要な疾患で骨折、歯槽骨再生、関節成形術、脊椎癒合または骨嚢胞を含むものである、請求項19に記載の骨再生または骨形成促進方法。
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