JP2019528306A5 - - Google Patents
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Description
H4H1327Pは膵臓重量を19%増加させ、効果はH4H1327PおよびS961両方の存在下ではより大きかった(33%)(図4Aを参照されたい)。GcgおよびIns2に対するプローブを使用したRNA in situハイブリダイゼーション(RNA ISH)を、膵臓切片の形態計測解析のために使用した。H4H1327Pはα細胞質量を5.7倍増加させ(図4Bを参照されたい)、S961投与はβ細胞質量を3倍増加させた(図4Cを参照されたい)。H4H1327P単独ではβ細胞質量に影響はなかったが、予想外なことに、S961単独と比較した場合、S961およびH4H1327Pの同時存在下ではβ細胞質量は2倍になり、対照マウスと比べると5.8倍増加した(図4Cを参照されたい)。正常な血中グルコースレベルの環境ではβ細胞質量のさらなる拡大増殖が起こったことに留意することが重要である(表3)。α細胞質量は、S961処置により(1.6倍)、H4H1327Pの同時存在下では(H4H1327P単独と比べて1.4倍)わずかに増加した(図4Bを参照されたい)。S961は全膵臓面積当たりの膵島数を49%増加させたが、S961およびH4H1327Pの併用処置は、面積当たりの膵島数を82%増加させた(図4Dを参照されたい)。まとめると、グルカゴンおよびインスリンシグナル伝達が阻害されたとき、αおよびβ細胞質量の代償的な増加がもたらされた。新規の所見は、インスリン抵抗性マウスにおいてグルカゴンシグナル伝達が遮断されたときβ細胞質量が2倍になったこと、およびこの効果が正常な血中グルコースレベルにおいて生じたことである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
血中グルコースレベルおよび/またはケトン体のレベルを低下させるため、あるいは、高い血中グルコースもしくはケトン体増加と関連付けられるかまたはそれらによって部分的に特徴付けられる状態もしくは疾患、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも1つの症状もしくは合併症を処置するための方法であって、重度のインスリン抵抗性を有する患者に、治療有効量の、グルカゴン(GCG)阻害剤またはグルカゴン受容体(GCGR)アンタゴニストを含む組成物を投与することを含み、これにより、血中グルコースレベルもしくはケトン体のレベルが低下するか、または前記状態もしくは前記疾患が媒介されるか、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも1つの症状もしくは合併症が緩和されるか、もしくはその重症度が低減する、方法。
(項目2)
重度のインスリン抵抗性を有する前記患者が、ドナヒュー氏症候群、Rabson−Mendenhall症候群、A型インスリン抵抗性、B型インスリン抵抗性、HAIR−AN(アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫)症候群、偽末端肥大症、アルストレーム症候群、筋緊張性ジストロフィー、ヴェルナー症候群、リポジストロフィー、硬変、単一遺伝子性病的肥満、高プロインスリン血症、カルボキシペプチダーゼE欠損症、アルギニン代謝障害、バルデー−ビードル症候群、および重度のインスリン抵抗性をもたらすことが報告されている遺伝的変異体の存在と関連付けられる状態または疾患からなる群より選択される状態または疾患を患っている、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記患者の血清中でインスリン分解プロテアーゼ活性が検出される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記患者の血清中で中和性抗インスリン抗体または抗インスリン受容体抗体が検出される、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記インスリン抵抗性が、INSR、PSMD6、ADRA2A、AGPAT2、AKT2、APPL1、BBS1、BSCL2、CIDEC、GRB10、IRS2、KLF14、LEP、LEPR、LMNA、MC4R、PCNT、PIK2CA、POLD1、PPARG、PTPRD、PTRF、RASGRP1、TBC1D4、およびTCF7L2からなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子の遺伝的変異体と関連付けられる、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記GCG阻害剤または前記GCGRアンタゴニストがインスリンと併用投与される、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記組成物が、少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせて前記患者に投与される、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記少なくとも1種のさらなる治療剤が、インスリン、ビグアナイド、hIGF1、レプチン、ピオグリタゾン、ビルダグリプチン、アカルボース、アルファ−グリコシダーゼ阻害剤、L−アルギニン、ジペプチジル−ペプチダーゼ−4阻害剤、インスリン分泌促進物質、アミリン受容体アゴニスト、インスリン感作物質、FGF21、SGLT2阻害剤、SGLT1阻害剤、GLP−1アゴニスト、GLP−1受容体活性化剤、β3アドレナリン作動性アゴニスト、NPR1アゴニスト、NPR3アンタゴニスト、トリヨードチロニン、第2のGCG阻害剤、および第2のGCGRアンタゴニストからなる群より選択される、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記GCG阻害剤または前記GCGRアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記GCGRアンタゴニストが、配列番号2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR)の相補性決定領域(CDR)、ならびに配列番号10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)のCDRを含む単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、(a)配列番号2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVR、ならびに/または(b)配列番号10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/68、70/78、86/88、90/98、106/108、110/118、126/128、130/138、および146/148からなる群より選択されるHCVR/LCVR配列ペアを含む、項目10に記載の方法。
(項目13)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号86/88に記載のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目10に記載の方法。
(項目14)
前記GCG阻害剤が、(a)配列番号150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群より選択される重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列中に含有された3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)、ならびに(b)配列番号158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群より選択される軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列中に含有された3つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)を含む、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVR、ならびに/または配列番号158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号150/158、166/174、182/190、198/206、214/222、230/238、246/254、262/270、278/286、および294/302からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号166/174または配列番号182/190のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目14に記載の方法。
(項目18)
前記インスリン分泌促進物質が、スルホニル尿素、ATP感受性Kチャネルアンタゴニスト、およびメグリチニドからなる群より選択される、項目8に記載の方法。
(項目19)
前記インスリン感作物質が、チアゾリジンジオンおよびロシグリタゾンからなる群より選択される、項目8に記載の方法。
(項目20)
前記ケトン体がベータ−ヒドロキシブチレートである、項目1に記載の方法。
(項目21)
重度のインスリン抵抗性を有する患者を処置する方法であって、前記患者は上昇した血中グルコースレベルを呈し、前記方法は、治療有効量の、GCG阻害剤またはGCGRアンタゴニストを含む組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
(項目22)
重度のインスリン抵抗性を有する前記患者が、ドナヒュー氏症候群、Rabson−Mendenhall症候群、A型インスリン抵抗性、B型インスリン抵抗性、HAIR−AN(アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫)症候群、偽末端肥大症、アルストレーム症候群、筋緊張性ジストロフィー、ヴェルナー症候群、リポジストロフィー、硬変、単一遺伝子性病的肥満、高プロインスリン血症、カルボキシペプチダーゼE欠損症、アルギニン代謝障害、バルデー−ビードル症候群、および重度のインスリン抵抗性をもたらすことが報告されている遺伝的変異体の存在と関連付けられる状態または疾患からなる群より選択される状態または疾患を患っている、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記患者の血清中でインスリン分解プロテアーゼ活性が検出される、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記患者の血清中で中和性抗インスリン抗体または抗インスリン受容体抗体が検出される、項目21に記載の方法。
(項目25)
前記インスリン抵抗性が、INSR、PSMD6、ADRA2A、AGPAT2、AKT2、APPL1、BBS1、BSCL2、CIDEC、GRB10、IRS2、KLF14、LEP、LEPR、LMNA、MC4R、PCNT、PIK2CA、POLD1、PPARG、PTPRD、PTRF、RASGRP1、TBC1D4、およびTCF7L2からなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子の遺伝的変異体と関連付けられる、項目21に記載の方法。
(項目26)
前記GCG阻害剤または前記GCGRアンタゴニストがインスリンと併用投与される、項目21に記載の方法。
(項目27)
前記組成物が、少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせて前記患者に投与される、項目21に記載の方法。
(項目28)
前記少なくとも1種のさらなる治療剤が、インスリン、ビグアナイド、hIGF1、レプチン、ピオグリタゾン、ビルダグリプチン、アカルボース、アルファ−グリコシダーゼ阻害剤、L−アルギニン、ジペプチジル−ペプチダーゼ−4阻害剤、インスリン分泌促進物質、アミリン受容体アゴニスト、インスリン感作物質、FGF21、SGLT2阻害剤、SGLT1阻害剤、GLP−1アゴニスト、GLP−1受容体活性化剤、β3アドレナリン作動性アゴニスト、NPR1アゴニスト、NPR3アンタゴニスト、トリヨードチロニン、第2のGCG阻害剤、および第2のGCGRアンタゴニストからなる群より選択される、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記GCG阻害剤または前記GCGRアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目21に記載の方法。
(項目30)
前記GCGRアンタゴニストが、配列番号2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVRのCDR、ならびに配列番号10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRのCDRを含む単離されたヒトモノクローナル抗体である、項目21に記載の方法。
(項目31)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、(a)配列番号2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVR、ならびに/または(b)配列番号10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記単離された抗体または抗原結合性断片が、配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/68、70/78、86/88、90/98、106/108、110/118、126/128、130/138、および146/148からなる群より選択されるHCVR/LCVR配列ペアを含む、項目30に記載の方法。
(項目33)
前記単離されたヒトモノクローナル抗体が、配列番号86/88に記載のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目30に記載の方法。
(項目34)
前記GCG阻害剤が、(a)配列番号150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群より選択される重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列中に含有された3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)、ならびに(b)配列番号158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群より選択される軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列中に含有された3つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)を含む、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目21に記載の方法。
(項目35)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVR、ならびに/または配列番号158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号150/158、166/174、182/190、198/206、214/222、230/238、246/254、262/270、278/286、および294/302からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目34に記載の方法。
(項目37)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号166/174または配列番号182/190のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目34に記載の方法。
(項目38)
前記インスリン分泌促進物質が、スルホニル尿素、ATP感受性Kチャネルアンタゴニスト、およびメグリチニドからなる群より選択される、項目28に記載の方法。
(項目39)
前記インスリン感作物質が、チアゾリジンジオンおよびロシグリタゾンからなる群より選択される、項目28に記載の方法。
(項目40)
重度のインスリン抵抗性を有する患者を処置するために必要なインスリンの量および/または投与量を低減させる方法であって、前記患者は、重度のインスリン抵抗性および上昇した血中グルコースレベルを呈し、前記方法は、治療有効量の、GCG阻害剤またはGCGRアンタゴニストを含む組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
(項目41)
前記GCG阻害剤または前記GCGRアンタゴニストがインスリンと併用投与される、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記インスリンの量および/または投与量が、GCGRアンタゴニストと併用投与したとき、約30%〜約95%低減する場合があり、前記GCGRアンタゴニストが、GCGRに特異的に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体である、項目40に記載の方法。
(項目43)
前記インスリンの量および/または投与量が、GCGRアンタゴニストと併用投与したとき、約90%低減する場合があり、前記アンタゴニストが、GCGRに特異的に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体である、項目40に記載の方法。
(項目44)
重度のインスリン抵抗性を有する前記患者が、ドナヒュー氏症候群、Rabson−Mendenhall症候群、A型インスリン抵抗性、B型インスリン抵抗性、HAIR−AN(アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫)症候群、偽末端肥大症、アルストレーム症候群、筋緊張性ジストロフィー、ヴェルナー症候群、リポジストロフィー、硬変、単一遺伝子性病的肥満、高プロインスリン血症、カルボキシペプチダーゼE欠損症、アルギニン代謝障害、バルデー−ビードル症候群、および重度のインスリン抵抗性をもたらすことが報告されている遺伝的変異体の存在と関連付けられる状態または疾患からなる群より選択される状態または疾患を患っている、項目40に記載の方法。
(項目45)
前記患者の血清中でインスリン分解プロテアーゼ活性が検出される、項目40に記載の方法。
(項目46)
前記患者の血清中で中和性抗インスリン抗体または抗インスリン受容体抗体が検出される、項目40に記載の方法。
(項目47)
前記インスリン抵抗性が、INSR、PSMD6、ADRA2A、AGPAT2、AKT2、APPL1、BBS1、BSCL2、CIDEC、GRB10、IRS2、KLF14、LEP、LEPR、LMNA、MC4R、PCNT、PIK2CA、POLD1、PPARG、PTPRD、PTRF、RASGRP1、TBC1D4、およびTCF7L2からなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子の遺伝的変異体と関連付けられる、項目40に記載の方法。
(項目48)
前記組成物が、少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせて前記患者に投与される、項目40に記載の方法。
(項目49)
前記少なくとも1種のさらなる治療剤が、ビグアナイド、hIGF1、レプチン、ピオグリタゾン、ビルダグリプチン、アカルボース、アルファ−グリコシダーゼ阻害剤、L−アルギニン、ジペプチジル−ペプチダーゼ−4阻害剤、インスリン分泌促進物質、アミリン受容体アゴニスト、インスリン感作物質、FGF21、SGLT2阻害剤、SGLT1阻害剤、GLP−1アゴニスト、GLP−1受容体活性化剤、β3アドレナリン作動性アゴニスト、NPR1アゴニスト、NPR3アンタゴニスト、トリヨードチロニン、第2のGCG阻害剤、および第2のGCGRアンタゴニストからなる群より選択される、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記GCG阻害剤または前記GCGRアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目40に記載の方法。
(項目51)
前記GCGRアンタゴニストが、配列番号2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVRのCDR、ならびに配列番号10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRのCDRを含む単離されたヒトモノクローナル抗体である、項目40に記載の方法。
(項目52)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、(a)配列番号2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVR、ならびに/または(b)配列番号10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記単離された抗体または抗原結合性断片が、配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/68、70/78、86/88、90/98、106/108、110/118、126/128、130/138、および146/148からなる群より選択されるHCVR/LCVR配列ペアを含む、項目51に記載の方法。
(項目54)
前記単離された抗体が、配列番号86/88に記載のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目51に記載の方法。
(項目55)
前記GCG阻害剤が、(a)配列番号150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群より選択される重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列中に含有された3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)、ならびに(b)配列番号158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群より選択される軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列中に含有された3つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)を含む、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目40に記載の方法。
(項目56)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVR、ならびに/または配列番号158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号150/158、166/174、182/190、198/206、214/222、230/238、246/254、262/270、278/286、および294/302からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目55に記載の方法。
(項目58)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号166/174または配列番号182/190のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目55に記載の方法。
(項目59)
前記インスリン分泌促進物質が、スルホニル尿素、ATP感受性Kチャネルアンタゴニスト、およびメグリチニドからなる群より選択される、項目49に記載の方法。
(項目60)
前記インスリン感作物質が、チアゾリジンジオンおよびロシグリタゾンからなる群より選択される、項目49に記載の方法。
(項目61)
血中グルコースレベルおよび/またはベータ−ヒドロキシブチレートレベルを低下させるため、あるいは、高い血中グルコースもしくは高いレベルのケトン体と関連付けられるかまたはそれらによって部分的に特徴付けられる状態もしくは疾患、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも1つの症状もしくは合併症を処置するための方法であって、重度のインスリン抵抗性を有する患者に、治療有効量の、GCGRシグナル伝達の阻害剤を含む組成物を投与することを含み、これにより、血中グルコースレベルもしくはベータ−ヒドロキシブチレートレベルが低下するか、または前記状態もしくは前記疾患が媒介されるか、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも1つの症状もしくは合併症が緩和されるか、もしくはその重症度が低減する、方法。
(項目62)
前記GCGRシグナル伝達の阻害剤が、アンチセンス分子、GCGR抗体、小分子阻害剤、ペプチド阻害剤、DARPin、Spiegelmer、アプタマー、操作されたFn III型ドメイン、GCG抗体、およびそれらの誘導体からなる群より選択される、項目60に記載の方法。
(項目63)
肝臓におけるグルコース生産を抑制する方法であって、重度のインスリン抵抗性を有する患者に、治療有効量の、GCGRシグナル伝達の阻害剤を含む組成物を投与することを含み、これにより、肝臓におけるグルコース生産が抑制される、方法。
(項目64)
重度のインスリン抵抗性を有する患者のβ細胞質量を増加させる方法であって、治療有効量の、GCGRシグナル伝達の阻害剤を含む組成物を前記患者に投与することを含み、これにより、処置前のβ細胞質量と比べてβ細胞質量が増加する、方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
血中グルコースレベルおよび/またはケトン体のレベルを低下させるため、あるいは、高い血中グルコースもしくはケトン体増加と関連付けられるかまたはそれらによって部分的に特徴付けられる状態もしくは疾患、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも1つの症状もしくは合併症を処置するための方法であって、重度のインスリン抵抗性を有する患者に、治療有効量の、グルカゴン(GCG)阻害剤またはグルカゴン受容体(GCGR)アンタゴニストを含む組成物を投与することを含み、これにより、血中グルコースレベルもしくはケトン体のレベルが低下するか、または前記状態もしくは前記疾患が媒介されるか、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも1つの症状もしくは合併症が緩和されるか、もしくはその重症度が低減する、方法。
(項目2)
重度のインスリン抵抗性を有する前記患者が、ドナヒュー氏症候群、Rabson−Mendenhall症候群、A型インスリン抵抗性、B型インスリン抵抗性、HAIR−AN(アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫)症候群、偽末端肥大症、アルストレーム症候群、筋緊張性ジストロフィー、ヴェルナー症候群、リポジストロフィー、硬変、単一遺伝子性病的肥満、高プロインスリン血症、カルボキシペプチダーゼE欠損症、アルギニン代謝障害、バルデー−ビードル症候群、および重度のインスリン抵抗性をもたらすことが報告されている遺伝的変異体の存在と関連付けられる状態または疾患からなる群より選択される状態または疾患を患っている、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記患者の血清中でインスリン分解プロテアーゼ活性が検出される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記患者の血清中で中和性抗インスリン抗体または抗インスリン受容体抗体が検出される、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記インスリン抵抗性が、INSR、PSMD6、ADRA2A、AGPAT2、AKT2、APPL1、BBS1、BSCL2、CIDEC、GRB10、IRS2、KLF14、LEP、LEPR、LMNA、MC4R、PCNT、PIK2CA、POLD1、PPARG、PTPRD、PTRF、RASGRP1、TBC1D4、およびTCF7L2からなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子の遺伝的変異体と関連付けられる、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記GCG阻害剤または前記GCGRアンタゴニストがインスリンと併用投与される、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記組成物が、少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせて前記患者に投与される、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記少なくとも1種のさらなる治療剤が、インスリン、ビグアナイド、hIGF1、レプチン、ピオグリタゾン、ビルダグリプチン、アカルボース、アルファ−グリコシダーゼ阻害剤、L−アルギニン、ジペプチジル−ペプチダーゼ−4阻害剤、インスリン分泌促進物質、アミリン受容体アゴニスト、インスリン感作物質、FGF21、SGLT2阻害剤、SGLT1阻害剤、GLP−1アゴニスト、GLP−1受容体活性化剤、β3アドレナリン作動性アゴニスト、NPR1アゴニスト、NPR3アンタゴニスト、トリヨードチロニン、第2のGCG阻害剤、および第2のGCGRアンタゴニストからなる群より選択される、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記GCG阻害剤または前記GCGRアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記GCGRアンタゴニストが、配列番号2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR)の相補性決定領域(CDR)、ならびに配列番号10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)のCDRを含む単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、(a)配列番号2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVR、ならびに/または(b)配列番号10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/68、70/78、86/88、90/98、106/108、110/118、126/128、130/138、および146/148からなる群より選択されるHCVR/LCVR配列ペアを含む、項目10に記載の方法。
(項目13)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号86/88に記載のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目10に記載の方法。
(項目14)
前記GCG阻害剤が、(a)配列番号150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群より選択される重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列中に含有された3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)、ならびに(b)配列番号158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群より選択される軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列中に含有された3つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)を含む、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVR、ならびに/または配列番号158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号150/158、166/174、182/190、198/206、214/222、230/238、246/254、262/270、278/286、および294/302からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号166/174または配列番号182/190のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目14に記載の方法。
(項目18)
前記インスリン分泌促進物質が、スルホニル尿素、ATP感受性Kチャネルアンタゴニスト、およびメグリチニドからなる群より選択される、項目8に記載の方法。
(項目19)
前記インスリン感作物質が、チアゾリジンジオンおよびロシグリタゾンからなる群より選択される、項目8に記載の方法。
(項目20)
前記ケトン体がベータ−ヒドロキシブチレートである、項目1に記載の方法。
(項目21)
重度のインスリン抵抗性を有する患者を処置する方法であって、前記患者は上昇した血中グルコースレベルを呈し、前記方法は、治療有効量の、GCG阻害剤またはGCGRアンタゴニストを含む組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
(項目22)
重度のインスリン抵抗性を有する前記患者が、ドナヒュー氏症候群、Rabson−Mendenhall症候群、A型インスリン抵抗性、B型インスリン抵抗性、HAIR−AN(アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫)症候群、偽末端肥大症、アルストレーム症候群、筋緊張性ジストロフィー、ヴェルナー症候群、リポジストロフィー、硬変、単一遺伝子性病的肥満、高プロインスリン血症、カルボキシペプチダーゼE欠損症、アルギニン代謝障害、バルデー−ビードル症候群、および重度のインスリン抵抗性をもたらすことが報告されている遺伝的変異体の存在と関連付けられる状態または疾患からなる群より選択される状態または疾患を患っている、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記患者の血清中でインスリン分解プロテアーゼ活性が検出される、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記患者の血清中で中和性抗インスリン抗体または抗インスリン受容体抗体が検出される、項目21に記載の方法。
(項目25)
前記インスリン抵抗性が、INSR、PSMD6、ADRA2A、AGPAT2、AKT2、APPL1、BBS1、BSCL2、CIDEC、GRB10、IRS2、KLF14、LEP、LEPR、LMNA、MC4R、PCNT、PIK2CA、POLD1、PPARG、PTPRD、PTRF、RASGRP1、TBC1D4、およびTCF7L2からなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子の遺伝的変異体と関連付けられる、項目21に記載の方法。
(項目26)
前記GCG阻害剤または前記GCGRアンタゴニストがインスリンと併用投与される、項目21に記載の方法。
(項目27)
前記組成物が、少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせて前記患者に投与される、項目21に記載の方法。
(項目28)
前記少なくとも1種のさらなる治療剤が、インスリン、ビグアナイド、hIGF1、レプチン、ピオグリタゾン、ビルダグリプチン、アカルボース、アルファ−グリコシダーゼ阻害剤、L−アルギニン、ジペプチジル−ペプチダーゼ−4阻害剤、インスリン分泌促進物質、アミリン受容体アゴニスト、インスリン感作物質、FGF21、SGLT2阻害剤、SGLT1阻害剤、GLP−1アゴニスト、GLP−1受容体活性化剤、β3アドレナリン作動性アゴニスト、NPR1アゴニスト、NPR3アンタゴニスト、トリヨードチロニン、第2のGCG阻害剤、および第2のGCGRアンタゴニストからなる群より選択される、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記GCG阻害剤または前記GCGRアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目21に記載の方法。
(項目30)
前記GCGRアンタゴニストが、配列番号2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVRのCDR、ならびに配列番号10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRのCDRを含む単離されたヒトモノクローナル抗体である、項目21に記載の方法。
(項目31)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、(a)配列番号2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVR、ならびに/または(b)配列番号10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記単離された抗体または抗原結合性断片が、配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/68、70/78、86/88、90/98、106/108、110/118、126/128、130/138、および146/148からなる群より選択されるHCVR/LCVR配列ペアを含む、項目30に記載の方法。
(項目33)
前記単離されたヒトモノクローナル抗体が、配列番号86/88に記載のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目30に記載の方法。
(項目34)
前記GCG阻害剤が、(a)配列番号150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群より選択される重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列中に含有された3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)、ならびに(b)配列番号158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群より選択される軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列中に含有された3つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)を含む、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目21に記載の方法。
(項目35)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVR、ならびに/または配列番号158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号150/158、166/174、182/190、198/206、214/222、230/238、246/254、262/270、278/286、および294/302からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目34に記載の方法。
(項目37)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号166/174または配列番号182/190のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目34に記載の方法。
(項目38)
前記インスリン分泌促進物質が、スルホニル尿素、ATP感受性Kチャネルアンタゴニスト、およびメグリチニドからなる群より選択される、項目28に記載の方法。
(項目39)
前記インスリン感作物質が、チアゾリジンジオンおよびロシグリタゾンからなる群より選択される、項目28に記載の方法。
(項目40)
重度のインスリン抵抗性を有する患者を処置するために必要なインスリンの量および/または投与量を低減させる方法であって、前記患者は、重度のインスリン抵抗性および上昇した血中グルコースレベルを呈し、前記方法は、治療有効量の、GCG阻害剤またはGCGRアンタゴニストを含む組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
(項目41)
前記GCG阻害剤または前記GCGRアンタゴニストがインスリンと併用投与される、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記インスリンの量および/または投与量が、GCGRアンタゴニストと併用投与したとき、約30%〜約95%低減する場合があり、前記GCGRアンタゴニストが、GCGRに特異的に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体である、項目40に記載の方法。
(項目43)
前記インスリンの量および/または投与量が、GCGRアンタゴニストと併用投与したとき、約90%低減する場合があり、前記アンタゴニストが、GCGRに特異的に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体である、項目40に記載の方法。
(項目44)
重度のインスリン抵抗性を有する前記患者が、ドナヒュー氏症候群、Rabson−Mendenhall症候群、A型インスリン抵抗性、B型インスリン抵抗性、HAIR−AN(アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫)症候群、偽末端肥大症、アルストレーム症候群、筋緊張性ジストロフィー、ヴェルナー症候群、リポジストロフィー、硬変、単一遺伝子性病的肥満、高プロインスリン血症、カルボキシペプチダーゼE欠損症、アルギニン代謝障害、バルデー−ビードル症候群、および重度のインスリン抵抗性をもたらすことが報告されている遺伝的変異体の存在と関連付けられる状態または疾患からなる群より選択される状態または疾患を患っている、項目40に記載の方法。
(項目45)
前記患者の血清中でインスリン分解プロテアーゼ活性が検出される、項目40に記載の方法。
(項目46)
前記患者の血清中で中和性抗インスリン抗体または抗インスリン受容体抗体が検出される、項目40に記載の方法。
(項目47)
前記インスリン抵抗性が、INSR、PSMD6、ADRA2A、AGPAT2、AKT2、APPL1、BBS1、BSCL2、CIDEC、GRB10、IRS2、KLF14、LEP、LEPR、LMNA、MC4R、PCNT、PIK2CA、POLD1、PPARG、PTPRD、PTRF、RASGRP1、TBC1D4、およびTCF7L2からなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子の遺伝的変異体と関連付けられる、項目40に記載の方法。
(項目48)
前記組成物が、少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせて前記患者に投与される、項目40に記載の方法。
(項目49)
前記少なくとも1種のさらなる治療剤が、ビグアナイド、hIGF1、レプチン、ピオグリタゾン、ビルダグリプチン、アカルボース、アルファ−グリコシダーゼ阻害剤、L−アルギニン、ジペプチジル−ペプチダーゼ−4阻害剤、インスリン分泌促進物質、アミリン受容体アゴニスト、インスリン感作物質、FGF21、SGLT2阻害剤、SGLT1阻害剤、GLP−1アゴニスト、GLP−1受容体活性化剤、β3アドレナリン作動性アゴニスト、NPR1アゴニスト、NPR3アンタゴニスト、トリヨードチロニン、第2のGCG阻害剤、および第2のGCGRアンタゴニストからなる群より選択される、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記GCG阻害剤または前記GCGRアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目40に記載の方法。
(項目51)
前記GCGRアンタゴニストが、配列番号2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVRのCDR、ならびに配列番号10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRのCDRを含む単離されたヒトモノクローナル抗体である、項目40に記載の方法。
(項目52)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、(a)配列番号2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVR、ならびに/または(b)配列番号10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記単離された抗体または抗原結合性断片が、配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/68、70/78、86/88、90/98、106/108、110/118、126/128、130/138、および146/148からなる群より選択されるHCVR/LCVR配列ペアを含む、項目51に記載の方法。
(項目54)
前記単離された抗体が、配列番号86/88に記載のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目51に記載の方法。
(項目55)
前記GCG阻害剤が、(a)配列番号150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群より選択される重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列中に含有された3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)、ならびに(b)配列番号158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群より選択される軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列中に含有された3つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)を含む、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目40に記載の方法。
(項目56)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVR、ならびに/または配列番号158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号150/158、166/174、182/190、198/206、214/222、230/238、246/254、262/270、278/286、および294/302からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目55に記載の方法。
(項目58)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号166/174または配列番号182/190のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目55に記載の方法。
(項目59)
前記インスリン分泌促進物質が、スルホニル尿素、ATP感受性Kチャネルアンタゴニスト、およびメグリチニドからなる群より選択される、項目49に記載の方法。
(項目60)
前記インスリン感作物質が、チアゾリジンジオンおよびロシグリタゾンからなる群より選択される、項目49に記載の方法。
(項目61)
血中グルコースレベルおよび/またはベータ−ヒドロキシブチレートレベルを低下させるため、あるいは、高い血中グルコースもしくは高いレベルのケトン体と関連付けられるかまたはそれらによって部分的に特徴付けられる状態もしくは疾患、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも1つの症状もしくは合併症を処置するための方法であって、重度のインスリン抵抗性を有する患者に、治療有効量の、GCGRシグナル伝達の阻害剤を含む組成物を投与することを含み、これにより、血中グルコースレベルもしくはベータ−ヒドロキシブチレートレベルが低下するか、または前記状態もしくは前記疾患が媒介されるか、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも1つの症状もしくは合併症が緩和されるか、もしくはその重症度が低減する、方法。
(項目62)
前記GCGRシグナル伝達の阻害剤が、アンチセンス分子、GCGR抗体、小分子阻害剤、ペプチド阻害剤、DARPin、Spiegelmer、アプタマー、操作されたFn III型ドメイン、GCG抗体、およびそれらの誘導体からなる群より選択される、項目60に記載の方法。
(項目63)
肝臓におけるグルコース生産を抑制する方法であって、重度のインスリン抵抗性を有する患者に、治療有効量の、GCGRシグナル伝達の阻害剤を含む組成物を投与することを含み、これにより、肝臓におけるグルコース生産が抑制される、方法。
(項目64)
重度のインスリン抵抗性を有する患者のβ細胞質量を増加させる方法であって、治療有効量の、GCGRシグナル伝達の阻害剤を含む組成物を前記患者に投与することを含み、これにより、処置前のβ細胞質量と比べてβ細胞質量が増加する、方法。
Claims (57)
- 重度のインスリン抵抗性を有する患者において、血中グルコースレベルおよび/またはケトン体のレベルを低下させるため、あるいは、高い血中グルコースもしくはケトン体増加と関連付けられるかまたはそれらによって部分的に特徴付けられる状態もしくは疾患、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも1つの症状もしくは合併症を処置するための、グルカゴン(GCG)阻害剤またはグルカゴン受容体(GCGR)アンタゴニストを含む組成物であって、前記組成物が前記患者に治療有効量で投与され、これにより、血中グルコースレベルもしくはケトン体のレベルが低下するか、または前記状態もしくは前記疾患が媒介されるか、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも1つの症状もしくは合併症が緩和されるか、もしくはその重症度が低減し、
前記GCG阻害剤が、配列番号166/174、182/190、150/158、198/206、214/222、230/238、246/254、262/270、278/286、および294/302からなる群より選択される重鎖可変領域(HCVR)/軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列ペアの相補性決定領域(CDR)を含む単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、
前記GCGRアンタゴニストが、86/88、2/10、18/26、34/42、50/58、66/68、70/78、90/98、106/108、110/118、126/128、130/138、および146/148からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアのCDRを含む単離された抗体またはその抗原結合性断片である、
組成物。 - 重度のインスリン抵抗性を有する前記患者が、ドナヒュー氏症候群、Rabson−Mendenhall症候群、A型インスリン抵抗性、B型インスリン抵抗性、HAIR−AN(アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫)症候群、偽末端肥大症、アルストレーム症候群、筋緊張性ジストロフィー、ヴェルナー症候群、リポジストロフィー、硬変、単一遺伝子性病的肥満、高プロインスリン血症、カルボキシペプチダーゼE欠損症、アルギニン代謝障害、バルデー−ビードル症候群、および重度のインスリン抵抗性をもたらす遺伝的変異体の存在と関連付けられる状態または疾患からなる群より選択される状態または疾患を患っている、請求項1に記載の組成物。
- 前記患者の血清中にインスリン分解プロテアーゼ活性が存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記患者の血清中に中和性抗インスリン抗体または抗インスリン受容体抗体が存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記インスリン抵抗性が、INSR、PSMD6、ADRA2A、AGPAT2、AKT2、APPL1、BBS1、BSCL2、CIDEC、GRB10、IRS2、KLF14、LEP、LEPR、LMNA、MC4R、PCNT、PIK2CA、POLD1、PPARG、PTPRD、PTRF、RASGRP1、TBC1D4、およびTCF7L2からなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子の遺伝的変異体と関連付けられる、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物がインスリンと併用投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせて前記患者に投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種のさらなる治療剤が、インスリン、ビグアナイド、hIGF1、レプチン、ピオグリタゾン、ビルダグリプチン、アカルボース、アルファ−グリコシダーゼ阻害剤、L−アルギニン、ジペプチジル−ペプチダーゼ−4阻害剤、インスリン分泌促進物質、アミリン受容体アゴニスト、インスリン感作物質、FGF21、SGLT2阻害剤、SGLT1阻害剤、GLP−1アゴニスト、GLP−1受容体活性化剤、β3アドレナリン作動性アゴニスト、NPR1アゴニスト、NPR3アンタゴニスト、トリヨードチロニン、第2のGCG阻害剤、および第2のGCGRアンタゴニストからなる群より選択される、請求項7に記載の組成物
- 前記GCG阻害剤または前記GCGRアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、請求項1に記載の組成物。
- 前記GCGRアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、請求項1に記載の組成物。
- 前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号86/88、2/10、18/26、34/42、50/58、66/68、70/78、90/98、106/108、110/118、126/128、130/138、および146/148からなる群より選択されるHCVR/LCVR配列ペアを含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号86/88に記載のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記GCG阻害剤が、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、請求項1に記載の組成物。
- 前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号166/174、182/190、150/158、198/206、214/222、230/238、246/254、262/270、278/286、および294/302からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号166/174または配列番号182/190のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記さらなる治療剤が、スルホニル尿素、ATP感受性Kチャネルアンタゴニスト、およびメグリチニドからなる群より選択されるインスリン分泌促進物質である、請求項8に記載の組成物。
- 前記さらなる治療剤が、チアゾリジンジオンおよびロシグリタゾンからなる群より選択されるインスリン感作物質である、請求項8に記載の組成物。
- 前記ケトン体がベータ−ヒドロキシブチレートである、請求項1に記載の組成物。
- 重度のインスリン抵抗性を有する患者を処置するための、GCG阻害剤またはGCGRアンタゴニストを含む組成物であって、前記患者は上昇した血中グルコースレベルを呈し、
前記GCG阻害剤が、配列番号166/174、182/190、150/158、198/206、214/222、230/238、246/254、262/270、278/286、および294/302からなる群より選択される重鎖可変領域(HCVR)/軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列ペアの相補性決定領域(CDR)を含む単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、
前記GCGRアンタゴニストが、86/88、2/10、18/26、34/42、50/58、66/68、70/78、90/98、106/108、110/118、126/128、130/138、および146/148からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアのCDRを含む単離された抗体またはその抗原結合性断片である、
組成物。 - 重度のインスリン抵抗性を有する前記患者が、ドナヒュー氏症候群、Rabson−Mendenhall症候群、A型インスリン抵抗性、B型インスリン抵抗性、HAIR−AN(アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫)症候群、偽末端肥大症、アルストレーム症候群、筋緊張性ジストロフィー、ヴェルナー症候群、リポジストロフィー、硬変、単一遺伝子性病的肥満、高プロインスリン血症、カルボキシペプチダーゼE欠損症、アルギニン代謝障害、バルデー−ビードル症候群、および重度のインスリン抵抗性をもたらす遺伝的変異体の存在と関連付けられる状態または疾患からなる群より選択される状態または疾患を患っている、請求項19に記載の組成物。
- 前記患者の血清中にインスリン分解プロテアーゼ活性が存在する、請求項19に記載の組成物。
- 前記患者の血清中に中和性抗インスリン抗体または抗インスリン受容体抗体が存在する、請求項19に記載の組成物。
- 前記インスリン抵抗性が、INSR、PSMD6、ADRA2A、AGPAT2、AKT2、APPL1、BBS1、BSCL2、CIDEC、GRB10、IRS2、KLF14、LEP、LEPR、LMNA、MC4R、PCNT、PIK2CA、POLD1、PPARG、PTPRD、PTRF、RASGRP1、TBC1D4、およびTCF7L2からなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子の遺伝的変異体と関連付けられる、請求項19に記載の組成物。
- 前記組成物がインスリンと併用投与される、請求項19に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせて前記患者に投与される、請求項19に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種のさらなる治療剤が、インスリン、ビグアナイド、hIGF1、レプチン、ピオグリタゾン、ビルダグリプチン、アカルボース、アルファ−グリコシダーゼ阻害剤、L−アルギニン、ジペプチジル−ペプチダーゼ−4阻害剤、インスリン分泌促進物質、アミリン受容体アゴニスト、インスリン感作物質、FGF21、SGLT2阻害剤、SGLT1阻害剤、GLP−1アゴニスト、GLP−1受容体活性化剤、β3アドレナリン作動性アゴニスト、NPR1アゴニスト、NPR3アンタゴニスト、トリヨードチロニン、第2のGCG阻害剤、および第2のGCGRアンタゴニストからなる群より選択される、請求項25に記載の組成物。
- 前記GCG阻害剤または前記GCGRアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体である、請求項19に記載の組成物。
- 前記GCGRアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、請求項19に記載の組成物。
- 前記単離された抗体または抗原結合性断片が、配列番号86/88、2/10、18/26、34/42、50/58、66/68、70/78、90/98、106/108、110/118、126/128、130/138、および146/148からなる群より選択されるHCVR/LCVR配列ペアを含む、請求項28に記載の組成物。
- 前記単離されたヒトモノクローナル抗体が、配列番号86/88に記載のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、請求項28に記載の組成物。
- 前記GCG阻害剤が、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、請求項19に記載の組成物。
- 前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号166/174、182/190、150/158、198/206、214/222、230/238、246/254、262/270、278/286、および294/302からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、請求項31に記載の組成物。
- 前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号166/174または配列番号182/190のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、請求項31に記載の組成物。
- 前記さらなる治療剤が、スルホニル尿素、ATP感受性Kチャネルアンタゴニスト、およびメグリチニドからなる群より選択されるインスリン分泌促進物質である、請求項26に記載の組成物。
- 前記さらなる治療剤が、チアゾリジンジオンおよびロシグリタゾンからなる群より選択されるインスリン感作物質である、請求項26に記載の組成物。
- 重度のインスリン抵抗性を有する患者を処置するために必要なインスリンの量および/または投与量を低減させるための、GCG阻害剤またはGCGRアンタゴニストを含む組成物であって、前記患者は、重度のインスリン抵抗性および上昇した血中グルコースレベルを呈し、
前記GCG阻害剤が、配列番号166/174、182/190、150/158、198/206、214/222、230/238、246/254、262/270、278/286、および294/302からなる群より選択される重鎖可変領域(HCVR)/軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列ペアの相補性決定領域(CDR)を含む単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、
前記GCGRアンタゴニストが、86/88、2/10、18/26、34/42、50/58、66/68、70/78、90/98、106/108、110/118、126/128、130/138、および146/148からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアのCDRを含む単離された抗体またはその抗原結合性断片である、
組成物。 - 前記組成物がインスリンと併用投与される、請求項36に記載の組成物。
- 前記インスリンの量および/または投与量が、GCGRアンタゴニストと併用投与したとき、約30%〜約95%低減し、前記GCGRアンタゴニストが、GCGRに特異的に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体である、請求項36に記載の組成物。
- 前記インスリンの量および/または投与量が、GCGRアンタゴニストと併用投与したとき、約90%低減し、前記アンタゴニストが、GCGRに特異的に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体である、請求項36に記載の組成物。
- 重度のインスリン抵抗性を有する前記患者が、ドナヒュー氏症候群、Rabson−Mendenhall症候群、A型インスリン抵抗性、B型インスリン抵抗性、HAIR−AN(アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫)症候群、偽末端肥大症、アルストレーム症候群、筋緊張性ジストロフィー、ヴェルナー症候群、リポジストロフィー、硬変、単一遺伝子性病的肥満、高プロインスリン血症、カルボキシペプチダーゼE欠損症、アルギニン代謝障害、バルデー−ビードル症候群、および重度のインスリン抵抗性をもたらす遺伝的変異体の存在と関連付けられる状態または疾患からなる群より選択される状態または疾患を患っている、請求項36に記載の組成物。
- 前記患者の血清中にインスリン分解プロテアーゼ活性が存在する、請求項36に記載の組成物。
- 前記患者の血清中に中和性抗インスリン抗体または抗インスリン受容体抗体が存在する、請求項36に記載の組成物。
- 前記インスリン抵抗性が、INSR、PSMD6、ADRA2A、AGPAT2、AKT2、APPL1、BBS1、BSCL2、CIDEC、GRB10、IRS2、KLF14、LEP、LEPR、LMNA、MC4R、PCNT、PIK2CA、POLD1、PPARG、PTPRD、PTRF、RASGRP1、TBC1D4、およびTCF7L2からなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子の遺伝的変異体と関連付けられる、請求項36に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせて前記患者に投与される、請求項36に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種のさらなる治療剤が、ビグアナイド、hIGF1、レプチン、ピオグリタゾン、ビルダグリプチン、アカルボース、アルファ−グリコシダーゼ阻害剤、L−アルギニン、ジペプチジル−ペプチダーゼ−4阻害剤、インスリン分泌促進物質、アミリン受容体アゴニスト、インスリン感作物質、FGF21、SGLT2阻害剤、SGLT1阻害剤、GLP−1アゴニスト、GLP−1受容体活性化剤、β3アドレナリン作動性アゴニスト、NPR1アゴニスト、NPR3アンタゴニスト、トリヨードチロニン、第2のGCG阻害剤、および第2のGCGRアンタゴニストからなる群より選択される、請求項44に記載の組成物。
- 前記GCG阻害剤または前記GCGRアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体である、請求項36に記載の組成物。
- 前記GCGRアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、請求項36に記載の組成物。
- 前記単離された抗体または抗原結合性断片が、配列番号86/88、2/10、18/26、34/42、50/58、66/68、70/78、90/98、106/108、110/118、126/128、130/138、および146/148からなる群より選択されるHCVR/LCVR配列ペアを含む、請求項47に記載の組成物。
- 前記単離された抗体が、配列番号86/88に記載のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、請求項47に記載の組成物。
- 前記GCG阻害剤が、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、請求項36に記載の組成物。
- 前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号166/174、182/190、150/158、198/206、214/222、230/238、246/254、262/270、278/286、および294/302からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、請求項50に記載の組成物。
- 前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号166/174または配列番号182/190のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、請求項50に記載の組成物。
- 前記さらなる治療剤が、スルホニル尿素、ATP感受性Kチャネルアンタゴニスト、およびメグリチニドからなる群より選択されるインスリン分泌促進物質である、請求項45に記載の組成物。
- 前記さらなる治療剤が、チアゾリジンジオンおよびロシグリタゾンからなる群より選択されるインスリン感作物質である、請求項45に記載の組成物。
- 重度のインスリン抵抗性を有する患者において、血中グルコースレベルおよび/またはベータ−ヒドロキシブチレートレベルを低下させるため、あるいは、高い血中グルコースもしくは高いレベルのケトン体と関連付けられるかまたはそれらによって部分的に特徴付けられる状態もしくは疾患、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも1つの症状もしくは合併症を処置するための、GCGRシグナル伝達の阻害剤を含む組成物であって、前記組成物が前記患者に治療有効量で投与され、これにより、血中グルコースレベルもしくはベータ−ヒドロキシブチレートレベルが低下するか、または前記状態もしくは前記疾患が媒介されるか、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも1つの症状もしくは合併症が緩和されるか、もしくはその重症度が低減し、
前記GCGRシグナル伝達の阻害剤が、86/88、2/10、18/26、34/42、50/58、66/68、70/78、90/98、106/108、110/118、126/128、130/138、および146/148からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアのCDRを含む単離された抗体またはその抗原結合性断片である、
組成物。 - 重度のインスリン抵抗性を有する患者において、肝臓におけるグルコース生産を抑制するための、GCGRシグナル伝達の阻害剤を含む組成物であって、前記組成物が前記患者に治療有効量で投与され、これにより、肝臓におけるグルコース生産が抑制され、
前記GCGRシグナル伝達の阻害剤が、86/88、2/10、18/26、34/42、50/58、66/68、70/78、90/98、106/108、110/118、126/128、130/138、および146/148からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアのCDRを含む単離された抗体またはその抗原結合性断片である、
組成物。 - 重度のインスリン抵抗性を有する患者のβ細胞質量を増加させるための、GCGRシグナル伝達の阻害剤を含む組成物であって、前記組成物が前記患者に治療有効量で投与され、これにより、処置前のβ細胞質量と比べてβ細胞質量が増加し、
前記GCGRシグナル伝達の阻害剤が、86/88、2/10、18/26、34/42、50/58、66/68、70/78、90/98、106/108、110/118、126/128、130/138、および146/148からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアのCDRを含む単離された抗体またはその抗原結合性断片である、
組成物。
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