JP2022140605A - グルカゴン受容体シグナル伝達の干渉による重度のインスリン抵抗性の処置方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書と同時に、配列表の正式なコピーが、ファイル名10282WO01_SEQ_LIST_ST25、作成日2017年8月25日、およびサイズ約116キロバイトのASCIIフォーマットの配列表として、EFS-Webを介して電子提出される。このASCIIフォーマットの文書に含有される配列表は本明細書の一部であり、その全体は参照により本明細書に組み込まれている。
重度インスリン抵抗性症候群は、患者がインスリンに対して良好に応答しない稀な代謝障害である。重度インスリン抵抗性症候群のために利用可能な現在の処置には、適切な血糖コントロールを行うことを目的とする規則的な摂食および非常に高い用量のインスリンが含まれる。IGF-Iの投与は短期では有効であるが、重度のインスリン抵抗性を有する患者の血糖コントロールを長期で行うことには失敗した。Vestergaardら(1997年)、European Journal of Endocrinology、136巻:475~482頁。組換えレプチンの投与は、Rabson-Mendenhall症候群(RMS)患者において数か月にわたって血中グルコースレベルを低下させたことにより、ある程度の成功を示した。Cochranら(2004年)、Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism、89巻:1548~1554頁。
重度インスリン抵抗性疾患の処置またはその進行の減速、すなわち重度のインスリン抵抗性を有する患者の延命および/または生活の質の向上のための有効な療法が存在しないことを考えると、本明細書に記載されるGCG/GCGRシグナル伝達経路阻害剤およびアンタゴニストなど、これらの疾患を処置するための他の薬剤を同定し、その使用を探る必要がある。
(a)配列番号8、24、40、56、76、96、116、および136からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR3ドメインと、
(b)配列番号16、32、48、64、84、104、124、および144からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR3ドメインと
を含む。
(c)配列番号4、20、36、52、72、92、112、および132からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR1ドメインと、
(d)配列番号6、22、38、54、74、94、114、および134からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR2ドメインと、
(e)配列番号12、28、44、60、80、100、120、および140からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR1ドメインと、
(f)配列番号14、30、46、62、82、102、122、および142からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR2ドメインと
をさらに含む。
(a)配列番号152、168、184、200、216、232、248、264、280、および296からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR1ドメインと、
(b)配列番号154、170、186、202、218、234、250、266、282、および298からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR2ドメインと、
(c)配列番号156、172、188、204、220、236、252、268、284、および300からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR3ドメインと、
(d)配列番号160、176、192、208、224、240、256、272、288、および304からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR1ドメインと、
(e)配列番号162、178、194、210、226、242、258、274、290、および306からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR2ドメインと、
(f)配列番号164、180、196、212、228、244、260、276、292、および308からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR3ドメインと
を含む。
(a)配列番号168のアミノ酸配列を含むHCDR1ドメインと、
(b)配列番号170のアミノ酸配列を含むHCDR2ドメインと、
(c)配列番号172のアミノ酸配列を含むHCDR3ドメインと、
(d)配列番号176のアミノ酸配列を含むLCDR1ドメインと、
(e)配列番号178のアミノ酸配列を含むLCDR2ドメインと、
(f)配列番号180のアミノ酸配列を含むLCDR3ドメインと
を含む。
(a)配列番号184のアミノ酸配列を含むHCDR1ドメインと、
(b)配列番号186のアミノ酸配列を含むHCDR2ドメインと、
(c)配列番号188のアミノ酸配列を含むHCDR3ドメインと、
(d)配列番号192のアミノ酸配列を含むLCDR1ドメインと、
(e)配列番号194のアミノ酸配列を含むLCDR2ドメインと、
(f)配列番号196のアミノ酸配列を含むLCDR3ドメインと
を含む。
Interest」、National Institutes of Health、Bethesda、Md.;Al-Lazikaniら(1997年)、J. Mol. Biol.、273巻:927~948頁;およびMartinら(1989年)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、86巻:9268~9272頁を参照されたい。抗体中のCDR配列を特定するために、公開データベースも利用可能である。
重度のインスリン抵抗性は、様々な生理学的および病態生理学的な状況と関連して生じる。臨床的所見としては、高インスリン血症、黒色表皮腫、卵巣アンドロゲン過剰症、多嚢胞性卵巣、および最終的な高血糖症が挙げられ、稀な事例では、患者はケトアシドーシスを発症する場合がある。重度のインスリン抵抗性をより一般的なインスリン抵抗性と区別するための合意の得られた定義はないが、症候性のインスリン抵抗性は、原発性インスリンシグナル伝達欠損(インスリン受容体疾患(insulin receptoropathy)またはインスリンシグナル伝達経路の部分的な破壊)、または脂肪組織異常(重度の肥満またはリポジストロフィー)に続発するインスリン抵抗性のいずれかとして分類されてきた。Sempleら(2011年)、Genetic Syndromes of Severe Insulin Resistance、Endocrine Reviews、32巻(4号):498~514頁を参照されたい。
本明細書では「GCGR」とも呼ばれる「グルカゴン受容体」は、Gタンパク質共役受容体クラス2ファミリーに属し、長いアミノ末端細胞外ドメイン、7つの膜貫通セグメント、および細胞内C末端ドメインからなる。グルカゴン受容体は、とりわけ肝実質細胞の表面で発現し、ここでグルカゴンに結合し、それによりもたらされたシグナルを細胞内に伝達する。したがって、「グルカゴン受容体」という用語は、グルカゴンと特異的に相互作用して、結果として生物学的シグナルを生じる1つまたは複数の受容体も指す。当技術分野では、ラットおよびヒト起源のグルカゴン受容体をコードするDNA配列が単離され、開示されている(EP0658200B1)。マウスおよびカニクイザルのホモログも単離され、シーケンシングされている(Burcelinら(1995年)、Gene、164巻:305~310号;McNallyら(2004年)、Peptides、25巻:1171~1178頁)。本明細書で使用される場合、「グルカゴン受容体」および「GCGR」は交換可能に使用される。「GCGR」、「hGCGR」、またはその断片という表現は、本明細書で使用される場合、非ヒト種に由来するもの、例えば「マウスGCGR」、「ラットGCGR」、または「サルGCGR」であることが特定されている場合を除き、ヒトGCGRタンパク質またはその断片を指す。
本明細書では、重度のインスリン抵抗性によって特徴付けられる状態または疾患を処置するためのGCG阻害剤およびGCGRアンタゴニストが提供される。一部の実施形態では、アンタゴニストは、グルカゴンの阻害剤である。一部の実施形態では、アンタゴニストは、GCGRの阻害剤である。一部の実施形態では、GCGRアンタゴニストは、MK-0893、PF-06291874、LGD-6972、またはLY2409021である。
一部の実施形態では、GCGRアンタゴニストは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている米国特許第8,545,847号に開示されている抗体または抗体断片である。この文献において開示されている抗体を表1に提示する。
novo合成されたもの(scFv、単一ドメイン抗体、DVD(二重可変ドメイン免疫グロブリン)、またはdAb(単一可変ドメイン抗体))、あるいはヒトファージディスプレイライブラリーまたは酵母ディスプレイライブラリーを使用して同定されたものが挙げられる(例えば、McCaffertyら(1990年)、Nature、348巻:552~554頁を参照されたい)。あるいは、ハイブリドーマの作製、またはSLAMなどのB細胞スクリーニング技術の使用を含むがこれらに限定されない、標準的な免疫化および抗体単離方法を使用して、ヒト、ヒト-マウス、ヒト-ラット、およびヒト-ウサギキメラ抗体を産生するマウスから抗体を単離してもよい。免疫グロブリン結合ドメインには、免疫グロブリンの重鎖(VH)または軽鎖(VL)の可変領域も含まれるが、これらに限定されない。あるいは、人々を免疫化し、抗原陽性B細胞を単離し、重鎖および軽鎖をコードしそれらをCHOなどの細胞内で共発現するcDNAをクローニングすることによる。
本開示は、血中グルコースレベルを低下させることまたは重度のインスリン抵抗性の別の症状に対処することができる薬剤などの治療的部分にコンジュゲートされたヒト抗GCGRモノクローナル抗体(「イムノコンジュゲート」)を用いた、重度のインスリン抵抗性の処置を包含する。抗GCGR抗体にコンジュゲートされ得る治療的部分の種類は、処置すべき状態および達成すべき所望の治療効果を考慮に入れる。例えば、血中グルコースを低下させ、かつ/または正常な血中グルコースレベルを維持する取り組みにおいて、ビグアナイド(例えばメトホルミン)、スルホニル尿素(例えばグリブリド、グリピジド)、PPARガンマアゴニスト(例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン)、アルファグルコシダーゼ阻害剤(例えばアカルボース、ボグリボース)、最終糖化産物形成の阻害剤(例えばアミノグアニジン)、または第2のGCGR阻害剤またはGCG阻害剤などの薬剤が、GCGR抗体にコンジュゲートされ得る。あるいは、所望の治療効果がケトン血症または重度のインスリン抵抗性と関連付けられる任意の他の症状もしくは状態を処置することである場合、適切な薬剤を抗GCGR抗体にコンジュゲートすることが有利である場合がある。イムノコンジュゲートを形成するための好適な薬剤の例は当技術分野で公知である。例えば、WO05/103081を参照されたい。
本明細書において提供される方法に従って有用な抗体は、単一特異性、二重特異性、または多特異性であり得る。多特異性抗体は、1つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに対して特異的であってもよいし、または、1つより多い標的ポリペプチドに対して特異的な抗原結合性ドメインを含有してもよい。例えば、Tuttら(1991年)、J. Immunol.、147巻:60~69頁;Kuferら(2004年)、Trends Biotechnol.、22巻:238~244頁を参照されたい。抗GCGR抗体は、別の機能分子、例えば別のペプチドもしくはタンパク質に連結されていてもよいし、またはそれらと共発現されてもよい。例えば、抗体またはその断片は、第2の結合特異性を有する二重特異性または多特異性の抗体を産生するように、1つまたは複数の他の分子実体、例えば別の抗体または抗体断片に(例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合性会合、または別のものによって)機能的に連結されていてもよい。例えば、免疫グロブリンの一方のアームがヒトGCGRまたはその断片に対して特異的であり、免疫グロブリンの他方のアームが第2の治療標的に対して特異的であるか、または治療的部分にコンジュゲートされている、二重特異性抗体が企図される。ある特定の実施形態では、免疫グロブリンの一方のアームは、hGCGRのN末端ドメインにあるエピトープまたはその断片に対して特異的であり、免疫グロブリンの他方のアームは、hGCGRのECループのうちの1つにあるエピトープまたはその断片に対して特異的である。ある特定の実施形態では、免疫グロブリンの一方のアームは、1つのECループまたはその断片に対して特異的であり、第2のアームは、第2のECループまたはその断片に対して特異的である。ある特定の実施形態では、免疫グロブリンの一方のアームは、hGCGRの1つのECループにある1つのエピトープに対して特異的であり、他方のアームは、hGCGRの同じECループにある第2のエピトープに対して特異的である。
本明細書において提供される治療方法は、重度のインスリン抵抗性または重度のインスリン抵抗性と関連付けられる状態もしくは疾患を有する個体を処置するために有用である。例示的な状態または疾患としては、ドナヒュー氏症候群、Rabson-Mendenhall症候群、A型インスリン抵抗性、B型インスリン抵抗性、HAIR-AN(アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫)症候群、偽末端肥大症、アルストレーム症候群、筋緊張性ジストロフィー、ヴェルナー症候群、リポジストロフィー、硬変、単一遺伝子性病的肥満、高プロインスリン血症、カルボキシペプチダーゼE欠損症、アルギニン代謝障害、バルデー-ビードル症候群、および重度のインスリン抵抗性をもたらすことが報告されている遺伝子変異体の存在と関連付けられる状態または疾患が挙げられる。一部の実施形態では、患者の血清中でインスリン分解プロテアーゼ活性が検出される。一部の実施形態では、患者の血清中で中和性抗インスリン抗体が検出される。一部の患者では、重度のインスリン抵抗性は、リポジストロフィーをもたらす脂肪細胞の自己免疫破壊との関連において生じる。
本明細書において提供される方法によれば、例えば抗GCGR抗体などのグルカゴン/GCGRアンタゴニストを含む治療用組成物が有用である。本明細書に記載される方法に従う治療用組成物の投与は、好適な担体、賦形剤、および移入、送達、耐容能(tolerance)などを向上させるために製剤に組み込まれる他の薬剤とともに、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内、脳内、心室内(intraventricularly)、鼻腔内、または経口を含むがこれらに限定されない好適な経路により施される。すべての薬剤師に公知の処方集である、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、Paには、数多くの適切な製剤を見出すことができる。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)含有小胞(例えばLIPOFECTIN(商標))、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型の乳剤、乳剤カーボワックス(種々の分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、およびカーボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Powellら、「Compendium of excipients for parenteral formulations」PDA(1998年)、J Pharm Sci Technol、52巻:238~311頁も参照されたい。
Nordisk、Copenhagen、Denmark)、BD(商標)ペン(Becton Dickinson、Franklin Lakes、N.J.)、OPTIPEN(商標)、OPTIPEN PRO(商標)、OPTIPEN STARLET(商標)、およびOPTICLIK(商標)(Sanofi-Aventis、Frankfurt、Germany)が挙げられるが、これらはほんの数例に過ぎず、もちろんこれらに限定されるものではない。本明細書に記載される方法に従って有用な医薬組成物の皮下送達に適用される使い捨てのペン型送達デバイスの例としては、SOLOSTAR(商標)ペン(sanofi-aventis)、FLEXPEN(商標)(Novo Nordisk)、およびKWIKPEN(商標)(Eli Lilly)、SURECLICK(商標)オートインジェクター(Amgen、Thousand Oaks、Calif.)、PENLET(商標)(Haselmeier、Stuttgart、Germany)、EPIPEN(Dey、L.P.)、およびHUMIRA(商標)ペン(Abbott Labs、Abbott Park、Ill.)が挙げられるが、これらはほんの数例に過ぎず、もちろんこれらに限定されるものではない。
多数の実施形態では、本明細書で有用なGCG阻害剤またはGCGRアンタゴニストは、1つまたは複数のさらなる化合物もしくは療法と組み合わせて投与され得る。併用療法は、同時であっても逐次であってもよい。
本明細書に記載されるある特定の実施形態によれば、既定の時間経過にわたって複数用量のグルカゴン/GCGRアンタゴニストを被験体に投与してよい。方法は、複数用量のグルカゴン/GCGRアンタゴニストを被験体に逐次投与することを含む。本明細書で使用される場合、「逐次投与すること」とは、アンタゴニストの各用量が、異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、数時間、数日間、数週間、または数か月)だけ隔てた異なる日に、被験体に投与されることを意味する。本明細書に記載される方法は、単一の初回用量のグルカゴン/GCGRアンタゴニスト、その後に1回または複数の二次用量のグルカゴン/GCGRアンタゴニスト、任意選択でその後に1回または複数の三次用量のグルカゴン/GCGRアンタゴニストを、患者に逐次投与することを含む。
本明細書において開示される方法では、重度のインスリン抵抗性の処置において有用な少なくとも治療有効量の活性剤、例えばグルカゴン/GCGRアンタゴニスト、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物の使用が企図される。「薬学的に許容される」という用語は、動物、より特定するとヒトにおける使用のために、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって認可されていること、または米国薬局方もしくは他の一般に認知されている薬局方に収載されていることを意味する。「担体」という用語は、治療薬がともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。かかる薬学的担体は、無菌の液体、例えば水、および石油、動物、植物、または合成起源のものを含む油類、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などであり得る。好適な薬学的賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。組成物は、所望の場合、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤も含有してもよい。これらの組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤などの形態をとることができる。組成物は、従来の結合剤および担体、例えばトリグリセリドとともに、坐剤として製剤化されていてよい。経口製剤は、標準的な担体、例えば薬学的グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含み得る。好適な薬学的担体の例は、E. W. Martinによる「Remington’s Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
本明細書では、パッケージング材料とパッケージング材料内に含有された医薬品とを含む製造品であって、医薬品が、本明細書において開示される方法に従って有用な少なくとも1種のGCG/GCGRアンタゴニストを含み、パッケージング材料が、重度のインスリン抵抗性によって特徴付けられる状態または疾患を処置するためにGCG/GCGRアンタゴニストが使用され得ることを示すラベルまたは添付文書を含む、製造品も提供される。
インスリン受容体アンタゴニストであるS961を浸透圧ミニポンプによってマウスに投与すると、重度のインスリン抵抗性および高血糖症がもたらされる(Gusarova
Vら(2014年)、Cell、159巻:691~696頁;Yi Pら(2013年)、Cell、153巻:747~758頁;Schaffer L.(2008年)、Biochem. Biophys. Res. Commun.、376巻:380~383頁)。この重度のインスリン抵抗性のモデルを使用して、抗GCGR抗体の高血糖症防止における効果、ならびに重度のインスリン抵抗性に起因する血中グルコースレベルおよび血漿ベータ-ヒドロキシブチレートレベル(ケトン血症の尺度として)に対する効果を決定した。
材料:
・ hIgG4アイソタイプ対照
・ H4H1327P、抗hGCGR hIgG4・ S961、インスリン受容体アンタゴニスト(公開されている配列(Schaffer L.(2008年)、Biochem. Biophys. Res. Commun.、376巻:380~383頁)を使用し、Celtek Peptidesによってカスタム合成されたもの)
29匹のマウスを、マウス6~8匹の4つの群に分けた。第1の群には、0日目、6日目、および14日目に10mg/kgのhIgG4アイソタイプ対照を皮下注射し、7日目からは浸透圧ミニポンプ(Alzet 2002)によってPBSを皮下注入した。第2の群には、0日目、6日目、および14日目に10mg/kgのH4H1327Pを皮下注射し、7日目からは浸透圧ミニポンプ(Alzet 2002)によってPBSを皮下注入した。第3の群には、0日目、6日目、および14日目に10mg/kgのhIgG4アイソタイプ対照を皮下注射し、7日目からは浸透圧ミニポンプ(Alzet 2002)によって20nmol/週のS961を皮下注入した。第4の群には、0日目、6日目、および14日目に10mg/kgのH4H1327Pを皮下注射し、7日目からは浸透圧ミニポンプ(Alzet 2002)によって20nmol/週のS961を皮下注入した。血中グルコース測定のため、0日目、3日目、6日目、10日目、14日目、17日目、および21日目にマウスの採血を行った。各時点における血中グルコースレベルの平均±SEMを各群で計算し、表3に示した。インスリンおよびベータ-ヒドロキシブチレートレベルを決定するため、ベースライン、ならびに6日目、14日目、および21日目に血漿を収集した。各時点における血漿ベータ-ヒドロキシブチレートおよびインスリンレベルの平均±SEMを各群で計算し、表4および5に示した。
Prismソフトウェア(バージョン6)を用いて統計解析を行った。対照群(群1)に対する有意性を評価するために、ボンフェローニの多重比較検定とともに二元配置ANOVAを使用した。a:p<0.05、b:p<0.01、c:p<0.001、d:p<0.0001。
抗GCGR抗体を注射する4日前にインスリン受容体アンタゴニストを投与したことを除いては実施例1において言及したものと同じ動物モデルおよび同じ材料を使用して、重度のインスリン抵抗性により誘導された、確立された高血糖症を逆転させる抗GCGR抗体の効果を決定した。血中グルコースおよび血漿ベータ-ヒドロキシブチレートレベルに対する効果も決定した。
32匹のマウスを、マウス8匹の4つの群に分けた。第1の群には、0日目から浸透圧ミニポンプ(Alzet 2002)によってPBSを皮下注入し、4日目、11日目、および18日目に10mg/kgのhIgG4アイソタイプ対照を皮下注射した。第2の群には、0日目からPBSを皮下注入し、4日目、11日目、および18日目に10mg/kgのH4H1327Pを皮下注射した。第3の群には、0日目から20nmol/週のS961を皮下注入し、4日目、11日目、および18日目に10mg/kgのhIgG4アイソタイプ対照を皮下注射した。第4の群には、0日目から20nmol/週のS961を皮下注入し、4日目、11日目、および18日目に10mg/kgのH4H1327Pを皮下注射した。血中グルコース測定のため、0日目、4日目、7日目、11日目、14日目、18日目、および21日目にマウスの採血を行った。各時点における血中グルコースレベルの平均±SEMを各群で計算し、表6に示した。インスリンおよびベータ-ヒドロキシブチレートレベルを決定するため、ベースライン、ならびに4日目、11日目、および21日目に血漿を収集した。各時点における血漿ベータ-ヒドロキシブチレートおよびインスリンレベルの平均±SEMを各群で計算し、表7および8に示した。
Prismソフトウェア(バージョン6)を用いて統計解析を行った。対照群(群1)に対する有意性を評価するために、ボンフェローニの多重比較検定とともに二元配置ANOVAを使用した。a:p<0.05、b:p<0.01、c:p<0.001、d:p<0.0001。
実施例1の4つの群のそれぞれに従って処置されたマウスから得た肝臓試料を、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤カクテル(Thermo-Fisher)、1mM DTT、および2mM Na3VO4の存在下で、氷冷RIPAバッファー(50mM Tris、150mM NaCl、1mMのEDTA、50mM NaF、10mM β-グリセロホスフェート、5mM二塩基性ピロリン酸ナトリウム、および1% NP-40)で溶解させた。全試料ライセートを6×SDSローディングバッファー(Alfa-Aesar)と混合し、5分間煮沸した。タンパク質試料(10~100μg)を4-20%勾配SDS-PAGEゲル(Bio-Rad)にロードし、分離し、二フッ化ポリビニリデン膜に転写した。0.1% Tween20(Bio-Rad)を補充した1×TBS中の5%ウシ血清アルブミンを用いて1時間膜をブロックし、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)に対する抗体(1:250、Abcam)とともにインキュベートした。西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートされた抗ウサギまたは抗マウス二次抗体(1:10,000、Jackson ImmunoResearch)、および増強化学発光試薬(Thermo-Fisher)を使用し、結合した抗体を検出した。Image Jソフトウェアにおいてバンド強度を定量化した。
実施例2の4つの群のそれぞれに従って処置されたマウスから得た膵臓を、10%中性緩衝ホルマリン溶液中で48時間固定し、パラフィンに包埋し、スライド上で切片にした。膵臓の組織および細胞を透過処理し、製造元(Advanced Cell Diagnostics)の指示に従い、マウスGcgおよびIns2に対するmRNAプローブの組み合わせとハイブリダイズさせた。mRNAシグナルを増幅させるために発色キットを使用した(Advanced Cell Diagnostics)。Haloデジタル画像化解析ソフトウェア(Indica Labs)を使用し、グルカゴンおよびインスリン陽性細胞の面積を測定した。グルカゴンおよびインスリン陽性の面積パーセントを全膵臓面積に対する割合として計算した。各動物のαおよびβ細胞の面積に対応する膵臓重量を乗じることにより、αおよびβ細胞質量を計算した。Haloデジタル画像化解析ソフトウェアを使用して切片上のインスリン陽性膵島の数を計数することにより膵島数を測定し、切片の膵臓面積全体によって正規化した。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
血中グルコースレベルおよび/またはケトン体のレベルを低下させるため、あるいは、高い血中グルコースもしくはケトン体増加と関連付けられるかまたはそれらによって部分的に特徴付けられる状態もしくは疾患、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも1つの症状もしくは合併症を処置するための方法であって、重度のインスリン抵抗性を有する患者に、治療有効量の、グルカゴン(GCG)阻害剤またはグルカゴン受容体(GCGR)アンタゴニストを含む組成物を投与することを含み、これにより、血中グルコースレベルもしくはケトン体のレベルが低下するか、または前記状態もしくは前記疾患が媒介されるか、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも1つの症状もしくは合併症が緩和されるか、もしくはその重症度が低減する、方法。
(項目2)
重度のインスリン抵抗性を有する前記患者が、ドナヒュー氏症候群、Rabson-Mendenhall症候群、A型インスリン抵抗性、B型インスリン抵抗性、HAIR-AN(アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫)症候群、偽末端肥大症、アルストレーム症候群、筋緊張性ジストロフィー、ヴェルナー症候群、リポジストロフィー、硬変、単一遺伝子性病的肥満、高プロインスリン血症、カルボキシペプチダーゼE欠損症、アルギニン代謝障害、バルデー-ビードル症候群、および重度のインスリン抵抗性をもたらすことが報告されている遺伝的変異体の存在と関連付けられる状態または疾患からなる群より選択される状態または疾患を患っている、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記患者の血清中でインスリン分解プロテアーゼ活性が検出される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記患者の血清中で中和性抗インスリン抗体または抗インスリン受容体抗体が検出される、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記インスリン抵抗性が、INSR、PSMD6、ADRA2A、AGPAT2、AKT2、APPL1、BBS1、BSCL2、CIDEC、GRB10、IRS2、KLF14、LEP、LEPR、LMNA、MC4R、PCNT、PIK2CA、POLD1、PPARG、PTPRD、PTRF、RASGRP1、TBC1D4、およびTCF7L2からなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子の遺伝的変異体と関連付けられる、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記GCG阻害剤または前記GCGRアンタゴニストがインスリンと併用投与される、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記組成物が、少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせて前記患者に投与される、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記少なくとも1種のさらなる治療剤が、インスリン、ビグアナイド、hIGF1、レプチン、ピオグリタゾン、ビルダグリプチン、アカルボース、アルファ-グリコシダーゼ阻害剤、L-アルギニン、ジペプチジル-ペプチダーゼ-4阻害剤、インスリン分泌促進物質、アミリン受容体アゴニスト、インスリン感作物質、FGF21、SGLT2阻害剤、SGLT1阻害剤、GLP-1アゴニスト、GLP-1受容体活性化剤、β3アドレナリン作動性アゴニスト、NPR1アゴニスト、NPR3アンタゴニスト、トリヨードチロニン、第2のGCG阻害剤、および第2のGCGRアンタゴニストからなる群より選択される、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記GCG阻害剤または前記GCGRアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記GCGRアンタゴニストが、配列番号2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR)の相補性決定領域(CDR)、ならびに配列番号10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)のCDRを含む単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、(a)配列番号2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVR、ならびに/または(b)配列番号10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/68、70/78、86/88、90/98、106/108、110/118、126/128、130/138、および146/148からなる群より選択されるHCVR/LCVR配列ペアを含む、項目10に記載の方法。
(項目13)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号86/88に記載のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目10に記載の方法。
(項目14)
前記GCG阻害剤が、(a)配列番号150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群より選択される重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列中に含有された3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)、ならびに(b)配列番号158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群より選択される軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列中に含有された3つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)を含む、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVR、ならびに/または配列番号158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号150/158、166/174、182/190、198/206、214/222、230/238、246/254、262/270、278/286、および294/302からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号166/174または配列番号182/190のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目14に記載の方法。
(項目18)
前記インスリン分泌促進物質が、スルホニル尿素、ATP感受性Kチャネルアンタゴニスト、およびメグリチニドからなる群より選択される、項目8に記載の方法。
(項目19)
前記インスリン感作物質が、チアゾリジンジオンおよびロシグリタゾンからなる群より選択される、項目8に記載の方法。
(項目20)
前記ケトン体がベータ-ヒドロキシブチレートである、項目1に記載の方法。
(項目21)
重度のインスリン抵抗性を有する患者を処置する方法であって、前記患者は上昇した血中グルコースレベルを呈し、前記方法は、治療有効量の、GCG阻害剤またはGCGRアンタゴニストを含む組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
(項目22)
重度のインスリン抵抗性を有する前記患者が、ドナヒュー氏症候群、Rabson-Mendenhall症候群、A型インスリン抵抗性、B型インスリン抵抗性、HAIR-AN(アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫)症候群、偽末端肥大症、アルストレーム症候群、筋緊張性ジストロフィー、ヴェルナー症候群、リポジストロフィー、硬変、単一遺伝子性病的肥満、高プロインスリン血症、カルボキシペプチダーゼE欠損症、アルギニン代謝障害、バルデー-ビードル症候群、および重度のインスリン抵抗性をもたらすことが報告されている遺伝的変異体の存在と関連付けられる状態または疾患からなる群より選択される状態または疾患を患っている、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記患者の血清中でインスリン分解プロテアーゼ活性が検出される、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記患者の血清中で中和性抗インスリン抗体または抗インスリン受容体抗体が検出される、項目21に記載の方法。
(項目25)
前記インスリン抵抗性が、INSR、PSMD6、ADRA2A、AGPAT2、AKT2、APPL1、BBS1、BSCL2、CIDEC、GRB10、IRS2、KLF14、LEP、LEPR、LMNA、MC4R、PCNT、PIK2CA、POLD1、PPARG、PTPRD、PTRF、RASGRP1、TBC1D4、およびTCF7L2からなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子の遺伝的変異体と関連付けられる、項目21に記載の方法。
(項目26)
前記GCG阻害剤または前記GCGRアンタゴニストがインスリンと併用投与される、項目21に記載の方法。
(項目27)
前記組成物が、少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせて前記患者に投与される、項目21に記載の方法。
(項目28)
前記少なくとも1種のさらなる治療剤が、インスリン、ビグアナイド、hIGF1、レプチン、ピオグリタゾン、ビルダグリプチン、アカルボース、アルファ-グリコシダーゼ阻害剤、L-アルギニン、ジペプチジル-ペプチダーゼ-4阻害剤、インスリン分泌促進物質、アミリン受容体アゴニスト、インスリン感作物質、FGF21、SGLT2阻害剤、SGLT1阻害剤、GLP-1アゴニスト、GLP-1受容体活性化剤、β3アドレナリン作動性アゴニスト、NPR1アゴニスト、NPR3アンタゴニスト、トリヨードチロニン、第2のGCG阻害剤、および第2のGCGRアンタゴニストからなる群より選択される、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記GCG阻害剤または前記GCGRアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目21に記載の方法。
(項目30)
前記GCGRアンタゴニストが、配列番号2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVRのCDR、ならびに配列番号10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRのCDRを含む単離されたヒトモノクローナル抗体である、項目21に記載の方法。
(項目31)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、(a)配列番号2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVR、ならびに/または(b)配列番号10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記単離された抗体または抗原結合性断片が、配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/68、70/78、86/88、90/98、106/108、110/118、126/128、130/138、および146/148からなる群より選択されるHCVR/LCVR配列ペアを含む、項目30に記載の方法。
(項目33)
前記単離されたヒトモノクローナル抗体が、配列番号86/88に記載のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目30に記載の方法。
(項目34)
前記GCG阻害剤が、(a)配列番号150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群より選択される重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列中に含有された3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)、ならびに(b)配列番号158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群より選択される軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列中に含有された3つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)を含む、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目21に記載の方法。
(項目35)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVR、ならびに/または配列番号158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号150/158、166/174、182/190、198/206、214/222、230/238、246/254、262/270、278/286、および294/302からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目34に記載の方法。
(項目37)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号166/174または配列番号182/190のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目34に記載の方法。
(項目38)
前記インスリン分泌促進物質が、スルホニル尿素、ATP感受性Kチャネルアンタゴニスト、およびメグリチニドからなる群より選択される、項目28に記載の方法。
(項目39)
前記インスリン感作物質が、チアゾリジンジオンおよびロシグリタゾンからなる群より選択される、項目28に記載の方法。
(項目40)
重度のインスリン抵抗性を有する患者を処置するために必要なインスリンの量および/または投与量を低減させる方法であって、前記患者は、重度のインスリン抵抗性および上昇した血中グルコースレベルを呈し、前記方法は、治療有効量の、GCG阻害剤またはGCGRアンタゴニストを含む組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
(項目41)
前記GCG阻害剤または前記GCGRアンタゴニストがインスリンと併用投与される、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記インスリンの量および/または投与量が、GCGRアンタゴニストと併用投与したとき、約30%~約95%低減する場合があり、前記GCGRアンタゴニストが、GCGRに特異的に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体である、項目40に記載の方法。
(項目43)
前記インスリンの量および/または投与量が、GCGRアンタゴニストと併用投与したとき、約90%低減する場合があり、前記アンタゴニストが、GCGRに特異的に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体である、項目40に記載の方法。
(項目44)
重度のインスリン抵抗性を有する前記患者が、ドナヒュー氏症候群、Rabson-Mendenhall症候群、A型インスリン抵抗性、B型インスリン抵抗性、HAIR-AN(アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫)症候群、偽末端肥大症、アルストレーム症候群、筋緊張性ジストロフィー、ヴェルナー症候群、リポジストロフィー、硬変、単一遺伝子性病的肥満、高プロインスリン血症、カルボキシペプチダーゼE欠損症、アルギニン代謝障害、バルデー-ビードル症候群、および重度のインスリン抵抗性をもたらすことが報告されている遺伝的変異体の存在と関連付けられる状態または疾患からなる群より選択される状態または疾患を患っている、項目40に記載の方法。
(項目45)
前記患者の血清中でインスリン分解プロテアーゼ活性が検出される、項目40に記載の方法。
(項目46)
前記患者の血清中で中和性抗インスリン抗体または抗インスリン受容体抗体が検出される、項目40に記載の方法。
(項目47)
前記インスリン抵抗性が、INSR、PSMD6、ADRA2A、AGPAT2、AKT2、APPL1、BBS1、BSCL2、CIDEC、GRB10、IRS2、KLF14、LEP、LEPR、LMNA、MC4R、PCNT、PIK2CA、POLD1、PPARG、PTPRD、PTRF、RASGRP1、TBC1D4、およびTCF7L2からなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子の遺伝的変異体と関連付けられる、項目40に記載の方法。
(項目48)
前記組成物が、少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせて前記患者に投与される、項目40に記載の方法。
(項目49)
前記少なくとも1種のさらなる治療剤が、ビグアナイド、hIGF1、レプチン、ピオグリタゾン、ビルダグリプチン、アカルボース、アルファ-グリコシダーゼ阻害剤、L-アルギニン、ジペプチジル-ペプチダーゼ-4阻害剤、インスリン分泌促進物質、アミリン受容体アゴニスト、インスリン感作物質、FGF21、SGLT2阻害剤、SGLT1阻害剤、GLP-1アゴニスト、GLP-1受容体活性化剤、β3アドレナリン作動性アゴニスト、NPR1アゴニスト、NPR3アンタゴニスト、トリヨードチロニン、第2のGCG阻害剤、および第2のGCGRアンタゴニストからなる群より選択される、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記GCG阻害剤または前記GCGRアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目40に記載の方法。
(項目51)
前記GCGRアンタゴニストが、配列番号2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVRのCDR、ならびに配列番号10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRのCDRを含む単離されたヒトモノクローナル抗体である、項目40に記載の方法。
(項目52)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、(a)配列番号2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVR、ならびに/または(b)配列番号10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記単離された抗体または抗原結合性断片が、配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/68、70/78、86/88、90/98、106/108、110/118、126/128、130/138、および146/148からなる群より選択されるHCVR/LCVR配列ペアを含む、項目51に記載の方法。
(項目54)
前記単離された抗体が、配列番号86/88に記載のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目51に記載の方法。
(項目55)
前記GCG阻害剤が、(a)配列番号150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群より選択される重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列中に含有された3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)、ならびに(b)配列番号158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群より選択される軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列中に含有された3つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)を含む、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目40に記載の方法。
(項目56)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVR、ならびに/または配列番号158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号150/158、166/174、182/190、198/206、214/222、230/238、246/254、262/270、278/286、および294/302からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目55に記載の方法。
(項目58)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号166/174または配列番号182/190のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目55に記載の方法。
(項目59)
前記インスリン分泌促進物質が、スルホニル尿素、ATP感受性Kチャネルアンタゴニスト、およびメグリチニドからなる群より選択される、項目49に記載の方法。
(項目60)
前記インスリン感作物質が、チアゾリジンジオンおよびロシグリタゾンからなる群より選択される、項目49に記載の方法。
(項目61)
血中グルコースレベルおよび/またはベータ-ヒドロキシブチレートレベルを低下させるため、あるいは、高い血中グルコースもしくは高いレベルのケトン体と関連付けられるかまたはそれらによって部分的に特徴付けられる状態もしくは疾患、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも1つの症状もしくは合併症を処置するための方法であって、重度のインスリン抵抗性を有する患者に、治療有効量の、GCGRシグナル伝達の阻害剤を含む組成物を投与することを含み、これにより、血中グルコースレベルもしくはベータ-ヒドロキシブチレートレベルが低下するか、または前記状態もしくは前記疾患が媒介されるか、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも1つの症状もしくは合併症が緩和されるか、もしくはその重症度が低減する、方法。
(項目62)
前記GCGRシグナル伝達の阻害剤が、アンチセンス分子、GCGR抗体、小分子阻害剤、ペプチド阻害剤、DARPin、Spiegelmer、アプタマー、操作されたFn III型ドメイン、GCG抗体、およびそれらの誘導体からなる群より選択される、項目60に記載の方法。
(項目63)
肝臓におけるグルコース生産を抑制する方法であって、重度のインスリン抵抗性を有する患者に、治療有効量の、GCGRシグナル伝達の阻害剤を含む組成物を投与することを含み、これにより、肝臓におけるグルコース生産が抑制される、方法。
(項目64)
重度のインスリン抵抗性を有する患者のβ細胞質量を増加させる方法であって、治療有効量の、GCGRシグナル伝達の阻害剤を含む組成物を前記患者に投与することを含み、これにより、処置前のβ細胞質量と比べてβ細胞質量が増加する、方法。
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