RU2019107807A - Способы лечения тяжелой инсулинорезистентности путем прерывания передачи сигнала глюкагонового рецептора - Google Patents
Способы лечения тяжелой инсулинорезистентности путем прерывания передачи сигнала глюкагонового рецептора Download PDFInfo
- Publication number
- RU2019107807A RU2019107807A RU2019107807A RU2019107807A RU2019107807A RU 2019107807 A RU2019107807 A RU 2019107807A RU 2019107807 A RU2019107807 A RU 2019107807A RU 2019107807 A RU2019107807 A RU 2019107807A RU 2019107807 A RU2019107807 A RU 2019107807A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- seq
- amino acid
- insulin
- acid sequence
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/26—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against hormones ; against hormone releasing or inhibiting factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2869—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against hormone receptors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Zoology (AREA)
Claims (64)
1. Способ снижения содержаний глюкозы в крови и/или содержаний кетоновых тел или лечения состояния или заболевания, ассоциированного или частично характеризующегося высоким содержанием глюкозы в крови или повышенным содержанием кетоновых тел, или по меньшей мере одного симптома или осложнения, ассоциированного с состоянием или заболеванием, причем способ предусматривает введение пациенту с тяжелой инсулинорезистентностью терапевтически эффективного количества композиции, содержащей ингибитор глюкагона (GCG) или антагонист глюкагонового рецептора (GCGR), так что содержания глюкозы в крови или содержания кетоновых тел снижаются, или состояние или заболевание облегчается, или по меньшей мере один симптом или осложнение, ассоциированное с состоянием или заболеванием, облегчается или его тяжесть снижается.
2. Способ по п. 1, при котором пациент с тяжелой инсулинорезистентностью страдает от состояния или заболевания, выбранного из группы, состоящей из следующего: синдром Донохью, синдром Рабсона-Менденхолла, инсулинорезистентность типа А, инсулинорезистентность типа В, синдром HAIR-AN (гиперандрогения, инсулинорезистентность и акантокератодермия), псевдоакромегалия, синдром Альстрема, миотоническая дистрофия, синдром Вернера, липодистрофия, цирроз печени, моногенное морбидное ожирение, гиперпроинсулинемия, недостаточность карбоксипептидазы E, нарушенный метаболизм аргинина, синдром Барде-Бидля и состояние или заболевание, ассоциированное с наличием генетического варианта, который, как сообщалось, вызывает тяжелую инсулинорезистентность.
3. Способ по п. 1, при котором активность расщепляющей инсулин протеазы обнаруживают в сыворотке пациентов.
4. Способ по п. 1, при котором нейтрализующие антитела к инсулину или антитела к рецептору инсулина обнаруживают в сыворотке пациентов.
5. Способ по п. 1, при котором инсулинорезистентность ассоциирована с генетическим вариантом одного или нескольких генов, выбранным из группы, состоящей из INSR, PSMD6, ADRA2A, AGPAT2, AKT2, APPL1, BBS1, BSCL2, CIDEC, GRB10, IRS2, KLF14, LEP, LEPR, LMNA, MC4R, PCNT, PIK2CA, POLD1, PPARG, PTPRD, PTRF, RASGRP1, TBC1D4 и TCF7L2.
6. Способ по п. 1, при котором ингибитор GCG или антагонист GCGR вводят одновременно с инсулином.
7. Способ по п. 1, при котором композицию вводят пациенту в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством.
8. Способ по п. 7, при котором по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство выбирают из группы, состоящей из следующего: инсулин, бигуанид, hIGF1, лептин, пиоглитазон, вилдаглиптин, акарбоза, ингибиторы альфа-гликозидазы, L-аргинин, ингибиторы дипептидил-пептидазы-4, секретогены инсулина, агонисты рецептора амилина, сенсибилизаторы инсулина, FGF21, ингибиторы SGLT2, ингибиторы SGLT1, агонисты GLP-1, активаторы рецептора GLP-1, β3 адренергические агонисты, агонисты NPR1, антагонисты NPR3, трийодтиронин, второй ингибитор GCG и второй антагонист GCGR.
9. Способ по п. 1, при котором ингибитор GCG или антагонист GCGR представляет собой выделенное моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент.
10. Способ по п. 1, при котором антагонист GCGR представляет собой выделенное моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие определяющие комплементарность области (CDR) вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), причем HCVR характеризуется аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 70, 86, 90, 106, 110, 126, 130 и 146; и CDR вариабельной области легкой цепи (LCVR), причем LCVR характеризуется аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 68, 78, 88, 98, 108, 118, 128, 138 и 148.
11. Способ по п. 10, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат: (a) HCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 70, 86, 90, 106, 110, 126, 130 и 146; и/или (b) LCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 68, 78, 88, 98, 108, 118, 128, 138 и 148.
12. Способ по п. 10, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/68, 70/78, 86/88, 90/98, 106/108, 110/118, 126/128, 130/138 и 146/148.
13. Способ по п. 10, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, представленную в SEQ ID NO: 86/88.
14. Способ по п. 1, при котором ингибитор GCG представляет собой выделенное моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие: (a) три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278 и 294; и (b) три CDR легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи (LCVR), выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286 и 302.
15. Способ по п. 14, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат HCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278 и 294, и/или LCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286 и 302.
16. Способ по п. 14, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150/158; 166/174; 182/190; 198/206; 214/222; 230/238; 246/254; 262/270; 278/286 и 294/302.
17. Способ по п. 14, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR согласно SEQ ID NO: 166/174 или SEQ ID NO: 182/190.
18. Способ по п. 8, при котором секретоген инсулина выбирают из группы, состоящей из сульфонилмочевин, антагонистов чувствительных к АТФ калиевых каналов и меглитинидов.
19. Способ по п. 8, при котором сенсибилизатор инсулина выбирают из группы, состоящей из тиазолидиндиона и росиглитазона.
20. Способ по п. 1, при котором кетоновые тела представляют собой бета-гидроксибутират.
21. Способ лечения пациента с тяжелой инсулинорезистентностью, при котором пациент проявляет повышенные содержания глюкозы в крови, причем способ предусматривает введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей ингибитор GCG или антагонист GCGR.
22. Способ по п. 21, при котором пациент с тяжелой инсулинорезистентностью страдает от состояния или заболевания, выбранного из группы, состоящей из следующего: синдром Донохью, синдром Рабсона-Менденхолла, инсулинорезистентность типа А, инсулинорезистентность типа В, синдром HAIR-AN (гиперандрогения, инсулинорезистентность и акантокератодермия), псевдоакромегалия, синдром Альстрема, миотоническая дистрофия, синдром Вернера, липодистрофия, цирроз печени, моногенное морбидное ожирение, гиперпроинсулинемия, недостаточность карбоксипептидазы E, нарушенный метаболизм аргинина, синдром Барде-Бидля и состояние или заболевание, ассоциированное с наличием генетического варианта, который, как сообщалось, вызывает тяжелую инсулинорезистентность.
23. Способ по п. 21, при котором активность расщепляющей инсулин протеазы обнаруживают в сыворотке пациентов.
24. Способ по п. 21, при котором нейтрализующие антитела к инсулину или антитела к рецептору инсулина обнаруживают в сыворотке пациентов.
25. Способ по п. 21, при котором инсулинорезистентность ассоциирована с генетическим вариантом одного или нескольких генов, выбранным из группы, состоящей из INSR, PSMD6, ADRA2A, AGPAT2, AKT2, APPL1, BBS1, BSCL2, CIDEC, GRB10, IRS2, KLF14, LEP, LEPR, LMNA, MC4R, PCNT, PIK2CA, POLD1, PPARG, PTPRD, PTRF, RASGRP1, TBC1D4 и TCF7L2.
26. Способ по п. 21, при котором ингибитор GCG или антагонист GCGR вводят одновременно с инсулином.
27. Способ по п. 21, при котором композицию вводят пациенту в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством.
28. Способ по п. 27, при котором по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство выбирают из группы, состоящей из следующего: инсулин, бигуанид, hIGF1, лептин, пиоглитазон, вилдаглиптин, акарбоза, ингибиторы альфа-гликозидазы, L-аргинин, ингибиторы дипептидил-пептидазы-4, секретогены инсулина, агонисты рецептора амилина, сенсибилизаторы инсулина, FGF21, ингибиторы SGLT2, ингибиторы SGLT1, агонисты GLP-1, активаторы рецептора GLP-1, β3 адренергические агонисты, агонисты NPR1, антагонисты NPR3, трийодтиронин, второй ингибитор GCG и второй антагонист GCGR.
29. Способ по п. 21, при котором ингибитор GCG или антагонист GCGR представляет собой выделенное моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент.
30. Способ по п. 21, при котором антагонист GCGR представляет собой выделенное моноклональное антитело человека, содержащее CDR HCVR, причем HCVR характеризуется аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 70, 86, 90, 106, 110, 126, 130 и 146; и CDR LCVR, причем LCVR характеризуется аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 68, 78, 88, 98, 108, 118, 128, 138 и 148.
31. Способ по п. 30, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат: (a) HCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 70, 86, 90, 106, 110, 126, 130 и 146; и/или (b) LCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 68, 78, 88, 98, 108, 118, 128, 138 и 148.
32. Способ по п. 30, при котором выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат пару последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/68, 70/78, 86/88, 90/98, 106/108, 110/118, 126/128, 130/138 и 146/148.
33. Способ по п. 30, при котором выделенное моноклональное антитело человека содержит пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, представленную в SEQ ID NO: 86/88.
34. Способ по п. 21, при котором ингибитор GCG представляет собой выделенное моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие: (a) три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278 и 294; и (b) три CDR легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи (LCVR), выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286 и 302.
35. Способ по п. 34, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278 и 294, и/или LCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286 и 302.
36. Способ по п. 34, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150/158; 166/174; 182/190; 198/206; 214/222; 230/238; 246/254; 262/270; 278/286 и 294/302.
37. Способ по п. 34, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR согласно SEQ ID NO: 166/174 или SEQ ID NO: 182/190.
38. Способ по п. 28, при котором секретоген инсулина выбирают из группы, состоящей из сульфонилмочевин, антагонистов чувствительных к АТФ калиевых каналов и меглитинидов.
39. Способ по п. 28, при котором сенсибилизатор инсулина выбирают из группы, состоящей из тиазолидиндиона и росиглитазона.
40. Способ снижения количества и/или дозировки инсулина, необходимого для лечения пациента с тяжелой инсулинорезистентностью, при котором пациент проявляет тяжелую инсулинорезистентность и повышенные содержания глюкозы в крови, причем способ предусматривает введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей ингибитор GCG или антагонист GCGR.
41. Способ по п. 40, при котором ингибитор GCG или антагонист GCGR вводят одновременно с инсулином.
42. Способ по п. 40, при котором количество и/или дозировку инсулина можно снизить на приблизительно 30% - приблизительно 95% при введении одновременно с антагонистом GCGR, и при этом антагонист GCGR представляет собой выделенное моноклональное антитело человека, которое специфически связывается с GCGR.
43. Способ по п. 40, при котором количество и/или дозировку инсулина можно снизить приблизительно на 90% при введении одновременно с антагонистом GCGR, причем антагонист представляет собой выделенное моноклональное антитело человека, которое специфически связывается с GCGR.
44. Способ по п. 40, при котором пациент с тяжелой инсулинорезистентностью страдает от состояния или заболевания, выбранного из группы, состоящей из следующего: синдром Донохью, синдром Рабсона-Менденхолла, инсулинорезистентность типа А, инсулинорезистентность типа В, синдром HAIR-AN (гиперандрогения, инсулинорезистентность и акантокератодермия), псевдоакромегалия, синдром Альстрема, миотоническая дистрофия, синдром Вернера, липодистрофия, цирроз печени, моногенное морбидное ожирение, гиперпроинсулинемия, недостаточность карбоксипептидазы E, нарушенный метаболизм аргинина, синдром Барде-Бидля и состояние или заболевание, ассоциированное с наличием генетического варианта, который, как сообщалось, вызывает тяжелую инсулинорезистентность.
45. Способ по п. 40, при котором активность расщепляющей инсулин протеазы обнаруживают в сыворотке пациентов.
46. Способ по п. 40, при котором нейтрализующие антитела к инсулину или антитела к рецептору инсулина обнаруживают в сыворотке пациентов.
47. Способ по п. 40, при котором инсулинорезистентность ассоциирована с генетическим вариантом одного или нескольких генов, выбранным из группы, состоящей из INSR, PSMD6, ADRA2A, AGPAT2, AKT2, APPL1, BBS1, BSCL2, CIDEC, GRB10, IRS2, KLF14, LEP, LEPR, LMNA, MC4R, PCNT, PIK2CA, POLD1, PPARG, PTPRD, PTRF, RASGRP1, TBC1D4 и TCF7L2.
48. Способ по п. 40, при котором композицию вводят пациенту в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством.
49. Способ по п. 48, при котором по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из следующего: бигуанид, hIGF1, лептин, пиоглитазон, вилдаглиптин, акарбоза, ингибиторы альфа-гликозидазы, L-аргинин, ингибиторы дипептидил-пептидазы-4, секретогены инсулина, агонисты рецептора амилина, сенсибилизаторы инсулина, FGF21, ингибиторы SGLT2, ингибиторы SGLT1, агонисты GLP-1, активаторы рецептора GLP-1, β3 адренергические агонисты, агонисты NPR1, антагонисты NPR3, трийодтиронин, второй ингибитор GCG и второй антагонист GCGR.
50. Способ по п. 40, при котором ингибитор GCG или антагонист GCGR представляет собой выделенное моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент.
51. Способ по п. 40, при котором антагонист GCGR представляет собой выделенное моноклональное антитело человека, содержащее CDR HCVR, причем HCVR характеризуется аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 70, 86, 90, 106, 110, 126, 130 и 146; и CDR LCVR, причем LCVR характеризуется аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 68, 78, 88, 98, 108, 118, 128, 138 и 148.
52. Способ по п. 51, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат: (a) HCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 70, 86, 90, 106, 110, 126, 130 и 146; и/или (b) LCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 68, 78, 88, 98, 108, 118, 128, 138 и 148.
53. Способ по п. 51, при котором выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат пару последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/68, 70/78, 86/88, 90/98, 106/108, 110/118, 126/128, 130/138 и 146/148.
54. Способ по п. 51, при котором выделенное антитело содержит пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, представленную в SEQ ID NO: 86/88.
55. Способ по п. 40, при котором ингибитор GCG представляет собой выделенное моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие: (a) три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278 и 294; и (b) три CDR легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи (LCVR), выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286 и 302.
56. Способ по п. 55, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278 и 294, и/или LCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286 и 302.
57. Способ по п. 55, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150/158; 166/174; 182/190; 198/206; 214/222; 230/238; 246/254; 262/270; 278/286 и 294/302.
58. Способ по п. 55, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR согласно SEQ ID NO: 166/174 или SEQ ID NO: 182/190.
59. Способ по п. 49, при котором секретоген инсулина выбирают из группы, состоящей из сульфонилмочевин, антагонистов чувствительных к АТФ калиевых каналов и меглитинидов.
60. Способ по п. 49, при котором сенсибилизатор инсулина выбирают из группы, состоящей из тиазолидиндиона и росиглитазона.
61. Способ снижения содержаний глюкозы в крови и/или содержаний бета-гидроксибутирата или лечения состояния или заболевания, ассоциированного или частично характеризующегося высоким содержанием глюкозы в крови или высокими содержаниями кетоновых тел, или по меньшей мере одного симптома или осложнения, ассоциированного с состоянием или заболеванием, причем способ предусматривает введение пациенту с тяжелой инсулинорезистентностью терапевтически эффективного количества композиции, содержащей ингибитор передачи сигнала GCGR, так что содержания глюкозы в крови или содержания бета-гидроксибутирата снижаются, или состояние или заболевание облегчается, или по меньшей мере один симптом или осложнение, ассоциированное с состоянием или заболеванием, облегчается или его тяжесть снижается.
62. Способ по п. 60, при котором ингибитор передачи сигнала GCGR выбирают из группы, состоящей из антисмысловых молекул, антител GCGR, низкомолекулярных ингибиторов, пептидных ингибиторов DARPin, шпигельмеров, аптамеров, сконструированных доменов Fn III типа, антител GCG и их производных.
63. Способ подавления продукции глюкозы в печени, причем способ предусматривает введение пациенту с тяжелой инсулинорезистентностью терапевтически эффективного количества композиции, содержащей ингибитор передачи сигнала GCGR, так что продукция глюкозы в печени подавляется.
64. Способ увеличения массы β-клеток у пациента с тяжелой инсулинорезистентностью, причем способ предусматривает введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей ингибитор передачи сигнала GCGR, так что масса β-клеток увеличивается по отношению к массе β-клеток до лечения.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662381263P | 2016-08-30 | 2016-08-30 | |
| US62/381,263 | 2016-08-30 | ||
| US201662411032P | 2016-10-21 | 2016-10-21 | |
| US62/411,032 | 2016-10-21 | ||
| PCT/US2017/049137 WO2018044903A1 (en) | 2016-08-30 | 2017-08-29 | Methods of treating severe insulin resistance by interfering with glucagon receptor signaling |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2022112615A Division RU2022112615A (ru) | 2016-08-30 | 2017-08-29 | Способы лечения тяжелой инсулинорезистентности путем прерывания предачи сигнала глюкагонового рецептора |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019107807A true RU2019107807A (ru) | 2020-10-01 |
| RU2019107807A3 RU2019107807A3 (ru) | 2021-05-18 |
| RU2772508C2 RU2772508C2 (ru) | 2022-05-23 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG10201913074WA (en) | 2020-03-30 |
| MX2021006457A (es) | 2021-07-02 |
| SG11201901355SA (en) | 2019-03-28 |
| US20210221896A1 (en) | 2021-07-22 |
| US20190218301A1 (en) | 2019-07-18 |
| US20230416384A1 (en) | 2023-12-28 |
| KR20230062673A (ko) | 2023-05-09 |
| US11708416B2 (en) | 2023-07-25 |
| JP2022140605A (ja) | 2022-09-26 |
| KR20190044079A (ko) | 2019-04-29 |
| CA3034777A1 (en) | 2018-03-08 |
| AU2017321423A1 (en) | 2019-03-14 |
| CN109922831A (zh) | 2019-06-21 |
| JP7173962B2 (ja) | 2022-11-16 |
| MA46089A (fr) | 2019-07-10 |
| RU2019107807A3 (ru) | 2021-05-18 |
| WO2018044903A1 (en) | 2018-03-08 |
| MX2019002437A (es) | 2019-10-09 |
| US10995146B2 (en) | 2021-05-04 |
| EP3506940A1 (en) | 2019-07-10 |
| JP2019528306A (ja) | 2019-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7440464B2 (ja) | 抗アクチビンａ抗体及びその使用 | |
| US11697687B2 (en) | Selective elimination of erosive cells | |
| CN106068275B (zh) | 抗pd-1的人抗体 | |
| JP7034068B2 (ja) | レプチン受容体を活性化させる抗原結合タンパク質 | |
| US9783605B2 (en) | Pan-ELR+ CXC chemokine antibodies | |
| US11639388B2 (en) | CD3 antigen binding fragment and application thereof | |
| JP2016519650A5 (ru) | ||
| TWI612059B (zh) | 泛－ＥＬＲ<sup>＋</sup>ＣＸＣ趨化因子抗體 | |
| JP2018535948A5 (ru) | ||
| JP7042816B2 (ja) | レプチン受容体をアンタゴナイズする抗原結合性タンパク質 | |
| JP2015503909A5 (ru) | ||
| AU2012268939A1 (en) | Selective elimination of erosive cells | |
| US9631024B2 (en) | Antibodies that bind LGR4, their use in inhibiting neoplastic cells and in treating tumors | |
| JP2020502271A5 (ru) | ||
| JP2023138982A (ja) | インターロイキン－１７（ｉｌ－１７）アンタゴニストを使用して腱障害を治療する方法 | |
| JP2019528306A5 (ru) | ||
| US11390679B2 (en) | Anti-LAG-3 antibodies and uses thereof | |
| JP2018529661A5 (ru) | ||
| JP2023076596A5 (ru) | ||
| RU2019107807A (ru) | Способы лечения тяжелой инсулинорезистентности путем прерывания передачи сигнала глюкагонового рецептора | |
| JP2017501182A5 (ru) | ||
| RU2022112615A (ru) | Способы лечения тяжелой инсулинорезистентности путем прерывания предачи сигнала глюкагонового рецептора | |
| US20230212281A1 (en) | Compositions and methods for anti-pacap antibodies | |
| RU2021115554A (ru) | Новые молекулы антагонистических анти-tnfr2-антител | |
| ES2719849T3 (es) | Eliminación selectiva de células erosivas |