RU2019107807A - Способы лечения тяжелой инсулинорезистентности путем прерывания передачи сигнала глюкагонового рецептора - Google Patents

Способы лечения тяжелой инсулинорезистентности путем прерывания передачи сигнала глюкагонового рецептора Download PDF

Info

Publication number
RU2019107807A
RU2019107807A RU2019107807A RU2019107807A RU2019107807A RU 2019107807 A RU2019107807 A RU 2019107807A RU 2019107807 A RU2019107807 A RU 2019107807A RU 2019107807 A RU2019107807 A RU 2019107807A RU 2019107807 A RU2019107807 A RU 2019107807A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
seq
amino acid
insulin
acid sequence
Prior art date
Application number
RU2019107807A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2772508C2 (ru
RU2019107807A3 (ru
Inventor
Джеспер Громада
Харука Окамото
Стивен ДЖАСПЕРС
Джойс Харп
Original Assignee
Регенерон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Регенерон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Регенерон Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2019107807A publication Critical patent/RU2019107807A/ru
Publication of RU2019107807A3 publication Critical patent/RU2019107807A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2772508C2 publication Critical patent/RU2772508C2/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/26Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against hormones ; against hormone releasing or inhibiting factors
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2869Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against hormone receptors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565Complementarity determining region [CDR]
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Zoology (AREA)

Claims (64)

1. Способ снижения содержаний глюкозы в крови и/или содержаний кетоновых тел или лечения состояния или заболевания, ассоциированного или частично характеризующегося высоким содержанием глюкозы в крови или повышенным содержанием кетоновых тел, или по меньшей мере одного симптома или осложнения, ассоциированного с состоянием или заболеванием, причем способ предусматривает введение пациенту с тяжелой инсулинорезистентностью терапевтически эффективного количества композиции, содержащей ингибитор глюкагона (GCG) или антагонист глюкагонового рецептора (GCGR), так что содержания глюкозы в крови или содержания кетоновых тел снижаются, или состояние или заболевание облегчается, или по меньшей мере один симптом или осложнение, ассоциированное с состоянием или заболеванием, облегчается или его тяжесть снижается.
2. Способ по п. 1, при котором пациент с тяжелой инсулинорезистентностью страдает от состояния или заболевания, выбранного из группы, состоящей из следующего: синдром Донохью, синдром Рабсона-Менденхолла, инсулинорезистентность типа А, инсулинорезистентность типа В, синдром HAIR-AN (гиперандрогения, инсулинорезистентность и акантокератодермия), псевдоакромегалия, синдром Альстрема, миотоническая дистрофия, синдром Вернера, липодистрофия, цирроз печени, моногенное морбидное ожирение, гиперпроинсулинемия, недостаточность карбоксипептидазы E, нарушенный метаболизм аргинина, синдром Барде-Бидля и состояние или заболевание, ассоциированное с наличием генетического варианта, который, как сообщалось, вызывает тяжелую инсулинорезистентность.
3. Способ по п. 1, при котором активность расщепляющей инсулин протеазы обнаруживают в сыворотке пациентов.
4. Способ по п. 1, при котором нейтрализующие антитела к инсулину или антитела к рецептору инсулина обнаруживают в сыворотке пациентов.
5. Способ по п. 1, при котором инсулинорезистентность ассоциирована с генетическим вариантом одного или нескольких генов, выбранным из группы, состоящей из INSR, PSMD6, ADRA2A, AGPAT2, AKT2, APPL1, BBS1, BSCL2, CIDEC, GRB10, IRS2, KLF14, LEP, LEPR, LMNA, MC4R, PCNT, PIK2CA, POLD1, PPARG, PTPRD, PTRF, RASGRP1, TBC1D4 и TCF7L2.
6. Способ по п. 1, при котором ингибитор GCG или антагонист GCGR вводят одновременно с инсулином.
7. Способ по п. 1, при котором композицию вводят пациенту в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством.
8. Способ по п. 7, при котором по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство выбирают из группы, состоящей из следующего: инсулин, бигуанид, hIGF1, лептин, пиоглитазон, вилдаглиптин, акарбоза, ингибиторы альфа-гликозидазы, L-аргинин, ингибиторы дипептидил-пептидазы-4, секретогены инсулина, агонисты рецептора амилина, сенсибилизаторы инсулина, FGF21, ингибиторы SGLT2, ингибиторы SGLT1, агонисты GLP-1, активаторы рецептора GLP-1, β3 адренергические агонисты, агонисты NPR1, антагонисты NPR3, трийодтиронин, второй ингибитор GCG и второй антагонист GCGR.
9. Способ по п. 1, при котором ингибитор GCG или антагонист GCGR представляет собой выделенное моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент.
10. Способ по п. 1, при котором антагонист GCGR представляет собой выделенное моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие определяющие комплементарность области (CDR) вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), причем HCVR характеризуется аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 70, 86, 90, 106, 110, 126, 130 и 146; и CDR вариабельной области легкой цепи (LCVR), причем LCVR характеризуется аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 68, 78, 88, 98, 108, 118, 128, 138 и 148.
11. Способ по п. 10, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат: (a) HCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 70, 86, 90, 106, 110, 126, 130 и 146; и/или (b) LCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 68, 78, 88, 98, 108, 118, 128, 138 и 148.
12. Способ по п. 10, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/68, 70/78, 86/88, 90/98, 106/108, 110/118, 126/128, 130/138 и 146/148.
13. Способ по п. 10, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, представленную в SEQ ID NO: 86/88.
14. Способ по п. 1, при котором ингибитор GCG представляет собой выделенное моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие: (a) три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278 и 294; и (b) три CDR легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи (LCVR), выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286 и 302.
15. Способ по п. 14, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат HCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278 и 294, и/или LCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286 и 302.
16. Способ по п. 14, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150/158; 166/174; 182/190; 198/206; 214/222; 230/238; 246/254; 262/270; 278/286 и 294/302.
17. Способ по п. 14, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR согласно SEQ ID NO: 166/174 или SEQ ID NO: 182/190.
18. Способ по п. 8, при котором секретоген инсулина выбирают из группы, состоящей из сульфонилмочевин, антагонистов чувствительных к АТФ калиевых каналов и меглитинидов.
19. Способ по п. 8, при котором сенсибилизатор инсулина выбирают из группы, состоящей из тиазолидиндиона и росиглитазона.
20. Способ по п. 1, при котором кетоновые тела представляют собой бета-гидроксибутират.
21. Способ лечения пациента с тяжелой инсулинорезистентностью, при котором пациент проявляет повышенные содержания глюкозы в крови, причем способ предусматривает введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей ингибитор GCG или антагонист GCGR.
22. Способ по п. 21, при котором пациент с тяжелой инсулинорезистентностью страдает от состояния или заболевания, выбранного из группы, состоящей из следующего: синдром Донохью, синдром Рабсона-Менденхолла, инсулинорезистентность типа А, инсулинорезистентность типа В, синдром HAIR-AN (гиперандрогения, инсулинорезистентность и акантокератодермия), псевдоакромегалия, синдром Альстрема, миотоническая дистрофия, синдром Вернера, липодистрофия, цирроз печени, моногенное морбидное ожирение, гиперпроинсулинемия, недостаточность карбоксипептидазы E, нарушенный метаболизм аргинина, синдром Барде-Бидля и состояние или заболевание, ассоциированное с наличием генетического варианта, который, как сообщалось, вызывает тяжелую инсулинорезистентность.
23. Способ по п. 21, при котором активность расщепляющей инсулин протеазы обнаруживают в сыворотке пациентов.
24. Способ по п. 21, при котором нейтрализующие антитела к инсулину или антитела к рецептору инсулина обнаруживают в сыворотке пациентов.
25. Способ по п. 21, при котором инсулинорезистентность ассоциирована с генетическим вариантом одного или нескольких генов, выбранным из группы, состоящей из INSR, PSMD6, ADRA2A, AGPAT2, AKT2, APPL1, BBS1, BSCL2, CIDEC, GRB10, IRS2, KLF14, LEP, LEPR, LMNA, MC4R, PCNT, PIK2CA, POLD1, PPARG, PTPRD, PTRF, RASGRP1, TBC1D4 и TCF7L2.
26. Способ по п. 21, при котором ингибитор GCG или антагонист GCGR вводят одновременно с инсулином.
27. Способ по п. 21, при котором композицию вводят пациенту в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством.
28. Способ по п. 27, при котором по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство выбирают из группы, состоящей из следующего: инсулин, бигуанид, hIGF1, лептин, пиоглитазон, вилдаглиптин, акарбоза, ингибиторы альфа-гликозидазы, L-аргинин, ингибиторы дипептидил-пептидазы-4, секретогены инсулина, агонисты рецептора амилина, сенсибилизаторы инсулина, FGF21, ингибиторы SGLT2, ингибиторы SGLT1, агонисты GLP-1, активаторы рецептора GLP-1, β3 адренергические агонисты, агонисты NPR1, антагонисты NPR3, трийодтиронин, второй ингибитор GCG и второй антагонист GCGR.
29. Способ по п. 21, при котором ингибитор GCG или антагонист GCGR представляет собой выделенное моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент.
30. Способ по п. 21, при котором антагонист GCGR представляет собой выделенное моноклональное антитело человека, содержащее CDR HCVR, причем HCVR характеризуется аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 70, 86, 90, 106, 110, 126, 130 и 146; и CDR LCVR, причем LCVR характеризуется аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 68, 78, 88, 98, 108, 118, 128, 138 и 148.
31. Способ по п. 30, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат: (a) HCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 70, 86, 90, 106, 110, 126, 130 и 146; и/или (b) LCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 68, 78, 88, 98, 108, 118, 128, 138 и 148.
32. Способ по п. 30, при котором выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат пару последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/68, 70/78, 86/88, 90/98, 106/108, 110/118, 126/128, 130/138 и 146/148.
33. Способ по п. 30, при котором выделенное моноклональное антитело человека содержит пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, представленную в SEQ ID NO: 86/88.
34. Способ по п. 21, при котором ингибитор GCG представляет собой выделенное моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие: (a) три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278 и 294; и (b) три CDR легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи (LCVR), выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286 и 302.
35. Способ по п. 34, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278 и 294, и/или LCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286 и 302.
36. Способ по п. 34, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150/158; 166/174; 182/190; 198/206; 214/222; 230/238; 246/254; 262/270; 278/286 и 294/302.
37. Способ по п. 34, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR согласно SEQ ID NO: 166/174 или SEQ ID NO: 182/190.
38. Способ по п. 28, при котором секретоген инсулина выбирают из группы, состоящей из сульфонилмочевин, антагонистов чувствительных к АТФ калиевых каналов и меглитинидов.
39. Способ по п. 28, при котором сенсибилизатор инсулина выбирают из группы, состоящей из тиазолидиндиона и росиглитазона.
40. Способ снижения количества и/или дозировки инсулина, необходимого для лечения пациента с тяжелой инсулинорезистентностью, при котором пациент проявляет тяжелую инсулинорезистентность и повышенные содержания глюкозы в крови, причем способ предусматривает введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей ингибитор GCG или антагонист GCGR.
41. Способ по п. 40, при котором ингибитор GCG или антагонист GCGR вводят одновременно с инсулином.
42. Способ по п. 40, при котором количество и/или дозировку инсулина можно снизить на приблизительно 30% - приблизительно 95% при введении одновременно с антагонистом GCGR, и при этом антагонист GCGR представляет собой выделенное моноклональное антитело человека, которое специфически связывается с GCGR.
43. Способ по п. 40, при котором количество и/или дозировку инсулина можно снизить приблизительно на 90% при введении одновременно с антагонистом GCGR, причем антагонист представляет собой выделенное моноклональное антитело человека, которое специфически связывается с GCGR.
44. Способ по п. 40, при котором пациент с тяжелой инсулинорезистентностью страдает от состояния или заболевания, выбранного из группы, состоящей из следующего: синдром Донохью, синдром Рабсона-Менденхолла, инсулинорезистентность типа А, инсулинорезистентность типа В, синдром HAIR-AN (гиперандрогения, инсулинорезистентность и акантокератодермия), псевдоакромегалия, синдром Альстрема, миотоническая дистрофия, синдром Вернера, липодистрофия, цирроз печени, моногенное морбидное ожирение, гиперпроинсулинемия, недостаточность карбоксипептидазы E, нарушенный метаболизм аргинина, синдром Барде-Бидля и состояние или заболевание, ассоциированное с наличием генетического варианта, который, как сообщалось, вызывает тяжелую инсулинорезистентность.
45. Способ по п. 40, при котором активность расщепляющей инсулин протеазы обнаруживают в сыворотке пациентов.
46. Способ по п. 40, при котором нейтрализующие антитела к инсулину или антитела к рецептору инсулина обнаруживают в сыворотке пациентов.
47. Способ по п. 40, при котором инсулинорезистентность ассоциирована с генетическим вариантом одного или нескольких генов, выбранным из группы, состоящей из INSR, PSMD6, ADRA2A, AGPAT2, AKT2, APPL1, BBS1, BSCL2, CIDEC, GRB10, IRS2, KLF14, LEP, LEPR, LMNA, MC4R, PCNT, PIK2CA, POLD1, PPARG, PTPRD, PTRF, RASGRP1, TBC1D4 и TCF7L2.
48. Способ по п. 40, при котором композицию вводят пациенту в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством.
49. Способ по п. 48, при котором по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из следующего: бигуанид, hIGF1, лептин, пиоглитазон, вилдаглиптин, акарбоза, ингибиторы альфа-гликозидазы, L-аргинин, ингибиторы дипептидил-пептидазы-4, секретогены инсулина, агонисты рецептора амилина, сенсибилизаторы инсулина, FGF21, ингибиторы SGLT2, ингибиторы SGLT1, агонисты GLP-1, активаторы рецептора GLP-1, β3 адренергические агонисты, агонисты NPR1, антагонисты NPR3, трийодтиронин, второй ингибитор GCG и второй антагонист GCGR.
50. Способ по п. 40, при котором ингибитор GCG или антагонист GCGR представляет собой выделенное моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент.
51. Способ по п. 40, при котором антагонист GCGR представляет собой выделенное моноклональное антитело человека, содержащее CDR HCVR, причем HCVR характеризуется аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 70, 86, 90, 106, 110, 126, 130 и 146; и CDR LCVR, причем LCVR характеризуется аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 68, 78, 88, 98, 108, 118, 128, 138 и 148.
52. Способ по п. 51, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат: (a) HCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 70, 86, 90, 106, 110, 126, 130 и 146; и/или (b) LCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 68, 78, 88, 98, 108, 118, 128, 138 и 148.
53. Способ по п. 51, при котором выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат пару последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/68, 70/78, 86/88, 90/98, 106/108, 110/118, 126/128, 130/138 и 146/148.
54. Способ по п. 51, при котором выделенное антитело содержит пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, представленную в SEQ ID NO: 86/88.
55. Способ по п. 40, при котором ингибитор GCG представляет собой выделенное моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие: (a) три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278 и 294; и (b) три CDR легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи (LCVR), выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286 и 302.
56. Способ по п. 55, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278 и 294, и/или LCVR с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286 и 302.
57. Способ по п. 55, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 150/158; 166/174; 182/190; 198/206; 214/222; 230/238; 246/254; 262/270; 278/286 и 294/302.
58. Способ по п. 55, при котором выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR согласно SEQ ID NO: 166/174 или SEQ ID NO: 182/190.
59. Способ по п. 49, при котором секретоген инсулина выбирают из группы, состоящей из сульфонилмочевин, антагонистов чувствительных к АТФ калиевых каналов и меглитинидов.
60. Способ по п. 49, при котором сенсибилизатор инсулина выбирают из группы, состоящей из тиазолидиндиона и росиглитазона.
61. Способ снижения содержаний глюкозы в крови и/или содержаний бета-гидроксибутирата или лечения состояния или заболевания, ассоциированного или частично характеризующегося высоким содержанием глюкозы в крови или высокими содержаниями кетоновых тел, или по меньшей мере одного симптома или осложнения, ассоциированного с состоянием или заболеванием, причем способ предусматривает введение пациенту с тяжелой инсулинорезистентностью терапевтически эффективного количества композиции, содержащей ингибитор передачи сигнала GCGR, так что содержания глюкозы в крови или содержания бета-гидроксибутирата снижаются, или состояние или заболевание облегчается, или по меньшей мере один симптом или осложнение, ассоциированное с состоянием или заболеванием, облегчается или его тяжесть снижается.
62. Способ по п. 60, при котором ингибитор передачи сигнала GCGR выбирают из группы, состоящей из антисмысловых молекул, антител GCGR, низкомолекулярных ингибиторов, пептидных ингибиторов DARPin, шпигельмеров, аптамеров, сконструированных доменов Fn III типа, антител GCG и их производных.
63. Способ подавления продукции глюкозы в печени, причем способ предусматривает введение пациенту с тяжелой инсулинорезистентностью терапевтически эффективного количества композиции, содержащей ингибитор передачи сигнала GCGR, так что продукция глюкозы в печени подавляется.
64. Способ увеличения массы β-клеток у пациента с тяжелой инсулинорезистентностью, причем способ предусматривает введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей ингибитор передачи сигнала GCGR, так что масса β-клеток увеличивается по отношению к массе β-клеток до лечения.
RU2019107807A 2016-08-30 2017-08-29 Способы лечения тяжелой инсулинорезистентности путем прерывания передачи сигнала глюкагонового рецептора RU2772508C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662381263P 2016-08-30 2016-08-30
US62/381,263 2016-08-30
US201662411032P 2016-10-21 2016-10-21
US62/411,032 2016-10-21
PCT/US2017/049137 WO2018044903A1 (en) 2016-08-30 2017-08-29 Methods of treating severe insulin resistance by interfering with glucagon receptor signaling

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2022112615A Division RU2022112615A (ru) 2016-08-30 2017-08-29 Способы лечения тяжелой инсулинорезистентности путем прерывания предачи сигнала глюкагонового рецептора

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019107807A true RU2019107807A (ru) 2020-10-01
RU2019107807A3 RU2019107807A3 (ru) 2021-05-18
RU2772508C2 RU2772508C2 (ru) 2022-05-23

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017321423A1 (en) 2019-03-14
US20210221896A1 (en) 2021-07-22
JP2022140605A (ja) 2022-09-26
SG10201913074WA (en) 2020-03-30
US20190218301A1 (en) 2019-07-18
US10995146B2 (en) 2021-05-04
KR20230062673A (ko) 2023-05-09
KR20190044079A (ko) 2019-04-29
WO2018044903A1 (en) 2018-03-08
JP2019528306A (ja) 2019-10-10
MX2021006457A (es) 2021-07-02
CN109922831A (zh) 2019-06-21
CA3034777A1 (en) 2018-03-08
EP3506940A1 (en) 2019-07-10
SG11201901355SA (en) 2019-03-28
RU2019107807A3 (ru) 2021-05-18
MA46089A (fr) 2019-07-10
US20230416384A1 (en) 2023-12-28
JP7173962B2 (ja) 2022-11-16
MX2019002437A (es) 2019-10-09
US11708416B2 (en) 2023-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7440464B2 (ja) 抗アクチビンa抗体及びその使用
US20230416374A1 (en) Selective elimination of erosive cells
CN106068275B (zh) 抗pd-1的人抗体
JP7034068B2 (ja) レプチン受容体を活性化させる抗原結合タンパク質
US9783605B2 (en) Pan-ELR+ CXC chemokine antibodies
KR20170062466A (ko) 항-글루카곤 항체 및 그것의 사용
US11639388B2 (en) CD3 antigen binding fragment and application thereof
JP2016519650A5 (ru)
EP2970447B1 (en) Pan-elr+ cxc chemokine antibodies
JP2018535948A5 (ru)
JP7042816B2 (ja) レプチン受容体をアンタゴナイズする抗原結合性タンパク質
JP2015503909A5 (ru)
AU2012268939A1 (en) Selective elimination of erosive cells
US9631024B2 (en) Antibodies that bind LGR4, their use in inhibiting neoplastic cells and in treating tumors
JP2020502271A5 (ru)
RU2019126781A (ru) Белки, связывающие глюкагоновые рецепторы, и способы их применения
JP2023138982A (ja) インターロイキン-17(il-17)アンタゴニストを使用して腱障害を治療する方法
JP2019528306A5 (ru)
US11390679B2 (en) Anti-LAG-3 antibodies and uses thereof
JP2018529661A5 (ru)
JP2023076596A5 (ru)
RU2019107807A (ru) Способы лечения тяжелой инсулинорезистентности путем прерывания передачи сигнала глюкагонового рецептора
JP2017501182A5 (ru)
RU2022112615A (ru) Способы лечения тяжелой инсулинорезистентности путем прерывания предачи сигнала глюкагонового рецептора
JP2019505516A (ja) インターロイキン−17(il−17)アンタゴニストを使用してざ瘡を治療する方法