以下の略語を使用した:Acはアセチルであり;AcOHは酢酸であり;ACTBrは臭化セチルトリメチルアンモニウムであり;AIBNはアゾビスイソブチロニトリルまたは2,2−アゾビスイソブチロニトリルであり;aq.は水性であり;Arはアリールであり;B2pin2はビス(ピナコラート)ジボロンであり;Bnは一般にベンジルであり[例外の一例についてはCbzを参照];(BnS)2はベンジルジスルフィドであり;BnSHはベンジルチオールまたはベンジルメルカプタンであり;BnBrは臭化ベンジルであり;Bocはtert−ブトキシカルボニルであり;Boc2Oはジ−tert−ブチルジカーボネートであり;Bzは一般にベンゾイルであり;BzOOHは過酸化ベンゾイルであり;CbzまたはZがベンジルオキシカルボニルまたはカルボキシベンジルであり;Cs2CO3は炭酸セシウムであり;CSAはカンファースルホン酸であり;CTABは臭化セチルトリメチルアンモニウムであり;Cyはシクロヘキシルであり;DABCOは1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンであり;DCMはジクロロメタンまたは塩化メチレンであり;DHPはジヒドロピランであり;DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピルであり;DIEAまたはDIPEAはN,N−ジイソプロピルエチルアミンであり;DMAPは4−(ジメチルアミノ)ピリジンであり;DMEは1,2−ジメトキシエタンであり;DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり;DMSOはジメチルスルホキシドであり;equivまたはeq.は当量であり;EtOAcは酢酸エチルであり;EtOHはエタノールであり;Et2Oはジエチルエーテルであり;EDCIはN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩であり;ELSは蒸発光散乱であり;equivまたはeqは当量であり;hは時間であり;HATUはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり;HOBtはN−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり;HClは塩酸であり;HPLCは高圧液体クロマトグラフィーであり;ISCO Companionは、Presearchから入手可能なUV吸収による分別分析を伴う自動フラッシュクロマトグラフィー装置であり;KOAcまたはAcOKは酢酸カリウムであり;K2CO3は炭酸カリウムであり;LiAlH4またはLAHは水素化リチウムアルミニウムであり;LDAはリチウムジイソプロピルアミドであり;LHMDSはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドであり;KHMDSは、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドであり;LiOHは水酸化リチウムであり;m−CPBAは3−クロロペルオキシ安息香酸であり;MeCNまたはACNはシアン化メチルまたはシアノメタンまたはエタンニトリルまたはアセトニトリルであり(これらは全て同じ化合物の名前である);MeOHはメタノールであり;MgSO4は硫酸マグネシウムであり;minsまたはminは分であり;MpまたはMPは融点であり;NaCNBH3はシアノ水素化ホウ素ナトリウムであり;NaOHは水酸化ナトリウムであり;Na2SO4は硫酸ナトリウムであり;NBSはN−ブロモスクシンイミドであり;NH4Clは塩化アンモニウムであり;NISはN−ヨードスクシンイミドであり;N2は窒素であり;NMMはN−メチルモルホリンであり;n−BuLiはn−ブチルリチウムであり;一晩はO/Nであり;PdCl2(pddf)は1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)であり;Pd/Cはパラジウム炭素として知られる触媒であり;Pd2(dba)3はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)として知られる有機金属触媒であり;Ra NiまたはRaney Niはラネーニッケルであり;Phはフェニルであり;PMBはp−メトキシベンジルであり;PrOHは1−プロパノールであり;iPrOHは2−プロパノールであり;POCl3は塩化リン酸化物であり;PTSAはパラトルエンスルホン酸であり;本明細書で使用されるPyr.またはPyrまたはPyはピリジンを意味し;RTまたはrtまたはr.t.は室温であり;sat.は飽和であり;Si−アミンまたはSi−NH2はSiliCycleから入手可能なアミノ官能化シリカであり;Si−pyrはSiliCycleから入手可能なピリジル官能化シリカであり;TEAまたはEt3Nはトリエチルアミンであり;TFAはトリフルオロ酢酸であり;Tf2Oはトリフルオロメタンスルホン酸無水物であり;THFはテトラヒドロフランであり;TFAAはトリフルオロ酢酸無水物であり;THPはテトラヒドロピラニルであり;TMSIはヨウ化トリメチルシリルであり;H2Oは水であり;diNO2PhSO2Clはジニトロフェニルスルホニルクロリドであり;3−F−4−NO2−PhSO2Clは3−フルオロ−4−ニトロフェニルスルホニルクロリドであり;2−MeO−4−NO2−PhSO2Clは2−メトキシ−4−ニトロフェニルスルホニルクロリドであり;かつ(EtO)2POCH2COOEtはトリエチルホスホノアセテートとして知られるホスホノ酢酸のトリエチルエステルである。
本明細書で使用される「本発明の化合物」は、本明細書で論じられる化合物、これらの化合物の塩(例えば、薬学的に許容される塩)、プロドラッグ、溶媒和物、および水和物を指す。
置換基が、左から右に書かれたそれらの従来の化学式によって特定される場合、これらは、構造を右から左に書くことによって生じる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−CH2O−は、−OCH2−も指すこが意図される。
「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、完全飽和、一価不飽和、または多価不飽和であってもよく、指定数の炭素原子を有する(すなわち、C1−C10は、1〜10個の炭素を意味する)二価および多価ラジカルを含み得る、直鎖もしくは分枝鎖または環状炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味する。いくつかの実施形態において、「アルキル」という用語は、完全飽和、一価不飽和、または多価不飽和であってもよく、二価および多価ラジカルを含み得る、直鎖もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、例えば、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルなどの同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、1つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−および3−プロピニル、3−ブチニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ」(またはチオアルコキシ)という用語は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残部に結合したアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、記載された数の炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子からなる安定な直鎖もしくは分枝鎖または環状炭化水素ラジカル、またはこれらの組み合わせを意味する。いくつかの実施形態において、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、記載された数の炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子からなる安定な直鎖もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。例示的な実施形態において、ヘテロ原子は、B、O、N、およびSからなる群から選択され得、窒素原子および硫黄原子は、任意選択で酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化されてもよい。ヘテロ原子(複数可)B、O、N、およびSは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはアルキル基が分子の残部に結合している位置に配置されてもよい。免疫グロブリンには、−O−CH3、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−CH2−CH=N−OCH3、および−CH=CH−N(CH3)−CH3が挙げられるが、これらに限定されない。例えば−CH2−NH−OCH3などの2個までのヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、ヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味し、−CH2−CH2−S−CH2−CH2−および−CH2−S−CH2−CH2−NH−CH2−によって非限定的に例示される。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、鎖末端のいずれかまたは両方を占有することもできる(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。また更に、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、連結基の配向は、連結基の式が書かれている方向によって示唆されていない。例えば、式−C(O)2R’−は、−C(O)2R’−と−R’C(O)2−との両方を表す。
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンを表す。加えて、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合している位置を占有し得る。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例には、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、1−メチルアゼチジン−3−イル、1−エチルアゼチジン−3−イル、1−イソプロピルアゼチジン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−エチルピペリジン−4−イル、または1−イソプロピルピペリジン−4−イル、1−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジル)、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−モルホリニル、3−モルホリニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ(C1−C4)アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2−クロロエチル、3−クロロプロピル、4−クロロブチル、3−ブロモプロピルなどを非限定的に含むことを意味する。
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、一緒に縮合しているかまたは共有結合している単環または多環(好ましくは、1または2または3環)であり得る多価不飽和芳香族置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、1〜4個のヘテロ原子を含むアリール基(または環)を指す。例示的な実施形態において、ヘテロ原子は、B、N、O、およびSから選択され、窒素原子および硫黄原子は、任意選択で酸化され、窒素原子(複数可)は、任意選択で四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フェニル−4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ベンゾチアゾリル、プリニル、2−ベンズイミダゾリル、5−インドリル、1−イソキノリル、5−イソキノリル、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、3−キノリル、および6−キノリルが挙げられる。上述のアリールおよびヘテロアリール環系の各々の置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。
簡潔にするために、「アリール」という用語は、他の用語(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)と組み合わせて使用される場合、上で定義したアリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)に結合しているラジカルを含むことを意味し、これらのアルキル基には、炭素原子(例えば、メチレン基)が、例えば、酸素原子(例えば、フェノキシメチル、2−ピリジルオキシメチル、3−(1−ナフチルオキシ)プロピルなど)で代置されているアルキル基が含まれる。
上記の用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」)の各々は、示されたラジカルの置換型および非置換型の両方を含むことを意味する。各種のラジカルの好ましい置換基は、以下に提供される。
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと称されることが多いラジカルを含む)の置換基は、総称して「アルキル基置換基」と呼ばれ、これらは、−R’、−OR’、=O、=NR’、=N−OR’、−NR’R’’、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R”R”’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R”、−OC(O)NR’R”、−NR”C(O)R’、−NR’−C(O)NR”R”’、−NR”C(O)2R’、−NR””’−C(NR’R”R’”)=NR””、−NR””−C(NR’R”)=NR’”、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R”、−NR”SO2R’、−CN、−NO2、−N3、−CH(Ph)2、フルオロ(C1−C4)アルコキシ、およびフルオロ(C1−C4)アルキルから、ゼロから(2m’+1)の範囲の数で選択される様々な基のうちの1つ以上であることができ、式中、m’は、かかるラジカル中の炭素原子の総数である。R’、R”、R”’、R””、およびR””’は、各々、好ましくは、独立して、水素、置換されたまたは置換されていないハロアルキル、置換されたまたは置換されていないヘテロアルキル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアリール、例えば、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール、置換されたまたは置換されていないアルキル、アルコキシ、もしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が2つ以上のR基を含む場合、例えば、R基の各々は、これらの基のうちの2つ以上が存在する場合、各々R’、R”、R”’、R””、およびR””’基であるように独立して選択される。R’およびR”が同じ窒素原子に結合する場合、それらは窒素原子と組み合わさって、5、6、または7員環を形成することができる。例えば、−NR’R”は、1−ピロリジニルおよび4−モルホリニルを非限定的に含むことを意味する。置換基の上記の考察から、当業者は、「アルキル」という用語は、ハロアルキル(例えば、−CF3および−CH2CF3)およびアシル(例えば、−C(O)CH3、−C(O)CF3、−C(O)CH2OCH3など)などの水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことを意味することを理解するであろう。
アルキルラジカルについて記載した置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は、総称して「アリール基置換基」と称される。置換基は、例えば、−R’、−OR’、=O、=NR’、=N−OR’、−−NR’R”、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R”R”’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R”、−OC(O)NR’R”、−NR”C(O)R’、−NR’−C(O)NR”R”’、−NR”C(O)2R’、−NR””’−C(NR’R”R’”)=NR””、−NR””−C(NR’R”)=NR’”、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R”、−NR”SO2R’、−CN、−NO2、−N3、−CH(Ph)2、フルオロ(C1−C4)アルコキシ、およびフルオロ(C1−C4)アルキルから、ゼロから芳香環系上の開放原子価の総数の範囲の数で選択され、式中、R’、R”、R”’、R””、およびR””’は、好ましくは、独立して、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないヘテロアルキル、置換されたまたは置換されていないアリール、および置換されたまたは置換されていないヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が2つ以上のR基を含む場合、例えば、R基の各々は、これらの基のうちの2つ以上が存在する場合、各々R’、R”、R”’、R””、およびR””’基であるように独立して選択される。
本明細書で使用される「環」は、置換されたもしくは置換されていないシクロアルキル、置換されたもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは置換されていないアリール、または置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールを意味する。環は縮合環部分を含む。環内の原子数は、典型的には、環内の員数によって定義される。例えば、「5〜7員環」は、取り囲む形で5または6または7個の原子が存在することを意味する。特に明記しない限り、環は任意選択でヘテロ原子を含む。したがって、「5〜7員環」または「5または6または7員環」という用語は、例えば、フェニル、ピリジニル、およびピペリジニルを含む。他方、「5〜7員ヘテロシクロアルキル環」、「5または6または7員ヘテロシクロアルキル環」という用語は、ピリジニルおよびピペリジニルを含むが、フェニルは含まない。「環」という用語は、2つ以上の「環」を含む環系を更に含み、各「環」は上記のように独立して定義される。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素(C)および水素(H)以外の原子を含む。例としては、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、ケイ素(Si)、ゲルマニウム(Ge)、およびアルミニウム(Al)が挙げられる。
「脱離基」という用語は、求核置換反応などの置換反応において別の官能基または原子によって置換され得る官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、トリフレート基、クロロ基、ブロモ基、およびヨード基;メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなどのスルホン酸エステル基;アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基が挙げられる。
記号「R」は、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないヘテロアルキル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、および置換されたまたは置換されていないヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表す一般的な略語である。
薬物、製剤、または浸透剤の「有効な」量とは、所望の局所的または全身的作用を提供するのに十分な量の活性剤を意味する。「局所的に有効な」、「薬学的に有効な」、または「治療的に有効な」量は、所望の治療結果を達成するために必要な薬物の量を指す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基で調製される本発明の化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含む場合、塩基付加塩は、中性形態のかかる化合物を純粋なまたは好適な不活性溶媒中の十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ(コリンもしくはジエチルアミン、またはd−アルギニン、l−アルギニン、d−リジン、もしくはl−リジンなどのアミノ酸)、またはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を含む場合、酸付加塩は、中性形態のかかる化合物を純粋なまたは好適な不活性溶媒中の十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの;ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などといった比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸(galactunoric acid)などのような有機酸の塩も含まれる(例えば、Berge et al.,”Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science66:1−19(1977)を参照されたい)。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されるのを可能にする塩基官能性および酸官能性の両方を含む。
中性形態の化合物は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することによって再生される。親形態の化合物は、極性溶媒への溶解性などのある特定の物理的性質において様々な塩形態とは異なる。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を提供する。加えて、プロドラッグは、生体外環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、これも本発明の範囲内に包含される。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶質または非晶質形態で存在していてもよい。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本明細書で使用されるラセミ、アンビスカレミック、およびスカレミック化合物、または鏡像異性的に純粋な化合物の図形表示は、Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114−120から採用される。特に記載されない限り、立体中心の絶対配置を示すために、実線および破線のくさびが使用される。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含み、特に明記されない限り、化合物はE幾何異性体およびZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型が含まれる。
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体形態で存在し得る。本発明は、シスおよびトランス異性体、(−)−および(+)−鏡像異性体、(R)−および(S)−鏡像異性体、ジアステレオマー、(D)−異性体、(L)−異性体、それらのラセミ混合物を含む全ての化合物を企図し、鏡像異性的にまたはジアステレオマー的に濃縮された混合物などのそれらの他の混合物も本発明の範囲内に含まれる。追加の不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基中に存在し得る。全てのかかる異性体、およびそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図されている。
光学活性な(R)−および(S)−異性体ならびにdおよびl異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、または従来の技法を用いて分割することができる。例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が所望される場合、これは、不斉合成によって、またはキラル補助剤を用いた誘導体化によって調製することができ、ここでは、得られた鏡像異性体混合物を分離し、補助基を切断して、純粋な所望の鏡像異性体を提供する。あるいは、分子がアミノ基などの塩基性官能基またはカルボキシル基などの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩を適切な光学活性酸または塩基で形成し、続いてこうして当該技術分野で既知の分別結晶またはクロマトグラフィー手段によって形成されたジアステレオマーを分割し、その後、純粋な鏡像異性体を回収することができる。加えて、鏡像異性体およびジアステレオマーの分離は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーを、任意選択で化学的誘導体化(例えば、アミンからのカルバメートの形成)と組み合わせて使用して達成されることが多い。
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容されるビヒクル」という用語は、本明細書で定義される活性剤の有効量の適切な送達を提供し、活性剤の生物学的活性の有効性を妨げず、宿主または患者に対して十分に非毒性である任意の製剤または担体媒体を指す。代表的な担体には、水、植物油および鉱物油の両方、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などが含まれる。これらの塩基には、懸濁化剤、増粘剤、浸透増強剤などが含まれる。それらの製剤化は、美容および局所用医薬品分野の当業者には周知である。担体に関する追加の情報は、参照により本明細書に組み込まれるRemington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)に見い出すことができる。
「薬学的に許容される添加剤」という用語は、薬剤処方の分野で知られているかまたは使用され、活性剤の生物学的活性の有効性を過度に妨げず、宿主または患者に対して十分に非毒性である保存剤、抗酸化剤、香料、乳化剤、色素、および賦形剤を指す。局所製剤のための添加剤は、当該技術分野において周知であり、それらが薬学的に許容され、上皮細胞またはその機能に有害でない限り、局所組成物に添加され得る。更に、それらは、組成物の安定性を低下させてはならない。例えば、不活性充填剤、抗刺激剤、粘着付与剤、賦形剤、香料、乳白剤、抗酸化剤、ゲル化剤、安定剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、着色剤、保存剤、緩衝剤、その他の浸透増強剤、および当該技術分野で既知である局所または経皮送達製剤の他の従来的な成分。
薬物または薬理学的活性剤の「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の効果を提供するための非毒性であるが十分な量の薬物または薬剤を指す。本開示の経口剤形において、組み合わせの一方の活性物質の「有効量」は、組み合わせの他方の活性物質と組み合わせて使用される場合に所望の効果を提供するのに有効な活性物質の量である。「有効」な量は、個体の年齢および全般的な状態、特定の活性剤(単数または複数)に応じて対象ごとに異なり、任意の個々の場合における適切な「有効」量は、慣習的な実験を使用して当業者によって決定され得る。
「薬学的に許容される」という語句は、例えば、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などといった望ましくない生物学的作用を引き起こすことなくヒトにおける使用に好適である、医学的判断の範囲内にある部分または化合物を意味する。
「経口剤形」という用語は、口腔を介して対象に投与される任意の薬学的製剤を意味する。典型的な経口剤形は、錠剤、カプセル剤、フィルム、粉末、サシェ、顆粒、溶液、固体、懸濁液、または共投与のために一緒にパッケージングされた2つ以上の別個の単位(例えば、異なる活性物質を含む顆粒、錠剤、および/またはカプセル剤)、および当該技術分野で既知の他の製剤が挙げられる。経口剤形は、1、2、3、4、5、または6単位であり得る。経口剤形が複数の単位を有する場合、全ての単位は単一のパッケージ(例えば、ボトル、またはブリスターパックなどの他の形態のパッケージ)内に収容される。経口剤形が単一の単位である場合、これは単一のパッケージに入っている場合もそうでない場合もある。好ましい実施形態において、経口剤形は、1、2、または3単位である。特に好ましい実施形態では、経口剤形は1単位である。
本明細書で使用される「単位」という語句は、投薬形態を含む投与すべき個別の物体の数を指す。いくつかの実施形態において、剤形は、1つのカプセルに本発明の化合物を含む。これは単一の単位である。いくつかの実施形態において、剤形は、治療有効用量のクリームまたは軟膏の一部として本発明の化合物を含む。これも単一の単位である。いくつかの実施形態において、剤形は、本発明の化合物および別の活性成分を、1つのカプセル内に含まれた状態で、または治療有効用量のクリームまたは軟膏の一部として含む。これは、カプセルの内部が有効成分の複数の個別の顆粒を含むか否かにかかわらず、単一の単位である。いくつかの実施形態において、剤形は、本発明の化合物を1つのカプセルに含み、活性成分を第2のカプセルに含む。これは、2つのカプセル剤または錠剤などの2つの単位剤形であるので、かかる単位は単一のパッケージに含まれる。したがって、「単位」という用語は、物体の内部構成要素ではなく、動物に投与される物体を指す。
本明細書で使用される「生物培地」は、インビトロおよびインビボ両方の生物学的環境を指す。例示的なインビトロの「生物培地」には、細胞培養、組織培養、ホモジネート、血漿、および血液が挙げられるが、これらに限定されない。インビボ用途は、一般に、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて行われる。
「阻害する」および「遮断する」は、PARP1(ポリADPリボースポリメラーゼ1)および/またはPARP2および/またはチューブリンなどの酵素の部分的または完全な遮断を指すために、互換的に使用される。
本発明の実施形態はまた、例えば、本発明で役立つ化合物の二量体、三量体、四量体、および高級同族体、またはその反応性類似体などの種を含む、多価(poly−valent)または多価(multi−valent)種である化合物を包含する。
例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(Ia)または(VIII)または(VIIIb)または(IX)または(X)または(Xb)または(XI)または(XII)または(XIIb)または(XIII)または(XIV)または(XIVb)または(XV)または(XVI)または(XVIb)または(XVII)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R2は、水素、またはF、またはCl、または置換されていないC1もしくはC2もしくはC3アルキルであり、R3は、水素、またはF、またはCl、または置換されていないC1もしくはC2もしくはC3、またはアルキル、または置換されたもしくは置換されていないC1もしくはC2もしくはC3アルコキシであり、かつR4は、水素、またはF、またはCl、または置換されていないC1もしくはC2もしくはC3、またはアルキル、または置換されたもしくは置換されていないC1もしくはC2もしくはC3アルコキシである。
例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(Ia)または(VIII)または(VIIIb)または(IX)または(X)または(Xb)または(XI)または(XII)または(XIIb)または(XIII)または(XIV)または(XIVb)または(XV)または(XVI)または(XVIb)または(XVII)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R2は、Hであり、かつR3は、Hである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(Ia)または(VIII)または(VIIIb)または(IX)または(X)または(Xb)または(XI)または(XII)または(XIIb)または(XIII)または(XIV)または(XIVb)または(XV)または(XVI)または(XVIb)または(XVII)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R2は、Fであり、R3は、Hである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(Ia)または(VIII)または(VIIIb)または(IX)または(X)または(Xb)または(XI)または(XII)または(XIIb)または(XIII)または(XIV)または(XIVb)または(XV)または(XVI)または(XVIb)または(XVII)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R2は、Hであり、R3は、Fである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(XVIb)に従い、式中、R2は、Hであり、R3は、Fである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(Ia)または(VIII)または(VIIIb)または(IX)または(X)または(Xb)または(XI)または(XII)または(XIIb)または(XIII)または(XIV)または(XIVb)または(XV)または(XVI)または(XVIb)または(XVII)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R2は、Fであり、R3は、Fである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(Ia)または(VIII)または(VIIIb)または(IX)または(X)または(Xb)または(XI)または(XII)または(XIIb)または(XIII)または(XIV)または(XIVb)または(XV)または(XVI)または(XVIb)または(XVII)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R2は、Hであり、R3は、Clである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(Ia)または(VIII)または(VIIIb)または(IX)または(X)または(Xb)または(XI)または(XII)または(XIIb)または(XIII)または(XIV)または(XIVb)または(XV)または(XVI)または(XVIb)または(XVII)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R2は、Fであり、R3は、Clである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(Ia)または(VIII)または(VIIIb)または(IX)または(X)または(Xb)または(XI)または(XII)または(XIIb)または(XIII)または(XIV)または(XIVb)または(XV)または(XVI)または(XVIb)または(XVII)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R2は、Hであり、R3は、−OCH3である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(Ia)または(VIII)または(VIIIb)または(IX)または(X)または(Xb)または(XI)または(XII)または(XIIb)または(XIII)または(XIV)または(XIVb)または(XV)または(XVI)または(XVIb)または(XVII)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R2は、Hであり、R3は、−OCHF2である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(Ia)または(VIII)または(VIIIb)または(IX)または(X)または(Xb)または(XI)または(XII)または(XIIb)または(XIII)または(XIV)または(XIVb)または(XV)または(XVI)または(XVIb)または(XVII)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R2は、Hであり、R3は、−OCF3である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(Ia)または(VIII)または(VIIIb)または(IX)または(X)または(Xb)または(XI)または(XII)または(XIIb)または(XIII)または(XIV)または(XIVb)または(XV)または(XVI)または(XVIb)または(XVII)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R2は、Hであり、R3は、−CH3である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(Ia)または(VIII)または(VIIIb)または(IX)または(X)または(Xb)または(XI)または(XII)または(XIIb)または(XIII)または(XIV)または(XIVb)または(XV)または(XVI)または(XVIb)または(XVII)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R2は、Hであり、R3は、−CF3である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(Ia)または(VIII)または(VIIIb)または(IX)または(X)または(Xb)または(XI)または(XII)または(XIIb)または(XIII)または(XIV)または(XIVb)または(XV)または(XVI)または(XVIb)または(XVII)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R2は、Hであり、R3は、−OCH2CH3である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、置換されたもしくは置換されていないC1もしくはC2もしくはC3もしくはC4もしくはC5もしくはC6もしくはC7もしくはC8もしくはC9もしくはC10アルキル、または置換されたもしくは置換されていないC1もしくはC2もしくはC3もしくはC4もしくはC5もしくはC6もしくはC7もしくはC8もしくはC9もしくはC10ヘテロアルキル、または置換されたもしくは置換されていないアリール、または置換されたもしくは置換されていないアリールアルキル、または置換されたもしくは置換されていないシクロアルキル、または置換されたもしくは置換されていないヘテロシクロアルキルである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、メチルである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、エチルである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、−(CH2)mOR1aであり、式中、R1aは、置換されたもしくは置換されていないC1もしくはC2もしくはC3アルキルであり、mは、1または2または3である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、−(CH2)2OCH3である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、プロピル、または−CH2CH2F、または−CH2CHF2、または−CH2CF3、または−CH(CH3)2、または−CH(CH3)(CH2CH3)、またはシクロプロピル、またはシクロブチル、またはシクロペンチル、またはシクロヘキシル、またはオキセタニル、またはテトラヒドロピラニル、またはアゼチジニル、またはメチルアゼチジニル、またはピペリジニル、またはメチルピペリジニル、またはフェニル、またはベンジル、または−(CH2)mNR1bR1cであり、式中、R1bは、水素、または置換されたもしくは置換され
ていないC1もしくはC2もしくはC3アルキルであり、かつR1cは、水素、または置換されたもしくは置換されていないC1もしくはC2もしくはC3アルキルであり、mは、1または2または3であるが、但し、R1bおよびR1cは、任意選択で接合して、4〜7員環を形成し得る。
例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、−(CH2)2OCH3であり、R2は、Hであり、かつR3は、Hである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、−(CH2)2OCH3であり、R2は、Hであり、かつR3は、Fである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、メチルであり、R2は、Fであり、R3は、Fである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、エチルであり、R2は、Fであり、R3は、Fである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、−(CH2)2OCH3であり、R2は、Fであり、かつR3は、Fである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、メチルであり、R2は、Hであり、かつR3は、−CH3である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、エチルであり、R2は、Hであり、かつR3は、−CH3である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、−(CH2)2OCH3であり、R2は、Hであり、かつR3は、−CH3である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、メチルであり、R2は、Hであり、かつR3は、−OCH3である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、エチルであり、R2は、Hであり、かつR3は、−OCH3である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、−(CH2)2OCH3であり、R2は、Hであり、かつR3は、−OCH3である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、メチルであり、R2は、Hであり、かつR3は、−OCHF2である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、エチルであり、R2は、Hであり、かつR3は、−OCHF2である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、−(CH2)2OCH3であり、R2は、Hであり、かつR3は、−OCHF2である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、メチルであり、R2は、Hであり、かつR3は、−OCH2CH3である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、エチルであり、R2は、Hであり、かつR3は、−OCH2CH3である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、−(CH2)2OCH3であり、R2は、Hであり、かつR3は、−OCH2CH3である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、メチルであり、R2は、Hであり、かつR3は、Fである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式(I)または(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)または(XVI)または(XVII)または(XVIII)または(XIX)または(XX)または(XXI)または(XXII)または(XXIII)に従い、式中、R1は、エチルであり、R2は、Hであり、かつR3は、Fである。
例示的な実施形態において、式(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)について、Y、Z、R1、R2、R5、およびR6は、本明細書に記載のとおりであり、R3は、F、またはCl、またはCH3、またはOCH3であり、かつR4は、F、またはCl、またはCH3、またはOCH3である。例示的な実施形態において、式(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)について、Y、Z、R1、R2、R5、およびR6は、本明細書に記載のとおりであり、R3は、Fであり、かつR4は、F、またはCl、またはCH3、またはOCH3である。例示的な実施形態において、式(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)について、Y、Z、R1、R2、R5、およびR6は、本明細書に記載のとおりであり、R3は、CH3であり、かつR4は、F、またはCl、またはCH3、またはOCH3である。例示的な実施形態において、式(VIII)または(IX)または(X)または(XI)または(XII)または(XIII)または(XIV)または(XV)について、Y、Z、R1、R2、R5、およびR6は、本明細書に記載のとおりであり、R3は、OCH3であり、かつR4は、Fである。例示的な実施形態において、式(Ia)または(VIIIb)または(Xb)または(XIIb)または(XIVb)または(XVIb)について、Y、Z、R1、R2、R5、およびR6は、本明細書に記載のとおりであり、R3は、Fであり、かつR4は、OCH3である。例示的な実施形態において、式(Ia)または(VIIIb)または(Xb)または(XIIb)または(XIVb)または(XVIb)について、Y、Z、R1、R2、R5、およびR6は、本明細書に記載のとおりであり、R3は、OCH3であり、かつR4は、Fである。
例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせを提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその塩を提供する。例示的な実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその水和物を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその溶媒和物を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物またはそのプロドラッグを提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物の塩を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物の水和物を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物の溶媒和物を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物のプロドラッグを提供する。
例示的な実施形態において、追加の治療剤は、化学療法および/または放射線治療である。例示的な実施形態において、追加の治療剤は、放射線治療である。例示的な実施形態において、追加の治療剤は、抗腫瘍剤である。例示的な実施形態において、追加の治療剤は、抗腫瘍アルキル化剤、抗腫瘍代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、抗腫瘍有機白金化合物、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍チロシンキナーゼ阻害剤、チェックポイント阻害剤、モノクローナル抗体、血管新生阻害剤、免疫療法剤、インターフェロン、または生物学的応答修飾物質、またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の化合物が、同じ病状に対して活性な少なくとも1つの追加の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合とは異なり得る。適切な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。治療における使用に必要とされる本発明の化合物の量は、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によって異なり、最終的には主治医の判断となることが理解されるであろう。
例示的な実施形態において、追加の治療剤は、癌の治療に有用である。例示的な実施形態において、追加の治療剤はシスプラチンである。例示的な実施形態において、追加の治療剤はパクリタキセルである。
かかる組み合わせの個々の成分は、単位剤形で同時にまたは逐次的に投与されてもよい。単位剤形は、単一または複数の単位剤形であってもよい。例示的な実施形態において、本発明は、単一の単位剤形における組み合わせを提供する。単一の単位剤形の例は、本発明の化合物および追加の治療薬の両方が同じカプセル内に含まれるカプセル剤である。例示的な実施形態において、本発明は、2単位剤形における組み合わせを提供する。2単位剤形の例は、本発明の化合物を含む第1のカプセル剤、および追加の治療剤を含む第2のカプセル剤である。したがって、「1単位」または「2単位」または「複数単位」という用語は、患者が摂取する物体を指し、物体の内部成分を指すものではない。既知の治療剤の適切な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。
本明細書で言及される組み合わせは、薬学的製剤の形態で使用するために都合よく提示され得る。したがって、本発明の例示的な実施形態は、a)本発明の化合物と、b)追加の治療剤と、c)薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的製剤である。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は単位剤形である。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は1単位剤形である。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は2単位剤形である。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は、第1の単位剤形および第2の単位剤形を含む2単位剤形であり、ここでは、第1の単位剤形は、a)本発明の化合物と、b)第1の薬学的に許容される賦形剤とを含み、第2の単位剤形は、c)追加の治療剤と、d)第2の薬学的に許容される賦形剤とを含む。
更なる態様において、本発明は、PARPおよび/またはチューブリンを阻害する方法を提供し、該方法は、該PARPおよび/またはチューブリンを有効量の本発明の化合物と接触させることにより、該PARPおよび/またはチューブリンを阻害することを含む。更なる態様において、本発明は、PARPを阻害する方法を提供し、該方法は、該PARPを有効量の本発明の化合物と接触させることにより、該PARPを阻害することを含む。更なる態様において、本発明は、チューブリンを阻害する方法を提供し、該方法は、該チューブリンを有効量の本発明の化合物と接触させることにより、該チューブリンを阻害することを含む。更なる態様において、本発明は、PARP1および/またはPARP2および/またはチューブリンを阻害する方法を提供し、該方法は、該PARP1および/またはPARP2および/またはチューブリンを有効量の本発明の化合物と接触させることにより、該PARP1および/またはPARP2および/またはチューブリンを阻害することを含む。例示的な実施形態において、1つ以上のタンパク質は、PARP1である1つのタンパク質である。例示的な実施形態において、1つ以上のタンパク質は、PARP2である1つのタンパク質である。例示的な実施形態において、1つ以上のタンパク質は、チューブリンである1つのタンパク質である。例示的な実施形態において、1つ以上のタンパク質は、PARP1およびチューブリンである2つのタンパク質である。例示的な実施形態において、1つ以上のタンパク質は、PARP2およびチューブリンである2つのタンパク質である。例示的な実施形態において、1つ以上のタンパク質は、PARP1およびPARP2である2つのタンパク質である。例示的な実施形態において、本発明は、PARP1および/またはPARP2および/またはチューブリンを阻害する方法を提供し、本方法は、PARP1および/またはPARP2および/またはチューブリンを有効量の本発明の化合物と接触させることにより、該PARP1および/またはPARP2および/またはチューブリンを阻害することを含む。
例示的な実施形態において、本発明は、疾患を治療する方法を提供する。本方法は、疾患を治療するのに十分な治療有効量の本発明の化合物を動物に投与することを含む。例示的な実施形態において、本発明は、動物において疾患を治療する方法を提供し、本方法は、疾患を治療するのに十分な治療有効量の本発明の化合物を、治療を必要とする動物に投与することを含む。別の態様では、本発明は、動物において疾患を治療する方法を提供し、本方法は、疾患を治療するのに十分な治療有効量の本発明の化合物を、本発明の化合物による治療を別段必要としない動物に投与することを含む。例示的な実施形態において、疾患は腫瘍である。例示的な実施形態において、疾患は腫瘍であり、腫瘍は良性または非癌性である。例示的な実施形態では、疾患は腫瘍であり、腫瘍は悪性または癌性である。例示的な実施形態では、疾患は腫瘍であり、腫瘍は良性(非癌性)である。例示的な実施形態において、疾患は癌である。例示的な実施形態において、疾患は癌である。例示的な実施形態において、「癌」という用語は、任意の悪性癌性増殖を定義する。例示的な実施形態において、疾患は、肉腫、副腎皮質癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系(CNS)癌、末梢神経系(PNS)癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイングファミリーの腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞性白血病、ホジキン病、腎臓癌、喉頭癌、下咽頭癌、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔癌、副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体部腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、成人軟組織癌、黒色腫皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌(例えば、子宮肉腫)、膣癌、外陰癌、またはワルデンストレームマクログロブリン血症である。
例示的な実施形態において、疾患は、白血病などの血液の癌、黒色腫などの皮膚の癌、結腸の癌、肺の癌、卵巣の癌、子宮の癌、乳房の癌、前立腺の癌、膵臓の癌である。例示的な実施形態において、疾患は、中枢神経系の癌または腎臓系の癌である。例示的な実施形態では、疾患は軟部組織癌である。例示的な実施形態において、疾患は多発性骨髄腫である。例示的な実施形態において、癌は卵巣癌である。例示的な実施形態において、癌は子宮癌である。例示的な実施形態において、癌は膵臓癌である。例示的な実施形態において、癌は肺癌である。例示的な実施形態において、癌は脳腫瘍である。例示的な実施形態において、癌は皮膚癌である。いくつかの実施形態において、癌は結腸癌である。例示的な実施形態において、癌は癌幹細胞に由来する。
例示的な実施形態において、癌は乳癌である。例示的な実施形態において、乳癌は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、またはヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)のうちの1つ以上について陰性である。例示的な実施形態において、乳癌は、ER、PR、またはHER2のうちの1つ以上について陰性であり、かつER、PR、またはHER2の1つ以上について陽性である。例示的な実施形態において、乳癌は、ER、PR、またはHER2の2つについて陰性である。例示的な実施形態において、乳癌は、ER陰性かつPR陰性である。
例示的な実施形態において、乳癌は、ER陰性かつHER2陰性である。例示的な実施形態において、乳癌は、PR陰性かつHER2陰性である。例示的な実施形態において、乳癌は、ER陰性乳癌である。例示的な実施形態において、乳癌は、HER2陰性乳癌である。
例示的な実施形態では、本発明の化合物は、チューブリン重合および/またはPARP活性を阻害することによって動物における疾患を治療する。したがって、本発明は、チューブリン重合およびPARP活性のいずれかまたは両方を阻害することによって疾患を治療する方法であって、本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
例示的な実施形態において、本発明の化合物は、疾患の初期段階で、または早期発症前に、または癌の場合の転移を含む顕著な進行の後に使用される。腫瘍に適用される「治療」または「治療する」という用語は、患者の負担の軽減、例えば、細胞増殖速度の低下、罹患した増殖細胞の破壊、腫瘍の量または腫瘍の大きさの減少、腫瘍進行の遅延、または完全な腫瘍抑制を指し得る。
例示的な実施形態において、本発明の化合物は、相同組換え(HR)依存性DNA二本鎖修復(DSB)が欠損している癌の治療に使用することができ、これらの癌は、その経路を介してDNA DSBを修復する能力が低下しているかまたは無効となっている1つ以上の癌細胞からなるかまたはそれらを含む。
例示的な実施形態において、疾患は細菌感染である。例示的な実施形態において、疾患は細菌性潰瘍感染である。例示的な実施形態において、疾患はウイルス感染である。例示的な実施形態において、疾患は単純ヘルペス感染である。例示的な実施形態において、疾患は後天性免疫不全症候群(AIDS)感染である。例示的な実施形態において、疾患は原虫感染である。例示的な実施形態において、疾患は有鞭毛寄生虫感染である。例示的な実施形態において、疾患はシャーガス病である。例示的な実施形態において、疾患はリーシュマニアである。
例示的な実施形態において、本発明の化合物は、数分、数時間、数日、数週、数カ月、または数年の間隔で、またはこれらの期間のいずれか1つにわたって連続的に投与されてもよい。好適な投薬量および投薬レジメンは、主治医によって決定され得、治療される特定の状態、状態の重症度、ならびに対象の一般的な年齢、健康、および体重に依存し得る。
別の例示的な実施形態において、動物は真核生物である。別の例示的な実施形態において、動物は脊椎動物である。別の例示的な実施形態において、動物は哺乳動物である。別の例示的な実施形態において、動物は齧歯類である。別の例示的な実施形態において、動物はマウスである。別の例示的な実施形態において、動物は馬である。別の例示的な実施形態において、動物は霊長類またはサルである。別の例示的な実施形態において、動物は、サルまたは類人猿である。別の例示的な実施形態において、動物は、ヒトまたは家畜または愛玩動物である。別の例示的な実施形態において、動物はヒトである。別の例示的な実施形態において、動物は、ヤギまたはブタまたはヒツジまたはウマまたは雌ウシまたは雄ウシである。別の例示的な実施形態において、動物はネコである。別の例示的な実施形態において、動物はイヌである。別の例示的な実施形態において、動物はウサギである。
本発明の化合物は、全身/末梢においてかまたは所望の作用部位においてかにかかわらず、任意の簡便な投与経路によって対象に投与され得、投与経路には、経口(例えば、錠剤、チュアブル錠、またはカプセル剤);局所(例えば、経皮、経鼻、眼内、口腔、および舌下);肺内(例えば、例えばエアロゾルを使用した、例えば口または鼻をとおした吸入または吹送療法);直腸内;膣内、非経口(例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心腔内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、および胸骨内を含む注射による);例えば皮下または筋肉内のデポー剤の移植が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な実施形態において、疾患は、本発明の化合物の経口投与によって治療される。例示的な実施形態において、疾患は、本発明の化合物の静脈内投与によって治療される。例示的な実施形態において、疾患は、本発明の化合物の局所投与によって治療される。例示的な実施形態において、疾患は、本発明の化合物の腹腔内投与によって治療される。例示的な実施形態において、本化合物は、局所有効量で投与される。例示的な実施形態において、本化合物は、美容有効量で投与される。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は、経口有効量で投与される。
本発明の薬学的製剤は、選択された投与経路に適合した様々な形態をとることができる。当業者であれば、本明細書に記載の化合物を組み込んだ非毒性の薬学的製剤を調製するために用いることができる様々な合成方法を認識するであろう。当業者であれば、水、エタノール、プロピレングリコール、鉱物油、植物油、およびジメチルスルホキシド(DMSO)などの本発明の化合物の溶媒和物を調製するために使用することができる広範囲の非毒性の薬学的に許容される溶媒を認識するであろう。
本発明の薬学的製剤は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む単位剤形で、経口、局所、腹腔内、非経口、吸入もしくは噴霧、または直腸投与され得る。最良の投与方法は、方法の組み合わせであってもよいことが更に理解される。錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、ロゼンジ剤、トローチ剤などの形態での経口投与が特に好ましい。本明細書で使用される非経口という用語には、皮下注射、皮内、血管内(例えば、静脈内)、筋肉内、脊髄内、髄腔内注射、または同様の注射もしくは注入技法が含まれる。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は経口投与される。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は静脈内投与される。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は局所有効用量で投与される。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は美容有効用量で投与される。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は、経口有効用量で投与される。
本発明の化合物を含有する薬学的製剤は、好ましくは、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などの経口使用に好適な形態である。
経口使用を意図した組成物は、薬学的製剤の製造のための当該分野で既知の任意の方法に従って調製されてもよく、かかる組成物は、薬学的に洗練され口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアラビアゴム;および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続作用を提供するように既知の技法によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を用いてもよい。
経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水もしくは油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として提供されてもよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合して活性物質を含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアゴム;ならびに天然に存在するリン脂質、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る、分散剤または湿潤剤である。水性懸濁液はまた、1つ以上の保存剤、例えば、エチル、またはp−ヒドロキシ安息香酸n−プロピルまたはp−ヒドロキシ安息香酸エチル、1つ以上の着色剤、1つ以上の香味剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの1つ以上の甘味剤を含んでもよい。
油性懸濁液は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油、または流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁させることによって製剤化されてもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン、またはセチルアルコールを含有してもよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記のものなどの甘味剤、および香味剤を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存され得る。
水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに好適な分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および1つ以上の保存剤と混合して活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤の例は、上で既に述べたものである。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、および着色剤もまた存在し得る。
本発明の薬学的製剤はまた、水中油型エマルジョンおよび油中水型エマルションの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば、流動パラフィン、あるいはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム;天然に存在するリン脂質、例えば、大豆、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル;無水物、例えば、モノオレイン酸ソルビタン;ならびに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤および香味剤を含有してもよい。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースを用いて製剤化され得る。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、ならびに香味剤および着色剤を含んでもよい。薬学的製剤は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張食塩水がある。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
本発明の組成物は、例えば、薬物の直腸投与のために、坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度で液体であるため、直腸内で溶解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。かかる物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
あるいは、本組成物は、滅菌媒体中で非経口投与することができる。薬物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。有利なことに、局所麻酔剤、保存剤、および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解することができる。
非ヒト動物への投与のためには、治療用化合物を含む組成物を動物の飼料または飲料水に添加してもよい。また、動物が食餌中に適切な量の化合物を取り込むように動物飼料および飲料水製品を製剤化することが簡便であろう。更に、飼料または飲料水に添加するためのプレミックスとして組成物中に化合物を存在させることが簡便であろう。本組成物はまた、ヒトのための食品または飲料の補充物として添加することもできる。
約5mg〜約250mg/体重1kg/日、より好ましくは約25mg〜約150mg/体重1kg/日ほどの投与量レベルが、上記の状態の治療に有用である。単位剤形を製造するために担体材料と組み合わされてもよい活性成分の量は、治療される状態および特定の投与様式に応じて変化することになる。単位剤形は、一般に、約1mg〜約500mgの活性成分を含有することになる。
投薬の頻度も、使用される化合物および治療される特定の疾患に応じて変化し得る。しかし、ほとんどの障害の治療には、1日4回以下の投薬レジメンが好ましい。けれども、任意の特定の患者の特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄速度、複合薬、および治療中の特定の疾患の重症度を含む多種多様な要因に依存することが理解されよう。
例示的な実施形態において、単位剤形は、約1mg〜約800mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約1mg〜約500mgの活性成分を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約100mg〜約800mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約200mg〜約500mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約500mg〜約800mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約1mg〜約100mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約10mg〜約100mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約50mg〜約100mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約25mg〜約75mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約40mg〜約60mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約75mg〜約200mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約1mg〜約5mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約10mg〜約25mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約50mg〜約350mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約200mg〜約400mgの本発明の化合物を含む。
例示的な実施形態において、1日投与量は、約1mg〜約800mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、1日投与量は、約1mg〜約500mgの活性成分を含む。例示的な実施形態において、1日投与量は、約100mg〜約800mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、1日投与量は、約200mg〜約500mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、1日用量は、約500mg〜約800mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、1日投与量は、約1mg〜約100mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、1日投与量は、約10mg〜約100mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、1日投与量は、約50mg〜約100mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、1日投与量は、約75mg〜約200mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、1日投与量は、約1mg〜約5mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、1日投与量は、約10mg〜約25mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、1日投与量は、約50mg〜約350mgの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、1日投与量は、約200mg〜約400mgの本発明の化合物を含む。
本発明の好ましい化合物は、経口バイオアベイラビリティ、低い毒性、低い血清タンパク質結合、ならびに望ましいインビトロおよびインビボ半減期が挙げられるが、これらに限定されない、望ましい薬理学的特性を有することになる。CNS障害を治療するために使用される化合物に対する血液脳関門の通過は必要であるが、多くの場合、末梢障害を治療するために使用される化合物の脳レベルが低いことが好ましい。
これらの望ましい薬理学的特性を予測するためにアッセイを使用してもよい。バイオアベイラビリティを予測するために使用されるアッセイには、Caco−2細胞単層を含むヒト腸細胞単層を横切る輸送が含まれる。培養された肝細胞への毒性は、化合物の毒性を予測するために使用され得る。ヒトにおける化合物の血液脳関門の通過は、化合物を静脈内に受けた実験動物の脳レベルから予測され得る。
血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測され得る。かかるアッセイは、Oravcovaら(Journal of Chromatography B(1996)、第677巻、1〜27頁)による総説に記載されている。
化合物の半減期は、化合物の投与頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、KuhnzおよびGieschen(Drug Metabolism and Disposition(1998)、第26巻、1120〜1127頁)に記載されているようなミクロソーム半減期のアッセイから予測され得る。
治療における使用に必要とされる組成物の量は、選択される特定の化合物だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても異なり、最終的には主治医または臨床医の判断となる。
一般に、本明細書に記載の方法および中間体から調製される化合物は、同様の有用性を提供する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって、治療的または美容的な有効な量で投与されることになる。しかし、任意の特定の患者の特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄速度、複合薬、治療中の特定の疾患の重症度、および処方する医師の判断を含む多種多様な要因に依存することが理解されよう。薬物は、1日1回もしくは2回、または1日3回もしくは4回まで投与することができる。
投薬量および間隔は、感染細胞増殖阻害効果を維持するのに十分な活性部分の血漿レベルを提供するように、個別に調節することができる。全身投与のための通常の患者投薬量は、0.1〜1000mg/日、好ましくは1〜500mg/日、より好ましくは10〜200mg/日、更により好ましくは100〜200mg/日の範囲である。患者の体表面積に関して言えば、通常の投薬量は、50〜91mg/m2/日の範囲である。
製剤中の本化合物の量は、当業者が用いる全範囲内で変化させることができる。典型的には、製剤は、全製剤に基づいて約0.01〜10重量%の薬物を重量パーセント(重量%)で含み、残りは1つ以上の好適な薬学的賦形剤である。好ましくは、本化合物は、約0.1〜3.0重量%、より好ましくは約1.0重量%のレベルで存在する。
以下の実施例は、本発明で使用される代表的な化合物の合成を例解し、以下の参照例は、それらの調製における中間体の合成を例解する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、またそのように解釈されるものでもない。本発明は、本明細書に特に記載されている以外の方法で実施されてもよいことは明らかであろう。本発明の多くの修正および変形が、本明細書の教示を考慮して可能であり、したがって、本発明の範囲内である。
以下の実施例では、別途指示がない限り、全ての温度は摂氏で示し、全ての部およびパーセンテージは重量による。試薬は、Sigma−Aldrich Chemical Companyなどの商業的供給業者から購入することができ、別途指示がない限り、更に精製することなく使用し得る。試薬はまた、当業者に既知である標準的な文献の手順に従って調製してもよい。溶媒は、Sigma−AldrichからSure−Sealボトルで購入し、受け取ったまま使用し得る。全ての溶媒は、別途指示がない限り、当業者に既知である標準的な方法を使用して精製し得る。以下に示す反応は、別途指示がない限り、概して周囲温度で行った。反応容器に、シリンジを介して基質および試薬を導入するためのゴム隔壁を取り付けた。ガラス裏当てシリカゲルプレコートプレート(Analtech TLC Uniplates(商標)蛍光指示薬)を使用して、適切な溶媒比(v/v)で溶出することにより、分析薄層クロマトグラフィー(TLC)を行った。反応をTLCまたはLC/MSによってアッセイし、出発物質の消費によって判断して終了させた。TLCプレートの可視化は、UV光(波長254nm)、または熱で活性化させた塩基性KMnO4水溶液、ニンヒドリン、モリブデン酸セリウム、もしくはリンモリブデン酸などの適切なTLC可視化溶媒を用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(W.C.Still et al.,J.Org.Chem.,43,1978,2923−2925)は、ZIP Sphere−球状シリカもしくはKP Silicaカートリッジを用いるBiotage Isolera Prime自動フラッシュ精製システム(波長220および254nm)、または様々な分取HPLCシステムを使用して実施した。以下の実施例の化合物構造は、プロトン磁気共鳴分光法、質量分析法、および融点のうちの1つ以上の方法によって確認した。プロトン磁気共鳴(1HNMR)スペクトルは、300、400、または500MHz電界強度で動作するNMR分光計を使用して記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン(TMS)などの内部標準に対して百万分率(ppm)で与えられたデルタ(δ)値の形で報告する。あるいは、1HNMRスペクトルは、以下のように重水素化溶媒中の残留プロトンからのシグナルを参照した:CDCl3=7.25ppm、DMSO−d6=2.49ppm、CD3OD=3.30ppm。ピークの多重度は、以下のように指定する:s、一重項;d、二重項;dd、二重項の二重項;t、三重項;dt、三重項の二重項;q、四重項;br、広域;m、多重項。結合定数はヘルツ(Hz)で与えられる。質量分析計(MS)データは、APCIまたはESIイオン化を用いる質量分析計を使用して得た。
使用した出発物質は、商業的供給源から入手可能であるか、または文献の手順に従って調製したものであり、報告されたものに従う実験データを有した。
本発明の化合物の合成
スキーム1は、本発明の化合物の一般的な合成経路を示しており、限定することを意図するものではない。特定の例は、この一般的な合成説明の後に記載される。以下の一般化において、具体的な反応条件または詳細、例えば、添加された試薬、触媒、溶媒、反応温度などは記載されていない。提供される特定の実施例と併せて示される一般的な経路は、当業者が本発明の化合物を合成するのに十分な情報を含む。
スキームA
式A−3およびA−4で表される化合物の合成には、ある数の方法が利用可能であり得る。それらの大部分は、オルト置換アリールアルデヒドの環化、続いてC−3アルキル化、3−ブロモ−フタリドとアルデヒドとの縮合、フタリド−3−ホスホネートエステル(A−1)とアルデヒドとのWittig−Horner反応(A−2)、またはフタル酸無水物とフェニル酢酸とを反応させることを伴う。(スキームA)。
スキームB
3−イソベンゾフラン−1−オン(A−3)の合成のための最も魅力的な方法の1つは、銅(I)媒介のタンデム薗頭カップリングおよび分子内5−exo−dig環化反応である。例えば、銅触媒(臭化銅(I)、ヨウ化銅(I))および有機塩基(トリメチルアミン、ヒューニッヒ塩基)または無機塩基(炭酸カリウム、炭酸セシウム)の存在下で、2−ヨード安息香酸(A−5a)およびフェニルアセチレン(A−6)を適切な溶媒(ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド)中で反応させることにより、A−3を優れた収率で得る。2−ブロモ安息香酸(A−5b)および末端アルキン(A−6)を同様に使用すしてもよい。A−5成分中のカルボン酸部分と組み合わされたハロゲンおよび/またはピリジル環などの電子求引基は、良好な収率でフタリドを生成するC−ハロゲン結合の反応性を増加させる。安息香酸およびアルキン成分の両方の電子供与基(メチル、メトキシ、tert−ブチル)は、アルキン部分の反応性ならびにC−ハロゲン結合の反応性を低下させ、結果として収率が低下する(スキームB)。
文献:
1.Synthesis of dimethyl phthalide−3−phosphonates and their use in the regiospecific synthesis of3−ylidenephthalides;Elio Napolitano,Guido Spinelli,Rita Fiaschi,Antonio Marsili;Synthesis,1985,38−40.
2.Regioselective One−Pot Synthesis of Isocoumarins and Phthalides from2−Iodobenzoic acids and Alkynes by Temperature Control;Manian Rajesh Kumar,Francis Mariaraj Irudayanathan,Joong Ho Moon,and Sunwoo Lee;Adv.Synth.Catal.,2013,355,3221−3230.
3.Pd−free Sonogashira coupling:one pot synthesis of phthalide via domino Sonogashira coupling and5−exo−dig cyclization;Shubhendu Dhara,Raju Singha,Munmun Ghosh,Atiur Ahmed,Yasin Nuree,Anuvab Das and Jayanta K.Ray;RSC Adv.,2014,4,42604−42607.
スキームC
式A−9で表される3−ベンジリデン−イソインドリン−1−オン足場の合成のために、高効率銅媒介タンデム酸化的C(sp2)−H/C(sp)−H交差カップリングおよび末端アルキン(A−6)とのアレーンの分子内環付加が開発されている。この酸化的カップリング法では、酢酸銅(II)は促進剤および末端酸化剤の両方として作用し、8−アミノキノリンは配向補助剤(A−8a)として作用する。この合成方法は、広範な基質および官能基に耐え、高い化学選択性、位置選択性、および立体選択性で進行する。これは、簡単で入手し易く安価な反応系である。イソインドリン−1−オンはまた、コバルト(II)触媒系を利用して末端アルキン(A−6)および8−アミノキノリンベンズアミド(A−8a)から直接的に合成するか、またはタンデムC(sp2)−Hアルキニル化−環付加反応においてニッケル(II)触媒を使用して置換された2−アミノピリジン1−オキシドアミド(A−8b)を形成してもよい。上記の反応の延長は、電子求引基または電子供与基を担持する様々な置換された芳香族アミド(A−8a)との銅触媒型タンデム脱炭酸的交差カップリング環化反応において、任意に置換されたアルキニルカルボン酸(A−7)を用いる(スキームC)。
文献:
1.Copper−Mediated Tandem Oxidative C(sp2)−H/C(sp)−H Alkynylation and Annulation of Arenes with Terminal Alkynes;Jiaxing Dong,Fei Wang,and Jingsong You;Org.Lett.,2014,16,2884−2887.
2.The facile construction of the phthalazin−1(2H)−one scaffold via copper−mediated C−H(sp2)/C−H(sp)coupling under mild conditions;Wei Zhu,Bao Wang,Shengbin Zhou and Hong Liu;BeilsteinJ.Org.Chem.,2015,11,1624−1631.
3.Cobalt−Catalyzed Cyclization of Aliphatic Amides and Terminal Alkynes with Silver−Cocatalyst;Jitan Zhang,Hui Chen,Cong Lin,Zhanxiang Liu,Chen Wang and Yuhong Zhang;J.Am.Chem.Soc.,2015,137,12990−12996.
4.Ni(II)−Catalyzed C(sp2)−H Alkynylation/Annulation with Terminal Alkynes under an Oxygen Atmosphere:A One−Pot Approach to 3−Methyleneisoindolin−1−one;Xin−Xiang Zheng,Cong Du,Xue−Mei Zhao,Xinju Zhu,Jian−Feng Suo,Xin−Qi Hao,Jun−Long Niu and Mao−Ping Song;J.Org.Chem.,2016,81,4002−4011.
5.Copper(II)/Silver(I)−Catalyzed Sequential Alkynylation and Annulation of Aliphatic Amides with Alkynyl Carboxylic Acids:Efficient Synthesis of Pyrrolidones;Jitan Zhang,Danyang Li,Hui Chen,Binjie Wang,Zhanxiang Liu,and Yuhong Zhang;Adv.Synth.Catal.,2016,358,792−807.
スキームD
置換された4−ベンジルフタラジン−1(2H)−オン、式A−10およびA11は、ヒドラジン分解条件下で3−ベンジリデン−3H−イソベンゾフラン−1−オン(A−3またはA−4)または3−ベンジリデン−イソインドリン−1−オン(A−9)から好都合に合成され得る(スキームD)。
文献:
1.The opening of the lactonic ring of derivatives of phthalide by hydrazine;Teppemma,T.;Recueil des Travaux Chimiques des Pays−Bas et de la Belgique,1923,42,30−68.
2.Derivatives of3−fluorofluorene by the Pschorr synthesis;Suzuki,Kazuo,Weisburger,Elizabeth K.,Weisburger,John H;Journal of Organic Chemistry,1961,26,2239−2242.
3.The facile construction of the phthalazin−1(2H)−one scaffold via copper−mediated C−H(sp2)/C−H(sp)coupling under mild conditions;Wei Zhu,Bao Wang,Shengbin Zhou and Hong Liu;BeilsteinJ.Org.Chem.,2015,11,1624−1631.
スキームE
式A−11で表される化合物は、パラジウム媒介交差カップリング反応において適切に官能化されたA−10から調製してもよい。複素環式環は、直接的に導入することができ、または適切な前駆体、例えば、2−ニトロアニリンから形成させてもよい。2−ニトロアニリン中間体の還元は、様々な条件下で実行することができ、例えば、パラジウム炭素、酸化白金、またはラネーニッケル触媒を使用する接触水素化または水素転移を用いてもよい。あるいは、鉄金属または塩化スズ(II)を有効な還元剤として使用してもよい。得られたフェニレンジアミンのベンズイミダゾールへの変換は、例えば、適切なフェニレンジアミンを酢酸中の1,3−ビス(メトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオプソイド尿素で加熱しながら処理する1ステップで達成することができる。あるいは、フェニレンジアミン中間体を置換されたイソチオシアネートで処理した後、これを適切なカルボジイミドの存在下で加熱することによって変換を行ってもよい。ベンズイミダゾール2位に他のカルバミン酸エステル、尿素、またはアミドを導入するために、選択されたチオプソイド尿素試薬を直接的に調製してもよい。あるいは、適切な2−アミノ−ベンズイミダゾール中間体は、好都合に官能化されてもよい。
中間体1
4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.1.)
方法A
ステップ1.テトラヒドロフラン(35mL)中のジメチル3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−l−イルホスホネート(1a)(3.70g、15.30mmol)および3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(2a)(3.10g、15.30mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(5mL)中のトリメチルアミン(2.2mL、15.80mmol)の溶液を0℃で滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)および2M塩酸水溶液(100mL)で分配した。有機層を分離し、水(2×100mL)およびブライン(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗固体を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ、(Z)−3−(3−ブロモ−4−フルオロベンジリデン)イソベンゾフラン−1(3H)−オンを白色固体として得た(3a)(3.9g、80%)。(TLC、ヘキサン中10%の酢酸エチル、Rf.:0.65)。C15H8BrFO2についてのMS(EI):319[M+H].
ステップ2.水(45mL)およびテトラヒドロフラン(15mL)の混合物中の3−(3−ブロモ−4−フルオロベンジリデン)イソベンゾフラン−1(3H)−オン(3a)(3.80g、11.90mmol)の懸濁液に、10N水酸化ナトリウム水溶液(5.4mL、53.55mmol)を加え、反応混合物を加熱還流し、固体が溶液になるまで(約1時間)攪拌した。これを室温に冷却した後、ヒドラジン一水和物(64〜65重量%、9.0mL、119.0mmol)を反応混合物に加え、これを一晩90℃で撹拌した(いくらかの沈殿物が形成された)。これを氷水中で冷却し、続いて濃塩酸を加えてpHを4〜5に調整した(より多くの沈殿物が形成された)。混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、有機層を分離した。水相を追加量の酢酸エチル(300mL)で分配し、分離した。合わせた有機相を水(350mL)およびブライン(2×300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。溶媒を除去すると(約2/3の体積)、白色固体生成物が沈殿した。これを濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して、4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.1)(3.6g、92%)を得た。(TLC、ヘキサン中30%の酢酸エチル、Rf.:0.50)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):12.57(s,1H),8.26(d,1H),8.02(d,1H),7.89(m,2H),7.56(m,1H),7.23(m,2H),4.35(s,2H).C15H10BrFN2OについてのMS(EI):333[M+H].
中間体I−1.2.4−(3−ブロモベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において3−ブロモベンズアルデヒドを使用して調製した。C15H11BrN2OについてのMS(EI):315[M+H].
中間体I−1.3.4−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒドを使用して調製した。C15H10BrClN2OについてのMS(EI):350[M+H].
中間体I−1.4.4−(3−ブロモ−4−メチルベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において3−ブロモ−4−メチルベンズアルデヒドを使用して調製した。C16H13BrN2OについてのMS(EI):330[M+H].
中間体I−1.5.4−(3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを使用して調製した。C16H10BrF3N2OについてのMS(EI):383[M+H].
中間体I−1.6.4−(3−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において3−ブロモ−4−トリフルオロメトキシlベンズアルデヒドを使用して調製した。C16H10BrF3N2O2についてのMS(EI):400[M+H].
中間体I−1.7.4−(3−ブロモ−4−メトキシベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において3−ブロモ−4−メトキシlベンズアルデヒドを使用して調製した。C16H13BrN2O2についてのMS(EI):356[M+H].
中間体I−1.8.4−(3−ブロモ−4−エトキシベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において3−ブロモ−4−エトキシルベンズアルデヒドを使用して調製した。C17H15BrN2O2についてのMS(EI):360[M+H].
中間体I−1.9.4−(3−ブロモ−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において3−ブロモ−4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒドを使用して調製した。C18H17BrN2O3についてのMS(EI):390[M+H].
中間体I−1.10.4−(3−ブロモ−4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において3−ブロモ−4−ジフロウロメトキシエトキシベンズアルデヒド(R−1.1.)を使用して調製した。C16H11BrF2N2O2についてのMS(EI):382[M+H].
中間体I−1.11.4−(3−ブロモ−5−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において3−ブロモ−5−フロウロベンズアルデヒドを使用して調製した。C15H10BrFN2OについてのMS(EI):334[M+H].
中間体I−1.12.4−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において5−ブロモ−2−フロウロベンズアルデヒドを使用して調製した。C15H10BrFN2OについてのMS(EI):334[M+H].
中間体I−1.13.4−(3−ブロモ−2−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において3−ブロモ−2−フロウロベンズアルデヒドを使用して調製した。C15H10BrFN2OについてのMS(EI):334[M+H].
中間体I−1.14.4−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において5−ブロモ−2,4−ジフロウロベンズアルデヒドを使用して調製した。C15H9BrF2N2OについてのMS(EI):352[M+H].
中間体I−1.16.4−(3−ブロモ−5−メトキシベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において3−ブロモ−5−メトキシベンズアルデヒドを使用して調製した。C16H13BrN2O2についてのMS(EI):346[M+H].
中間体I−1.17.4−(5−ブロモ−2−メトキシベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において5−ブロモ−2−メトキシベンズアルデヒドを使用して調製した。C16H13BrN2O2についてのMS(EI):346[M+H].
中間体I−1.18.4−(3−ブロモ−2−メトキシベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において3−ブロモ−2−メトキシベンズアルデヒドを使用して調製した。C16H13BrN2O2についてのMS(EI):346[M+H].
中間体I−1.19.4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において5−ブロモ−4,5−ジメトキシベンズアルデヒドを使用して調製した。C17H15BrN2O3についてのMS(EI):376[M+H].
中間体I−1.20.4−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において5−ブロモ−2,4−ジメトキシベンズアルデヒドを使用して調製した。C17H15BrN2O3についてのMS(EI):376[M+H].
中間体I−1.21.4−(5−ブロモ−4−フルオロ−2−メトキシベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において5−ブロモ−4−フルオロ−2−メトキシベンズアルデヒド(R−2.1.)を使用して調製した。C16H12BrFN2O2についてのMS(EI):364[M+H].
中間体I−1.22.4−(5−ブロモ−2−フルオロ−4−メトキシベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において5−ブロモ−2−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド(R−2.2.)を使用して調製した。C16H12BrFN2O2についてのMS(EI):364[M+H].
中間体I−1.38.4−((5−ブロモフラン−2−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において5−ブロモフラン−2−カルバルデヒドを使用して調製した。C13H9BrN2O2についてのMS(EI):306[M+H].
中間体I−1.49.4−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において4−ブロモ−3−フルオロベンズアルデヒドを使用して調製した。C15H10BrN2OについてのMS(EI):333[M+H].
方法B
ステップ1.ジメチルスルホキシド(10mL)中の2−ヨード安息香酸(1b)(2.50g、10.00mol)、2−ブロモ−4−エチニル−1−フルオロベンゼン(2b、R−2.1.)(2.20g、11.00mmol)、および炭酸セシウム(6.52g、20.00mmol)の懸濁液に、ヨウ化銅(I)(0.19g、1.00mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。これを酢酸エチル(300mL)および水(50mL)で分配した。有機層を分離し、水(50mL)、1M塩酸水溶液(50mL)、およびブライン(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%の酢酸エチル)により精製して、(Z)−3−(3−ブロモ−4−フルオロベンジリデン)−イソベンゾフラン−1(3H)−オン(3a)(2.83g、88%)を得た。C15H8BrFO2についてのMS(EI):319[M+H].
ステップ2.水(45mL)中の(Z)−3−(3−ブロモ−4−フルオロベンジリデン)−イソベンゾフラン−1(3H)−オン(3a)(2.80g、8.77mmol)の懸濁液に、水酸化ナトリウム(3.95mL、39.47mmol、10N水溶液)を加え、反応混合物を90℃で1時間加熱した後、50℃に冷却し、ヒドラジン水和物(11.7mL、87.70mmol、24〜25%水溶液)を加え、90℃で18時間撹拌した。これを室温に冷却し、濃塩酸水溶液を加えてpHを4に調整した。粗混合物を酢酸エチル(500mL)で分配し、有機層を分離し、水(2×100mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。沈殿した白色固体を濾過により収集して、4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.1.)(2.08g、71%)を得た。C15H10BrFN2OについてのMS(EI):333[M+H].
中間体I−1.23.4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−8−フルオロフタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において2−フルオロ−6−ヨード安息香酸を使用して調製した。C15H9BrF2N2OについてのMS(EI):352[M+H].
中間体I−1.24.4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−7−フルオロフタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において5−フルオロ−2−ヨード安息香酸を使用して調製した。C15H9BrF2N2OについてのMS(EI):352[M+H].
中間体I−1.25.4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−6−フルオロフタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において4−フルオロ−2−ヨード安息香酸を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):12.57(s,1H),8.24(d,1H),7.96(m,1H),7.78(m,1H),7.56(m,1H),7.26(m,1H),7.18(m,1H),4.35(s,2H).C15H9BrF2N2OについてのMS(EI):352[M+H].
中間体I−1.26.4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−5−フルオロフタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において3−フルオロ−2−ヨード安息香酸を使用して調製した。C15H9BrF2N2OについてのMS(EI):352[M+H].
中間体I−1.28.4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−6,7−ジフルオロフタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において4,5−ジフルオロ−2−ヨード安息香酸を使用して調製した。C15H8BrF3N2OについてのMS(EI):370[M+H].
中間体I−1.36.4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−6,7−ジメトキシフタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において2−ブロモ−4,5−ジメトキシ安息香酸を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),7.58(s.1H),7.55(m,1H),7.42,(s,1H),7.23(m,2H),4.28(s,2H)3.94(s,3H),3.93(s,3H).C17H14BrFN2O3についてのMS(EI):394[M+H}.
方法C
ステップ1.N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中のN−(キノリン−8−イル)ベンズアミド(1c、R−3.1.)(1.24g、5.00mmol)、2−ブロモ−4−エチニル−1−フルオロベンゼン(2b)(R−2.1.)(2.00g、10.00mmol)、および炭酸カリウム(1.40g、10.00mmol)の溶液に、酢酸銅(II)(0.91g、5.00mmol)を加え、反応混合物を酸素雰囲気下80℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(250mL)で希釈し、セライトパッドで濾過した。有機層を水(2×50mL)およびブライン(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜5%のメタノール)により精製して、(Z)−3−(3−ブロモ−4−フルオロベンジリデン)−2−(キノリン−8−イル)イソインドリン−1−オン(3b)(1.74g、78%)を得た。C24H14BrFN2OについてのMS(EI):446[M+H].
ステップ2.水(25mL)とエタノール(15mL)との混合物中の3−(3−ブロモ−4−フルオロベンジリデン)−2−(キノリン−8−イル)イソインドリン−1−オン(3b)(1.74g、3.90mmol)の懸濁液に、10N水酸化ナトリウム水溶液(3.90mL、39.0mmol)を加え、反応混合物を1時間加熱還流した。これを室温に冷却した後、ヒドラジン一水和物(64〜65重量%、3.0mL、39.0mmol)を反応混合物に加え、これを一晩90℃で撹拌した。氷水中で冷却した後、濃塩酸水溶液を加えてpHを4〜5に調整し、これを酢酸エチル(250mL)で分配した。有機層を分離し、水(2×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。溶媒を除去すると、生成物が沈殿した。これを濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して、4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.1)(1.2g、94%)を得た。C15H10BrFN2OについてのMS(EI):333[M+H].
中間体I−1.27.4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−5,8−ジフルオロフタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において2,5−ジフルオロ−N−(キノリン−8−イル)ベンズアミド(R−3.2.)を使用して調製した。C15H8BrF3N2OについてのMS(EI):370[M+H].
中間体I−1.29.4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−8−メチルフタラジン−1(2H)−オンを。ステップ1において2−メチル−N−(キノリン−8−イル)ベンズアミド(R−3.3.)を使用して調製した。C16H12BrFN2OについてのMS(EI):348[M+H].
中間体I−1.30.4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−7−メチルフタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において3−メチル−N−(キノリン−8−イル)ベンズアミド(R−3.4.)を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):12.52(s,1H),8.16(s,1H),7.78(d,1H),7.64(d,1H),7.57(m,1H),7.22(m,2H),4.28(s,2H),2.43(s,3H).C16H12BrFN2OについてのMS(EI):348[M+H].
中間体I−1.31.4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−6−メチルフタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において4−メチル−N−(キノリン−8−イル)ベンズアミド(R−3.5.)を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):12.51(s,1H),8.14(d,1H),7.76(s,1H),7.62(d,1H),7.57(m,1H),7.22(m,2H),4.28(s,2H),2.45(s,3H).C16H12BrFN2OについてのMS(EI):348[M+H].
中間体I−1.32.4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−6−クロロフタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において4−メチル−N−(キノリン−8−イル)ベンズアミド(R−3.6.)を使用して調製した。C15H9BrClFN2OについてのMS(EI):368[M+H].
中間体I−1.33.4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−6−(トリフルオロメチル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1においてN−(キノリン−8−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(R−3.7.)を使用して調製した。C16H9BrF4N2OについてのMS(EI):[M+H]402.
中間体I−1.34.4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−6−メトキシフタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において4−メトキシ−N−(キノリン−8−イル)ベンズアミド(R−3.8.)を使用して調製した。C16H12BrFN2O2についてのMS(EI):[M+H]364.
中間体I−1.35.4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−6−(トリフルオロメトキシ)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1においてN−(キノリン−8−イル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(R−3.9.)を使用して調製した。C16H9BrF4N2O2についてのMS(EI):[M+H]418.
中間体I−1.37.4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−5,7−ジメトキシフタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において3,5−ジメトキシ−N−(キノリン−8−イル)ベンズアミド(R−3.10.)を使用して調製した。C17H14BrFN2O3についてのMS(EI):394.
中間体2
4−(4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−2.1.)
ジメチルスルホキシド(3.0mL)中の4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.1.)(0.33g、1.00mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.28g、1.10mmol)、酢酸カリウム(0.30g、3.00mmol)、およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(37mg、0.05mmol)の溶液を、3時間80℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル(100mL)で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を1M塩酸水溶液(50ml)で分配した。有機層を分離し、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%の酢酸エチル)により精製して、4−(4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フタラジン−1(2H)−オン(I−2.1.)(0.33g、87%)を得た。(TLC、ヘキサン中30%の酢酸エチル)。C21H22BFN2O3についてのMS(EI):381[M+H].
中間体3
4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.1.)
方法A.
1,4−ジオキサン(4.5mL)と水(0.5mL)との混合物中の4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.1.)(0.33g、1.00mmol)、2−ニトロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.26g、1.00mmol)、および炭酸カリウム(0.41g、3.00mmol)の溶液を、繰り返し反応容器から抜くことにより脱気し、次に溶液に窒素ガスをバブリングした後、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(41mg、0.05mmol)を加え、反応混合物を98℃で18時間撹拌した。これを室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)および1M塩酸水溶液(50mL)で分配した。有機層を1M塩酸水溶液(2×50ml)およびブライン(2×50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜75%の酢酸エチル)により精製して、4−((3’−アミノ−6−フルオロ−4’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.1.)(0.26g、67%)を得た。(TLC、ヘキサン中50%の酢酸エチル)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),8.26(d,1H),8.12(s,1H),8.02(d,1H),7.92(t,1H),7.86(t,1H),7.60(m,4H),7.26(m,2H),7.10(d,1H),4.35(s,2H).C21H15FN4O3についてのMS(EI):391[M+H].
中間体I−3.2.4−((4’−アミノ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.2.)を使用して調製した。C21H16N4O3についてのMS(EI):373[M+H].
中間体I−3.3.4−((4’−アミノ−6−クロロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.3.)を使用して調製した。C21H15ClN4O3についてのMS(EI):407[M+H].
中間体I−3.4.4−((4’−アミノ−6−メチル−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4−メチルベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.4.)を使用して調製した。C22H18N4O3についてのMS(EI):387[M+H].
中間体I−3.5.4−((3’−アミノ−4’−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタル−アジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.5.)を使用して調製した。C22H15F3N4O3についてのMS(EI):441[M+H].
中間体I−3.6.4−((4’−アミノ−3’−ニトロ−6−(トリフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.6.)を使用して調製した。C22H15F3N4O4についてのMS(EI):457[M+H].
中間体I−3.7.4−((4’−アミノ−6−メトキシ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4−メトキシベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.7.)を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):12.55(s,1H),8.26(d,1H),8.04(s,1H),8.02(d,1H),7.88(t,1H),7.85(t,1H),7.56(d,1H),7.46(m,2H),7.32(s,1H),7.20(d,1H),7.05(m,2H),4.28(s,2H),3.72(s,3H).C22H18N4O4についてのMS(EI):403.
中間体I−3.8.4−((4’−アミノ−6−エトキシ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4−エトキシベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.8.)を使用して調製した。C23H20N4O4についてのMS(EI):417[M+H].
中間体I−3.9.4−((4’−アミノ−6−(2−メトキシエトキシ)−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.9.)を使用して調製した。C24H22N4O5についてのMS(EI):47[M+H].
中間体I−3.10.4−((4’−アミノ−6−(ジフルオロメトキシ)−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.10.)を使用して調製した。C22H16F2N4O4についてのMS(EI):439[M+H].
中間体I−3.11.4−((4’−アミノ−5−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−5−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.11.)を使用して調製した。C21H15FN4O3についてのMS(EI):391[M+H].
中間体I−3.12.4−((4’−アミノ−4−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.12.)を使用して調製した。C21H15FN4O3についてのMS(EI):391[M+H].
中間体I−3.13.4−((4’−アミノ−2−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−2−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.13.)を使用して調製した。C21H15FN4O3についてのMS(EI):391[M+H].
中間体I−3.14.4−((4’−アミノ−4,6−ジフルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.14.)を使用して調製した。C21H14F2N4O3についてのMS(EI):409[M+H].
中間体I−3.16.4−((4’−アミノ−5−メトキシ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−5−メトキシベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.16.)を使用して調製した。C22H18N4O4についてのMS(EI):403[M+H].
中間体I−3.17.4−((4’−アミノ−4−メトキシ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(5−ブロモ−2−メトキシベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.17.)を使用して調製した。C22H18N4O4についてのMS(EI):403[M+H].
中間体I−3.18.4−((4’−アミノ−2−メトキシ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−2−メトキシベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.18.)を使用して調製した。C22H18N4O4についてのMS(EI):403[M+H].
中間体I−3.19.4−((4’−アミノ−5,6−ジメトキシ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.19.)を使用して調製した。C23H20N4O5についてのMS(EI):433[M+H].
中間体I−3.20.4−((4’−アミノ−4,6−ジメトキシ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.20.)を使用して調製した。C23H20N4O5についてのMS(EI):433[M+H].
中間体I−3.21.4−((4’−アミノ−6−フルオロ−4−メトキシ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(5−ブロモ−4−フルオロ−2−メトキシベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.21.)を使用して調製した。C22H17FN4O4についてのMS(EI):421[M+H].
中間体I−3.22.4−((4’−アミノ−4−フルオロ−6−メトキシ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(5−ブロモ−2−フルオロ−4−メトキシベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.22.)を使用して調製した。C22H17FN4O4についてのMS(EI):421[M+H].
中間体I−3.23.4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−8−フルオロフタル−アジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−8−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−1.23.)を使用して調製した。C21H14F2N4O3についてのMS(EI):409[M+H].
中間体I−3.24.4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−7−フルオロフタル−アジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−7−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−1.24.)を使用して調製する。C21H14F2N4O3についてのMS(EI):409[M+H].
中間体I−3.25.4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−フルオロフタル−アジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−6−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−1.25.)を使用して調製した。C21H14F2N4O3についてのMS(EI):409[M+H].
中間体I−3.26.4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−5−フルオロフタル−アジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−5−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−1.26.)を使用して調製した。C21H14F2N4O3についてのMS(EI):409[M+H].
中間体I−3.27.4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−5,8−ジフルオロ−フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−5,8−ジフルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−1.27.)を使用して調製した。C21H13F3N4O3についてのMS(EI):427[M+H].
中間体I−3.28.4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6,7−ジフルオロ−フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−6,7−ジフルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−1.28.)を使用して調製する。C21H13F3N4O3についてのMS(EI):427[M+H].
中間体I−3.29.4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−8−メチルフタル−アジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−8−メチルフタル−アジン−1(2H)−オン(I−1.29.)を使用して調製した。C22H17FN4O3についてのMS(EI):405[M+H].
中間体I−3.30.4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−7−メチルフタル−アジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−7−メチル−フタラジン−1(2H)−オン(I−1.30.)を使用して調製した。C22H17FN4O3についてのMS(EI):405[M+H].
中間体I−3.31.4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−メチルフタル−アジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−6−メチルフタラジン−1(2H)−オン(I−1.31.)を使用して調製した。C22H17FN4O3についてのMS(EI):405[M+H].
中間体I−3.32.4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−クロロフタル−アジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−6−クロロフタラジン−1(2H)−オン(I−1.32.)を使用して調製した。C21H14ClFN4O3についてのMS(EI):425[M+H}.
中間体I−3.33.4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−(トリフルオロ−メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−6−(トリフルオロメチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.33.)を使用して調製する。C22H14F4N4O3についてのMS(EI):459[M+H].
中間体I−3.34.4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−メトキシ−フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−6−メトキシフタラジン−1(2H)−オン(I−1.33.)を使用して調製する。C22H17FN4O4についてのMS(EI):421[M+H].
中間体I−3.35.4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−(トリフルオロ−メトキシ)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−6−(トリフルオロ−メトキシ)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.35.)を使用して調製する。C22H14F4N4O4についてのMS(EI):475[M+H].
中間体I−3.36.4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシ−フタラジン−1(2H)−オンオンを、4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−6,7−ジメトキ−シフタラジン−1(2H)−オン(I−1.36.)を使用して調製した。C23H19FN4O5についてのMS(EI):451[M+H].
中間体I−3.37.4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−5,7−ジメトキシ−フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−5,7−ジメトキシフタラジン−1(2H)−オン(I−1.37.)を使用して調製する。C23H19FN4O5についてのMS(EI):451[M+H].
中間体I−3.38.4−((5−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)フラン−2−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((5−ブロモフラン−2−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.38.)を使用して調製した。C19H14N4O4についてのMS(EI):363[M+H].
中間体I−3.49.4−((4’−アミノ−2−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−1.49.)を使用して調製した。C21H15FN4O3についてのMS(EI):391[M+H].
方法B
1,4−ジオキサン(4.5mL)と水(0.5mL)との混合物中の4−(4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−2.1.)(0.38g、1.00mmol)、4−ブロモ−2−ニトロアニリン(0.22g、1.00mmol)、および炭酸カリウム(0.41g、3.00mmol)の溶液に、窒素ガスを20分間パージし、続いてジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(41mg、0.05mmol)を加え、反応混合物を98℃で18時間撹拌した。これを室温に冷却した後、酢酸エチル(50mL)で希釈し、混合物をセライトパッドで濾過し、次に追加分量の酢酸エチル(50mL)で洗浄した。合わせた相を1M塩酸水溶液(2×50ml)およびブライン(2×50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜75%の酢酸エチル)により精製して、4−((3’−アミノ−6−フルオロ−4’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.1.)(0.28g、73%)を得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),8.26(d,1H),8.12(s,1H),8.02(d,1H),7.92(t,1H),7.86(t,1H),7.60(m,4H),7.26(m,2H),7.10(d,1H),4.35(s,2H).C21H15FN4O3についてのMS(EI):391[M+H].
中間体I−3.40.4−((4’−アミノ−3’,6−ジフルオロ−5’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−ブロモ−2−フルオロ−6−ニトロアニリンを使用して調製した。C21H14F2N4O3についてのMS(EI):409[M+H].
中間体I−3.41.4−((4’−アミノ−2’,6−ジフルオロ−5’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロアニリンを使用して調製した。C21H14F2N4O3についてのMS(EI):409[M+H].
中間体I−3.42.4−((4’−アミノ−2’,6−ジフルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−ブロモ−5−フルオロ−2−ニトロアニリンを使用して調製した。C21H14F2N4O3についてのMS(EI):409[M+H].
中間体I−3.44.4−(3−(6−アミノ−5−ニトロピリジン−2−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、6−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−アミンを使用して調製した。C20H14FN5O3についてのMS(EI):392[M+H].
中間体I−3.45.4−(3−(6−アミノ−5−ニトロピリジン−3−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−アミンを使用して調製する。C20H14FN5O3についてのMS(EI):392[M+H].
中間体I−3.46.4−(3−(4−アミノ−5−ニトロピリジン−2−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−アミンを使用して調製する。C20H14FN5O3についてのMS(EI):392[M+H].
中間体I−3.47.4−(3−(6−アミノ−2−メチル−5−ニトロピリジン−3−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、5−ブロモ−6−メチル−3−ニトロピリジン−2−アミンを使用して調製した。C21H16FN5O3についてのMS(EI):406[M+H].
中間体I−3.48.4−(3−(6−アミノ−4−メチル−5−ニトロピリジン−3−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン−2−アミンを使用して調製する。C21H16FN5O3についてのMS(EI):406[M+H].
方法C
ステップ1.テトラヒドロフラン(50mL)中の4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルバルデヒド(4、R−4.1.)(2.08g、8.0mmol)およびジメチル3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−l−イルホスホネート(1a)(3.70g、16.0mmol)の溶液に、トリメチルアミン(11.2mL、80.0mmol)を滴加し、反応混合物を18時間窒素雰囲気下で加熱還流した。室温に冷却したら、溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチル(300mL)および2M塩酸水溶液(100mL)で分配した。有機層を分離し、2M塩酸水溶液(2×100mL)、ブライン(150mL)、1M水酸化ナトリウム水溶液(2×100mL)、ブライン(150mL)、1M塩酸水溶液(100mL)(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を濃縮した。得られた粗固体を酢酸エチルで粉砕し、固体を濾過により集め、(E/Z)−3−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−メチレン)イソベンゾフラン−1(3H)−オン(5)(2.65g、88%)を褐色固体として得た。粗生成物の一部を酢酸エチルから再結晶して、(Z)−3−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチレン)イソベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):8.18(s,1H),8.10(d,1H),7.95(d,1H),7.88(m,3H),7.70(s,3H),7.67(t,1H),7.42(dd,1H),7.21(d,1H),7.07(s,1H).C21H13FN2O4についてのMS(EI):377[M+H].
ステップ2.N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(E/Z)−3−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチレン)イソベンゾフラン−1(3H)−オン(5)(1.14g、3.00mmol)の懸濁液に、N−メチルモルホリン(0.70mL、6.00mmol)を添加した後、テトラヒドロフラン中のヒドラジン(3.75mL、3.75mmol)の1M溶液を加えた。反応混合物を75℃に18時間加熱した。これを室温に冷却し、酢酸エチル(250mL)および2M塩酸水溶液(100mL)で分配した。有機層を分離し、2M塩酸水溶液4(100mL)およびブライン(2×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を濃縮した。得られた粗生成物をエタノールでトリチュレートし、黄色固体を濾過により収集し、ヘキサン中10%の酢酸エチルで洗浄し、風乾して、4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.1.)(1.05g、89%)を得た。C21H15FN4O3についてのMS(EI):391[M+H].
中間体I−3.15.4−((4’−アミノ−5,6−ジフルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルバルデヒド(R−4.2.)を使用して調製した。C21H14F2N4O3についてのMS(EI):408[M+H].
中間体I−3.39.4−((4−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)フラン−2−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、ステップ1において4−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)フラン−2−カルバルデヒド(R−4.3.)を使用して調製した。C19H14N4O4についてのMS(EI):363[M+H].
中間体4
4−((3’,4’−ジアミノ−5’−クロロ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−4.1.)
ステップ1.N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−((3’−アミノ−6−フルオロ−4’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−2.1.)(0.54g、1.38mmol)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(0.18g、1.38mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)および1M塩酸水溶液(50mL)で分配した。有機層を分離し、1M塩酸水溶液(50ml)およびブライン(2×50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜50%の酢酸エチル)により精製して、4−((4’−アミノ−3’−クロロ−6−フルオロ−5’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(6)(0.55g、93%)を得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):12.57(s,1H),8.27(d,1H),8.12(s,1H),8.02(d,1H),7.90−7.86(m,2H),7.58(m,4H),7.26(s,1H),7.10(d,1H),4.34(s,2H).C21H14ClFN4O3についてのMS(EI):426[M+H].
ステップ2.テトラヒドロフラン(25mL)と水(5mL)との混合物中の4−((4’−アミノ−3’−クロロ−6−フルオロ−5’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(6)(0.33g、0.78mmol)、ギ酸アンモニウム(0.98g、15.54mmol)、および鉄金属粉(0.43g、7.70mmol)の懸濁液を、70℃に18時間加熱した。これを室温に冷却し、反応混合物をセライトパッドで濾過して固体を除去した。残渣を酢酸エチル(250mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)、ブライン(2×100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜80%の酢酸エチル)により精製して、4−((4’,5’−ジアミノ−2’−クロロ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−4.1)(0.17g、56%)を得た。粗生成物を更に精製することなく使用した。C21H16ClFN4OについてのMS(EI):395[M+H].
中間体5.
4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.1.)
メタノール(25mL)中の4−((3’−アミノ−6−フルオロ−4’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.1.)(0.25g、0.64mmol)およびギ酸アンモニウム(0.81g、12.80mmol)の懸濁液に、パラジウム活性炭素(0.1g、湿潤支持体上に担持させた10重量%、Degussaタイプ)を加え、反応混合物を62℃で18時間撹拌した。これを室温に冷却し、反応混合物をセライトパッドで濾過して触媒を除去した。溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×25ml)およびブライン(2×100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.1)を明褐色の固体(0.22g、96%)として得た。粗生成物を更に精製することなく使用した。C21H17FN4OについてのMS(EI):361[M+H].
中間体I−5.2.4−((3’,4’−ジアミノ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.2.)を使用して調製した。C21H18N4OについてのMS(EI):343[M+H].
中間体I−5.3.4−((3’,4’−ジアミノ−6−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−6−クロロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.3.)を使用して調製した。C21H17ClN4OについてのMS(EI):377[M+H].
中間体I−5.4.4−((3’,4’−ジアミノ−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−6−メチル−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.4.)を使用して調製した。C22H20N4OについてのMS(EI):357[M+H].
中間体I−5.5.4−((3’,4’−ジアミノ−6−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((3’−アミノ−4’−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.5.)を使用して調製した。C22H17F3N4OについてのMS(EI):410[M+H].
中間体I−5.6.4−((3’,4’−ジアミノ−6−(トリフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタル−アジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−3’−ニトロ−6−(トリフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.6.)を使用して調製した。C22H17F3N4O2についてのMS(EI):427[M+H].
中間体I−5.7.4−((3’,4’−ジアミノ−6−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−6−メトキシ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.7.)を使用して調製した。C22H20N4O2についてのMS(EI):372[M+H].
中間体I−5.8.4−((3’,4’−ジアミノ−6−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−6−エトキシ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.8.)を使用して調製した。C23H22N4O2についてのMS(EI):387[M+H].
中間体I−5.9.4−((3’,4’−ジアミノ−6−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタル−アジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−6−(2−メトキシエトキシ)−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.9.)を使用して調製した。C24H24N4O3についてのMS(EI):417[M+H].
中間体I−5.10.4−((3’,4’−ジアミノ−6−(ジフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタル−アジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−6−(ジフルオロメトキシ)−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.10.)を使用して調製した。C22H18F2N4O2についてのMS(EI):409[M+H].
中間体I−5.11.4−((3’,4’−ジアミノ−5−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−5−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.11.)を使用して調製した。C21H17FN4OについてのMS(EI):361[M+H]。
中間体I−5.12.4−((3’,4’−ジアミノ−4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−4−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.12.)を使用して調製した。C21H17FN4OについてのMS(EI):361[M+H].
中間体I−5.13.4−((3’,4’−ジアミノ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−2−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.13.)を使用して調製した。C21H17FN4OについてのMS(EI):361[M+H].
中間体I−5.14.4−((3’,4’−ジアミノ−4,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−4,6−ジフルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.14.)を使用して調製した。C21H16F2N4OについてのMS(EI):379[M+H].
中間体I−5.15.4−((3’,4’−ジアミノ−5,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−5,6−ジフルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.15.)を使用して調製した。C21H16F2N4OについてのMS(EI):379[M+H].
中間体I−5.16.4−((3’,4’−ジアミノ−5−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−5−メトキシ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.16.)を使用して調製した。C22H20N4O2についてのMS(EI):373[M+H].
中間体I−5.17.4−((3’,4’−ジアミノ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−4−メトキシ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.17.)を使用して調製した。C22H20N4O2についてのMS(EI):373[M+H].
中間体I−5.18.4−((3’,4’−ジアミノ−2−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−2−メトキシ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.18.)を使用して調製した。C22H20N4O2についてのMS(EI):373[M+H].
中間体I−5.19.4−((3’,4’−ジアミノ−5,6−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−5,6−ジメトキシ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.19.)を使用して調製した。C23H22N4O3についてのMS(EI):403[M+H].
中間体I−5.20.4−((3’,4’−ジアミノ−4,6−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−4,6−ジメトキシ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.20.)を使用して調製した。C23H22N4O3についてのMS(EI):403[M+H].
中間体I−5.21.4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタル−アジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−6−フルオロ−4−メトキシ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.21.)を使用して調製した。C22H19FN4O2についてのMS(EI):391[M+H].
中間体I−5.22.4−((3’,4’−ジアミノ−4−フルオロ−6−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタル−アジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−4−フルオロ−6−メトキシ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.22.)を使用して調製した。C22H19FN4O2についてのMS(EI):391[M+H].
中間体I−5.23.4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−8−フルオロフタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−8−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−3.23.)を使用して調製した。C21H16F2N4OについてのMS(EI):379[M+H].
中間体I−5.24.4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−7−フルオロフタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−7−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−3.24.)を使用して調製した。C21H16F2N4OについてのMS(EI):379[M+H].
中間体I−5.25.4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−フルオロフタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−3.25.)を使用して調製した。C21H16F2N4OについてのMS(EI):379[M+H].
中間体I−5.26.4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−5−フルオロフタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−5−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−3.26.)を使用して調製した。C21H16F2N4OについてのMS(EI):379[M+H].
中間体I−5.27.4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−5,8−ジフルオロフタル−アジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−5,8−ジフルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−3.27.)を使用して調製した。C21H15F3N4OについてのMS(EI):397[M+H].
中間体I−5.28.4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6,7−ジフルオロフタル−アジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6,7−ジフルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−3.28.)を使用して調製した。C21H15F3N4OについてのMS(EI):397[M+H].
中間体I−5.29.4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−8−メチルフタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−8−メチルフタラジン−1(2H)−オン(I−3.29.)を使用して調製した。C22H19FN4OについてのMS(EI):375[M+H].
中間体I−5.30.4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−7−メチルフタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−7−メチルフタラジン−1(2H)−オン(I−3.30.)を使用して調製した。C22H19FN4OについてのMS(EI):375[M+H].
中間体I−5.31.4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−メチルフタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−メチルフタラジン−1(2H)−オン(I−3.31.)を使用して調製した。C22H19FN4OについてのMS(EI):375[M+H].
中間体I−5.32.6−クロロ−4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンカンは、4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−クロロ−フタラジン−1(2H)−オン(I−3.32.)を使用している。C21H16ClFN4OについてのMS(EI):395[M+H].
中間体I−5.33.4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−(トリフルオロメチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−(トリフルオロメチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.33.)を使用して調製した。C22H16F4N4OについてのMS(EI):429[M+H].
中間体I−5.34.4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−メトキシ−フタル−アジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−メトキシフタラジン−1(2H)−オン(I−3.34.)を使用して調製した。C22H19FN4O2についてのMS(EI):391[M+H].
中間体I−5.35.4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−(トリフルオロメトキシ)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−(トリフルオロメトキシ)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.35.)を使用して調製した。C22H16F4N4O2についてのMS(EI):445[M+H].
中間体I−5.36.4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキ−シフタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシフタラジン−1(2H)−オン(I−3.36.)を使用して調製した。C23H21FN4O3についてのMS(EI):421.
中間体I−5.37.4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−5,7−ジメトキシ−フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−5,7−ジメトキシフタラジン−1(2H)−オン(I−3.37.)を使用して調製した。C23H21FN4O3についてのMS(EI):421.
中間体I−5.38.4−((5−(3,4−ジアミノフェニル)フラン−2−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((5−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)フラン−2−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.38.)を使用して調製した。C19H16N4O2についてのMS(EI):333[M+H].
中間体I−5.39.4−((4−(3,4−ジアミノフェニル)フラン−2−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)フラン−2−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.39.)を使用して調製した。C19H16N4O2についてのMS(EI):333[M+H].
中間体I−5.40.4−((3’,4’−ジアミノ−5’,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−3’,6−ジフルオロ−5’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.40.)を使用して調製した。C21H16F2N4OについてのMS(EI):379[M+H].
中間体I−5.41.4−((4’,5’−ジアミノ−2’,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−2’,6−ジフルオロ−5’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.56.)を使用して調製した。C21H16F2N4OについてのMS(EI):379[M+H].
中間体I−5.42.4−((3’,4’−ジアミノ−2’,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−2’,6−ジフルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.42.)を使用して調製した。C21H16F2N4OについてのMS(EI):379[M+H].
中間体I−5.44.4−(3−(5,6−ジアミノピリジン−2−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−(6−アミノ−5−ニトロピリジン−2−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.59.)を使用して調製した。C20H16FN5OについてのMS(EI):362[M+H].
中間体I−5.45.4−(3−(5,6−ジアミノピリジン−3−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−(6−アミノ−5−ニトロピリジン−3−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.45.)を使用して調製した。C20H16FN5OについてのMS(EI):362[M+H].
中間体I−5.46.4−(3−(4,5−ジアミノピリジン−2−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−(4−アミノ−5−ニトロピリジン−2−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.61.)を使用して調製した。C20H16FN5OについてのMS(EI):362[M+H].
中間体I−5.47.4−(3−(5,6−ジアミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−(6−アミノ−2−メチル−5−ニトロピリジン−3−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.47.)を使用して調製した。C21H18FN5OについてのMS(EI):376[M+H].
中間体I−5.48.4−(3−(5,6−ジアミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−(3−(6−アミノ−4−メチル−5−ニトロピリジン−3−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.48.)を使用して調製した。C21H18FN5OについてのMS(EI):376[M+H].
中間体I−5.49.4−((3’,4’−ジアミノ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンを、4−((4’−アミノ−2−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−3.49.)を使用して調製した。C21H17FN4OについてのMS(EI):361[M+H].
実施例1
実施例1.1.メチル(5−{2−フルオロ−5−[(4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル]フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルバメート
酢酸(5.0mL)中の4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.1.)(0.36g、1.00mmol)および1,3−ビス(メトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオプソイド尿素(0.21g、1.00mmol)の溶液を、98℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水(5mL)で希釈し、10N水酸化ナトリウム水溶液(8.6mL)を加えてpHを8に調整し、次いで酢酸エチル(100mL)で分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル中のメタノール中の5〜20%の7Nアンモニア)により精製して、メチル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルバメート(E−1.1)(0.25g、57%)を得た。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.58(s,1H),11.82(br s,2H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.90(t,1H),7.80(t,1H),7.54−7.46(m,2H),7.44(d,1H),7.26(m,1H),7.20(m,2H),4.34(s,2H),3.80(s,3H).C24H18FN5O3についてのMS(EI):444[M+H].
実施例E−1.2.メチル(5−(3−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン)(I−5.2.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.58(s,1H),8.25(d,1H),8.02(d,1H),7.88(t,1H),7.81(t,1H),7.57(m,2H),7.43(m,2H),7.29(m,2H),7.20(m,1H),4.35(s,2H),3.77(s,3H).C24H19N5O3についてのMS(EI):426[M+H].
実施例E−1.3.メチル(5−(2−クロロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.3.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.60(s,1H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.92(t,1H),7.82(t,1H),7.49(m,2H),7.45(d,1H),7.26−7.18(m,3H),4.36(s,2H),3.78(s,3H).C24H18ClN5O3についてのMS(EI):460[M+H].
実施例E−1.4.メチル(5−(2−メチル−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.4.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.58(s,1H),8.26(d,1H),8.02(d,1H),7.89(t,1H),7.82(t,1H),7.45(s,1H),7.42(d,1H),7.26−7.22(m,2H),7.12(d,1H),7.04(d,1H),4.28(s,2H),3.78(s,3H),2.42(s,3H).C25H21N5O3についてのMS(EI):440[M+H].
実施例E−1.5.メチル(5−(5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−(トリフルオロ−メチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.5)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.60(s,1H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.92(t,1H),7.82(t,1H),7.50(m,2H),7.47(d,1H),7.26−7.18(m,3H),4.35(s,2H),3.78(s,3H).C25H18F3N5O3についてのMS(EI):494[M+H].
実施例E−1.6.メチル(5−(5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートカルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−(トリフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.6.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.58(s,1H),8.25(d,1H),8.03(d,1H),7.89(t,1H),7.83(t,1H),7.45(s,1H),7.36(d,1H),7.26(s,1H),7.22(d,1H),7.10(d,1H),6.98(d,1H),4.28(s,2H),3.78(s,3H).C25H18F3N5O4についてのMS(EI):510[M+H].
実施例E−1.7.メチル(5−(2−メトキシ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.7.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),(d,1H),8.03(d,1H),7.88(t,1H),7.82(t,1H),7.44(s,1H),7.39(d,1H),7.26(s,1H),7.24(d,1H),7.06(d,1H),6.96(d,1H),4.28(s,2H),3.80(s,3H).C25H21N5O4についてのMS(EI):456[M+H].
実施例E−1.8.メチル(5−(2−エトキシ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.8.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.57(s,1H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.89(t,1H),7.82(t,1H),7.43(s,1H),7.37(d,1H),7.26(s,1H),7.22(d,1H),7.10(d,1H),6.98(d,1H),4.63(q,2H),4.28(s,2H),3.79(s,3H),1.58(t,3H).C26H23N5O4についてのMS(EI):470[M+H].
実施例E−1.9.メチル(5−(2−(2−メトキシエトキシ)−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.9.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),8.25(d,1H),8.02(d,1H),7.88(t,1H),7.82(t,1H),7.43(s,1H),7.40(d,1H),7.28(s,1H),7.22(d,1H),7.11(d,1H),6.96(d,1H),4.30(m,2H),4.28(s,2H),3.80(s,3H),3.60(m,2H),3.78(s,3H).C27H25N5O5についてのMS(EI):500[M+H].
実施例E−1.10.メチル(5−(2−(ジフルオロメトキシ)−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−(ジフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.10.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.58(s,1H),8.26(d,1H),8.03(d,1H),7.90(t,1H),7.82(t,1H),7.43(m,2H),7.41(d,1H),7.26(m,1H),7.22−7.12(m,3H),4.35(s,2H),3.78(s,3H).C25H19F2N5O4についてのMS(EI):492[M+H].
実施例E−1.11.メチル(5−(3−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−5−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.11.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.60(s,1H),8.24(d,1H),8.04(d,1H),7.90(t,1H),7.82(t,1H),7.62(s,1H),7.47−7.42(m,2H),7.31(d,1H),7.26(dd,1H),7.07(d,1H),4.38(s,2H),3.78(s,3H).C24H18FN5O3についてのMS(EI):444[M+H].
実施例E−1.12.メチル(5−(4−フルオロ−3−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.12.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.59(s,1H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.90(t,1H),7.82(t,1H),7.48(m,2H),7.45(d,1H),7.30(m,1H),7.21(m,2H),4.35(s,2H),3.79(s,3H).C24H18FN5O3についてのMS(EI):444[M+H].
実施例E−1.13.メチル(5−(2−フルオロ−3−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.13.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.59(s,1H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.90(t,1H),7.82(t,1H),7.52(s,1H),7.45(m,2H),7.22(m,3H),4.36(s,2H),3.78(s,3H).C24H18FN5O3についてのMS(EI):444[M+H].
実施例E−1.14.メチル(5−(2,4−ジフルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−4,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.14.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.60(s,1H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.90(t,1H),7.82(t,1H),7.48(m,2H),7.45(d,1H),7.21(d,1H),6.84(m,1H),4.35(s,2H),3.78(s,3H).C24H17F2N5O3についてのMS(EI):462[M+H].
実施例E−1.15.メチル(5−(2,3−ジフルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−5,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.15.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.59(s,1H),8.25(d,1H),8.04(d,1H),7.92(t,1H),7.83(t,1H),7.49(m,3H),7.23(d,1H),7.08(m,1H),4.35(s,2H),3.78(s,3H).C24H17F2N5O3についてのMS(EI):462[M+H].
実施例E−1.16.メチル(5−(3−メトキシ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−5−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.16.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),8.24(d,1H),8.03(d,1H),7.89(t,1H),7.82(t,1H),7.43(s,1H),7.36(d,1H),7.21(d,1H),7.20(s,1H),7.18(s,1H),6.98(d,1H),4.28(s,2H),3.76(3H),3.70(s,3H).C25H21N5O4についてのMS(EI):456[M+H].
実施例E−1.17.メチル(5−(4−メトキシ−3−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.17.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),8.2(d,1H),8.02(d,1H),7.88(t,1H),7.82(t,1H),7.44(s,1H),7.38(d,1H),7.26(s,1H),7.19−7.12(m,2H),6.98(d,1H),4.28(s,2H),3.78(s,3H),3.64(s,3H).C25H21N5O4についてのMS(EI):456[M+H].
実施例E−1.18.メチル(5−(2−メトキシ−3−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−2−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.18.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.57(s,1H),8.25(d,1H),8.02(d,1H),7.88(t,1H),7.82,(t,1H),7.56(s,1H),7.42(d,1H),7.23(m,2H),7.08(m,2H),4.36(s,2H),3.70(s,3H),3.30(s,3H).C25H21N5O4についてのMS(EI):456[M+H].
実施例E−1.19.メチル(5−(2,3−ジメトキシ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−5,6−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.1.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),8.24(d,1H),8.02(d,1H),7.88(t,1H),7.82,(t,1H),7.44(s,1H),7.38(d,1H),7.22(s,1H),6.98(d,1H),6.88(s,1H),4.28(s,2H),3.78(s,3H),3.70(s,6H).C26H23N5O5についてのMS(EI):486[M+H].
実施例E−1.20.メチル(5−(2,4−ジメトキシ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−4,6−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.20.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),8.24(d,1H),8.03(d,1H),7.88(t,1H),7.82,(t,1H),7.44(s,1H),7.37(d,1H),7.27(s,1H),6.98(d,1H),6.68(s,1H),4.28(s,2H),3.77(s,3H),3.70(s,3H),3.68(s,3H).C26H23N5O5についてのMS(EI):486[M+H].
実施例E−1.21.メチル(5−(2−フルオロ−4−メトキシ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.21.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.58(s,1H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.88(t,1H),7.82,(t,1H),7.52(s,1H),7.48(m,2H),7.24(m,1H),7.21(d,1H),4.35(s,2H),3.80(s,3H),3.68(s,3H).C25H20FN5O4についてのMS(EI):474[M+H].
実施例E−1.22.メチル(5−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−4−フルオロ−6−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンカン(I−5.22.)を使用して調製した。C25H20FN5O4についてのMS(EI):474[M+H].
実施例E−1.23.メチル(5−(2−フルオロ−5−((5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−8−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−5.23.)を使用して調製した。C24H17F2N5O3についてのMS(EI):462[M+H].
実施例E−1.24.メチル(5−(2−フルオロ−5−((6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−7−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−5.24.)を使用して調製した。C24H17F2N5O3についてのMS(EI):462[M+H].
実施例E−1.25.メチル(5−(2−フルオロ−5−((7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−5.25.)を使用して調製した。C24H17F2N5O3についてのMS(EI):462[M+H].
実施例E−1.26.メチル(5−(2−フルオロ−5−((8−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−5−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−5.26.)を使用して調製した。C24H17F2N5O3についてのMS(EI):462[M+H].
実施例E−1.27.メチル(5−(5−((5,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−5,8−ジフルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−5.27.)を使用して調製した。C24H16F3N5O3についてのMS(EI):480[M+H].
実施例E−1.28.メチル(5−(5−((6,7−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6,7−ジフルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−5.28.)を使用して調製した。C24H16F3N5O3についてのMS(EI):480[M+H].
実施例E−1.29.メチル(5−(2−フルオロ−5−((5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−8−メチルフタラジン−1(2H)−オン(I−5.29.)を使用して調製した。C25H20FN5O3についてのMS(EI):458[M+H].
実施例E−1.30.メチル(5−(2−フルオロ−5−((6−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−7−メチルフタラジン−1(2H)−オン(I−5.30.)を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):12.47(s,1H),8.13(s,1H),7.88(d,0.5H),7.86(s,1H),7.68(d,0.5H),7.48(m,2H),7.44(d,1H),7.27(m,1H),7.21(m,2H),4.30(s,2H),3.76(s,3H),2.46(s,3H).C25H20FN5O3についてのMS(EI):458[M+H].
実施例E−1.31.メチル(5−(2−フルオロ−5−((7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−メチルフタラジン−1(2H)−オン(I−5.31.)を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):12.47(s,1H),8.14(d,1H),7.73(s,1H),7.60(d,1H),7.48(m,2H),7.45(d,1H),7.26(m,1H),7.19(m,2H),4.29(s,2H),3.76(s,3H),2.45(s,3H).C25H20FN5O3についてのMS(EI):458[M+H].
実施例E−1.32.メチル(5−(5−((7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、6−クロロ−4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.32.)を使用して調製した。C24H17ClFN5O3についてのMS(EI):478[M+H].
実施例E−1.33.メチル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−(トリフルオロメチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.33.)を使用して調製した。C25H17F4N5O3についてのMS(EI):512[M+H].
実施例E−1.34.メチル(5−(2−フルオロ−5−((7−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−メトキシフタラジン−1(2H)−オン(I−5.34.)を使用して調製した。C25H20FN5O4についてのMS(EI):474[M+H].
実施例E−1.35.メチル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−7−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−(トリフルオロメトキシ)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.35.)を使用して調製した。C25H17F4N5O4についてのMS(EI):528[M+H].
実施例E−1.36.メチル(5−(5−((6,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシフタラジン−1(2H)−オン(I−5.36.)を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):12.54(s,1H),7.58(s.1H),7.56−7.43(m,3H),7.44,(s,1H),7.27(m,1H),7.21(m,2H),4.28(s,2H),3.94(s,6H),3.78(s,3H).26H22FN5O5についてのMS(EI)C:504[M+H].
実施例E−1.37.メチル(5−(5−((6,8−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−5,7−ジメトキシフタラジン−1(2H)−オン(I−5.37.)を使用して調製した。C26H22FN5O5についてのMS(EI):504[M+H].
実施例E−1.538.メチル(6−(5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートカルバメートを、4−((5−(3,4−ジアミノフェニル)フラン−2−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.38.)を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):12.59(s,1H),8.25(d,1H),8.04(d,1H),7.89(t,1H),7.81(t,1H),7.52(s,1H),7.44(d,1H),7.18(d1H),6.64(d,1H),6.30(d,1H),4.38(s,2H),3.76(s,3H).C22H17N5O4についてのMS(EI):416[M+H].
実施例E−1.39.メチル(6−(5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フラン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((4−(3,4−ジアミノフェニル)フラン−2−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.39.)を使用して調製する。C22H17N5O4についてのMS(EI):416[M+H].
実施例E−1.40.メチル(7−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−5’,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.40.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.62(s,1H),12.20(s,1H),11.50(s,1H),8.25(d,1H),8.04(d,1H),7.88(t,1H),7.84(t,1H),7.54(d,1H),7.44(s,1H),7.27(m,1H),7.23(q,1H),7.08(d,1H),4.36(s,2H),3.78(s,3H).C24H17F2N5O3についてのMS(EI):462[M+H].
実施例E−1.41.メチル(6−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((4’,5’−ジアミノ−2’,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.41.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.58(s,1H),8.24(d,1H),8.02(d,1H),7.89(t,1H),7.82(t,1H),7.41(d,1H),7.33(m,2H),7.24(m,2H),7.21(t,1H),4.34(s,2H),3.75(s,3H).C24H17F2N5O3についてのMS(EI):462[M+H].
実施例E−1.42.メチル(4−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−2’,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.42.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.57(s,1H),8.23(d,1H),8.02(d,1H),7.88(t,1H),7.80(t,1H),7.41(dd,1H),7.32(m,2H),7.20(t,1H),7.00(t,1H),4.34(s,2H),3.76(s,3H).C24H17F2N5O3についてのMS(EI):462[M+H].
実施例E−1.43.メチル(7−クロロ−5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((4’,5’−ジアミノ−2’−クロロ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−4.1.)を使用して調製した。C24H17ClFN5O3についてのMS(EI):478[M+H].
実施例E−1.44.メチル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメートを、4−(3−(5,6−ジアミノピリジン−2−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.44.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.59(s,1H),8.23(d,1H),8.01(d,1H),7.84(m,1H),7.80(m,3H),7.47(d,1H),7.36(m,1H),7.22(dd,1H),4.36(s,2H),3.76(s,3H).C23H17FN6O3についてのMS(EI):445[M+H].
実施例E−1.45.メチル(6−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメートカルバメートを、4−(3−(5,6−ジアミノピリジン−3−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.45.)を使用して調製した。C23H17FN6O3についてのMS(EI):445[M+H].
実施例E−1.46.メチル(6−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)カルバメートを、4−(3−(4,5−ジアミノピリジン−2−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.46.)を使用して調製した。C23H17FN6O3についてのMS(EI):445[M+H].
実施例E−1.47.メチル(6−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメートを、4−(3−(5,6−ジアミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.47.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.58(s,1H),8.25(d,1H),8.01(d,1H),7.88(t,1H),7.84(m,1H),7.45(s,1H),7.34(m,2H),7.23(t,1H),4.34(s,2H),3.74(s,3H),2.24(s,3H).C24H19FN6O3についてのMS(EI):459[M+H].
実施例E−1.48.メチル(6−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメートを、4−(3−(5,6−ジアミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.48.)を使用して調製した。C24H19FN6O3についてのMS(EI):459[M+H].
実施例E−1.49.メチル(6−(2−フルオロ−4−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.49.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.59(s,1H),8.26(d,1H),8.02(d,1H),7.88(t,1H),7.83(t,1H),7.49(s,1H),7.41(m,2H),7.28−7.16(m,3H),4.35(s,2H),3.78(s,3H).C24H18FN5O3についてのMS(EI):444[M+H].
実施例2
実施例2.1.エチル(5−{2−フルオロ−5−[(4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル]フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルバメート。
酢酸(5.0mL)中の4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.1.)(0.36g、1.00mmol)および1,3−ビス(エトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオプソイド尿素(R−5.1.)(0.23g、1.00mmol)の溶液を、98℃で18時間撹拌した。これを室温に冷却した後、水(5mL)で希釈し、10N水酸化ナトリウム水溶液(8.6mL)を加えてpHを8に調整した。白色沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。粗生成物を酢酸エチル(45mL)とエタノール(5mL)との混合物でトリチュレートした。白色固体を濾過により収集して、エチル(5−{2−フルオロ−5−[(4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル]フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルバメート(E−2.1.)(0.35g、76%)を得た。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.59(s,1H),11.77(br s,2H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.92(t,1H),7.82(t,1H),7.50(s,1H),7.49(m,1H),7.45(d,1H),7.27(m,1H),7.21(d,1H),7.20(t,1H),4.35(s,2H),4.22(q,2H),1.28(t,3H).13C−NMR(d6−DMSO):159.47,159.39,156.23,154.31,148.08,145.24,134.58,134.53,133.52,131.52,131.16,129.24,129.16,129.07,128.76,127.91,127.76,126.06,125.62,122.02,116.25,115.94,61.32,36.74,14.41.C25H20FN5O3についてのMS(EI):458[M+H].
実施例E−2.2.エチル(5−(3−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン)(I−5.2.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.57(s,1H),11.58(s,2H),8.24(d,1H),8.01(d,1H),7.88(t,1H),7.80(t,1H),7.58(m,2H),7.42(m,2H),7.30(m,2H),7.20(m,1H),4.36(s,2H),4.21(q,2H),1.26(t,3H).C25H21N5O3についてのMS(EI):440[M+H].
実施例E−2.3.エチル(5−(2−クロロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.3.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.60(s,1H),8.25(d,1H),8.04(d,1H),7.93(t,1H),7.83(t,1H),7.50(m,2H),7.46(d,1H),7.26−7.18(m,3H),4.35(s,2H),4.22(q,2H),1.28(t,3H).C25H20ClN5O3についてのMS(EI):474[M+H].
実施例E−2.4.エチル(5−(2−メチル−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.4.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),8.24(d,1H),8.02(d,1H),7.88(t,1H),7.82(t,1H),7.45(s,1H),7.41(d,1H),7.26−7.22(m,2H),7.12(d,1H),7.04(d,1H),4.27(s,2H),4.22(q,2H),2.45(s,3H),1.28(t,3H).C26H23N5O3についてのMS(EI):454[M+H].
実施例E−2.5.エチル(5−(5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−(トリフルオロ−メチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.5.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.60(s,1H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.93(t,1H),7.82(t,1H),7.50(m,2H),7.47(d,1H),7.26−7.18(m,3H),4.35(s,2H),4.21(q,2H),1.28(t,3H).C26H20F3N5O3についてのMS(EI):507[M+H].
実施例E−2.6.エチル(5−(5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−(トリフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.6.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.57(s,1H),8.24(d,1H),8.02(d,1H),7.89(t,1H),7.83(t,1H),7.44(s,1H),7.37(d,1H),7.26(s,1H),7.22(d,1H),7.10(d,1H),6.98(d,1H),4.28(s,2H),4.21(q,2H),1.28(t,3H).C26H20F3N5O4についてのMS(EI):524[M+H].
実施例E−2.7.エチル(5−(2−メトキシ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.7.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),11.55(br s,2H),8.24(d,1H),8.02(d,1H),7.88(t,1H),7.83(t,1H),7.44(s,1H),7.38(d,1H),7.27(s,1H),7.23(d,1H),7.09(d,1H),6.98(d,1H),4.28(s,2H),4.22(q,2H),3.70(s,3H),1.27(t,3H).13C−NMR(d6−DMSO):159.39,154.77,145.57,133.45,131.43,130.87,130.79,130.17,129.17,127.91,126.02,125.77,111.88,61.16,59.77,55.51,36.78,20.78,14.43,14.09.C26H23N5O4についてのMS(EI):470[M+H].
実施例E−2.8.エチル(5−(2−エトキシ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.8.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),11.55(br s,1H),8.24(d,1H),8.03(d,1H),7.89(t,1H),7.82(t,1H),7.43(s,1H),7.37(d,1H),7.26(s,1H),7.22(d,1H),7.10(d,1H),6.98(d,1H),4.63(q,2H),4.28(s,2H),4.22(q,2H),1.58(t,3H),1.28(t,3H).C27H25N5O4についてのMS(EI):484[M+H].
実施例E−2.9.エチル(5−(2−(2−メトキシエトキシ)−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.9.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),8.24(d,1H),8.02(d,1H),7.88(t,1H),7.82(t,1H),7.44(s,1H),7.38(d,1H),7.27(s,1H),7.23(d,1H),7.12(d,1H),6.97(d,1H),4.30(m,2H),4.28(s,2H),4.20(q,2H),3.60(m,2H),3.30(s,3H),1.26(s,3H).C28H27N5O5についてのMS(EI):514[M+H].
実施例E−2.10.エチル(5−(2−(ジフルオロメトキシ)−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−(ジフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.10.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.58(s,1H),8.25(d,1H),8.04(d,1H),7.89(t,1H),7.82(t,1H),7.44(m,2H),7.42(s,1H),7.26(m,1.5H),7.20−7.11(m,2.5H),4.35(s,2H),4.22(q,2H),1.26(t,3H).C26H21F2N5O4についてのMS(EI):506[M+H].
実施例E−2.11.エチル(5−(3−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−5−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.11.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.58(s,1H),11.63(br s,2H),8.25(d,1H),8.03(d,1H),7.90(t,1H),7.82(t,1H),7.62(s,1H),7.46(s,1H),7.43(d,1H),7.32(d,1H),7.27(dd,1H),7.06(d,1H),4.38(s,2H),4.23(q,2H),1.26(t,3H).C25H20FN5O3についてのMS(EI):458[M+H].
実施例E−2.12.エチル(5−(4−フルオロ−3−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.12.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.59(s,1H),8.25(d,1H),8.03(d,1H),7.91(t,1H),7.82(t,1H),7.48(m,2H),7.46(d,1H),7.30(m,1H),7.20(m,2H),4.35(s,2H),4.21(q,2H),1.28(t,3H).C25H20FN5O3についてのMS(EI):458[M+H].
実施例E−2.13.エチル(5−(2−フルオロ−3−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.13.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.59(s,1H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.92(t,1H),7.83(t,1H),7.52(s,1H),7.46(m,2H),7.24(m,3H),4.35(s,2H),4.21(q,2H),1.28(t,3H).C25H20FN5O3についてのMS(EI):458[M+H].
実施例E−2.14.エチル(5−(2,4−ジフルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−4,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.14.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.59(s,1H),8.26(d,1H),8.03(d,1H),7.91(t,1H),7.82(t,1H),7.48(m,2H),7.44(d,1H),7.22(d,1H),6.84(m,1H),4.34(s,2H),4.22(q,2H),1.28(t,3H).C25H19F2N5O3についてのMS(EI):476[M+H].
実施例E−2.15.エチル(5−(2,3−ジフルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−5,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.15.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.59(s,1H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.92(t,1H),7.82(t,1H),7.48(m,3H),7.24(d,1H),7.08(m,1H),4.35(s,2H),4.22(q,2H),1.28(t,3H).C25H19F2N5O3についてのMS(EI):476[M+H].
実施例E−2.16.エチル(5−(3−メトキシ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−5−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.16.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),8.24(d,1H),8.02(d,1H),7.88(t,1H),7.82(t,1H),7.43(s,1H),7.36(d,1H),7.23(d,1H),7.20(s,1H),7.16(s,1H),6.98(d,1H),4.28(s,2H),4.22,(q,2H),3.72(s,3H),1.27(t,3H).C26H23N5O4についてのMS(EI):470[M+H].
実施例E−2.17.エチル(5−(4−メトキシ−3−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.17.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),8.24(d,1H),8.02(d,1H),7.88(t,1H),7.83(t,1H),7.44(s,1H),7.38(d,1H),7.27(s,1H),7.19−7.12(m,2H),7.00(d,1H),4.28(s,2H),4.22,(q,2H),3.64(s,3H),1.27(t,3H).C26H23N5O4についてのMS(EI):470[M+H].
実施例E−2.18.エチル(5−(2−メトキシ−3−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−2−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.18.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.53(s,1H),8.27(d,1H),8.03(d,1H),7.94(t,1H),7.86,(t,1H),7.58(s,1H),7.44(d,1H),7.24(m,2H),7.08(m,2H),4.36(s,2H),4.22,(q,2H),3.30(s,3H),1.28(t,3H).C26H23N5O4についてのMS(EI):470[M+H].
実施例E−2.19.エチル(5−(2,3−ジメトキシ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−5,6−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.19.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),8.24(d,1H),8.03(d,1H),7.87(t,1H),7.82,(t,1H),7.44(s,1H),7.37(d,1H),7.22(s,1H),6.98(d,1H),6.88(s,1H),4.28(s,2H),4.22,(q,2H),3.70(s,6H),1.27(t,3H).C27H25N5O5についてのMS(EI):500[M+H].
実施例E−2.20.エチル(5−(2,4−ジメトキシ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−4,6−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.20.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),8.24(d,1H),8.03(d,1H),7.87(t,1H),7.82,(t,1H),7.44(s,1H),7.38(d,1H),7.28(s,1H),6.98(d,1H),6.68(s,1H),4.28(s,2H),4.22,(q,2H),3.70(s,3H),3.68(s,3H),1.27(t,3H).C27H25N5O5についてのMS(EI):500[M+H].
実施例E−2.21.エチル(5−(2−フルオロ−4−メトキシ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.21.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.58(s,1H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.90(t,1H),7.82,(t,1H),7.52(s,1H),7.49(m,2H),7.24(m,1H),7.22(d,1H),4.35(s,2H),4.21(q,2H),3.68(s,3H),1.28(t,3H).C26H22FN5O4についてのMS(EI):488[M+H].
実施例E−2.22.エチル(5−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−4−フルオロ−6−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンカン(I−5.22.)を使用して調製した。C26H22FN5O4についてのMS(EI):488[M+H].
実施例E−2.23.エチル(5−(2−フルオロ−5−((5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−8−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−5.23.)を使用して調製した。C25H19F2N5O3についてのMS(EI):476[M+H]
実施例E−2.24.エチル(5−(2−フルオロ−5−((6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−7−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−5.24.)を使用して調製した。C25H19F2N5O3についてのMS(EI):476[M+H].
実施例E−2.25.エチル(5−(2−フルオロ−5−((7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−5.25.)を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),8.24(d,1H),7.96(m,1H),7.78(m,1H),7.52−7.47(m,2H),7.45(d,1H),7.27(m,1H),7.20(m,2H),4.36(s,2H),4.20(q,2H),1.27(t,3H).C25H19F2N5O3についてのMS(EI):476[M+H].
実施例E−2.26.エチル(5−(2−フルオロ−5−((8−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−5−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−5.26.)を使用して調製した。C25H19F2N5O3についてのMS(EI):476[M+H].
実施例E−2.27.エチル(5−(5−((5,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−5,8−ジフルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−5.27.)を使用して調製した。C25H18F3N5O3についてのMS(EI):494[M+H].
実施例E−2.28.エチル(5−(5−((6,7−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6,7−ジフルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−5.28.)を使用して調製した。C25H18F3N5O3についてのMS(EI):494[M+H].
実施例E−2.29.エチル(5−(2−フルオロ−5−((5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−8−メチルフタラジン−1(2H)−オン(I−5.29.)を使用して調製した。C26H22FN5O3についてのMS(EI):472[M+H].
実施例E−2.30.エチル(5−(2−フルオロ−5−((6−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−7−メチルフタラジン−1(2H)−オン(I−5.30.)を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):12.46(s,1H),11.56(br s,2H),8.12(s,1H),7.90(d,0.5H),7.86(s,1H),7.65(d,0.5H),7.48(m,2H),7.46(d,1H),7.26(m,1H),7.22(m,2H),4.31(s,2H),4.21(q,2H),2.46(s,3H),1.27(t,3H).C26H22FN5O3についてのMS(EI):472[M+H].
実施例E−2.31.エチル(5−(2−フルオロ−5−((7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−メチルフタラジン−1(2H)−オン(I−5.31.)を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):12.46(s,1H),11.58(br s,2H),8.13(d,1H),7.74(s,1H),7.60(d,1H),7.48(m,2H),7.46(d,1H),7.26(m,1H),7.20(m,2H),4.30(s,2H),4.22(q,2H),2.45(s,3H),1.26(t,3H).C26H22FN5O3についてのMS(EI):472[M+H].C26H22FN5O3についてのMS(EI):472[M+H].
実施例E−2.32.エチル(5−(5−((7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、6−クロロ−4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンカン(I−5.32.)を使用して調製する。C25H19ClFN5O3についてのMS(EI):492[M+H].
実施例E−2.33.エチル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−(トリフルオロメチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.33.)を使用して調製する。C26H19F4N5O3についてのMS(EI):526[M+H].
実施例E−2.34.エチル(5−(2−フルオロ−5−((7−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−メトキシフタラジン−1(2H)−オン(I−5.34.)を使用して調製する。C26H22FN5O4についてのMS(EI):488[M+H].
実施例E−2.35.エチル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−7−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−(トリフルオロメトキシ)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.35.)を使用して調製する。C26H19F4N5O4についてのMS(EI):542[M+H].
実施例E−2.36.エチル(5−(5−((6,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシフタラジン−1(2H)−オン(I−5.36.)を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),7.57(s.1H),7.54−7.44(m,3H),7.43,(s,1H),7.27(m,1H),7.20(m,2H),4.28(s,2H),4.22(q,2H),3.94(s,6H),1.28(t,3H).C27H24FN5O5についてのMS(EI):518[M+H].
実施例E−2.37.エチル(5−(5−((6,8−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−5,7−ジメトキシフタラジン−1(2H)−オン(I−5.37.)を使用して調製する。C27H24FN5O5についてのMS(EI):518[M+H].
実施例E−2.38.エチル(6−(5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((5−(3,4−ジアミノフェニル)フラン−2−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.38.)を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):12.59(s,1H),11.63(br s,2H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.90(t,1H),7.82(t,1H),7.54(s,1H),7.43(d,1H),7.20(d1H),6.65(d,1H),6.30(d,1H),4.39(s,2H),4.22(q,2H),1.26(t,3H).C23H19N5O4についてのMS(EI):430[M+H].
実施例E−2.39.エチル(6−(5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フラン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((4−(3,4−ジアミノフェニル)フラン−2−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.39.)を使用して調製した。C23H19N5O4についてのMS(EI):430[M+H].
実施例E−2.40.エチル(7−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−5’,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.40.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.61(s,1H),12.20(s,1H),11.44(s,1H),8.25(d,1H),8.04(d,1H),7.90(t,1H),7.84(t,1H),7.54(d,1H),7.43(s,1H),7.30(m,1H),7.24(q,1H),7.08(d,1H),4.36(s,2H),4.24(q,2H),1.28(t,3H).C25H19F2N5O3についてのMS(EI):476[M+H].
実施例E−2.41.エチル(6−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((4’,5’−ジアミノ−2’,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.41.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.58(s,1H),11.97(s,1H),11.35(s,1H),8.24(d,1H),8.02(d,1H),7.89(t,1H),7.81(t,1H),7.41(m,1H),7.32(m,2H),7.24(d,1H),7.20(t,1H),4.34(s,2H),4.23(q,2H),1.26(t,3H).C25H19F2N5O3についてのMS(EI):476[M+H].
実施例E−2.42.エチル(4−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−2’,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.42.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.61(s,1H),12.20(s,1H),11.42(s,1H),8.25(d,1H),8.04(d,1H),7.91(t,1H),7.88(t,1H),7.43(d,1H),7.30(m,2H),7.20(t,1H),7.00(t,1H),4.35(s,2H),4.23(q,2H),1.28(t,3H).C25H19F2N5O3についてのMS(EI):476[M+H].
実施例E−2.58.エチル(7−クロロ−5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((4’,5’−ジアミノ−2’−クロロ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−4.1.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.62(s,1H),12.19(s,1H),11.41(s,1H),8.24(d,1H),8.03(d,1H),7.94−7.83(m,2H),7.44(d,1H),7.32(m,2H),7.21(t,1H),6.98(t,1H),4.35(m,2H),4.24(q,2H),1.26(t,3H).C25H19ClFN5O3についてのMS(EI):492[M+H].
実施例E−2.44.エチル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメートを、4−(3−(5,6−ジアミノピリジン−2−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.44.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.59(s,1H),12 01(br s,1H),11.68(br s,1H),8.24(d,1H),8.11(d,1H),7.83(m,1H),7.82−7.78(m,3H),7.46(d,1H),7.38(m,1H),7.21(dd,1H),4.34(s,2H),4.23(q,2H),1.28(t,3H).C24H19FN6O3についてのMS(EI):459[M+H].
実施例E−2.45.エチル(6−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメートを、4−(3−(5,6−ジアミノピリジン−3−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.45.)を使用して調製する。C24H19FN6O3についてのMS(EI):459[M+H].
実施例E−2.46.エチル(6−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)カルバメートを、4−(3−(4,5−ジアミノピリジン−2−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オンカン(I−5.46.)を使用して調製する。C24H19FN6O3についてのMS(EI):459[M+H].
実施例E−2.47.エチル(6−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメートを、4−(3−(5,6−ジアミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.47.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.58(s,1H),11.92(br s,1H),11.46(br s,1H),8.21(d,1H),8.01(d,1H),7.87(t,1H),7.82(m,1H),7.44(s,1H),7.34(m,2H),7.22(t,1H),4.34(s,2H),4.20(q,2H),2.24(s,3H),1.28(t,3H).C25H21FN6O3についてのMS(EI):473[M+H].
実施例E−2.48.エチル(6−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメートを、4−(3−(5,6−ジアミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.48.)を使用して調製する。C25H21FN6O3についてのMS(EI):473[M+H].
実施例E−2.49.エチル(6−(2−フルオロ−4−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.49.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.59(s,1H),8.26(d,1H),8.01(d,1H),7.88(t,1H),7.82(t,1H),7.50(s,1H),7.42(m,2H),7.26(t,1H),7.17(m,2H),4.35(s,2H),4.19(q,2H),1.26(t,3H).C25H20FN5O3についてのMS(EI):458[M+H].
実施例3
実施例3.1.2−メトキシエチル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメート
酢酸(3.0mL)中の4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.1.)(0.18g、0.50mmol)および1,3−ビス(メトキシエトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオプソイド尿素(R−5.2.)(0.15g、0.50mmol)の溶液を、98℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水(5mL)で希釈し、10N水酸化ナトリウム水溶液(5.2mL)を加えてpHを8に調整し、残留物を酢酸エチル(100mL)で分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×25mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル中のメタノール中の5〜20%の7Nアンモニア)により精製して、2−メトキシエチル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメート(E−3.1.)(0.18g、68%)を得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):12.60(s,1H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.93(t,1H),7.82(t,1H),4.51−7.47(m,2H),7.44(d,1H),7.28(m,1H),7.21−7.18(m,2H),4.35(s,2H),4.30(m,2H),3.59(m,2H),3.24(s,3H).C26H22FN5O4についてのMS(EI):488[M+H].
実施例E−3.2.2−メトキシエチル(7−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−5’,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.55.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.62(s,1H),8.23(d,1H),8.02(d,1H),7.90(t,1H),7.80(t,1H),7.51(d,1H),7.29(s,1H),7.22(m,1H),7.16(q,1H),6.88(d,1H),4.33(s,2H),4.14(m,2H),3.53(m,2H),3.23(s,3H).C26H21F2N5O4についてのMS(EI):506[M+H].
実施例E−3.3.2−メトキシエチル(6−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((4’,5’−ジアミノ−2’,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.56.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.58(s,1H),8.24(d,1H),8.02(d,1H),7.91(t,1H),7.81(t,1H),7.38(d,1H),7.34(m,2H),7.24(d,1H),7.20(t,1H),4.34(s,2H),4.30(m,2H),3.58(m,2H),3.26(s,3H).C26H21F2N5O4についてのMS(EI):506[M+H].
実施例E−3.4.2−メトキシエチル(4−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、4−((3’,4’−ジアミノ−2’,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.57.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),8.23(d,1H),8.02(d,1H),7.89(t,1H),7.81(t,1H),7.41(d,1H),7.34(m,2H),7.20(t,1H),7.00(t,1H),4.33(s,2H),4.30(m,2H),3.60m,(2H),3.23(s,3H).C26H21F2N5O4についてのMS(EI):506[M+H].
実施例4
中間体6
4−(3−(2−アミノ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−6.)
エタノール−アセトニトリル−水(2:1:1)の混合物(20mL)中の4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−.5.1.)(0.54g、1.50mmol)および臭化シアン(0.24g、2.25mmol)の溶液を、76℃に5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(200mL)で分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、4−(3−(2アミノ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−6.)を得た。C22H16FN5OについてのMS(EI):386[M+H].
カルバメートライブラリーの一般的合成(E−4.)。
無水テトラヒドロフラン(1.0ml)中の4−(3−(2−アミノ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−6.)(0.040mg、0.1mmol)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.021g、0.13mmol)を加え、反応混合物を50℃で8時間撹拌した後、アルコール(1.0mmol、10当量)を加え、反応混合物を75℃に4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、分取逆相HPLCクロマトグラフィー(アセトニトリル−水、0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)により精製した。溶媒を濃縮してカルバミン酸塩を得ることで、所望の生成物を収集した。
実施例E−4.1.プロピル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、1−プロパノールを使用して調製した。C26H22FN5O3についてのMS(EI):472[M+H].
実施例E−4.2.2−フルオロエチル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、2−フルオロエタン−1−オールを使用して調製した。C25H19F2N5O3についてのMS(EI):476[M+H].
実施例E−4.3.2,2−ジフルオロエチル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、2,2−ジフルオロエタン−1−オールを使用して調製した。C25H18F3N5O3についてのMS(EI):494[M+H].
実施例E−4.4.2,2,2−トリフルオロエチル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、2,2,2−トリフルオロエタン−1−オールを使用して調製した。C25H17F4N5O3についてのMS(EI):512[M+H].
実施例E−4.5.イソプロピル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、2−プロパノールを使用して調製した。C26H22FN5O3についてのMS(EI):472[M+H].
実施例E−4.6.sec−ブチル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、2−ブタノールを使用して調製した。C27H24FN5O3についてのMS(EI):486[M+H].
実施例E−4.7.シクロプロピル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、シクロプロパノールを使用して調製した。C26H20FN5O3についてのMS(EI):470[M+H].
実施例E−4.8.シクロブチル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、シクロブタノールを使用して調製した。C27H22FN5O3についてのMS(EI):484[M+H].
実施例E−4.9.シクロペンチル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、シクロペンタノールを使用して調製した。C28H24FN5O3についてのMS(EI):498[M+H].
実施例E−4.10.シクロヘキシル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、シクロヘキサノールを使用して調製した。C29H26FN5O3についてのMS(EI):512[M+H].
実施例E−4.11.オキセタン−3−イル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、オキセタン−3−オールを使用して調製した。C26H20FN5O4についてのMS(EI):486[M+H].
実施例E−4.12.テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールを使用して調製した。C28H24FN5O4についてのMS(EI):514[M+H].
実施例E−4.13.1−メチルアゼチジン−3−イル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、1−メチルアゼチジン−3−オールを使用して調製した。C27H23FN6O3についてのMS(EI):499[M+H].
実施例E−4.14.1−メチルピペリジン−4−イル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、1−メチルピペリジン−4−オールを使用して調製した。C29H27FN6O3についてのMS(EI):527[M+H].
実施例E−4.15.2−(ジメチルアミノ)エチル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、2−(ジメチルアミノ)エタン−1−オールを使用して調製した。C27H25FN6O3についてのMS(EI):501[M+H].
実施例E−4.16.2−(ジエチルアミノ)エチル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、2−(ジエチルアミノ)エタン−1−オールを使用して調製した。C29H29FN6O3についてのMS(EI):529[M+H].
実施例E−4.17.2−(ピロリジン−1−イル)エチル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、2−(ピロリジン−1−イル)エタン−1−オールを使用して調製した。C29H27FN6O3についてのMS(EI):527[M+H].
実施例E−4.18.2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)カルバメートを、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オールを使用して調製した。C30H30FN7O3についてのMS(EI):556[M+H].
実施例E−4.19.2−モルホリノエチル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、2−モルホリノエタン−1−オールを使用して調製した。C29H27FN6O4についてのMS(EI):543[M+H].
実施例E−4.20.2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エタン−1−オールを使用して調製した。C31H31FN6O3についてのMS(EI):555[M+H].
実施例E−4.21.3−(ジメチルアミノ)プロピル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、3−(ジメチルアミノ)プロパン−1−オールを使用して調製した。C28H27FN6O3についてのMS(EI):515[M+H].
実施例E−4.22.フェニル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、フェノールを使用して調製した。C29H20FN5O3についてのMS(EI):506[M+H].
実施例E−4.23.ベンジル(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを、フェニルメタノールを使用して調製した。C30H22FN5O3についてのMS(EI):520[M+H].
実施例5.
実施例5.1.1−エチル−3−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)尿素
酢酸(5.0mL)中の4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.1.)(0.36g、1.00mmol)およびN,N’−ビス[(エチルアミノ)−カルボニル]カルバムイミドチオ酸メチルエステル(R−5.3.)(0.23g、1.00mmol)の溶液を、98℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水(5mL)で希釈し、10N水酸化ナトリウム水溶液(8.6mL)を加えてpHを8に調整し、次いで酢酸エチル(100mL)で分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル中のメタノール中の5〜20%の7Nアンモニア)により精製して、1−エチル−3−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)尿素(E−5.1.)(0.30g、66%)を得た。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.58(s,1H),11.64(s,1H),10.04(s,1H),8.25(d,1H),8.02(d,1H),7.90(t,1H),7.82(t,1H),7.43−7.43(m,3H),7.27(m,1H),7.22(m,2H),4.35(s,2H),3.18(m,2H),1.06(t,3H).C25H21FN6O2についてのMS(EI):457[M+H].
実施例E−5.2.1−エチル−3−(5−(3−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン)(I−5.2.)を使用して調製した。C25H22N6O2についてのMS(EI):439[M+H].
実施例E−5.3.1−(5−(2−クロロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−エチル尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.3.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.58(s,1H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.92(t,1H),7.82(t,1H),7.49(m,2H),7.45(d,1H),7.28−7.16(m,3H),4.35(s,2H),(3.20(m,2H),1.09(t,3H).C25H21ClN6O2についてのMS(EI):473[M+H].
実施例E−5.4.1−エチル−3−(5−(2−メチル−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.4.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),8.25(d,1H),8.02(d,1H),7.89(t,1H),7.83(t,1H),7.44(s,1H),7.41(d,1H),7.27−7.22(m,2H),7.12(d,1H),7.03(d,1H),4.28(s,2H),3.19(m,2H),2.43(s,3H),1.08(t,3H).C26H24N6O2についてのMS(EI):453[M+H].
実施例E−5.5.1−エチル−3−(5−(5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.5.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.60(s,1H),8.25(d,1H),8.03(d,1H),7.92(t,1H),7.82(t,1H),7.50(m,2H),7.46(d,1H),7.26−7.16(m,3H),4.35(s,2H),3.20(m,2H),1.08(t,3H).C26H21F3N6O2についてのMS(EI):506[M+H].
実施例E−5.6.1−エチル−3−(5−(5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−(トリフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.6.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.58(s,1H),8.25(d,1H),8.02(d,1H),7.88(t,1H),7.83(t,1H),7.43(s,1H),7.36(d,1H),7.26(s,1H),7.21(d,1H),7.10(d,1H),6.98(d,1H),4.28(s,2H),3.18(m,2H),1.07(t,3H).C26H21F3N6O3についてのMS(EI):523[M+H].
実施例E−5.7.1−エチル−3−(5−(2−メトキシ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.7.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),11.56(s,1H),8.25(d,1H),8.02(d,1H),7.87(t,1H),7.82(t,1H),7.45(s,1H),7.38(d,1H),7.28(s,1H),7.22(d,1H),7.07(d,1H),6.97(d,1H),4.28(s,2H),3.70(s,3H),3.20(m,2H),1.08(t,3H).C26H24N6O3についてのMS(EI):469[M+H].
実施例E−5.8.1−(5−(2−エトキシ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−エチル尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.8.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),8.24(d,1H),8.02(d,1H),7.88(t,1H),7.82(t,1H),7.42(s,1H),7.38(d,1H),7.26(s,1H),7.21(d,1H),7.08(d,1H),6.97(d,1H),4.62(q,2H),4.28(s,2H),3.18(m,2H),1.58(t,3H),1.06(t,3H).C27H26N6O3についてのMS(EI):483[M+H].
実施例E−5.9.1−エチル−3−(5−(2−(2−メトキシエトキシ)−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.9.)を使用して調製した。C28H28N6O4についてのMS(EI):513[M+H].
実施例E−5.10.1−(5−(2−(ジフルオロメトキシ)−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−エチル尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−(ジフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.10.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.58(s,1H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.88(t,1H),7.82(t,1H),7.43(m,2H),7.41(s,1H),7.28(m,1H),7.22−7.12(m,3H),4.35(s,2H),3.0(m,2H),1.06(t,3H).C26H22F2N6O3についてのMS(EI):505[M+H].
実施例E−5.11.1−エチル−3−(5−(3−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−5−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.11.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.60(s,1H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.90(t,1H),7.82(t,1H),7.50(m,2H),7.44(d,1H),7.24−7.19(m,3H),4.35(s,2H),3.18(m,2H),1.06(t,3H).C25H21FN6O2についてのMS(EI):457[M+H].
実施例E−5.12.1−エチル−3−(5−(4−フルオロ−3−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.12.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.59(s,1H),8.26(d,1H),8.02(d,1H),7.9(t,1H),7.82(t,1H),7.4(m,2H),7.46(d,1H),7.30(m,1H),7.19(m,2H),4.35(s,2H),3.20(m,2H),1.09(t,3H).C25H21FN6O2についてのMS(EI):457[M+H].
実施例E−5.13.1−エチル−3−(5−(2−フルオロ−3−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.13.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.59(s,1H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.91(t,1H),7.82(t,1H),7.51(s,1H),7.44(m,2H),7.26(m,3H),4.35(s,2H),),3.19(m,2H),1.07(t,3H).C25H21FN6O2についてのMS(EI):457[M+H].
実施例E−5.14.1−(5−(2,4−ジフルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−エチル尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−4,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.14.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.59(s,1H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.90(t,1H),7.82(t,1H),7.49(m,2H),7.44(d,1H),7.21(d,1H),6.85(m,1H),4.35(s,2H),3.20(m,2H),1.06(t,3H).C25H20F2N6O2についてのMS(EI):475[M+H].
実施例E−5.15.1−(5−(2,3−ジフルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−エチル尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−5,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.15.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.59(s,1H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.90(t,1H),7.82(t,1H),7.49(m,3H),7.2(d,1H),7.08(m,1H),4.35(s,2H),3.18(m,2H),1.06(t,3H).C25H20F2N6O2についてのMS(EI):475[M+H].
実施例E−5.16.1−エチル−3−(5−(3−メトキシ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−5−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.16.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),8.26(d,1H),8.02(d,1H),7.90(t,1H),7.82(t,1H),7.43(s,1H),7.36(d,1H),7.22(d,1H),7.20(s,1H),7.16(s,1H),6.98(d,1H),4.28(s,2H),3.72(s,3H),3.18(m,2H),1.06(t,3H).C26H24N6O3についてのMS(EI):469[M+H].
実施例E−5.17.1−エチル−3−(5−(4−メトキシ−3−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.17.)を使用して調製した。C26H24N6O3についてのMS(EI):469[M+H].
実施例E−5.18.1−エチル−3−(5−(2−メトキシ−3−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−2−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.18.)を使用して調製した。C26H24N6O3についてのMS(EI):469[M+H].
実施例E−5.19.1−(5−(2,3−ジメトキシ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−エチル尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−5,6−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.19.)を使用して調製した。C27H26N6O4についてのMS(EI):499[M+H].
実施例E−5.20.1−(5−(2,4−ジメトキシ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−エチル尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−4,6−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.20.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.56(s,1H),8.24(d,1H),8.02(d,1H),7.89(t,1H),7.81,(t,1H),7.45(s,1H),7.38(d,1H),7.28(s,1H),6.97(d,1H),6.68(s,1H),4.28(s,2H),3.70(s,3H),3.68(s,3H),3.18(m,2H),1.06(t,3H).式:C27H26N6O4についてのMS(EI):499[M+H].
実施例E−5.21.1−エチル−3−(5−(2−フルオロ−4−メトキシ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.21.)を使用して調製した。C26H23FN6O3についてのMS(EI):487[M+H].
実施例E−5.22.1−エチル−3−(5−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−4−フルオロ−6−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンカン(I−5.22.)を使用して調製した。C26H23FN6O3についてのMS(EI):487[M+H].
実施例E−5.23.1−エチル−3−(5−(2−フルオロ−5−((5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−8−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−5.23.)を使用して調製した。C25H20F2N6O2についてのMS(EI):475[M+H].
実施例E−5.24.1−エチル−3−(5−(2−フルオロ−5−((6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−7−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−5.24.)を使用して調製する。C25H20F2N6O2についてのMS(EI):475[M+H].
実施例E−5.25.1−エチル−3−(5−(2−フルオロ−5−((7−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−5.25.)を使用して調製した。C25H20F2N6O2についてのMS(EI):475[M+H].
実施例E−5.26.1−エチル−3−(5−(2−フルオロ−5−((8−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−5−フルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−5.26.)を使用して調製した。C25H20F2N6O2についてのMS(EI):475[M+H].
実施例E−5.27.1−(5−(5−((5,8−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−エチル尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−5,8−ジフルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−5.27.)を使用して調製する。C25H19F3N6O2についてのMS(EI):493[M+H].
実施例E−5.28.1−(5−(5−((6,7−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−エチル尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6,7−ジフルオロフタラジン−1(2H)−オン(I−5.28.)を使用して調製する。C25H19F3N6O2についてのMS(EI):493[M+H].
実施例E−5.29.1−エチル−3−(5−(2−フルオロ−5−((5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−8−メチルフタラジン−1(2H)−オン(I−5.29.)を使用して調製する。C26H23FN6O2についてのMS(EI):471[M+H].
実施例E−5.30.1−エチル−3−(5−(2−フルオロ−5−((6−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−7−メチルフタラジン−1(2H)−オン(I−5.30.)を使用して調製した。C26H23FN6O2についてのMS(EI):471[M+H].
実施例E−5.31.1−エチル−3−(5−(2−フルオロ−5−((7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−メチルフタラジン−1(2H)−オン(I−5.31.)を使用して調製した。C26H23FN6O2についてのMS(EI):471[M+H].
実施例E−5.32.1−(5−(5−((7−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−エチル尿素を、6−クロロ−4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オンカン(I−5.32.)を使用して調製する。C25H20ClFN6O2についてのMS(EI):491[M+H].
実施例E−5.33.1−エチル−3−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−(トリフルオロメチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.33.)を使用して調製する。C26H20F4N6O2についてのMS(EI):525[M+H].
実施例E−5.34.1−エチル−3−(5−(2−フルオロ−5−((7−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−メトキシフタラジン−1(2H)−オン(I−5.34.)を使用して調製する。C26H23FN6O3についてのMS(EI):487[M+H].
実施例E−5.35.1−エチル−3−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−7−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6−(トリフルオロメトキシ)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.35.)を使用して調製する。C26H20F4N6O3についてのMS(EI):541[M+H].
実施例E−5.36.1−(5−(5−((6,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−エチル尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−6,7−ジメトキシフタラジン−1(2H)−オン(I−5.36.)を使用して調製した。C27H25FN6O4についてのMS(EI):517[M+H].
実施例E−5.37.1−(5−(5−((6,8−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−エチル尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)−5,7−ジメトキシフタラジン−1(2H)−オン(I−5.37.)を使用して調製する。C27H25FN6O4についてのMS(EI):517[M+H].
実施例E−5.38.1−エチル−3−(6−(5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((5−(3,4−ジアミノフェニル)フラン−2−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.38.)を使用して調製した。C23H20N6O3についてのMS(EI):429[M+H].
実施例E−5.39.−エチル−3−(6−(5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フラン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((4−(3,4−ジアミノフェニル)フラン−2−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.39.)を使用して調製する。C23H20N6O3についてのMS(EI):429[M+H].
実施例E−5.40.1−エチル−3−(7−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−5’,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.40.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.58(s,1H),8.24(d,1H),8.02(d,1H),7.88(t,1H),7.82(t,1H),7.52(d,1H),7.36(s,1H),7.26(m,1H),7.18(q,1H),7.00(d,1H),4.33(s,2H),3.18(m,2H),1.09(t,3H).C25H20F2N6O2についてのMS(EI):475[M+H].
実施例E−5.41.1−エチル−3−(6−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((4’,5’−ジアミノ−2’,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.41.)を使用して調製する。C25H20F2N6O2についてのMS(EI):475[M+H].
実施例E−5.42.1−エチル−3−(4−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−2’,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.42.)を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.58(s,1H),8.23(d,1H),8.02(d,1H),7.86(t,1H),7.80(t,1H),7.43(d,1H),7.33(m,1H),7.22(d,1H),7.20(t,1H),7.93(t,1H),4.33(s,2H),3.20(m,2H),1.09(t,3H).C25H20F2N6O2についてのMS(EI):475[M+H].
実施例E−5.43.1−(7−クロロ−5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−エチル尿素を、4−((4’,5’−ジアミノ−2’−クロロ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−4.1.)を使用して調製する。C25H20ClFN6O2についてのMS(EI):491[M+H].
実施例E−5.44.1−エチル−3−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)尿素を、4−(3−(5,6−ジアミノピリジン−2−イル)−4−フルオロ−ベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.44.)を使用して調製する。C24H20FN7O2についてのMS(EI):458[M+H].
実施例E−5.45.1−エチル−3−(6−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)尿素を、4−(3−(5,6−ジアミノピリジン−3−イル)−4−フルオロ−ベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.45.)を使用して調製する。C24H20FN7O2についてのMS(EI):458[M+H].
実施例E−5.46.1−エチル−3−(6−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)尿素を、4−(3−(4,5−ジアミノピリジン−2−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.46.)を使用して調製する。C24H20FN7O2についてのMS(EI):458[M+H].
実施例E−5.47.1−エチル−3−(6−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)尿素を、4−(3−(5,6−ジアミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.47.)を使用して調製した。C25H22FN7O2についてのMS(EI):472[M+H].
実施例E−5.48.1−エチル−3−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−4,5−ジヒドロフロ[2,3−d]ピリダジン−7−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、4−(3−(5,6−ジアミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.48)を使用して調製する。C25H22FN7O2についてのMS(EI):472[M+H].
実施例E−5.49.1−エチル−3−(6−(2−フルオロ−4−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)尿素を、4−((3’,4’−ジアミノ−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.49)を使用して調製した。C25H21FN6O2についてのMS(EI):457[M+H].
実施例6
尿素ライブラリーの一般的合成(E−6.)
無水テトラヒドロフラン(1.0ml)中の4−(3−(2−アミノ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(I−6.)(0.040mg、0.1mmol)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.021g、0.13mmol)を加え、反応混合物を50℃で8時間撹拌した後、アミン(1.0mmol、10当量)を加え、反応混合物を75℃に4時間加熱した。これを室温に冷却し、残留物を分取逆相HPLCクロマトグラフィー(アセトニトリル−水、0.1%のトリフルオロ酢酸を含む)により精製した。溶媒を濃縮して所望の生成物を収集し、標題の尿素化合物を得た。
実施例E−6.1.1−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−プロピル尿素を、1−アミノプロパンから調製した。C26H23FN6O2についてのMS(EI):471[M+H].
実施例E−6.2.1−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−(2−フルオロエチル)尿素を、2−フルオロエタン−1−アミンを使用して調製した。C25H20F2N6O2についてのMS(EI):475[M+H].
実施例E−6.3.1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、2,2−ジフルオロエタン−1−アミンを使用して調製した。C25H19F3N6O2についてのMS(EI):493[M+H].
実施例E−6.4.1−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)尿素を、2,2,2−トリフルオロエタン−1−アミンを使用して調製した。C25H18F4N6O2についてのMS(EI):511[M+H].
実施例E−6.5.1−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−イソプロピル尿素を、2−アミノプロパンを使用して調製した。C26H23FN6O2についてのMS(EI):471[M+H].
実施例E−6.6.1−(sec−ブチル)−3−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、2−アミノブタンを使用して調製した。C27H25FN6O2についてのMS(EI):485M+H].
実施例E−6.7.1−シクロプロピル−3−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、シクロプロパンアミンを使用して調製した。C26H21FN6O2についてのMS(EI):469[M+H].
実施例E−6.8.1−シクロブチル−3−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、シクロブタンアミンを使用して調製した。C27H23FN6O2についてのMS(EI):483[M+H].
実施例E−6.9.1−シクロペンチル−3−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、シクロペンタンアミンを使用して調製した。C28H25FN6O2についてのMS(EI):497[M+H].
実施例E−6.10.1−シクロヘキシル−3−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、シクロヘキサンアミンを使用して調製した。C29H27FN6O2についてのMS(EI):511[M+H].
実施例E−6.11.1−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−(オキセタン−3−イル)尿素を、3−アミノ−オキセタンを使用して調製した。C26H21FN6O3についてのMS(EI):485[M+H].
実施例E−6.12.1−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素を、4−アミノ−テトラヒドロ−2H−ピランを使用して調製した。C28H25FN6O3についてのMS(EI):513[M+H].
実施例E−6.13.1−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−(1−メチルアゼチジン−3−イル)尿素を、3−アミノ−1−メチルアゼチジンを使用して調製した。C27H24FN7O2についてのMS(EI):498[M+H].
実施例E−6.14.1−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−(1−メチルピペリジン−4−イル)尿素を、4−アミノ−1−メチルピペリジンを使用して調製した。C29H28FN7O2についてのMS(EI):526[M+H].
実施例E−6.15.1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、N,N−ジメチルエチレン−ジアミンを使用して調製した。C27H26FN7O2についてのMS(EI):500[M+H].
実施例E−6.16.1−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−3−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、N,N−ジエチルエチレンジアミンを使用して調製した。C29H30FN7O2についてのMS(EI):528[M+H].
実施例E−6.17.1−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)尿素を、2−(ピロリジン−1−イル)エタン−1−アミンを使用して調製した。C29H28FN7O2についてのMS(EI):526[M+H].
実施例E−6.18.1−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素を、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタン−1−アミンを使用して調製した。C30H31FN8O2についてのMS(EI):555[M+H].
実施例E−6.19.1−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−(2−モルホリノエチル)尿素を、2−モルホリノエタン−1−アミンを使用して調製した。C29H28FN7O3についてのMS(EI):542[M+H].
実施例E−6.20.1−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル)尿素を、2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エタン−1−アミンを使用して調製した。C31H32FN7O2についてのMS(EI):554[M+H].
実施例E−6.21.1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−3−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、N,N−ジメチルプロピレンジアミンを使用して調製した。C28H28FN7O2についてのMS(EI):514[M+H].
実施例E−6.22.1−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−フェニル尿素を、アニリンを使用して調製した。C29H21FN6O2についてのMS(EI):505[M+H].
実施例E−6.23.1−ベンジル−3−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、フェニルメタンアミンを使用して調製した。C30H23FN6O2についてのMS(EI):519[M+H].
実施例E−6.24.メチル((5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバモイル)グリシネートを、メチルグリシネートを使用して調製した。C26H21FN6O4についてのMS(EI):501[M+H].
実施例E−6.25.3−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1,1−ジメチル尿素を、ジメチルアミンを使用して調製した。C25H21FN6O2についてのMS(EI):457[M+H].
実施例E−6.26.1,1−ジエチル−3−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)尿素を、ジエチルアミンを使用して調製した。C27H25FN6O2についてのMS(EI):485[M+H].
実施例7
実施例7.1.N−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メタンスルホンアミド
酢酸(3.0mL)中の4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.1.)(0.18g、0.50mmol)およびメチル−N,N’−ビス(メチルスルホニル)カルバムイミドチオエート(R.5.4.)(0.13g、0.50mmol)の溶液を、98℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水(5mL)で希釈し、10N水酸化ナトリウム水溶液(5.2mL)を加えてpHを8に調整し、次いで酢酸エチル(100mL)で分配し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル中のメタノール中の5〜20%の7Nアンモニア)により精製して、N−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メタンスルホンアミド(E−7.1.)(0.17g、72%)を得た。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.58(s,1H),12.27(s,1H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.90(t,1H),7.82(t,1H),7.55−752(m,3H),7.23(m,2H),7.20(t,1H),4.36(s,2H),3.32(s,3H).C23H18FN5O3SについてのMS(EI):464[M+H].
実施例8
実施例8.1.エチル(5−{2−フルオロ−5−[(4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル]フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルバメート
酢酸(3.0mL)中の4−((3’,4’−ジアミノ−6−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メチル)フタラジン−1(2H)−オン(I−5.1.)(0.18g、0.50mmol)およびメチルN,N’−ビス[(プロピル)カルボニル]イミドチオカルバメート(R−5.5.)(0.12g、0.50mmol)の溶液を、98℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水(5mL)で希釈し、10N水酸化ナトリウム水溶液(5.2mL)を加えてpHを8に調整し、次いで酢酸エチル(100mL)で分配し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル中のメタノール中の5〜20%の7Nアンモニア)により精製して、N−(5−(2−フルオロ−5−((4−オキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ブチルアミド(E−8.1.)(0.09g、38%)を得た。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):12.60(s,1H),11.82(s,2H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.88(m,2H),7.46(m,3H),7.26(m,3H),4.32(s,2H),3.40(dd,2H),2.24(m,2H),0.96(t,3H).C26H22FN5O2についてのMS(EI):456[M+H].
試薬の合成
試薬R−1.1.3−ブロモ−4−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド
N,N−ジメチルホルムアミド(75mL)中の3−ブロモ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(5.0g、24.88mmol)および炭酸セシウム(20.3g、62.20mmol)の混合物に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(7.6g、49.76mmol)を加え、反応混合物を75℃で18時間撹拌した。これを酢酸エチル(250mL)および水(100mL)で分配し、有機相を水(2×100mL)、1M塩酸水溶液(2×150mL)、およびブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜25%の酢酸エチル)により精製して、3−ブロモ−4−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(R−1.1.)(4.6g、74%)を得た。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):9.90(s,1H),8.22(d,1H),8.04(dd,1H),7.56(d,1H),7.44(t,1H).C8H5BrF2O2についてのMS(EI):234[M+H].
試薬R−1.2.5−ブロモ−4−フルオロ−2−メトキシベンズアルデヒド
アセトニトリル(100mL)中の4−フルオロ−2−メトキシベンズアルデヒド(5.0g、32.45mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(7.22g、40.56mmol)を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下70℃で18時間撹拌した。これを酢酸エチル(350mL)および水(100mL)で分配し、有機相を1M塩酸水溶液(2×150mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜25%の酢酸エチル)により精製して、5−ブロモ−4−フルオロ−2−メトキシベンズアルデヒド(R−1.2.)(7.1g、94%)を得た。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):10.28(s,1H),7.98(d,1H),6.86(d,1H),3.90(s,3H).C8H6BrFO2についてのMS(EI):234[M+H].
試薬R−1.3.5−ブロモ−2−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド
メタノール(50mL)中の2−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド(5.0g、32.45mmol)の溶液に、臭素(3.3mL,65.0mmol))を0℃で滴加し、反応混合物を18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(350mL)および水(100mL)で分配し、有機相を、水(2×150mL)、2M亜硫酸水素ナトリウム水溶液(2×150mL)、およびブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜25%の酢酸エチル)により精製して、5−ブロモ−2−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド(R−1.3.)(6.6g、87%)を得た。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):10.20(s,1H),8.04(d,1H),6.72(d,1H),3.98(s,3H).C8H6BrFO2についてのMS(EI):234[M+H].
試薬R−2.1.2−ブロモ−4−エチニル−1−フルオロベンゼン
ステップ1.無水テトラヒドロフラン(100mL)中の2−ブロモ−1−フルオロ−4−ヨードベンゼン(6.0g、20.0mmol)、エチニル−トリメチルシラン(4.20mL、30.0mmol)、およびピペリジン(3.0mL、30.0mmol)の溶液に、ヨウ化銅(I)(0.38g、2.0mmol)を加え、続いてビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.70g、1.0mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、セライトパッドで濾過し、追加分量の酢酸エチル(100mL)で洗浄した。合わせた相を1M塩酸水溶液(2×150ml)およびブライン(150ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%の酢酸エチル)により精製して、((4−ブロモ−3−フルオロフェニル)エチニル)トリメチルシラン(5.0g、92%)を得た。
ステップ2.メタノール(100mL)中の((4−ブロモ−3−フルオロフェニル)エチニル)トリメチルシラン(5.0g、18.40mmol)の溶液に、炭酸カリウム(7.64g、55.20mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(250mL)および水(100mL)で分配した。有機相を、水(100mL)、0.5M塩酸水溶液(100mL)、およびブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%の酢酸エチル)により精製して、2−ブロモ−4−エチニル−1−フルオロベンゼン(2b、R−2.1.)(3.40g、83%)を得た。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):7.78(dd,1H),7.46(m,1H),7.32(d,1H),4.28(1H).C8H4BrFについてのMS(EI):199[M+H].
試薬R−3.1.N−(キノリン−8−イル)ベンズアミド
無水テトラヒドロフラン(7mL)中の8−アミノキノリン(1.44g、10.0mmol)およびトリメチルアミン(2.8mL、20.0mmol)の溶液に、温度を0℃で維持しながら、テトラヒドロフラン(5mL)中の塩化ベンゾイル(1.3mL、11.0mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を18時間室温で撹拌した。これを酢酸エチル(250mL)および水(100mL)で分配した。有機相を水(2×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜80%の酢酸エチル)により精製して、N−(キノリン−8−イル)ベンズアミド(1c、R−3.1.)(2.4g、96%)を得た。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):10.70(s,1H),9.01(dd,1H),8.78(dd,1H),8.48(d,1H),8.12−8.06(m,2H),7.78(dd,1H),7.66(m,5H).).C16H12N2OについてのMS(EI):249[M+H].
試薬R−3.2.2,5−ジフルオロ−N−(キノリン−8−イル)ベンズアミドを、2,5−ジフルオロベンゾイルクロリドを使用して調製した。C16H10F2N2OについてのMS(EI):285[M+H].
試薬R−3.3.2−メチル−N−(キノリン−8−イル)ベンズアミドを、2−メチルベンゾイルクロリドを使用して調製した。C17H14N2OについてのMS(EI):263[M+H].
試薬R−3.4.3−メチル−N−(キノリン−8−イル)ベンズアミドを、3−メチルベンゾイルクロリドを使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):10.65(s,1H),9.02(dd,1H),8.78(dd,1H),8.48(dd,1H),7.88(d,2H),7.76(dd,1H),7.72(m,2H),7.60−7.48(m,2H),2.48(s,3H).C17H14N2OについてのMS(EI):263[M+H].
試薬R−3.5.4−メチル−N−(キノリン−8−イル)ベンズアミドを、4−メチルベンゾイルクロリドを使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):10.67(s,1H),9.02(dd,1H),8.79(dd,1H),8.50(dd,1H),8.00(d,2H),7.76(dd,1H),7.76−7.65(m,2H),7.46(d,2H),2.4(s,3H).C17H14N2OについてのMS(EI):263[M+H].
試薬R−3.6.4−クロロ−N−(キノリン−8−イル)ベンズアミドを、4−クロロベンゾイルクロリドを使用して調製した。C16H11ClN2OについてのMS(EI):283[M+H].
試薬R−3.7.N−(キノリン−8−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを、4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドを使用して調製した。C17H11F3N2OについてのMS(EI):317[M+H].
試薬R−3.8.4−メトキシ−N−(キノリン−8−イル)ベンズアミドを、4−メトキシベンゾイルクロリドを使用して調製した。C17H14N2O2についてのMS(EI):279[M+H].
試薬R−3.9.N−(キノリン−8−イル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドを、4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリドを使用して調製した。C17H11F3N2O2についてのMS(EI):233[M+H].
試薬R−3.10.3,5−ジメトキシ−N−(キノリン−8−イル)ベンズアミドを、3,5−ジメトキシベンゾイルクロリドを使用して調製した。C18H16N2O3についてのMS(EI):309[M+H].
試薬4.1.4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルバルデヒド
3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(2a)(2.45g、12.0mmol)、2−ニトロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1,4−ジオキサン(32.5mL)と水(7.5mL)中の炭酸カリウム(5.0g、36.0mmol)の溶液との混合物中、3.20g、12.0mmol)の混合物を、98℃に加熱し、反応物が溶液に溶けるまで撹拌した後、溶液に窒素ガスを約30分間バブリングし、続いてジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(120mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下98℃で18時間撹拌した。これを室温に冷却し、水(250mL)に注いだ。沈殿した生成物を濾過により収集し、水で連続的に洗浄した後、30分間風乾した。得られた粗物質を酢酸エチル(300mL)とテトラヒドロフラン(150mL)との混合物に溶解し、次いで無水硫酸ナトリウム(100g)、セライト(5g)、およびシリカゲル(5g)を加えた。溶液を12時間熟成させた。次いで溶媒を濃縮した。沈殿する固体を濾過により収集し、ヘキサン中10%の酢酸エチルの溶液で洗浄し、30分間風乾した。得られた粗生成物を高温のテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、木炭で処理し、セライトパッドで濾過し、溶媒を濃縮した。沈殿した生成物を濾過により収集し、ヘキサキサンで洗浄し、風乾して、4’−アミノ−6−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルバルデヒド(4、R−4.1)(2.68g、86%)を橙褐色の固体として得た。(TLC、ヘキサン中30%の酢酸エチル、Rf.:0.70)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):10.03(s,1H),8.22(d,1H),8.12(dd,1H),7.93(m,1H),7.72−7.66(m,3H),7.53(dd,1H),7.14(d,1H).13C NMR(d6−DMSO):191.76,164.23,160.84,145.98,135.77,132.24,127.39,127.21,125.36,120.61,119.74,117.54,117.23.C13H9FN2O3についてのMS(EI):261[M+H].
試薬R−4.2.4’−アミノ−5,6−ジフルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルバルデヒド
1,4−ジオキサン(12.5mL)と水(2.5mL)との混合物中の3−ブロモ−4,5−ジフルオロベンズアルデヒド(0.66g、3.00mmol)、2−ニトロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.78g、3.00mmol)、および炭酸カリウム(1.24g、9.00mmol)の混合物に、窒素ガスをパージし、98℃で30分間撹拌し、続いてXPhos(ジシクロへキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン)(0.14g、0.3mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.18g、0.15mmol)を加え、18時間撹拌を続けた。これを室温に冷却し、酢酸エチル(200mL)および1M塩酸水溶液(100mL)で分配した。有機層を分離し、1M塩酸水溶液(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜75%の酢酸エチル)により精製して、4’−アミノ−5,6−ジフルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルバルデヒド(R−4.2.)(0.26g、32%)を得た。C13H8F2N2O3についてのMS(EI):279[M+H].
試薬R−4.3.4−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)フラン−2−カルバルデヒド
1,4−ジオキサン(12.5mL)と水(2.5mL)との混合物中の4−ブロモフラン−2−カルバルデヒド(0.52g、3.00mmol)、2−ニトロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.78g、3.00mmol)、および炭酸カリウム(1.24g、9.00mmol)の混合物に、窒素ガスをパージし、98℃で30分間撹拌し、続いてジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.12g、0.15mmol)を加え、18時間撹拌を続けた。これを室温に冷却し、酢酸エチル(200mL)および1M塩酸水溶液(100mL)で分配した。有機層を分離し、1M塩酸水溶液(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜75%の酢酸エチル)により精製して、4−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)フラン−2−カルバルデヒド(R−4.3.)(0.40g、58%)を得た。C11H8N2O4についてのMS(EI):233[M+H].
試薬R−5.1.1,3−ビス(エトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオプソイド尿素
ステップ1.水(30mL)とテトラヒドロフラン(20mL)との混合物中の2−メチル−2−チオプソイド尿素ヘミ硫酸塩(4.56g、16.40mmol)および重炭酸ナトリウム(6.90g、82.00mmol)の懸濁液に、テトラヒドロフラン(20mL)中のクロロギ酸エチル(3.30mL、34.40mmol)を2時間かけて0℃で滴加し、一晩室温で撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチル(400mL)および水(250mL)で分配した。有機層を水(2×150mL)およびブライン(2×250mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、1−エトキシカルボニル−2−メチル−2−チオプソイドウレア(2.70g)を得た。得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
ステップ2.テトラヒドロフラン(30mL)中の1−エトキシカルボニル−2−メチル−2−チオプソイオウ尿素(2.70g、16.40mmol)およびトリエチルアミン(4.60mL、32.80mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(20mL)中のクロロギ酸エチル(1.70mL、17.40mmol)の溶液を0℃で滴加し、一晩室温で撹拌した。これを酢酸エチル(400mL)および1M塩酸水溶液(150mL)で分配した。有機層を1M塩酸水溶液(2×150mL)およびブライン(2×250mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、1,3−ビス(エトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオプソイオ尿素(R−5.1.)を油状物質(放置すると固化して白色固体となった)(3.65g、95%)として得た。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):11.13(s,1H),4.10(m,4H),2.28(s,3H),1.22(m,6H).C8H14N2O4SについてのMS(EI):235[M+H].
試薬R−5.2.1,3−ビス(メトキシエトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオプソイド尿素を、2−メトキシエチルクロロギ酸エステルを使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):11.14(s,1H),4.30(m,4H),3.64(m,4H),3.30(s,6H),2.28(s,3H).C10H18N2O6SについてのMS(EI):295[MH].
試薬R−5.3.N,N’−ビス[(エチルアミノ)−カルボニル]カルバムイミドチオ酸メチルエステルを、エチルイソシアネートを使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):11.12(s,1H),3.24(q,2H),3.18(q,2H),2.36(s,3H),1.14(m,6H).C8H16N4O2SについてのMS(EI):233[M+H].
試薬R−5.4.メチル−N,N’−ビス(メチルスルホニル)カルバムイミドチオエートを、メタンスルホニルクロリドを使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):11.16(s,1H),2.48(s,3H),2.86(s,3H),2.98(s,3H).C4H10N2O4S3についてのMS(EI):247[M+H].
試薬R−5.5.N,N’−ビス[(プロピル)カルボニル]イミドチオカルバミン酸メチルを、ブタオイルクロリドを使用して調製した。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):11.14(s,1H),2.48(s,3H),2.36(m,4H),1.68(m,4H),0.98(m,6H).C10H18N2O2SについてのMS[ESI]:231[M+H].
実施例9
PARP1酵素活性阻害:選択された化合物のIC50値の決定
製造元のプロトコル(カタログ#4677−096−K、Gaithersburg,MD)に従い、TrevigenのHT Universal PARP Assay Kitを使用して、PARP1阻害に関する最大半量阻害濃度(IC50)を各試験化合物について測定した。このアッセイは、ビオチン化ポリ(ADP−リボース)のヒストンタンパク質への取り込みを、96ウェルストリップウェルフォーマットで測定する。このアッセイは、既知または疑わしいPARP阻害剤のIC50値の決定に理想的である。簡潔には、各試験化合物の原液をDMSO中で調製した。ヒストンストリップウェルを、50μl/ウェルの1倍PARP緩衝液と共に30分間室温でインキュベートし、ヒストンを再水和させた。いずれかの試験化合物の連続希釈物を適切なウェルに加えた。次いで、希釈したPARP酵素(0.5ユニット/ウェル)を、化合物を含むウェルに加え、10分間室温でインキュベートした。続いて、活性化DNAを含む25μlの1倍PARPカクテルを各ウェルに分配した。3つのタイプの対照ウェルも分析した。i.バックグラウンド吸光度を決定するために、PARPを含まない陰性対照を調製した。ii.PARP阻害剤研究のための活性対照:0.5ユニット/ウェルの阻害剤を含まないPARP−HSA。これらのウェルは100%の活性基準点を提供した。iii.PARP標準曲線:PARP−HAS標準の連続希釈物を、全活性が、1ユニット/25μl、0.5ユニット/25μl、0.25ユニット/25μl、0.1ユニット/25μl、0.05ユニット/25μl、0.025単位/25μl、および0.01単位/25μlとなるように、1倍PARP緩衝液を含む冷たいマイクロチューブ中で調製した。各標準液25μlを三つ組のウェルに加えた。室温で60分間インキュベートした後、ストリップウェルを1倍PBSおよび0.1%のTriton X−100で2回、1倍PBSで2回洗浄した。活性検出のために、1ウェル当たり50μlの希釈したStrep−HRPを加え、次いで室温で60分間インキュベートした。続いて、予め加温したTACS−Sapphire(商標)発色基質50μlを加え、続いて暗所において室温で15分間インキュベートした。次いで、1ウェル当たり50μlの0.2M HClまたは5%リン酸を加えて反応を停止させ、450nmでの吸光度を読み取った。
IC50値は、GraphPad Prism6.0ソフトウェアを使用し、可変スロープモデルによって速度および阻害剤濃度の対数をシグモイド用量応答に適合させる非線形回帰分析を行うことによって決定した。
PARP2酵素活性阻害:選択された化合物のIC50値の決定
製造元のプロトコル(カタログ#80552、San Diego,CA)に従い、BPS BioscienceのPARP2Assay Kitを使用して、PARP2阻害に関する最大半量阻害濃度(IC50)を各試験化合物について測定した。このアッセイは、ビオチン化ポリ(ADP−リボース)のヒストンタンパク質への取り込みを、96ウェルストリップウェルフォーマットで測定する。このアッセイは、既知または疑わしいPARP阻害剤のIC50値の決定に理想的である。簡潔には、各試験化合物の原液をDMSO中で調製した。ヒストンストリップウェルを、50μl/ウェルの1倍PARP緩衝液と共に30分間室温でインキュベートし、ヒストンを再水和させた。いずれかの試験化合物の連続希釈物を適切なウェルに加えた。次いで、希釈したPARP酵素(0.5ユニット/ウェル)を、化合物を含むウェルに加え、10分間室温でインキュベートした。続いて、活性化DNAを含む25μlの1倍PARPカクテルを各ウェルに分配した。3つのタイプの対照ウェルも分析した。i.バックグラウンド吸光度を決定するために、PARPを含まない陰性対照を調製した。ii.PARP阻害剤研究のための活性対照:0.5ユニット/ウェルの阻害剤を含まないPARP−HSA。これらのウェルは100%の活性基準点を提供した。iii.PARP標準曲線:PARP−HAS標準の連続希釈物を、全活性が、1ユニット/25μl、0.5ユニット/25μl、0.25ユニット/25μl、0.1ユニット/25μl、0.05ユニット/25μl、0.025単位/25μl、および0.01単位/25μlとなるように、1倍PARP緩衝液を含む冷たいマイクロチューブ中で調製した。各標準液25μlを三つ組のウェルに加えた。室温で60分間インキュベートした後、ストリップウェルを1倍PBSおよび0.1%のTriton X−100で2回、1倍PBSで2回洗浄した。活性検出のために、1ウェル当たり50μlの希釈したStrep−HRPを加え、次いで室温で60分間インキュベートした。続いて、予め加温したTACS−Sapphire(商標)発色基質50μlを加え、続いて暗所において室温で15分間インキュベートした。次いで、1ウェル当たり50μlの0.2M HClまたは5%リン酸を加えて反応を停止させ、450nmでの吸光度を読み取った。
IC50値は、GraphPad Prism6.0ソフトウェアを使用し、可変スロープモデルによって速度および阻害剤濃度の対数をシグモイド用量応答に適合させる非線形回帰分析を行うことによって決定した。実施例1.1によるPARP2阻害は0.05nMである。
PARP−DNA複合体形成アッセイのトラッピング
多くのPARP阻害剤の細胞傷害性を説明する機序として、損傷したDNAにPARPをトラッピングすることが近年提案されている。損傷したDNA上のPARP捕トラッピングを測定するために細胞ウエスタンブロットアッセイを使用して、クロマチン結合PARP1を検査した。クロマチン結合細胞成分分画を調製するために、10cm皿中の10mLの培地を有するセミコンフルエントなMDA−MB−436ヒト乳癌細胞を、様々な濃度の薬物に4時間露出させた。次いで、細胞を収集し、Thermo ScientificのSubcellular Protein Fractionation Kit(78840)を製造元の指示に従って使用して分画した。免疫ブロットを、標準的な手順を使用して行った。ヒストンH3を、クロマチン結合画分の陽性マーカーとして、およびローディング対照として使用した。トポイソメラーゼ1を、可溶性核画分の陽性マーカーとして、およびローディング対照として使用した。ウサギポリクローナル抗PARP1抗体(#9542)をCell Signaling Technologyから購入した。ウサギポリクローナル抗ヒストンH3抗体(#4499)は、Cell Signaling Technology製であった。マウスモノクローナル抗トポイソメラーゼI抗体[23B11]をAbcamから購入した。二次抗体は、ウサギ免疫グロブリンG(IgG、GE Healthcare)に対する西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲート抗体であった。
チューブリン重合アッセイ
ハイスループットスクリーニング−チューブリン重合アッセイキット(Cytoskeleton、カタログ#BK011P)は、チューブリン重合に対する薬物またはタンパク質の影響を決定するための経済的な一段階手順である。重合の後、重合が起こるにつれた微小管への蛍光レポーターの取り込みによる蛍光増強が続く。標準的なアッセイチューブリンにより、微小管形成の3つの段階、すなわち、核生成、増殖、および平衡定常状態を表す重合曲線が生成される。チューブリンと相互作用する化合物は、多くの場合、重合の特徴的な段階のうちの1つ以上を変化させることになる。例えば、抗有糸分裂薬であるパクリタキセルは、核形成期をなくし、増殖期のVmaxを高める。同様に、微小管不安定化薬であるビンブラスチン(抗有糸分裂薬でもある)も、Vmaxを低下させ、最終ポリマー質量を減少させる。したがって、このアッセイの1つの用途は、新規の抗有糸分裂薬の同定である。
チューブリン重合に対する試験化合物の直接的影響を、製造元のプロトコルによって示されるとおりに上述のチューブリン重合アッセイキット(Cytoskeleton、カタログ#BK011P)を使用して調査した。簡潔には、0.5%のDMSOによる処理(対照)または漸増濃度の各試験化合物のいずれかの存在下でのウシ脳チューブリン(400μg/試料)を、1.0mmのGTP(G−PEM)および15%のグリセロールを含むPEM緩衝液[80mmのPIPES、1mmのEGTA、1mmのMgCl2(pH6.8)]中で37℃でインキュベートした。全ての試料(ウェル)は15%のグリセロールを含んだ。経時的な重合度を分光光度計(Biotek synergy HTプレートリーダー)で350nmで測定した。GraphPad Prism6.0ソフトウェアを使用して全ての時点をプロットし、分析した。
IC50値は、GraphPad Prism6.0ソフトウェアを使用し、可変スロープモデルによって速度および阻害剤濃度の対数をシグモイド用量応答に適合させる非線形回帰分析を行うことによって決定した。
固形腫瘍細胞株における細胞生存アッセイ
ヒト癌細胞株(肺、卵巣、乳房、膵臓、および中皮腫)をATCCから購入した。細胞株を、10%ウシ胎児血清(FBS)および抗生物質を補充したRPMI1640(Life Technologies、Carlsbad,CA)中で培養した。2000個の細胞を、ビヒクル(DMSO)を対照として、72時間異なる濃度で試験化合物、オラパリブ(Selleck Chemicals)、メシル酸イマトニブ(Imatnib Mesylate)(Selleck Chemicals)、またはポナチニブによって処理する前日に、96ウェルプレートに播種した。処理終了時に、細胞内アデノシン三リン酸モニタリングシステム(Cell−Titer Glo−Promega)によって細胞増殖を決定した。試験した細胞株は、A549細胞=ヒト肺腺癌;OVCAR−8細胞=ヒト卵巣腺癌;MDA−MB−436細胞=BRCA1突然変異を有するヒト乳腺癌細胞株を含んだ。
阻害活性を、GraphPad Prism6.0ソフトウェアを使用して、処理細胞データを対照細胞データと比較して評価した。細胞生存の50%(IC50)を阻害する用量を、非線形回帰曲線を使用して計算した。結果は、3つの異なる実験からの平均IC50値を示す。
本発明の化合物のこれらのアッセイから得られたデータを図1A〜図1Oに提供する。
本明細書に記載した実施例および実施形態は、単に例示を目的とし、それを踏まえた様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨および権限ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。本明細書で引用した全ての刊行物、特許、および特許出願は、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。