JP2019519604A

JP2019519604A - チアゾール誘導体及びその応用

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Publication number: JP2019519604A
Application number: JP2019513101A
Authority: JP
Inventors: ホンリンリー，; ユファンスー，; ルイワン，; チョンチアンチャオ，; ウェンリンソン，; リウシンスー，
Original assignee: イーストチャイナユニヴァーシティオブサイエンスアンドテクノロジー
Priority date: 2016-05-17
Filing date: 2017-05-17
Publication date: 2019-07-11
Anticipated expiration: 2037-05-17
Also published as: US20190292162A1; CN107382902A; US10919869B2; JP7030791B2; EP3459937A1; EP3459937B1; WO2017198178A1; EP3459937A4; CN107382902B

Abstract

【課題】チアゾール誘導体及びその応用を提供することを課題とする。【解決手段】本発明は、ＤＨＯＤＨ阻害剤とするチアゾール誘導体及びその応用に関し、特に、下式Ｉで表される化合物、下式Ｉで表される化合物を含む医薬組成物及び前記化合物のＤＨＯＤＨ介在疾患治療薬或いはＤＨＯＤＨ阻害薬の調製における使用に関する。（Ｉ）【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品化学分野に関し、特に、新規チアゾール誘導体の合成方法及びジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（Ｄｉｈｙｄｒｏｏｒｏｔａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ、ＤＨＯＤＨ）阻害剤としてＤＨＯＤＨ介在疾患治療中の応用に関する。

ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（Ｄｉｈｙｄｒｏｏｒｏｔａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ、ＤＨＯＤＨ）は、鉄含有フラビン依存性ミトコンドリア酵素であり、核酸内ピリミジン合成の鍵酵素でもあり、ピリミジンのデノボ生合成経路における第四の律速段階反応を触媒する。人体がピリミジン・ヌクレオチドを得る方法は、デノボ合成及びサルベージ合成がある。人体内の静止リンパ球は、主にサルベージ合成経路を通じて細胞代謝に必要なピリミジン・ヌクレオチドを得るが、免疫活性化状態において、リンパ球のピリミジン・ヌクレオチドに対する需要は静止状態下の８倍以上に達することができ、この場合リンパ球の増殖及び各種免疫機能の完成によりデノボ合成経路を起動させてピリミジン・ヌクレオチドを補充する必要がある。よって、ＤＨＯＤＨ阻害を通じてピリミジンのデノボ合成経路を阻害し、新生ピリミジン合成を阻止することにより、ＤＮＡの合成に障害を起こさせることで急速に増殖するヒト細胞、例えば活性化されたＴ−細胞、Ｂ−細胞及び腫瘍細胞を阻害する。よって、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤は、リウマチ性関節炎、腫瘍、臓器移植拒絶反応、乾癬等の様々な自己免疫疾患に対抗できる薬物として開発されることができる。

異なる生物由来のＤＨＯＤＨは、主にＩ型及びII型という二大類がある。Ｉ型ＤＨＯＤＨは、原核生物内に存在し、かつ細胞内にあり、このような酵素がいくらかの水溶性分子（例えばフマル酸及びＮＡＤ＋）を酸化還元プロセス中の電子伝達体として利用し；II型ＤＨＯＤＨは、主に哺乳動物及び幾つかの原生動物体内のミトコンドリア内膜上に存在し、このような酵素がフラビンモノヌクレオチド（ＦｌａｖｉｎＭｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＦＭＮ）及び補酵素Ｑ（Ｃｏｅｎｚｙｍｅ、ＣｏＱ、別名ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ）を電子伝達体として利用する。Ｉ型ＤＨＯＤＨとの顕著な相違点は、II型ＤＨＯＤＨに１つの高度に可変性のＮ末端伸長補酵素とミトコンドリア膜との結合があり、Ｎ端が独立したダブルαらせん構造を形成し、キノン類に結合部位を提供することである。ヒトのＤＨＯＤＨ（ｈＤＨＯＤＨ）及びマラリア原虫のＤＨＯＤＨ（ＰｆＤＨＯＤＨ）は、いずれもII型のミトコンドリア関連酵素に属する。

動力学的研究では、ＤＨＯ（ジヒドロオロット酸）からＯＡ（オロチン酸）への変換が１つの連続的な「ピンポン」機構であることを示す。当該プロセスは、主に２つの半反応を通じて完成させる。まずジヒドロオロット酸は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの触媒下でオロチン酸に酸化され、同時にＦＭＮが当該プロセスから脱離した水素原子を受容しＦＭＮＨ２に酸化され、この半反応は触媒反応の律速段階であり；その後、ＣｏＱの作用において、ＦＭＮＨ２に脱水素作用が生じて改めてＦＭＮに還元し、サイクル内に戻り、下記反応式に示す通りである。

ＤＨＯＤＨ阻害剤は、免疫活性化のＴ−細胞及びＢ−細胞の活性化と数量を効果的に減少でき、腫瘍、リウマチ性関節炎等の自己免疫疾患の治療薬として開発することができる。現在、上市されている代表的なＤＨＯＤＨ阻害剤は、主にレフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、テリフルノミド（ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ，Ａ７７１７２６）及びブレキナル（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）が挙げられ、それらの構造式は次の通りである。

１９９８年に上市されたレフルノミドは、ＤＨＯＤＨの有効な阻害剤であり、ピリミジンのデノボ合成経路の阻止及びチロシンキナーゼの活性を阻害することで、細胞内シグナル伝達の過程を阻止し、新規抗炎症及び免疫抑制作用を有するイソオキサゾール誘導体である。臨床においてすでにリウマチ性関節炎、紅斑性狼瘡、多種類の原発性及び続発性糸球体疾患の治療、移植拒絶反応の防止に使用されている。しかしながらレフルノミドの半減期が長いため、長期に使用すると比較的大きな重篤な副作用、例えば下痢、肝酵素異常、発疹等が発生する。テリフルノミドは、レフルノミドの有効な代謝物である。ブレキナルも第II相臨床試験段階に入っているが、その狭い治療濃度域の制限を受け、かつブレキナルの臨床試験研究結果からブレキナルがシクロスポリンA又はシスプラチンと併用して経口投与した場合、粘膜炎、白血球減少及び血小板減少を引き起こし得ることが発見されている。

よって、本分野ではより新規で、より高い効率的で、より安全で、そしてより薬学的に有効なＤＨＯＤＨ阻害剤を見出すことが急務となっている。

本発明は、構造が新しく、ＤＨＯＤＨを阻害する活性が高く、毒性が低く、安全性が高い化合物を提供することを目的とする。

第１の実施態様において、本発明は、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供する。

（Ｉ）
〔式中、
Ｒ_１は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基から選択され；
Ｒ_２は、Ｈ、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、ＮＲ^ａＲ^ｂから選択され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ_４は、Ｈ、ハロゲンから選択され；
ｍは、０〜４の整数であり；
ｎは、０〜５の整数であり；
ここで、Ｒ_２がＨであり、かつＲ_３がＨの時、Ｒ_１は、Ｈではない。〕

具体的実施形態において、前記化合物は、式IIで表される。

（II）
〔式中、
Ｒ_５及びＲ_６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＨ_２から選択され；
Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_９は、独立して、Ｈ、ハロゲンから選択され；
Ｒ_１及びＲ_３は、上記で定義したとおりである。〕

具体的実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましい）から選択され；Ｒ_３は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましい）から選択され；Ｒ_５及びＲ_６は、独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｆが好ましい）、非置換又はハロゲン（Ｆが好ましい）置換のＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；Ｒ_７及びＲ_８は、独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌが好ましい）から選択され；Ｒ_９は、Ｈである。

具体的実施形態において、Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましく；Ｒ_３は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましい）から選択され；Ｒ_５は、Ｈ、ハロゲン（Ｆが好ましい）、非置換又はハロゲン（Ｆが好ましい）置換のＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；Ｒ_６は、Ｈ、ハロゲン（Ｆが好ましい）、ヒドロキシル、ＮＨ２から選択され、Ｒ_７及びＲ_８は、独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌが好ましい）から選択され；Ｒ_９は、Ｈである。

第２の実施態様において、本発明は、下記１〜Ｂ１２からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供する。

具体的実施形態において、本発明は、下記１〜Ｂ１２からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供する。

第３の実施態様において、本発明は、本発明の第１或いは第２の実施態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

好ましい実施形態において、前記医薬組成物は、経口投与に適した剤形であり、錠剤、液剤、懸濁液剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤が挙げられるがこれに限定されない。

第４の実施態様において、本発明は、ＤＨＯＤＨ介在疾患治療薬の調製に用いられる本発明の第１或いは第２の実施態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの使用を提供する。

具体的実施形態において、前記ＤＨＯＤＨ介在疾患は、自己免疫疾患、細菌感染、寄生虫及び腫瘍が挙げられるがこれに限定されない。

具体的実施形態において、前記自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎、臓器移植拒絶反応、乾癬が挙げられるがこれに限定されない。

第５の実施態様において、本発明は、ＤＨＯＤＨ介在疾患治療の方法を提供する。前記方法は、本発明の第１或いは第２の実施態様に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは本発明の第３の実施態様に記載の医薬組成物を要治療者に投与するステップを含む。

本発明の範囲内では、本発明の上記各技術的特徴と後記（実施例）において具体的に記載されている各技術的特徴との間とが互いに組み合わせることで、新規又は好ましい技術的手段を構成できることに理解すべきである。紙幅の制限上、ここでその説明を，省略する。

Ｗｉｓｔａｒラットのリウマチ性関節炎実験スケジュール図（化合物１に対応する）である。化合物１のＣＩＡモデルラット体重及び関節腫脹程度に対する影響を示す図である。３日に１回計量したラットの体重変化傾向を示す図である。２日に１回評点を行ったラット関節腫脹評点の変化傾向を示す図である。異なる試験群内の代表的なラット足部写真であり、データは平均値±ＳＥＭ、＃＃Ｐ＜０．０１であること（対照群に比べる）を示し；＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１（モデルと比較）である。化合物１のＣＩＡモデルラット組織病理学に対する影響であり、関節組織切片ＨＥ染色後の代表的な写真である（Ｓ：滑膜、Ｃ：軟骨、Ｂｎ：骨、倍率：４０×）。

発明者は、鋭意研究した結果、意外にも一連のチアゾール誘導体を発見し、それらの骨格構造が文献で報道された高活性ＤＨＯＤＨ阻害剤（例えばレフルノミド、テリフルノミド、ブレキナル）と全く異なる。かつそれらの化合物は、分子、細胞及び動物レベルの試験において、顕著なＤＨＯＤＨ阻害活性を示し、同時に毒性が低く、安全性が高く、将来薬となる可能性も高い。これに基づいて、本発明を完成するに至った。

（用語の定義）
本明細中の用語基の定義は、以下の通りである。
本明細書中で使用するとき、「アルキル基」とは、炭素数１〜１０個の飽和分枝状又は直鎖状のアルキル基を意味し、好ましくはアルキル基が炭素数２〜８個、１〜６個、１〜４個、１〜３個の異なるアルキル基を含む。アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ヘプチル基が挙げられるがこれに限定されない。アルキル基は、１又は複数個の置換基で置換されてもよく、例えばハロゲン又はハロアルキル基で置換される。例えば、アルキル基は、１〜４個のフッ素原子又はフッ素化アルキル基で置換されることができるアルキル基である。

本明細書中で使用するとき、「シクロアルキル基」とは、脂環式構造を含む飽和アルキル基を意味し、例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。具体的実施形態において、前記シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基等が挙げられるがこれに限定されない。本明細書のシクロアルキル基は、非置換でも置換されていてもかまわない。１又は複数個のハロゲン原子、例えばフッ素原子で置換されることが挙られるがこれに限定されない。

本明細書中で使用するとき、「アミノ基」とは、構造式が「ＮＲｘＲｙ」の基を意味し、ここでＲ_ｘ及びＲ_ｙは独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキル基或いはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基から選択されてもよい。具体的実施形態において、本明細書の「アミノ基」とは、ＮＨ_２をいう。

本明細書中で使用するとき、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。好ましい実施形態において、ハロゲンは、塩素又はフッ素であり；より好ましくはフッ素である。

（本発明の化合物）
本発明者は、意外にも構造骨格が全く新たしい一連のチアゾール誘導体を発見し、それらの化合物が分子、細胞及び動物レベルの試験において、顕著なＤＨＯＤＨ阻害活性を示し、同時に毒性が低く、安全性が高く、将来薬となる可能性も高い。

具体的実施形態において、本発明の化合物は、下記一般式（Ｉ）で表される。

（Ｉ）
〔式中、
Ｒ_１は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基から選択され；
Ｒ_２は、Ｈ、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、ＮＲ^ａＲ^ｂから選択され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ_４は、Ｈ、ハロゲンから選択され；
ｍは、０〜４の整数であり；
ｎは、０〜５の整数であり；
ここで、Ｒ_２がＨであり、かつＲ３がＨの時、Ｒ_１は、Ｈではない。〕

好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式IIで表される。

更なる実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましい）から選択され；Ｒ_３は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましい）から選択され；Ｒ_５及びＲ_６は、独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｆが好ましい）、非置換又はハロゲン（Ｆが好ましい）置換のＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；Ｒ_７及びＲ_８は、独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌが好ましい）から選択され；Ｒ_９は、Ｈであり；又はＲ_１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましく；Ｒ_３は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましい）から選択され；Ｒ_５は、Ｈ、ハロゲン（Ｆが好ましい）、非置換又はハロゲン（Ｆが好ましい）置換のＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；Ｒ_６は、Ｈ、ハロゲン（Ｆが好ましい）、ヒドロキシル、ＮＨ_２から選択され、Ｒ_７及びＲ_８は、独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌが好ましい）から選択され；Ｒ_９は、Ｈである。

上記化合物に基づいて、本発明は医薬組成物を更に提供し、前記組合物は治療的有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。

本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、無機酸塩及び有機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩及びシュウ酸塩）及びアルカリ（例えば水酸化ナトリウム、トリスヒドロキシメチルアミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタミン）及びＮ−メチルグルカミンからなる無機及び有機塩基の塩）が挙げられるがこれに限定されない。

本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルとしては、式Ｉで表されるＩ化合物のカルボキシル基がエステル化された化合物であり、式Ｉで表される化合物の置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル基又はシクロアルキル基のエステル、
基のエステル、
基のエステルが挙げられるがこれに限定されなく、ここで前記置換がフェニル基、ハロゲンからなる基の置換より選択されることをいう。一般的に、本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルは、下記Ａ１〜Ｂ１２からなる群より選択される。

皆のニーズは、各々違いが、当業者は本発明の医薬組成物内の各活性成分の至適投与量を確定できる。一般に本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に毎日経口投与し、投与量としては体重１ｋｇ当たり０．００２５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量である。ただし、体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０ｍｇの範囲を経口投与することが好ましい。例えば単位経口投与量は、０．０１〜５０ｍｇ程度を含み、好ましくは０．１〜１０ｍｇの範囲の本発明に係る化合物である。単位投与量は、１回又は数回投与してもよく、毎日１枚或いは数枚で、１枚当たり０．１〜５０ｍｇの範囲を含み、好適には０．２５〜１０ｍｇの本発明に係る化合物又はその溶媒和物である。

本発明の医薬組成物は、様々な投与経路に適した製剤の形態として調製されることができ、経腸、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔、くも膜下腔、頭蓋、鼻腔又は外用が挙げられるがこれに限定されない経路に投与するタイプとして調製して腫瘍及びその他の疾患を治療するために用いられる。投与量は、効果的に単一又は複数の病状を改善或いは消失できる薬用量である。特定疾病の治療について、有効量は疾患に関係する症状を改善又は幾つかの方式で軽減できる薬用量である。このような薬用量は、単一の投与量として施すことができ、若しくは有効な治療プログラムにより投与できる。投与量は、疾患を治癒できるかもしれないが、投与が通常疾患の症状を改善するためである。一般的に繰り返し投与して所要の症状改善を実現する。薬の投与量は、患者の年齢、健康及び体重、並行治療の種類、治療の頻度及び所要の治療的有用性によって決定する。

本発明の医薬品製剤は、本発明に係る化合物の治療効果が得られるならば、任意の哺乳動物に投与できる。それら哺乳動物において最も重要なのが人である。本発明の化合物又はその医薬組成物は、様々なＤＨＯＤＨ介在疾患の治療に用いらせることができる。本明細書において、ＤＨＯＤＨ介在疾患は、自己免疫疾患、臓器移植拒絶反応、細菌感染、寄生虫疾患或いは腫瘍である。具体的実施形態において、前記自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎、紅斑性狼瘡、又は乾癬である。

本発明の医薬品製剤は、例えば周知の方法、例えば、混合、顆粒化、打錠、溶解、凍結乾燥法によって製造することができる。経口投与製剤を製造する時、固形アジュバント及び活性化合物、研磨混合物を結合できる。需要又は必要な時、適量助剤を添加した後、顆粒混合物を加工して、錠剤若しくは錠剤コアが得られる。

適したアジュバントは、特に充填剤であり、例えば糖類（例：乳糖又は蔗糖）、マンニトール又はソルビトールであり；繊維素製剤或いはリン酸カルシウム（例：リン酸三カルシウム或いはリン酸水素カルシウム）；及び結合剤、例えばデンプン糊であり、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム若しくはポリビニルピロリドンが挙げられる。必要がある場合、崩壊剤を増加でき、例えば上記に言及したデンプン及びカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸或いはその塩（例：アルギン酸ナトリウム）である。補助剤は、特に、フロー調整剤及び潤滑剤であり、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸塩類（例：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸又はポリエチレングリコール）である。必要がある場合、錠コアに胃液に耐性のある適切なコーティングを施すことができる。このため、糖類濃縮液を活用できる。これら溶液は、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適した有機溶媒或いは溶媒混合物を含み得る。胃液に耐性のあるコーティングを調製するため、適切なセルロース溶液（例えば酢酸フタル酸セルロース或いはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）を使用できる。錠剤又は錠剤コアのコーティングに染料或いは色素を添加できる。例えば、識別のため又は活性成分の含量を特徴付けるための組み合わせである。

よって、本発明は、ＤＨＯＤＨ介在疾患の治療方法をさらに提供する。前記方法は、本発明に係る化合物又はそれを含む医薬組成物を要治療者に投与するステップを含む。

投与方法は、この分野において周知する様々な投与方法が挙げられるがこれに限定されず、患者の実際の状況に応じて決定できる。それら方法は、経腸、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔、くも膜下腔、頭蓋、鼻腔又は外用が挙げられるがこれに限定されない経路に投与する。

本発明も本発明に係る化合物のＤＨＯＤＨ介在疾患治療薬の調製における使用も含む。

また、当業者であれば、この分野の公知常識及び本発明の内容に基づいて本発明の化合物がその中に含まれるカルボキシにより塩又はエステルを形成でき、従ってプロドラッグを形成できることを知り得る。

（本発明の利点）
１．本発明は、初めて一連の構造が全く新しいチアゾール誘導体を発見した。
２．本発明の化合物は、奏効率が高く、毒性が低いＤＨＯＤＨ阻害剤であることで、非常に重要な学術的価値及び実用的意義を持っている。

以下、具体的実施例を基に本発明の技術的手段について更に説明する。なお、本発明は、下記実施形態の記載により限定して解釈するべきでなく、本発明の原理及び技術的手段に基づいて用いられる様々実施方法が本発明の範囲に網羅される。下記実施例において、具体的条件を明記していない試験方法は、一般的に通常条件又はメーカから推奨される条件によるものとする。全ての百分率及び部は、特に説明がない限り重量による。

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール１の調製

＜２−メチルチオセミカルバジド（１−１）＞
メチルヒドラジン硫酸塩２．５ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌ容量の一つ口フラスコに量り取り、エタノール１００ｍｌを添加し、撹拌しながらチオシアン酸アンモニウム１．６ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）を加え、還流するまで加熱し、７２時間反応させた後、反応液を室温まで冷却させ、吸引ろ過を行い、ろ液を回転蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１）によって、第２次副生成物を分離し、白色粉末状固体を得た（収量０．６３ｇ、収率３４．２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ７．３６（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２Ｈ７Ｎ３Ｓ［Ｍ］＋１０５．０，ｆｏｕｎｄ１０５．０

２−メチル−１−（２−カルボキシベンジリデン）チオセミカルバジド（１−２）
化合物（１）８０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ容量の一つ口フラスコに量り取り、エタノール２０ｍｌを添加し、撹拌しながらベンズアルデヒドカルボン酸１１４ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を加え、還流するまで加熱し、原料の完全な転換まで反応をＴＬＣで監視し、反応液を室温まで冷却させ、溶媒を回転乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２０：１）によって、白色粉末状固体を得た（収量１００ｍｇ、収率５６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １３．３６（ｂｒ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１０Ｈ１２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋２３８．１，ｆｏｕｎｄ２３８．１．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール１の調製
化合物（２）１００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ容量の一つ口フラスコに量り取り、エタノール１０ｍｌを添加し、撹拌しながら２’−クロロ−２−ブロモアセトフェノン６５μＬ（０．４２ｍｍｏｌ）を加入し、還流まで昇温し、原料の完全な転換まで反応をＴＬＣで追跡し、反応液を室温まで冷却させ、溶媒を回転乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２０：１）によって黄色粉末状固体を得た（収量１０６ｍｇ、収率６７．９％）。Ｍｐ．２１０．４−２１２．０℃。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １３．３０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８ - ７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ - ７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ１＝７．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １６８．９８，１６８．５７，１４７．１１，１３６．９４，１３５．１７，１３３．４２，１３２．４８，１３１．５１，１３１．０９，１３０．９８，１３０．７５，１３０．１６，１２９．４５，１２９．１９，１２７．６３，１２６．５１，１１１．４１，３２．８８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．０５７４，ｆｏｕｎｄ３７２．０５７５．

類似した方法を用い、本発明者が対応の出発物質を利用して下記の化合物を合成した。
（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−エチル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール２

Ｍｐ．２０３．３−２０４．１℃．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １３．３２（ｂｒ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９８ - ７．９１（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ - ７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４５ - ７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １６８．５６，１６８．３６，１４７．３４，１３７．００，１３５．４２，１３３．５３，１３２．５０，１３１．５３，１３１．１２，１３０．９２，１３０．７２，１３０．２２，１２９．４２，１２９．１９，１２７．６２，１２６．６２，１１１．２２，４０．３８，１０．３３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．０７３０，ｆｏｕｎｄ３８６．０７２８．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−プロピル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール３

Ｍｐ．１７２．６−１７３．４℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １３．３５（ｂｒ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １６８．５４，１６８．２２１４６．９５，１３６．６３，１３４．９６，１３３．１７，１３２．１１，１３１．１０，１３０．７４，１３０．５５，１３０．３４，１２９．８２，１２９．０４，１２８．８０，１２７．２６，１２６．０９，１１０．７７，４６．３１，１７．９８，１１．１７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４００．０８８７，ｆｏｕｎｄ４００．０８７９．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−イソプロピル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール４

Ｍｐ．１８５．４−１８７．０℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １３．３５（ｂｒ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．１１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １６８．２２，１６８．２１，１４６．９０，１３７．３２，１３５．２３，１３３．１４，１３２．０７，１３１．０６，１３０．６４，１３０．５８，１３０．３９，１２９．８８，１２８．９７，１２８．７８，１２７．２８，１２５．９１，１１１．１２，４９．６１，１８．０７，１８．０７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４００．０８８７，ｆｏｕｎｄ４００．０８８５．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−（２−ブチル）−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール５

Ｍｐ．１７０．５−１７０．６℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １３．３２（ｂｒ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １６８．６６，１６８．１９，１４６．９７，１３７．０３，１３５．２４，１３３．１９，１３２．１３，１３１．０４，１３０．６７，１３０．５８，１３０．３９，１２９．７０，１２８．９８，１２８．７７，１２７．２９，１２５．９１，１１１．０４，５５．６７，２５．２６，１６．３３，１１．１４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．１０４３，ｆｏｕｎｄ４１４．１０２９．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）− ２−［１−（２−ペンチル）−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール６

Ｍｐ．１４６．７−１４７．０℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １３．３５（ｂｒ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．０６（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １６８．６８，１６８．２０，１４６．９８，１３７．０４，１３５．３０，１３３．２０，１３２．１４，１３１．００，１３０．６８，１３０．５９，１３０．４０，１２９．６８，１２８．９９，１２７．３０，１２５．９０，１１１．０９，５３．８１，３４．２０，１９．４６，１６．４６，１３．６０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４２８．１２００，ｆｏｕｎｄ４２８．１１９３．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−ヒドロキシエチル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール７

Ｍｐ．１８７．９−１８８．９℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １３．２４（ｂｒ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．０１（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １６８．６４，１６８．２３，１４６．８７，１３６．８９，１３４．９１，１３３．１５，１３１．９９，１３１．１９，１３０．７１，１３０．４６，１３０．３２，１３０．１６，１２９．０４，１２８．７９，１２７．２２，１２６．２８，１１０．７８，５６．２４，４７．４６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ３ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．０６７９，ｆｏｕｎｄ４０２．０６７８．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール８

Ｍｐ．２０９．３−２１０．７℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １４．０２（ｂｒ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １６８．３３，１６７．１７，１４６．７９，１３８．３８，１３５．０１，１３２．９１，１３１．１２，１３０．７０，１３０．３７，１２９．１４，１２８．５７，１２８．２５，１２８．２０，１２７．２６，１２７．０４，１２５．１０，１２２．４０，１１１．５１，３２．６８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１９Ｈ１４Ｎ３Ｏ２ＳＣｌＦ３［Ｍ＋Ｈ］＋４４０．０４４７，ｆｏｕｎｄ４４０．０４３３．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（４−メチル−２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール９

Ｍｐ．２３１．３−２３２．５℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １３．３０（ｂｒ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １６８．６０，１６８．３５，１４６．６８，１３８．５４，１３６．６４，１３３．０３，１３２．７０，１３２．０７，１３１．１１，１３０．８６，１３０．６７，１３０．３４，１２９．８３，１２９．００，１２７．２１，１２６．０４，１１０．８４，３２．３９，２０．６９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．０７３０，ｆｏｕｎｄ３８６．０７３８．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−カルボキシ−４−フルオロベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール１０

Ｍｐ．２２８．６−２２９．７℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １３．２８（ｂｒ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ１＝７．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １６８．５５，１６８．０１，１５９．７４（ｄ，１Ｊ＝２４９Ｈｚ），１４６．６７，１３３．６８，１３３．１０，１３１．５０，１３１．１２，１３０．７２，１３０．３２，１３０．１０（ｄ，３Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２９．０６，１２７．２３，１２５．５３（ｄ，４Ｊ＝３．１Ｈｚ），１２１．７５（ｄ，２Ｊ＝１１．８Ｈｚ），１１８．７６（ｄ，２Ｊ＝２２Ｈｚ），１１１．１３，３２．２８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１８Ｈ１４Ｎ３Ｏ２ＦＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．０４７９，ｆｏｕｎｄ３９０．０４７５．

（Ｅ）−５−メチル−４−フェニル−２−［１−メチル−２−（４−メチル−２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール１１

Ｍｐ．２４３．２−２４５．２℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １３．２４（ｂｒ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １６８．３５，１６５．４０，１４５．４３，１３８．３３，１３５．７６，１３５．１６，１３２．６８，１３２．２２，１３０．８６，１２９．６２，１２８．２４，１２８．２４，１２７．８５，１２７．８５，１２７．０６，１２５．８９，１１９．２７，３１．８５，２０．６８，１２．２４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．１２７６，ｆｏｕｎｄ３６６．１２７３．

（Ｅ）−５−メチル−４−フェニル−２−［１−メチル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール１２

Ｍｐ．２２２．７−２２４．９℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １３．３２（ｂｒ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １６８．２４，１６５．３６，１４５．４７，１３５．６６，１３５．１３，１３４．９０，１３１．９８，１３０．５８，１２９．７０，１２８．５９，１２８．２５，１２８．２５，１２７．８６，１２７．８６，１２７．０９，１２５．９４，１１９．４４，３１．９３，１２．２４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１９Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ−Ｈ］− ３５０．０９６３，ｆｏｕｎｄ３５０．０９５１．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール１３

Ｍｐ．２０８．８−２０９．８℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １３．４６（ｂｒ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １６８．９８，１６６．４６，１４４．５６，１３６．４６，１３５．２９，１３４．５４，１３３．２５，１３２．５０，１３２．３１，１３１．０５，１３０．７２，１３０．２６，１３０．０１，１２９．０９，１２７．４９，１２６．４２，１２１．８５，３２．４６，１２．１６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．０７３０，ｆｏｕｎｄ３８６．０７２７．

（Ｅ）−５−エチル−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−カルボキシベンジリデンヒドラジン−イル）チアゾール１４

Ｍｐ．２２３．９−２２３．９℃．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １２．５７（ｂｒ，２Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ - ７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １６９．２８，１６５．９２，１４４．１４，１４０．８４，１３５．８９，１３５．４６，１３３．９９，１３３．０３，１３３．０２，１３１．４６，１３０．８１，１３０．７３，１３０．６０，１２９．７３，１２８．０９，１２７．７３，１２７．０１，２０．９９，１７．２５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．０７３０，ｆｏｕｎｄ３８６．０７２９．

（Ｅ）−５−メチル−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−カルボキシベンジリデンヒドラジン−イル）チアゾール１５

Ｍｐ．２１７．６−２１７．８℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １２．７（ｂｒ，２Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６２−７．５４３（ｍ，１Ｈ），７．４８１−７．３９７（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １６８．６５，１６５．１８，１４４．４９，１４０．１６，１３５．２５，１３４．５６，１３３．２１，１３２．４６，１３０．８３，１３０．１４，１３０．０３，１２９．１１，１２７．４５，１２６．３７，１１９．４９，１２．１５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．０５７４，ｆｏｕｎｄ３７２．０５６９．

（Ｅ）−５−メチル−４−フェニル−２−（２−カカルボキシベンジリデンヒドラジン−イル）チアゾール１７

Ｍｐ．２１５．９−２１６．０℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １２．７（ｂｒ，２Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １６８．６６，１６４．７２，１４６．００，１４０．０５，１３５．６４，１３５．２４，１３２．３６，１３０．８３，１３０．１２，１２９．０８，１２８．７３，１２８．７３，１２８．３５，１２８．３５，１２７．５１，１２６．３３，１１７．６１，１２．７４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１８Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．０９６３，ｆｏｕｎｄ３３８．０９５４．

（Ｅ）−４−（２，５−二クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール１９

Ｍｐ．２６８．４−２６９．５℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １３．３１（ｂｒ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １６８．６８，１６８．１５，１４５．１３，１３６．７９，１３４．７０，１３４．２１，１３２．１４，１３２．０６，１３１．８５，１３０．５９，１３０．１７，１２９．７６，１２９．２０，１２８．８４，１２８．５８，１２６．１３，１１２．３１，３２．４９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１８Ｈ１４Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ２［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．０１８４，ｆｏｕｎｄ４０６．０１８７．

（Ｅ）−４−フェニル−２−［１−メチル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール２０

Ｍｐ．２０５．６−２０６．８℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １３．３１（ｂｒ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １６９．４５，１６８．２０，１５０．１８，１３６．３５，１３４．８０，１３４．４９，１３２．０７，１３０．６０，１２９．７１，１２８．７６，１２８．５６，１２８．５６，１２７．５９，１２６．０９，１２５．５４，１２５．５４，１０５．９７，３２．５１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１８Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．０９６３，ｆｏｕｎｄ３３８．０９６３．

（Ｅ）−４−（３−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール２１

Ｍｐ．２４４．７−２４５．４℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １３．３２（ｂｒ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １６９．５７，１６８．１８，１４８．５６，１３６．６４，１３６．５０，１３４．７２，１３３．４８，１３２．０６，１３０．５９，１３０．４４，１２９．７６，１２８．８１，１２７．２８，１２６．１２，１２５．１６，１２４．０５，１０７．５６，３２．５２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．０５７４，ｆｏｕｎｄ３７２．０５７４．

（Ｅ）−５−メチル−４−（２−クロロフェニル）− ２−［１−（２−ペンチル）−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール２２

Ｍｐ．８９．９−９０．１℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １３．２９（ｂｒ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，４Ｈ），５．０５−４．９６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ １６８．２３，１６６．０６，１４４．０８，１３６．１４，１３５．４６，１３４．０９，１３２．７９，１３２．０９，１３１．９３，１３０．５８，１２９．６４，１２９．６０，１２９．４８，１２８．５６，１２６．９５，１２５．７３，１２１．６２，５３．３９，３４．０１，１９．４１，１６．３５，１３．５８，１１．５２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．１３５６，ｆｏｕｎｄ４４２．１３５４．

（Ｅ）−２−（（２−（４−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）亜ヒドラジノ）メチル）−６−フルオロ安息香酸（５８）

融点：２１１．２−２１１．７ ℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．４０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６７．５６，１６６．１４，１６０．５１，１５８．０６，１４７．６４，１３８．２１，１３８．１７，１３３．９４，１３３．８９，１３３．６８，１３１．５４，１３１．２５，１３０．８３，１２９．５３，１２７．７２，１２２．０４，１１６．５１，１１６．２９，１０９．５８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１７Ｈ１０Ｎ３Ｏ２ＳＣｌＦ［Ｍ−Ｈ］− ３７４．０１６６，ｆｏｕｎｄ３７４．０１６４．Ｐｕｒｉｔｙ：９７．０９％（ｔ_Ｒ１２．０５ｍｉｎ）．

（Ａシリーズプロドラッグの合成）
＜１−（２−プロピリデン）チオセミカルバジド１＞

チオセミカルバジド（１０ｇ，１０９．７ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ容量の三つ口口瓶に量り取り、無水エタノール２００ｍＬを添加し、電磁撹拌しながらアセトン（８．１ｍＬ、１０９．７ｍｍｏｌ）、酢酸２ｍＬを加え、７８℃まで昇温する。反応過程中、ＴＬＣプレートで反応を検出し、４時間後反応が終了し、加熱を停止した。反応液を一晩静置すると、白色薄片状固体が析出し、吸引ろ過して粗生成物を得て、水で再結晶し、吸引ろ過して純粋な生成物を得た（収量１２．１ｇ、収率８４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）．

４−（２−クロロフェニル）−２−（２−プロピリデンヒドラジノ）チアゾール２

化合物１（９ｇ，６８．６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ容量の三つ口フラスコに量り取り、無水エタノール２００ｍＬを添加し、室温で撹拌しながら２−ブロモ−２’−クロロアセトフェノン（１７．６ｇ，７５．５ｍｍｏｌ）を加えると、すぐ７８℃まで昇温する。反応をＴＬＣで追跡や監視し、５時間後反応が終了し、加熱を停止し、反応液を室温になるまで静置し、黄色固体が析出し、吸引ろ過を行い、ろ過ケークをエタノールで再結晶し、静置して吸引ろ過し、乾燥後黄色粉末状固体を得た（収量１４．２ｇ、収率７８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．

４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドラジノチアゾール３

化合物２（１０ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ容量の三つ口フラスコに量り取り、無水エタノール１３０ｍＬを添加し、８０％ヒドラジン水和物（５．３ｍＬ、１０７．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下で還流するまで加熱し、昇温過程中に大量の固体が析出し、反応を停止し、吸引ろ過して化合物３の粗生成物５ｇを得た。反応液を還流し続け、１２時間反応させた後反応を停止し、反応フラスコを冷蔵庫に一晩静置し、吸引ろ過して粗生成物２ｇを得、粗生成物をエタノールで再結晶して白色綿状固体を得た（収量５．１ｇ、収率６０．７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ９Ｈ８Ｎ３ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋２２６．０１，ｆｏｕｎｄ２２６．１０．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−カルボキシベンジリデンホルミンヒドラジノ）チアゾールＡ

ベンズアルデヒドカルボン酸（１５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ容量の一つ口フラスコに量り取り、化合物３（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、無水エタノール３０ｍＬを加え、触媒として３滴の酢酸を滴下し、窒素ガス雰囲気において、室温にて撹拌し、反応終了までＴＬＣで追跡し、反応液を熱いうちに速やかに吸引ろ過し、ろ過ケークを低温エタノールエタノールで３回リンスし、ろ過ケークを絞り、明るい黄色粉末状固体を得た（収量２５０ｍｇ、収率７０％）。融点：１９５−１９６ ℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １３．３０（ｂｒ，１Ｈ），１２．０５（ｂｒ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６８．１２，１６７．２６，１４０．２６，１３５．０３，１３４．５５，１３３．２３，１３１．９４，１３１．４２，１３１．０５，１３０．７２，１３０．３４，１２９．８０，１２９．０１，１２８．８１，１２７．２２，１２５．９６，１０９．２６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．０４１７，ｆｏｕｎｄ３５８．０４１９．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９６．８８％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝９．３４ｍｉｎ．

＜２−ホルミル安息香酸エチル１ａ＞

ベンズアルデヒドカルボン酸（１．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ容量の三つ口フラスコに量り取り、炭酸セシウム（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍＬを添加し、電磁撹拌しながらヨードエタン（４．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加温し、４時間反応し、反応終了までＴＬＣで監視し、加熱を停止し、反応フラスコに水２０ｍＬを加え、反応液をジクロロメタン及び水で３回抽出し、有機相を一体化させ、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、吸引ろ過し、ろ液に同じ質量のシリカゲルを加えてロータリーエバポレーターにて乾固させ、カラムで精製して無色透明液体を得た（収量１．４ｇ、収率７９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １０．４１（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１０Ｈ１０Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋１７９．０６，ｆｏｕｎｄ１７９．１０．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−カルボキシエチルベンジリデンヒドラジノ）チアゾールＡ１

化合物１ａ（１７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ容量の二つ口フラスコに量り取り、また化合物３（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を取って反応フラスコに加え、無水エタノール１５ｍＬを添加し、窒素ガス雰囲気下で、電磁撹拌して４時間反応させ、原料の反応完全をＴＬＣで検出し、反応液を吸引ろ過し、ろ過ケークをエタノールでリンスし、乾燥させると、ほぼ純粋な生成物２８０ｍｇを得て、カラムで精製した後明るい黄色固体粉末を得た（収量２２０ｍｇ、収率５７％）。融点：１７２−１７３ ℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １３．３０（ｂｒ，１Ｈ），１２．０５（ｂｒ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６７．９２，１６．７０，１４７．２６，１４１．０３，１３４．５５，１３３．２３，１３１．９４，１３１．８２，１３１．０６，１３０．７０，１３０．３４，１２８．８０，１２８．７４，１２８．６０，１２７．２２，１２５．９６，１０９．２６，６１．２３，１４０１０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．０７３０，ｆｏｕｎｄ３８６．０７３１．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９８．８８％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝１６．１４ｍｉｎ．

＜２−ホルミル安息香酸プロピル２ａ＞

合成方法は、１ａと同じで、透明液体を得た（収量１．５ｇ、収率７８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １０．４０（ｓ，１Ｈ），７．９３ − ７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８８ − ７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８１ − ７．７７（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１１Ｈ１２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋１９３．０８，ｆｏｕｎｄ１９３．１０．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−プロポキシベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾールＡ２

合成方法は、Ａ１と同じで、淡黄色固体粉末を得た（収量１８０ｍｇ、収率５８％）。融点：１７０−１７１℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １２．４０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６ − ７．３２（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６７．６８，１６７．０３，１４７．６３，１４０．１６，１３４．９５，１３３．６，１３２．７１，１３１．５３，１３１．２２，１３０．８５，１３０．５９，１２９．５２，１２９．４，１２９．３８，１２７．７３，１２６．７４，１０９．３５，６７．０６，２１．９６，１０．８７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４００．０８０８，ｆｏｕｎｄ４００．０８８８．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９６．９５％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝１２．４４ｍｉｎ．

＜２−ホルミル安息香酸プロピル３ａ＞

合成方法は、１ａと同じで、黄色透明液体を得た（収量１．７ｇ、収率８８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １０．４０（ｓ，１Ｈ），７．９１ − ７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８０ − ７．７５（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１１Ｈ１２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋１９３．０８，ｆｏｕｎｄ１９３．１０．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−イソプロポキシベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾールＡ３

合成方法は、Ａ１と同じで、黄褐色固体粉末を得た（収量２００ｍｇ、収率６０％）。融点：１５９−１６０℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １２．４０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０ − ７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ − ７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４４ − ７．３２（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ ２０５．５５，１６７．２１，１６６．０４，１４７．１４，１３９．５９，１３４．２８，１３３．２０，１３２．０７，１３１．０２，１３０．７２，１３０．３５，１３０．０７，１２９．３５，１２９．００，１２８．８４，１２７．２１，１２６．１１，１０８．８２，６８．８５，２１．５３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４００．０８０８，ｆｏｕｎｄ４００．０８６８．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９７．３５％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝１０．４４ｍｉｎ．

＜２−ホルミル安息香酸ブチル４ａ＞

合成方法は、１ａと同じで、黄色清澄透明液体を得た（収量１．７ｇ、収率８６％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １０．４１（ｓ，１Ｈ），７．９３ − ７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８８ − ７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８１ − ７．７７（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｐ，Ｊ＝８．５，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｈ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１２Ｈ１４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２０７．０９，ｆｏｕｎｄ２０７．１０．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−ブトキシベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾールＡ４

合成方法は、Ａ１と同じで、黄色粉末を得た（収量２１０ｍｇ、収率５５％）。融点：１４４−１４５℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １２．４０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９ − ７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ − ７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ − ７．３３（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｐ，２Ｈ），１．４２（ｈ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６７．６８，１６７．０２，１４７．６３，１４０．１６，１３４．９５，１３３．７０，１３２．７０，１３１．５３，１３１．２２，１３０．８５，１３０．５８，１２９．５２，１２９．４０，１２９．３７，１２７．７３，１２６．７７，１０９．３５，６５．３２，３０．５７，１９．２３，１４．０９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．０９６５，ｆｏｕｎｄ４１４．１０４４．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９７．１５％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝１１．２３ｍｉｎ．

＜２−ホルミル安息香酸−２−ブチル５ａ＞

合成方法は１ａと同じで、無色透明液体を得た（収量１．８ｇ，収率９１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １０．３９（ｓ，１Ｈ），７．９１ − ７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８７ − ７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８１ − ７．７６（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７５ − １．６４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１２Ｈ１４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］^＋２０７．０９，ｆｏｕｎｄ２０７．１０．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−（２−ブトキシ）ベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾールＡ５

合成方法は、Ａ１と同じで、淡黄色固体粉末を得た（収量１５０ｍｇ、収率５２％）。融点：１３７−１３８℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １２．４１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０ − ７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６９ − ７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５６ − ７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ − ７．３３（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７７ − １．６３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６７．７１，１６６．６０，１４７．６４，１４０．０９，１３４．８９，１３３．７０，１３２．６４，１３１．５３，１３１．２２，１３０．８６，１３０．５２，１２９．７４，１２９．５２，１２９．３９，１２７．７３，１２６．６７，１０９．３５，７３．６５，２８．６６，１９．６５，１０．０７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．０９６５，ｆｏｕｎｄ４１４．０９８８．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９８．０５％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝１１．１４ｍｉｎ．

＜２−ホルミル安息香酸ペンチル６ａ＞

合成方法は、１ａと同じで、清澄液体を得た（収量１．６ｇ、収率７７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １０．４０（ｓ，１Ｈ），７．９３ − ７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８８ − ７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８１ − ７．７７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４２ − １．３０（ｍ，４Ｈ），０．９２ − ０．８７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１３Ｈ１６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２２１．１１，ｆｏｕｎｄ２２１．１０．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−ペントキシベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾールＡ６

合成方法は、Ａ１と同じで、黄色粉末を得た（収量１２０ｍｇ、収率５２％）。融点：９８−９９℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １２．３９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，６．１，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ − ７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８ − ７．３３（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４２ − １．３０（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６７．６８，１６７．０２，１４７．６３，１４０．１９，１３４．９５，１３３．７０，１３２．６９，１３１．５２，１３１．２２，１３０．８５，１３０．５７，１２９．５２，１２９．４０，１２９．３８，１２７．７３，１２６．８０，１０９．３３，６５．６０，２８．２１，２８．１４，２２．２９，１４．３４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４２８．１１２１，ｆｏｕｎｄ４２８．１２０１．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９９．５５％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝７．７３ｍｉｎ．

＜２−ホルミル安息香酸ヘキシル７ａ＞

合成方法は、１ａと同じで、無色透明液体を得た（収量１．９ｇ、収率８１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １０．４０（ｓ，１Ｈ），７．９３ − ７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８８ − ７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８２ − ７．７６（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｐ，２Ｈ），１．４３ − １．２５（ｍ，６Ｈ），０．９０ − ０．８３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１４Ｈ１８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２３５．１３，ｆｏｕｎｄ２３５．１０．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−ヘキシルオキシベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾールＡ７

合成方法は、Ａ１と同じで、淡黄色粉末を得た（収量１１０ｍｇ、収率５９％）。融点：９２−９３℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １２．４５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６ − ７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２ − ７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５１ − ７．３７（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９ − １．２８（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：１６７．５６，１６６．９２，１４７．５３，１４０．１０，１３４．８５，１３３．６０，１３２．５６，１３１．４１，１３１．１２，１３０．７４，１３０．４４，１２９．３９，１２９．３０，１２９．２７，１２７．６０，１２６．７１，１０９．２０，６５．５１，３１．２７，２８．３６，２５．５２，２２．３６，１４．２２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．１２７８，ｆｏｕｎｄ４４２．１３５５．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９８．６０％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝１３．４１ｍｉｎ．

＜２−ホルミル安息香酸シクロヘキシル８ａ＞

合成方法は、１ａと同じで、淡黄色透明液体を得た（収量１．８ｇ、収率７７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １０．４１（ｓ，１Ｈ），７．９３ − ７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８７ − ７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８１ − ７．７５（ｍ，２Ｈ），５．０５ − ４．９５（ｍ，１Ｈ），１．９７ - １．８８（ｍ，２Ｈ），１．７６ − １．６６（ｍ，２Ｈ），１．６１ − １．４７（ｍ，３Ｈ），１．４７ − １．３６（ｍ，２Ｈ），１．３６ − １．２５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１４Ｈ１６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２３３．１１，ｆｏｕｎｄ２３３．１０．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−シクロヘキシルオキシベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾールＡ８

合成方法は、Ａ１と同じで、黄色粉末を得た（収量１３０ｍｇ、収率５０％）。融点：１５３−１５５℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １２．４２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０ − ７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ − ７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ − ７．３３（ｍ，２Ｈ），５．００ − ４．９１（ｍ，１Ｈ），１．９８ − １．８９（ｍ，２Ｈ），１．７８ − １．６８（ｍ，２Ｈ），１．６４ − １．４９（ｍ，３Ｈ），１．４７ − １．２５（ｍ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６７．７２，１６６．３７，１４０．１０，１３４．８４，１３２．６２，１３１．５２，１３１．２２，１３０．８６，１３０．６０，１２９．８０，１２９．５２，１２９．３９，１２７．７３，１２６．６７，１０９．３４，７３．８５，３１．４４，２５．３４，２３．６９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４４０．１１２１，ｆｏｕｎｄ４４０．１１０１．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９８．０３％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝１３．０３ｍｉｎ．

＜２−ホルミル安息香酸ピバル酸メチルエステル９ａ＞

ベンズアルデヒドカルボン酸（１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ容量の三つ口フラスコに量り取り、炭酸セシウム（４．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１５ｍＬを添加し、電磁撹拌しながらピバル酸クロロメチル（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加温し、２０時間反応させ、反応終了までＴＬＣで検出し、加熱を停止し、反応フラスコに水２０ｍＬを加え、反応液をジクロロメタン及び水で３回抽出し、有機相を一体化させ、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、吸引ろ過を行い、ろ液に同じ質量のシリカゲルを加え、カラムで精製して清澄透明液体を得た（収量０．９ｇ、収率５２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１４Ｈ１６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．０８，ｆｏｕｎｄ２６５．１０．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−ピバル酸メトキシベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾールＡ９

合成方法は、Ａ１と同じ、後処理で粗生成物を得た後、逆沈殿法（粗生成物は、適量酢酸エチルで完全に溶かし、電磁撹拌しながら石油エーテルを加え、迅速に撹拌し、固体が析出し、吸引ろ過すると、淡黄色粉末を得た（収量１８０ｍｇ、収率４９％）。融点：１１４−１１５℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １２．４３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９ − ７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７４ − ７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５６ − ７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ − ７．３３（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６７．１３，１６４．９１，１３９．２３，１３５．１９，１３３．０４，１３１．０４，１３０．７３，１３０．３５，１３０．３１，１２９．０４，１２９．０２，１２７．２４，１２７．０６，１２６．５１，１０８．９６，８０．１３，３８．２６，２６．４７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ４ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４７２．１０２０，ｆｏｕｎｄ４７２．１０９６．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９７．７９％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝９．６８ｍｉｎ．

＜２−ホルミル安息香酸イソプロピル炭酸メチルエステル１０ａ＞

合成方法は、９ａと同じで、無色透明液体を得た（収量０．８ｇ、収率４５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１３Ｈ１４Ｏ６［Ｍ＋ＮＨ４］＋２８４．０８，ｆｏｕｎｄ２８４．１０．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−イソプロピル炭酸メトキシベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾールＡ１０

合成方法は、Ａ９と同じで、黄色粉末を得た（収量１６０ｍｇ、収率５３％）。融点：１１０−１１１℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １２．４４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３ − ７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７ − ７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０ − ７．３３（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６７．６２，１６５．３２，１５３．２５，１４７．６７，１３９．７６，１３５．８３，１３３．６６，１３１．５４，１３１．２３，１３１．０１，１３０．８５，１２９．５４，１２９．４９，１２７．７４，１２７．３０，１２６．９９，１０９．４７，８３．０２，７３．２４，２１．８０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２２Ｈ２０Ｎ３Ｏ５ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４７４．０８１２，ｆｏｕｎｄ４７４．０８８９．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９９．２５％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝１２．７４ｍｉｎ．

＜２−ホルミル安息香酸ベンジル１１ａ＞

ベンズアルデヒドカルボン酸（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ容量の三つ口フラスコに量り取り、無水トルエン２０ｍＬを添加し、外部氷浴により冷却し、電磁撹拌しながら塩化チオニル（１．７９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した後、氷浴を外し、三つ口フラスコからオイルパン内に移し、１１０℃まで加温し、還流して４時間反応させ、加熱を停止し、溶媒を回転乾燥させて黄色粘性液体を得て、直接１０ｍＬの無水ジクロロメタンで希釈してスタンバイにする。また１００ｍＬ容量の一つ口反応フラスコを取り、フラスコにベンジルアルコール（１．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、無水ジクロロメタン１５ｍＬを加え、冰塩浴下で１５分電磁撹拌し、塩化アシルのジクロロメタン溶液を一つ口反応フラスコに滴下し、氷浴中で３０分間反応を行った後、室温で反応させ、ＴＬＣで反応を検出し、反応終了後、反応液に水を加えて１０分間撹拌し、静置して二層に分かれたら、有機相を取り、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を一体化して乾燥させ、溶媒を回転乾燥させ、カラムで精製して無色透明液体を得た（収量１．１ｇ、収率４６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），７．９５ − ７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７８ − ７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５０ − ７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４２ − ７．３６（ｍ，３Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１５Ｈ１２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２４１．０８，ｆｏｕｎｄ２４１．１０．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−ベンジルオキシベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾールＡ１１

合成方法は、Ａ１と同じで、黄褐色粉末を得た（収量８０ｍｇ、収率４６％）。融点：１６８−１６９℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １２．４１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ − ７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７０ − ７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５６ − ７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４５ − ７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３９ − ７．３４（ｍ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６６．２０，１４７．１４，１３９．６１，１３５．８６，１３４．７２，１３３．２０，１３２．４１，１３１．０４，１３０．７３，１３０．３５，１３０．２１，１２９．０１，１２８．９２，１２８．５１，１２８．３７，１２８．１６，１２８．０８，１２７．２２，１２６．３５，１０８．８７，６６．５９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２４Ｈ１８Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４４８．０８０８，ｆｏｕｎｄ４４８．０８８８．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９８．４５％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝１２．１４ｍｉｎ．

＜２−ホルミル安息香酸フェネチル１２ａ＞

合成方法は、９ａと同じで、透明液体を得た（収量２．５ｇ、収率７０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １０．３１（ｓ，１Ｈ），７．８６ − ７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７９ − ７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．２７ − ７．２０（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１６Ｈ１４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２５５．０９，ｆｏｕｎｄ２５５．１０．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−フェネチルオキシベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾールＡ１２

合成方法は、Ａ１と同じで、黄色粉末を得た（収量１００ｍｇ、収率５１％）。融点：１１６−１１８℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １２．４６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６ − ７．３４（ｍ，６Ｈ），７．３２ − ７．２５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６７．５８，１６６．７４，１４７．５５，１４０．０３，１３８．３０，１３４．９３，１３３．６１，１３２．６６，１３１．４３，１３１．１３，１３０．７５，１３０．４５，１２９．４１，１２９．２４，１２９．０３，１２８．７８，１２７．６２，１２６．８０，１２６．６７，１０９．２５，６５．９８，３４．６１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２５Ｈ２０Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４６２．０９６５，ｆｏｕｎｄ４６２．１０４１．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９８．６０％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝１２．２４ｍｉｎ．

＜２−ホルミルベンゾイル（Ｎ，Ｎ−二メチル）アミン１３ａ＞

ベンズアルデヒドカルボン酸（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ容量の三つ口フラスコに量り取り、無水ジクロロメタン３０ｍＬを加え、無水ＤＭＦ４滴を滴下し、外部冰塩浴により冷却し、電磁撹拌しながら塩化オキサリル（１．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した後、氷浴を外し、さらに室温で２時間反応を行い、完全に反応することを検出し、溶媒を回転乾燥させて黄色粘性液体を得て、直接無水ジクロロメタン１０ｍＬで希釈してスタンバイにする。また１００ｍＬ容量の一つ口反応フラスコを取り、フラスコにジメチルアミン（０．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、無水ジクロロメタン１０ｍＬを加え、氷浴下で１５分間電磁撹拌し、新たに調製した塩化アシルのジクロロメタン溶液を等圧滴下ロートで反応フラスコに少量ずつ加え、氷浴中で３０分間反応を行った後、室温で反応させ、ポイントプレートで反応を検出し、反応終了後、反応液に水を加えて１０分間撹拌し、静置して二層に分かれたら、有機相を取り、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を一体化して乾燥させ、溶媒を回転乾燥させ、カラムで精製して無色透明液体を得た（収量０．５ｇ、収率２６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ ９．９７（ｓ，１Ｈ），７．９８ − ７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７ − ７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４４ − ７．３９（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１０Ｈ１１ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋１７８．０８，ｆｏｕｎｄ１７８．１０．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−（（Ｎ，Ｎ−二メチル）ベンジリデンホルミルヒドラジノ）チアゾールＡ１３

合成方法は、Ａ１と同じで、黄色粉末を得た（収量８０ｍｇ、収率３１％）。融点：１８１−１８２℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １２．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９４ − ７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６１ − ７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５７ − ７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５２ − ７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４４ − ７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７ − ７．３２（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６９．３３，１６７．３６，１４７．５１，１３９．２４，１３６．３４，１３３．５９，１３１．４２，１３１．１２，１３０．９２，１３０．７４，１２９．４７，１２９．４１，１２９．３２，１２７．６１，１２７．１９，１２６．０２，１０９．１９，３８．５０，３４．６４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１９Ｈ１７Ｎ４ＯＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．０８１２，ｆｏｕｎｄ３８５．０８０２．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９６．１３％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝４．１８ｍｉｎ．

（Ｂシリーズプロドラッグの合成）
＜２−メチルチオセミカルバジド４＞

メチルヒドラジン硫酸塩（１２．５ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ容量の三つ口フラスコに量り取り、無水エタノール３５０ｍＬを添加し、電磁撹拌しながらチオシアン酸アンモニウム（８ｇ、１０４．０ｍｍｏｌ）を加え、還流まで昇温し、反応過程中にＴＬＣで検出し、４８時間反応を行った後、反応を停止させ、室温まで冷却し、吸引ろ過を行い，ろ液をロータリーエバポレーターにて乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤及び割合：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１ｖ／ｖ）を通じて分離させて白色粉末状固体を得た（収量２．２ｇ、収率２４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ ７．３８（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２Ｈ７Ｎ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋１０６．０４，ｆｏｕｎｄ１０６．１０．

＜２−メチル−１−（２−カルボキシベンジリデン）チオセミカルバジド５＞

化合物４（６００ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ容量の三つ口フラスコに量り取り、無水エタノール１５０ｍＬを添加し、電磁撹拌しながらｏ−ホルミル安息香酸（８５５ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、還流まで昇温し、反応中にＴＬＣで検出し、４時間反応を行った後、反応が終了し、加熱を停止させ、反応液を室温まで冷却し、シリカゲルを加えて溶媒を回転乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤及び比率：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１、ｖ／ｖ）を通じて分離させて白色粉末状固体を得た（収量７００ｍｇ、収率５１．９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １３．３２（ｂｒ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２Ｈ７Ｎ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋２３８．０６，ｆｏｕｎｄ２３８．１０．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−カルボキシベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾールＢ

化合物５（７００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ容量の三つ口フラスコに量り取り、無水エタノール８０ｍＬを添加し、電磁撹拌しながら２−ブロモ−２’−クロロアセトフェノン（０．４６ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、還流するまで加熱し、反応をＴＬＣで検出し、４時間後反応が終了し、加熱を停止させ、反応液を室温まで冷却し、シリカゲルを加えて溶媒を回転乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤及び割合：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１、ｖ／ｖ）を通じて分離させて黄色粉末状固体を得た（収量５４０ｍｇ、収率４９％。融点：２１０−２１１℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １３．２６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６８．９６，１６８．５０，１４７．２２，１３６．９１，１３５．２１，１３３．４０，１３２．４６，１３１．５０，１３１．０２，１３０．８８，１３０．５５，１３０．１４，１２９．４６，１２９．１８，１２７．６２，１２６．５０，１１１．４３，３２．９０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１８Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．０５７４，ｆｏｕｎｄ３７２．０５７３．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９８．１５％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝９．４６ｍｉｎ．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−エトキシホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾールＢ１

化合物Ｂ（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ容量の二つ口フラスコに量り取り、炭酸セシウム（０．３５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍＬを加え、電磁撹拌しながらヨードエタン（０．１８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加温し、反応過程中にＴＬＣで検出し、原料が完全に反応させるまで５時間反応させた後、加熱を停止させ、反応フラスコに水２０ｍＬを加え、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で反応液を抽出し、静置して二層に分かれたら、有機相を取り、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を一体化して乾燥させ、溶媒を回転乾燥させ、カラムで精製して黄色粉末固体を得た（収量１２０ｍｇ、収率５８％）。融点：１０９−１１０℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ − ７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ − ７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４５ − ７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６８．５１，１６６．５８，１４６．７２，１３６．１９，１３４．５５，１３３．００，１３２．３２，１３１．１２，１３０．６９，１３０．３６，１３０．３６，１２９．０８，１２９．０６，１２８．８８，１２７．２５，１２６．３６，１１１．１０，６１．１６，３２．５５，１４．０４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４００．０８０８，ｆｏｕｎｄ４００．０８８６．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９８．６５％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝１６．４４ｍｉｎ．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−プロポキシホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾールＢ２

合成方法は、Ｂ１と同じで、黄色粉末固体を得た（収量１００ｍｇ、収率５１％）。融点：９６−９７℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２ − ７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５７ − ７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６９．００，１６７．１４，１４７．２２，１３６．６５，１３５．１１，１３３．４９，１３２．８４，１３１．６２，１３１．１９，１３０．８７，１３０．８１，１２９．５９，１２９．５３，１２９．４２，１２７．７６，１２６．９４，１１１．６１，６７．０９，３３．０５，２１．９９，１０．８９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．０９６５，ｆｏｕｎｄ４１４．１０４２．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９９．７５％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝１５．４４ｍｉｎ．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−イソプロポキシホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾールＢ３

合成方法は、Ｂ１と同じで、淡黄色粉末を得た（収量１４０ｍｇ、収率５７％）。融点：１２８−１３０℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１ − ７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５６ − ７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４６ − ７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６８．５２，１６６．０９，１４６．７３，１３６．１１，１３４．４５，１３３．０１，１３２．２４，１３１．１２，１３０．７０，１３０．３６，１２９．４３，１２９．０８，１２８．８７，１２７．２５，１２６．２７，１１１．１０，６８．７５，３２．５４，２１．５９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．０９６５，ｆｏｕｎｄ４１４．０９５５．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９９．６５％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝１２．４４ｍｉｎ．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−ブトキシホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾールＢ４

合成方法は、Ｂ１と同じで、黄色粉末固体を得た（収量１９０ｍｇ、収率６１％）。融点：１３５−１３６℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２ − ７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５６ − ７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｐ，２Ｈ），１．４２（ｈ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６８．９８，１６７．１４，１４７．２１，１３６．６２，１３５．１１，１３３．４９，１３２．８１，１３１．６２，１３１．１８，１３０．８６，１３０．８０，１２９．５８，１２９．５０，１２９．４０，１２７．７５，１２６．９５，１１１．６０，６５．３３，３３．０３，３０．６０，１９．２６，１４．０６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４２８．１１２１，ｆｏｕｎｄ４２８．１１３１．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９８．６５％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝２０．４４ｍｉｎ．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−（２−ブトキシ）ホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾールＢ５

合成方法は、Ｂ１と同じで、淡黄色粉末を得た（収量１６０ｍｇ、収率５６％）。融点：１３１−１３２℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２ − ７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５６ − ７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．７６ − １．６２（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６９．０２，１６６．６８，１４７．２２，１３６．５７，１３５．０４，１３３．４９，１３２．８０，１３１．６２，１３１．１９，１３０．８７，１３０．７９，１２９．８１，１２９．６０，１２９．４３，１２７．７６，１２６．８４，１１１．６２，７３．５７，３３．０４，２８．７１，１９．６６，１０．０４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４２８．１１２１，ｆｏｕｎｄ４２８．１１３１．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９８．９５％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝１１．４２ｍｉｎ．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−ペントキシホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾールＢ６

合成方法は、Ｂ１と同じで、淡黄色粉末を得た（収量１３０ｍｇ、収率５５％）。融点：１１７−１１８℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０４ − ７．８５（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９ − ７．３１（ｍ，５Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．７８ − １．６４（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６８．９９，１６７．１８，１４７．２２，１３６．６９，１３５．０８，１３３．５０，１３２．８０，１３１．６２，１３１．１９，１３０．８７，１３０．７７，１２９．６０，１２９．５７，１２９．４２，１２７．７６，１２７．０１，１１１．６０，６５．６４，３３．０５，２８．２６，２８．１９，２２．２８，１４．３３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．１２７８，ｆｏｕｎｄ４４２．１２６５．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９８．２１％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝２２．１０ｍｉｎ．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−ヘキシルオキシホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾールＢ７

合成方法は、Ｂ１と同じで、浅黄色粉末を得た（収量１７０ｍｇ、収率４９％）。融点：８８−８９℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０２ − ７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２ − ７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５８ − ７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．７５ − １．６６（ｍ，２Ｈ），１．４１ − １．２５（ｍ，６Ｈ），０．８８ − ０．８２（ｍ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ ２３７．５２，２３５．４９，１５８．２５，１４５．８１，１３２．６９，１３１．５１，１３１．３５，１３１．０７，１３０．７６，１２９．４８，１２９．３１，１２７．６５，１２６．９４，１２５．３２，１２４．３７，９１．９１，６５．５５，３２．９４，３１．２７，２８．４１，２５．５８，２２．３８，１４．２４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２４Ｈ２６Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．１４３４，ｆｏｕｎｄ４５６．１４１０．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９７．５５％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝１３．１２ｍｉｎ．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−シクロヘキシルオキシホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾールＢ８

合成方法は、Ｂ１と同じで、淡黄色粉末を得た（収量１３０ｍｇ、収率５３％）。融点：１３４−１３６℃．１ＨＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２ − ７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５６ − ７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３ − ４．９５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．９８ − １．９０（ｍ，２Ｈ），１．７９ - １．６５（ｍ，２Ｈ），１．６１ − １．４９（ｍ，３Ｈ），１．４７ − １．２９（ｍ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６９．０２，１６６．４４，１４７．２２，１３６．６５，１３５．０３，１３３．５０，１３２．８１，１３１．６２，１３１．２０，１３０．８７，１２９．８９，１２９．６１，１２９．４３，１２７．７７，１２６．８２，１１１．６２，７３．７８，３３．０６，３１．５１，２５．３２，２３．６９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２４Ｈ２４Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４５４．１２７８，ｆｏｕｎｄ４５４．１２９４．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９７．３２％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝１１．５３ｍｉｎ．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−フェネチルオキシホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾールＢ９

合成方法がＢ１と同じであり、相違点は等モル量のヨウ化カリウムを加えて黄色粉末を得たことである（収量１００ｍｇ、収率４６％）。融点：１２５−１２６℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０２ − ７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８４ − ７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７１ − ７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５６ − ７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），７．２６ − ７．１９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６８．８８，１６６．８９，１４７．１３，１３８．３４，１３６．４５，１３５．０３，１３３．４２，１３２．７７，１３１．５２，１３１．１０，１３０．７６，１３０．６０，１２９．４９，１２９．２４，１２８．７７，１２７．６５，１２６．９０，１２６．８０，１１１．４９，６５．９５，３４．６７，３２．９２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２６Ｈ２２Ｎ３Ｏ２ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４７６．１１２１，ｆｏｕｎｄ４７６．１２０１．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９９．０１％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝９．７５ｍｉｎ．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−ピバル酸メトキシホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾールＢ１０

合成方法は、Ｂ９と同じで、明るい黄色粉末を得た（収量１２０ｍｇ、収率５７％）。融点：１２６−１２７℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９ − ７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７７ − ７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５７ − ７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １７６．９１，１６８．９４，１６５．７４，１４７．２４，１３６．１７，１３５．５６，１３３．６０，１３３．４８，１３１．６４，１３１．２０，１３０．９７，１３０．８７，１２９．６２，１２９．５６，１２８．０４，１２７．７７，１２７．１８，１１１．７３，８９．１４，８０．７９，３３．０７，２６．９６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２４Ｈ２４Ｎ３Ｏ４ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４８６．１１７６，ｆｏｕｎｄ４８６．１２５６．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９７．６４％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝１３．１５ｍｉｎ．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−イソプロピル炭酸メトキシホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾールＢ１１

合成方法は、Ｂ９と同じで、黄色蛍光粉末を得た（収量９０ｍｇ、収率５４％）。融点：１２２−１２３℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４ −７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５４ − ７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４ − ７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６ − ７．２８（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），５．０７ − ５．００（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６９．０３，１６５．２２，１５３．３６，１４７．３０，１３６．６７，１３４．７５，１３３．４３，１３３．１３，１３１．７２，１３１．２１，１３１．１２，１３０．３９，１２８．３６，１２８．３１，１２６．８６，１２６．７１，１２６．３８，１１０．６８，８２．１１，７３．１８，３２．６７，２１．５７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ５ＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４８８．０９６９，ｆｏｕｎｄ４８８．１０４６．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９５．６５％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝６．７７ｍｉｎ．

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−（クロロホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾール１２ｂ

化合物Ｂ（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ容量の二つ口フラスコに量り取り、ジクロロメタン１０ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ｄを添加し、氷浴中で１０分間撹拌し、塩化オキサリル（０．１３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶かし、反応フラスコに少量ずつ加えた。３０分間氷浴を続け、氷浴を外し、室温で２時間反応させ、反応を検出し、反応液を小試験管に取り、メタノールを加えて震盪した後水及び酢酸エチルを添加し、静置して二層に分かれたら上層の有機相を取り、ポイントプレート（点板）により原料のポイントが基本に消えたことを発見した。塩化アシルの調製に成功したことを示している。反応液溶剤をロータリーエバポレーターにて乾固させて黄色液体を得た。直接次工程の反応に用いた。

（Ｅ）−４−（２−クロロフェニル）−２−［１−メチル−２−（２−（（Ｎ，Ｎ−二メチル）ホルミルベンジリデン）ヒドラジノ］チアゾールＢ１２

５０ｍＬ容量の一つ口反応フラスコを取り、フラスコにジメチルアミン（２４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、無水ジクロロメタン１０ｍＬを添加し、氷浴中で１５分間電磁撹拌し、新たに調製した塩化アシルジクロロメタン溶液を反応フラスコに少量ずつ加え、氷浴中で３０分間反応を行った後、室温で１０時間反応させ、ＴＬＣで反応を検出し、反応終了後、反応液に水及びジクロロメタン各５ｍＬを加え、１０分間撹拌し、静置して二層に分かれたら上層の有機相を取り、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を一体化して乾燥させ、溶媒を回転乾燥させ、カラムで精製して灰白色固体粉末を得た（収量５０ｍｇ、収率２５％）。融点：１６０−１６１℃．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５５ − ７．２９（ｍ，７Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）： δ １６９．５７，１６８．９１，１４７．１４，１３６．３０，１３５．６５，１３３．５２，１３１．６２，１３１．３４，１３１．１９，１３０．８６，１２９．５８，１２９．４６，１２７．７６，１２７．５９，１２７．２２，１１１．５９，３８．６２，３４．９０，３２．９５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ２０Ｈ１９Ｎ４ＯＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．０９６８，ｆｏｕｎｄ３９９．１０４８．ＨＰＬＣｐｕｒｉｔｙ：９９．７５％，Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔｉｍｅ＝４．６１ｍｉｎ．

（ｈｓＤＨＯＤＨタンパク質の培養及び精製）
タンパク質の培養：従来の方法、例えばＳａｍｂｒｏｏｋ等による。分子クローニング：特許文献１内で記載されている条件。ＧｅｎＢａｎｋ内のｈｓＤＨＯＤＨ遺伝子配列に基づきｈｓＤＨＯＤＨタンパク質を得た。

配列が正しい組換えプラスミドｐＥＴ−１９ｂ−ＤＨＯＤＨをＥ．ｃｏｌｉＢＬ２１（ＤＥ３）コンピテントに形質転換し、アンピシリンを含有するＬＢプレート上に塗布して培養し、ランダムで菌種を選択し１００μＭアンピシリンを含有するＬＢ培地内に接種し、３７℃、２３０ｒｐｍで一晩振とう培養した。１：２００の割合に従い５００ｍＬの１００μＬアンピシリンを含有するＬＢ培地内に接種し３７℃、２３０ｒｐｍで拡大培養した。菌体のＯＤ値が０．８−１に達してから培地内にＩＰＴＧを加え、ＩＰＤＧの最終濃度を０．５ｍＭにさせ、２５℃で一晩発現を誘導した。４℃、４０００ｒｍｐで遠心して誘導後菌体を収集し、脱イオン水で洗浄した後再度遠心力で集菌して沈殿して、−８０℃で保存した。

タンパク質の精製は、溶解液で菌体を再懸濁し、溶解液内に５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、０．１５ＭＮａＣｌ、１０ｍＭのイミダゾール、１０％のグリセロール、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含み、また少量の大豆タンパク質酵素阻害剤を加え、均一化処理後の超音波で破砕された菌体を再懸濁した。破砕液で３０ｍｉｎ遠心し、上清及び沈殿物を取ってタンパク質の電気泳動させることで、タンパク質の存在形態を確認した。上清液をＮｉ−ＮＴＡカラム内に加え、通過液体を収集し、そして２０ｍＭイミダゾールを含む溶解液で樹脂を３〜４回洗い、最後に３００ｍＭイミダゾールを含む溶解液で溶出し、溶出されたタンパク質液を収集した。上記１０μＬのタンパク質サンプルを取ってＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動を行い、標的タンパク質の含量を測定した。最後に、溶出されたタンパク質液を透析液中で透析することで、イミダゾールを除去すると、純粋なタンパク質を得た。

（化合物の酵素活性度テスト方法）
酵素活性度テストの原理としては、まずジヒドロオロット酸（Ｄｉｈｙｄｒｏｏｒｏｔａｔｅ、ＤＨＯ）がＤＨＯＤＨの触媒において酸化脱水素してオロチン酸（Ｏｒｏｔａｔｅ、ＯＡ）を生成し、同時にフラビンモノヌクレオチド（Ｆｌａｖｉｎｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＦＭＮ）と伴い２Ｈ^＋及び２ｅ⁻を受容して還元型フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮＨ_２）に還元し；その後補酵素Ｑ（Ｃ_ＯＱ）を水素受容体としてＦＭＮＨ_２の電子とプロトンを受容して還元型補酵素Ｑ（Ｃ_ＯＱＨ_２）に還元し、還元型補酵素Ｑは電子を色原性基質のジクロロインドフェノールナトリウム（ＤＣＩＰ）に伝達し、最終的にＤＣＩＰが還元された。ＤＣＩＰは６００ｎｍ部位に最大の吸収があり、還元状態のＤＣＩＰが６００ｎｍ部位で吸収されない。吸光度の弱くなる程度により基質ＤＨＯが酸化される程度を判断できた。単位時間内の基質ＤＨＯは、酸化される程度が酵素反応の初速度である。阻害剤を加えた後、酵素反応の初速度が下がった。

精製後のＤＨＯＤＨを活性測定緩衝液（５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭＫＣｌ、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）で１０ｎＭまで希釈し、補酵素Ｑ及びＤＣＩＰを加え、その最終濃度を各々１００μＭ及び１２０μＭにさせ、均一に混合した後で９６ウェルプレートを加え、室温で５分間インキュベートし、基質ＤＨＯを加えて反応を開始し、ＤＨＯの最終濃度を５００μＭにした。ＢｉｏＴｅｋプレートリーダーにより６００ｎｍ部位で吸光値を読み取り、３０秒毎に1回読み取り、６分間継続した。阻害剤の活性テストは、上記反応系内に濃度の異なる阻害剤を加えることであり、阻害剤添加前の酵素反応の初速度がＶ０であり、阻害剤添加後の酵素反応の初速度がＶｉであり、化合物の阻害率は、下式で計算した。化合物ＩＣ_５０の計算は、Ｏｒｉｇｉｎ８．０により少なくとも８個濃度下の阻害率をテストした。実験過程ではＢｒｅｑｕｉｎａｒ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ試薬会社から購入）を陽性対照として使用し、毎回実験が少なくとも３つの並行実験を設けた。結果を下表に整理した。

式（１−Ｖｉ／Ｖ０）×１００％

同様に、本発明に係る化合物の薬学的に許容されるエステルのテスト結果は、下表に示される。

（結論）
酵素活性度で行った本発明に係る化合物の活性検出結果からも分かるように、本発明の化合物は極めて優れたＤＨＯＤＨを阻害する活性を持ち、その中の幾つか化合物のＤＨＯＤＨを阻害するＩＣ_５０値が１〜１０ｎＭレベルに達している。

よって、本発明の化合物は、毒性が低く、安全性が高い新規ＤＨＯＤＨ阻害剤になる見通しを有する。

化合物１のリウマチ性関節炎モデルに対する薬力学評価
１．１動物をグループに分ける

１．２溶液の調製
本実験に選択された動物モデルは、Ｗｉｓｔａｒラットで確立したII型コラーゲン誘導関節炎の動物モデル（ＣＩＡ）である。実験０日目と７日目にラットに対しウシのII型コラーゲン（Ｂｏｖｉｎｅ II Ｃｏｌｌｇｅｎ、ＣII）及び不完全フロイントアジュバント（ＩｎｃｏｍｐｌｅｔｅＦｒｅｕｎｄ’ｓＡｄｊｕｖａｎｔ、ＩＦＡ）の混合溶液を皮下注射して、関節炎ラットモデルを確立した。

化合物１の有効性とテスト部分について、化合物１と陽性対照用製剤のメトトレキサートをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）及び生理塩水の体積比１：１０：９で構成された溶剤系内に均一に溶かした。

１．３スケジュールは、図１を参照のこと。

１．４実験結果
１．４．１．関節炎評価指標
ラットへの投与期間（実験の０日目〜２７日目）において、3日毎に１回ラット体重を量り、その成長状況を観察した。ラットの関節に腫脹発症が開始した後，２日毎に１回関節腫脹程度を評点し、具体的な評点基準は表Ｂの通りとする。

前爪の炎症発生率が比較的低く、後爪の腫脹が容易に発生し、かつ腫脹程度が更に著しいため、両足の後爪の評点の総和でラット関節炎発症状況を評価し、最大評点の総和が８点であった。

１．４．２．化合物１は、ＣＩＡラットの体重及び関節腫脹程度に対する影響
本実験では、Ｗｉｓｔａｒラットを選択してＣＩＡ動物モデルを構築し、２８日目に関節を取り、その後の固定、パラフィン包埋、切片、染色及び組織病理学の観察等の実験を進めた。実験結果は、次の通りであった。

実験期間、対照群のラット体重が継続して増えた。モデル群に比べると、モデル群のラットの体重増加が略スローとなった。化合物１及びメトトレキサートを投与すると、ラット状態及びゆっくりと体重増加状況（図２Ａ）を改善できる。

実験１０日目、すなわち、免疫強化後の３日目であり、モデル群ラットが続々と発症し始め、実験約１８日からモデル群ラット関節の腫脹が最も著しくなり、この後病状も落ち着いてきた。陽性対照用製剤のメトトレキサート（０．３ｍｇ／ｋｇ）を投与するとラットの関節腫脹程度の評点が明らかに引き下げるとができ、化合物１（５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ）を投与したラットは、モデル群に比べると、関節の腫脹程度も明らかに弱まり、特に、高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）を投与した時の腫脹の減弱が更に明らかとなり、２８日目の時、高用量群と陽性対照用製剤組の関節腫脹程度の評点が非常に近い（図２Ｂ）。

図２Ｃは、実験２８日目の時の各異なる実験群内の代表的なラット足部の写真である。図２Ｃ内からも分かるモデル群ラットの足部の腫脹が最も著しく、陽性対照用製剤と濃度の異なる２個の化合物１を投与した後、足部腫脹の程度に均しく改善が見られ、かつ高用量の化合物１の改善効果は、低用量に比べ更に明らかであった。

以上の体重増加傾向及び関節腫脹程度評点の結果によると、化合物１は、非常に強いＣＩＡ動物モデル関節腫脹の改善作用を持っていることを示している。

１．４．３．化合物１のＣＩＡラット組織病理学に対する影響
化合物１の関節炎ラット組織病理学に対する影響結果を図３に示し、モデル組ラット関節組織内に顕著な炎症性細胞浸潤の現象があり、同時に重篤な軟骨損傷及び骨侵食を伴った。化合物１を投与したラットの当該群の組織病理学特徴が明らかに軽減し、かつ用量が比較的高い群の改善が更に明らかとなり、これは化合物１が顕著な抗関節炎作用を持ち、かつ当該作用が一定の用量依存関係を有することを示している。

１．５おわりに
実験は、ＷｉｓｔａｒラットでII型コラーゲン誘導関節炎の動物モデルを確立し、ＤＨＯＤＨ阻害剤の化合物１の関節炎に対する治療効果について実験を行なった。結果は、関節炎モデルを確立すると共に化合物１を投与して治療した後、確立したモデル群に起きた体重減少状況を改善でき、ラット関節腫脹を軽減させることができることを示している。

また、組織切片の結果でも化合物１を投与して治療したラット滑膜の増殖及び炎症細胞浸潤現象は、モデル群に比べても非常に大きな改善があったことを示した。

以上の結果では、化合物１は抗炎症作用を持ち、ＲＡ治療の比較的潜在力のある化合物であり、かつ一定の用量依存関係を持つことを示している。

本発明で言及された全ての文献は、本願内に参考として組み込まれ、各文献が参考として個々に組み込まれる。また本発明の上記説明内容を閲覧した後、当業者は本発明につい様々な変更又は修正を行うことができ、そられ均等範囲内の変化が同様に本願に添付される特許請求の範囲に限定される範囲に網羅される。

Claims

式Ｉ
（Ｉ）
〔式中、
Ｒ_１は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基から選択され；
Ｒ_２は、Ｈ、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、ＮＲ^ａＲ^ｂから選択され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ_４は、Ｈ、ハロゲンから選択され；
ｍは、０〜４の整数であり；
ｎは、０〜５の整数であり；
ここで、Ｒ_２がＨであり、かつＲ_３がＨの時、Ｒ１は、Ｈではない。〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
式II
（II）
〔式中、
Ｒ_５及びＲ_６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＨ_２から選択され；
Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_９は、独立して、Ｈ、ハロゲンから選択され；
Ｒ_１及びＲ_３は、上記で定義したとおりである。〕
で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
Ｒ_１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましい）から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましい）から選択され；
Ｒ_５及びＲ_６は、独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｆが好ましい）、非置換又はハロゲン（Ｆが好ましい）置換のＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；
Ｒ_７及びＲ_８は、独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌが好ましい）から選択され；
Ｒ_９は、Ｈであること、
を特徴とする、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましく；
Ｒ_３は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましい）から選択され；
Ｒ_５は、Ｈ、ハロゲン（Ｆが好ましい）、非置換又はハロゲン（Ｆが好ましい）置換のＣ１−Ｃ３アルキル基から選択され；
Ｒ_６は、Ｈ、ハロゲン（Ｆが好ましい）、ヒドロキシル、ＮＨ_２から選択され；
Ｒ_７及びＲ_８は、独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌが好ましい）から選択され；
Ｒ_９は、Ｈであること、
を特徴とする、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
下記１〜Ｂ１２
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
下記１〜Ｂ１２
からなる群より選択されることを特徴とする、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
ＤＨＯＤＨ介在疾患治療薬の調製のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの使用。
前記ＤＨＯＤＨ介在疾患は、自己免疫疾患、細菌感染、寄生虫及び腫瘍が挙げられるがこれに限定されないことを特徴とする、請求項８に記載の使用。
前記自己免疫疾患は、リウマチ性関節炎、臓器移植拒絶反応、乾癬が挙げられるがこれに限定されないことを特徴とする、請求項９に記載の使用。
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、或いは請求項７に記載の医薬組成物を要治療者に投与するステップを含むＤＨＯＤＨ介在疾患治療の方法。