CN103006653A - 2,4-二取代噻唑类衍生物作为dhodh抑制剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2,4-二取代噻唑类化合物的药物化学及药物治疗学用途。具体而言,本发明涉及下式I化合物及其药物组合物在制备DHODH相关的疾病用药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及到2,4-二取代噻唑类化合物在药物化学和药物治疗学领域中的应用。具体地说,即2,4-二取代噻唑类化合物作为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂,在治疗DHODH介导的疾病(如肿瘤、炎症反应)中的应用。
背景技术
二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase,DHODH)是催化二氢乳清酸脱氢作用使其转化为乳清酸的一种酶,该过程属于嘧啶从头合成途径的第四步反应,因而DHODH是核酸嘧啶合成的关键酶。抑制DHODH,可以阻断新生嘧啶的合成,致使DNA和RNA合成障碍。对于大部分生物来说,嘧啶碱基可以通过从头合成途径和补救途径得到,但是快速分化的人类细胞,例如激活的T-淋巴细胞、B-淋巴细胞以及肿瘤细胞,需要依赖于嘧啶的从头合成途径来满足其生长需求。这使得DHODH抑制剂可以作为抗细胞增殖剂用于肿瘤以及某些免疫抑制反应的治疗。由于DHODH对DNA和RNA合成的普遍作用机制,也使得它的抑制对下游许多其它的信号通路产生影响。研究(Proceedings of the National Academy of Sciences 2010,107(29),12828)表明,线粒体内DHODH的抑制会引起p53应激反应,可用于治疗组织损伤。另有文献(Annals of the Rheumatic Diseases 2006,65(6),728-735)报导,DHODH的抑制可以阻止TNF诱导的转录因子NF-κB磷酸化,抑制AP-1和c-jun N-末端蛋白激酶的激活,最终抑制TNF诱导的细胞凋亡反应。
人类二氢乳清酸脱氢酶位于线粒体内膜上,其催化过程需要其它辅因子的参与。从结构上讲,DHODH主要分为两部分,即N-末端的α-螺旋结构区域和C-末端的α/β桶状结构。DHODH通过N-末端的独特结构附着在线粒体内膜上,而C-末端区域则是催化作用的主要位点。在DHODH上同时具有底物和辅因子黄素单核苷酸(Flavin mononucleotide,FMN)以及辅酶Q(Coenzyme,CoQ) 的结合位点。其催化过程主要通过两步反应完成:首先二氢乳清酸被还原为乳清酸,同时FMN接受该过程脱下的氢原子氧化为FMNH2;之后在CoQ的作用下,FMNH2发生脱氢作用重新还原为FMN。
理论上讲,任何可以与底物或辅因子竞争性结合的化合物都可以阻断DHODH的作用,从而阻断DNA或RNA的合成。以二氢乳清酸类似物作为DHODH抑制剂的研究早期曾有过报导(Biochemical pharmacology 1988,37(20),3807-3816),该类抑制剂竞争结合在C-末端的氧化还原位点。现在对DHODH抑制剂的研究主要是针对CoQ结合位点进行的,其中Brequinar和Leflunomide已经应用于临床。Brequinar用于抗肿瘤和器官移植引起的宿主免疫反应,但Brequinar治疗窗窄,且联合顺铂或环孢菌素A口服给药时,容易引起血小板减少、黏膜炎的副作用,限制了其在临床中的广泛应用。Leflunomide于1998年上市,对多种自身免疫疾病、器官移植引起的急慢性反应和异种排斥反应均有很强的抑制作用,临床上已用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎,并可用于防治移植排异反应。最新研究(Nature 2011,471(7339),518-522)表明,Leflunomide作为强效DHODH抑制剂,单独使用或与其它药物联用均可以对体外和实验鼠的黑色素细胞瘤细胞产生抑制作用。由于Leflunomide的长期使用也会产生如肝酶异常、高血压或皮疹等副作用,因此,寻找毒副作用小的高效DHODH抑制剂仍然是免疫相关疾病和肿瘤治疗中的研究热点。
其它可使用DHODH抑制剂进行治疗的疾病及相关文献还可参见,包括类风湿性关节炎(Herrmann,M.L.、Schleyerbach,R.和Kirschbaum,B.J.,Leflunomide:an immunomodulatory drug for the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases.Immunopharmacology 2000,47(2-3),273-289)、结肠炎(Fitzpatrick,L.R.、Deml,L.、Hofmann,C.;、Small,J.S.、Groeppel,M.、Hamm,S.、Lemstra,S.、Leban,J.和Ammendola,A.,4SC-101,a novel immunosuppressive drug,inhibits IL-17and attenuates colitis in two murine models of inflammatory bowel disease.Inflammatory bowel diseases 2010,16(10),1763-1777)、系统性红斑狼疮(Kulkarni,O.P.、Sayyed,S.G.、Kantner,C.、Ryu,M.、Schnurr,M.、Sardy,M.、Leban,J.、Jankowsky,R.、Ammendola,A.和Doblhofer,R.,4S C-101,A Novel Small Molecule Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibitor, Suppresses Systemic Lupus Erythematosus in MRL-(Fas)lpr Mice.Am.J.Pathol.2010,176(6),2840-2847)、银屑病关节炎(Kaltwasser,J.P.、Nash,P.、Gladman,D.、Rosen,C.F.、Behrens,F.、Jones,P.、Wollenhaupt,J.、Falk,F.G.和Mease,P.,Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis:A multinational,double-blind,randomized,placebo-controlled clinical trial.Arthritis&Rheumatism 2004,50(6),1939-1950)、银屑病(White,R.M.、Cech,J.、Ratanasirintrawoot,S.、Lin,C.Y.、Rahl,P.B.、Burke,C.J.、Langdon,E.、Tomlinson,M.L.、Mosher,J.和Kaufman,C.,DHODH modulates transcriptional elongation in the neural crest and melanoma,Nature 2011,471(7339),518-522)、移植排斥(Makowka,L.;Sher,L.;Cramer,D.The development of Brequinar as an immunosuppressive drug for transplantation.Immunological reviews 1993,136,51)、肾小球疾病(曾健英,张建林,来氟米特用于肾小球疾病的临床观察,实用医学杂志,2006(15));等。
本发明中,我们采用计算机辅助药物设计中的分子对接方法,针对specs商业化学品数据库中的23万个分子结构进行筛选,并测试对人类DHODH的抑制活性,最终发现本发明提供的一类2,4-二取代噻唑类化合物对DHODH活性具有很好的抑制作用。本发明中首次报导新型2,4-二取代噻唑类化合物对人类DHODH的抑制作用,关于本发明的化合物在制备DHODH介导的疾病(如炎症反应、自身免疫病、肿瘤等)的药物中的用途未曾有过相关报导。因此,本发明拓宽了该类化合物在临床上的治疗领域。
发明内容
本发明的一个目的是提供具有抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)作用的新型2,4-二取代噻唑类化合物或其药学上可接受的盐(结构通式如I所示)在制备DHODH介导的疾病(如炎症反应、自身免疫病、肿瘤等)的药物中的用途。
本发明所涉及的化合物可作为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的小分子抑制剂,通过阻断其生物活性,阻断DNA或RNA的生物合成,最终发挥抗增殖活性。因此本发明提供的化合物可开发成为新的免疫抑制剂或抗肿瘤药物。
本发明提供了由下列通式(I)所示的5-取代-2,4-噻唑烷二酮类化合物或其药学上可接受的盐:
其中,
A为芳香基、5或6元芳杂环或3-8元环烷烃;
R0为NHCOR3或N=CR4R5;
各R1可以独立选自以下原子或基团:氢、C1-C3烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、羟基C1-C3烷基(例如羟甲基)、C1-C4烷氧基、C1-C4不饱和烃氧基、羧基、酯基、卤代C1-C3烷基(例如三氟甲基)、卤代C1-C3烷氧基(例如三氟甲氧基)、磺酰基、巯基;
n为0-5的整数,优选为0-3的整数;
R2可以为氢、C1-C3烷基、卤素、羟基、氨基、C1-C4烷氧基;
R3可选自以下原子或基团:氢、C1-C6的直链或支链的饱和或不饱和烃基(可选择性的含有一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟基C1-C3烷基(例如羟甲基)、卤代C1-C3烷基(例如三氟甲基)、卤代C1-C3烷氧基(例如三氟甲氧基)、羧基、C1-C4烷氧基、巯基和C1-C4酰基中的取代基以及链中含有一个或多个选自O和S中的杂原子)、C3-C7的饱和或不饱和环烷烃基、卤素、羟基C1-C3烷基(例如羟甲基)、C1-C4烷氧基、任选取代的3-7元杂环基、和任选取代的芳香基;
R4和R5相同或不同,各独立地选自以下原子或基团:氢、C1-C3烷基、卤素、C3-C7的饱和或不饱和环烷烃基、任选取代的3-7元杂环基和任选取代的芳香基,或者R3和R4与它们所连接的碳形成环,该环可被选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟基C1-C3烷基(例如羟甲基)、卤代C1-C3烷基(三氟甲基)、卤代C1-C3烷氧基(例如三氟甲氧基)、羧基、C1-C4烷氧基、巯基和C1-C4酰基中的一种或多种取代基取代并且其可包含一个或多个杂原子。
在上述技术方案中,根据R0、R1、R2、R3、R4和R5所表示的取代基或基团的不同,本发明提供的通式I表示的化合物包括其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其组合。
本文所使用的术语“芳香基”指含有6到14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团,包括苯基、萘基或联苯基等。芳香基可任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代:卤素、醛基(-CHO)、-C1-C4烷基-CHO、C1-C6的直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟基C1-C3烷基(例如羟甲基)、卤代C1-C3烷基(三氟甲基)、卤代C1-C3烷氧基(例如三氟甲氧基)、羧基、C1-C4的烷氧基、巯基、C1-C10硫代烷基和C1-C4酰基的1-4个基团。
本文所使用的术语“杂环基”指单一或稠合的环结构,在性质上可以是芳族或非芳族的,并且其优选含有3-20个成环原子,更优选含有5-8个环原子,其中至少1个并且优选最多可至4个是选自O、S和N的杂原子。本文中,杂环基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基和苯并呋喃基。因此,本文所述3-7元杂环基、5或6元芳杂环基等都在本文“杂环基”的范围之内。
本文所使用的术语“杂原子”包括O、S和N。当杂原子是N时,此N原子可以进一步由例如氢或C1-C10烷基的基团所取代。
本文所使用的术语“芳杂环”指如上所述具有芳族特性的那些杂环基,包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基等。
本文中,“烃基”包括烷基、链烯基和炔基,其通常含有1-10个碳原子。例如,对于烷基,其通常含有1-6个碳原子,优选1-4个碳原子或1-3个碳原子不等。对于链烯基和炔基,其通常含有2-6个碳原子,优选含有2-4个碳原子不等。典型的链烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。典型的炔基包括乙炔基、1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
本文中,“环烷烃基”通常包括饱和和不饱和环烷烃基,其环原子数通常为3-8个,例如3-7个。术语“3-8元环烷烃”的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本文所使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本文中,“酯基”指“-C(O)OR”基团,其中R可以为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、杂环基等。
除非另有说明,本文所使用的术语“任选取代的”指其所修饰的基团可任选地被1-3个选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、羧基、卤素、C1-C3烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、醛基(-CHO)、-C1-C4烷基-CHO、C1-C6酰基(优选C1-C4酰基)、羟基C1-C3烷基(例如羟甲基)、卤代C1-C3烷基(三氟甲基)、卤代C1-C3烷氧基(例如三氟甲氧基)、巯基、任选地被C1-C3烷基取代的异噁唑基、和5-甲基异噁唑-3-氨基。
本发明的一个优选实施方案是所述化合物具有通式(II)所示结构式:
其中,
R6选自以下基团:C1-C3烷基、C3-C7的饱和或不饱和环烷烃基、任选取代的3-7元杂环基和任选取代的芳香基;
R7-R11相同或不同,各独立选自以下原子或基团:氢、C1-C6的直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7的饱和或不饱和环烷烃基、卤素、氰基、硝基、羟基、羟基C1-C3烷基(例如羟甲基)、羧基、酯基、卤代C1-C3烷基(三氟甲基)、卤代C1-C3烷氧基(例如三氟甲氧基)、磺酰基、巯基、C1-C4烷氧基、C1-C4不饱和烃氧基、C1-C6羧基烷氧基、C1-C6酯基烷氧基、C1-C6羧基烷基、C1-C6酯基烷基、3-7元环烃基或3-7元杂环基、苄基、苄氧基、或芳香基;
在一优选的实施例中,R6为5或6元芳香杂环,R7-R11各自独立为氢原子、卤素或C1-3烷基。
在一优选的实施例中,R6为C1-C3烷基,R7-R11各自独立为氢原子、卤素或C1-3烷基。
在一优选的实施例中,R6为芳香基,例如苯基或萘基,R9为C1-C3烷基或卤素。
在一优选实施例中,通式II中,R6选自H、萘基、呋喃基和苯基;R9选自卤素和C1-C3烷基;R7、R8、R10和R11为H。
本发明优选的式II化合物选自:
本发明的另一个优选实施方案是所述化合物具有通式(III)所示结构式:
式中,
R12和R13相同或不同,各独立选自以下原子或基团:氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C7的饱和或不饱和环烷烃基、任选取代的3-7元杂环基或任选取代的芳香基,或者R12和R13可与它们所连接的碳形成环,该环可被选自卤素、氰基、 硝基、氨基、羟基、羟基C1-C3烷基(例如羟甲基)、卤代C1-C3烷基(三氟甲基)、卤代C1-C3烷氧基(例如三氟甲氧基)、羧基、C1-C4烷氧基、巯基和C1-C4酰基中的一种或多种取代基取代并且其可包含一个或多个杂原子;
R14-R18相同或不同,各独立选自以下原子或基团:氢、C1-C6的直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7的饱和或不饱和环烷烃基、卤素、氰基、硝基、羟基、羟基C1-C3烷基(例如羟甲基)、羧基、酯基、卤代C1-C3烷基(三氟甲基)、卤代C1-C3烷氧基(例如三氟甲氧基)、磺酰基、巯基、C1-C4烷氧基、C1-C4不饱和烃氧基、C1-C6羧基烷氧基、C1-C6酯基烷氧基、C1-C6羧基烷基、C1-C6酯基烷基、3-7元环烃基或3-7元杂环基、苄基、苄氧基、或芳香基。
在一优选的实施例中,R12为氢、C1-C3烷基;R13为苯基或被1-4个选自以下基团取代的苯基:羟基、羧基、氨基、醛基、-C1-C4烷基-CHO、卤素、C1-C4烷氧基,取代基更优选为2-OH。
在一优选的实施例中,R12为氢;R13为5或6元芳香杂环基,包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基和吡啶基。
在优选的实施例中,当R12和R13为不同的基团时,III式化合物存在顺反异构,本发明提供的化合物包括其顺反异构体及其组合。
在一优选的实施例中,R12和R13连接成环,且该环上有羰基取代,及N原子通过双键直接与2,3-二氢-1H-茚酮结构相连,如化合物11所示。
在一优选的实施例中,通式III中,R12和R13之一选自H和C1-C3烷基,另一选自任选被1-3个选自C1-C4酰基、硝基、羟基、氨基、卤素和C1-C4烷氧基取代的苯基、呋喃基、吡啶基和2,3-二氢-1H-茚酮;R14、R15和R16各自独立选自H、卤素、羟基和C1-C3烷基;R17和R18为H。
本发明优选的式III化合物选自:
本发明也包括式I、II和III化合物的药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
“药学上可接受的盐”在本文中指任何通式I化合物的药学上可接受的盐。可由药学上可接受的无毒性的酸和碱包括无机和有机酸和碱来制备盐。酸包括:醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯醋酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、巴莫酸、泛酸、膦酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。尤其优选盐酸、氢溴酸、膦酸、硫酸和甲磺酸,最优选甲磺酸盐。可接受的碱盐包括碱金属(如钠、钾)、碱土金属(如钙、镁)和铝盐。
“前药”在本文中包括本发明化合物的衍生物,其在体内通过酶或非酶过程如水解,进行代谢生物转化,形成本发明化合物。可利用前药以改善药物或生物特性,例如,溶解度、熔点、稳定性和相关的物理化学性质,吸收度、药动学性质和其它递送相关的特性。例如,可以前药的形式制备通式I化合物,其中,用合适的基团(该基团可包括如烷基、芳基、磷酸酯、糖、胺、乙二醇、磺酸酯或酸官能团)衍生化(例如,通过酯键、酰胺键或磷酸酯键)例如游离的-OH制备,衍生化后的基团不稳定,给药后某个时间或接触所需的生物环境后可被除去/断裂(例如水解),以暴露通式I化合物。
此外,本发明化合物或其制药学中允许的盐可形成水合物、乙醇等溶剂化物或多晶形。
本发明第二方面包括一种药物组合物,该组合物含有治疗有效量的本发明式I、II和III的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物,以及药学上可接受的载体或赋形剂。
“治疗有效量”指当给予需要该治疗的哺乳动物时,该药物的量足以治疗DHODH介导的疾病。
虽然每个人的需求各不相同,本领域技术人员可确定本发明药物组合物中每种活性成分的最佳剂量。一般情况下,本发明的化合物或其药学上可接受的盐,对哺乳动物每天口服给药,药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好是每公斤口服给药约0.01到10毫克。例如,单位口服剂量可以包括约0.01 到50毫克,最好是约0.1到10毫克的本发明化合物。单位剂量可给予一次或多次,每天为一片或多片,每片含有约0.1到50毫克,合宜地约0.25到10毫克的本发明化合物或其溶剂化物。
本发明的药物组合物可被配制成适合各种给药途径的制剂形式,包括但不限于被配制成用于肠外,皮下,静脉,肌肉,腹腔内,透皮,口腔,鞘内,颅内,鼻腔或外用途径给药的形式,用于治疗肿瘤和其他疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗,有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用,或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病,但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。药的剂量将根据病人的年龄,健康与体重,并行治疗的种类,治疗的频率,以及所需治疗效益来决定。
本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物,只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类。
本发明的化合物或其药物组合可用于治疗与预防各种DHODH介导的疾病,尤其是与DHODH的抑制相关的疾病。本文中,DHODH介导的疾病,尤其是与DHODH抑制相关的疾病,主要是各种由于某类细胞快速增殖引起的疾病,如癌症,以及炎症反应和由同种或异种器官移植引起的宿主排斥反应。DHODH介导的疾病还包括各种自身免疫疾病。具体地讲,DHODH介导的疾病包括但不限于自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、结肠炎、红斑狼疮(包括系统性红斑狼疮)、肾小球疾病(包括多种继发性和原发性肾小球疾病)、抗器官移植物排异反应、黑色素瘤等、银屑病关节炎和银屑病等。
本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如,由传统的混合,制粒,制锭,溶解,或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时,可结合固体辅料和活性化合物,选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后,加工颗粒混合物,获得片剂或锭剂芯。
合适的辅料特别是填料,例如糖类如乳糖或蔗糖,甘露醇或山梨醇;纤维素制剂或钙磷酸盐,例如磷酸三钙或磷酸氢钙;以及粘结剂,例如淀粉糊,包括玉米淀粉,小麦淀粉,大米淀粉,马铃薯淀粉,明胶,黄芪胶,甲基纤维素, 羟丙基甲基纤维素,羧甲基纤维素钠,或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要,可增加崩解剂,比如上面提到的淀粉,以及羧甲基淀粉,交联聚乙烯吡咯烷酮,琼脂,或褐藻酸或其盐,如海藻酸钠;辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂,例如,硅石,滑石,硬脂酸盐类,如镁硬脂酸钙,硬脂酸或聚乙二醇。如果需要,可以給锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此,可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有阿拉伯树胶,滑石,聚乙烯吡咯烷酮,聚乙二醇和/或二氧化钛,漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣,可使用适当的纤维素溶液,例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如,用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。
因此,本发明第三方面提供一种治疗或预防DHODH介导的疾病的方法,该方法包括给予需要的对象以本发明的化合物或药物组合物。
给药方法包括但不限于本领域周知的各种给药方法,可根据患者的实际情况加以确定。这些方法包括但不限于肠外,皮下,静脉,肌肉,腹腔内,透皮,口腔,鞘内,颅内,鼻腔或外用途径给药。
本发明也包括本发明化合物在制备治疗或预防DHODH介导的疾病用的药物中的用途。
本发明也涉及本发明式I、II或III化合物在制备抑制DHODH的药物中的用途。
具体实施方式
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明,但不以任何方式限制本发明。实施例中所使用的试剂、处理条件等,除非另有说明,否则使用常规的或市场上购得的试剂在常规的条件下实施。
实施例1:通过计算机辅助药物设计方法进行虚拟筛选得到本发明提供的化合物。
本发明运用基于受体的分子对接方法,对荷兰SPECS化学品公司的SPECS化合物数据库(23万个化学分子结构)进行虚拟筛选,最终筛选得到本发明提供的化合物的具体实例1至21。
以DHODH与其小分子抑制剂Brequinar类似物的复合物晶体结构(PDB数据库编号1D3G)作为受体,采用Glide对接软件将SPECS化合物数据库中的23万个化合物结构对接到受体中,对接模式先后采用Glide的“标准精确模式”(SP mode)和“极度精确模式”(XP mode),然后按照GlideGscore对每个化合物对接模式的进行打分排序,仔细观察分析每个化合物与DHODH的对接结合模式后最终挑选出21个化合物结构进行抑制DHODH活性的体外测试实验,所有化合物均购买自荷兰SPECS公司(www.specs.net)。
实施例2:本发明提供的化合物对二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)活性的体外抑制效果
材料:含人DHODH基因全长的质粒有Prof.Jon Clardy(哈佛医学院)惠赠(J.Bio.Chem.2008,283(50),35078-35085)或者可以从傲锐东源生物科技有限公司购得。pET-19b载体,E.coli DH5α和E.coli BL21(DE3)菌株均购自Novagen公司。限制性内切酶Nde I和Bam HI购自NEB公司。引物由上海英骏生物技术有限公司合成。其他试剂均购自sigma。〔个人或单位拥有的材料不属于公众可以获得的材料,因此,上述质粒可能导致说明书公开不充分,最终导致申请无法获得授权,建议:(1)提供文献出处,同时申请人得保证从申请日起20年内向公众发放该质粒;(2)换用其它可从市场上购得的质粒;或(3)增加质粒制备的内容及质粒图谱。同样,建议给出大肠杆菌的出处,例如保藏单位和保藏编号,或者供应商名称〕
根据GenBank中人DHODH基因序列设计引物,正向引物为Fw:5’-TGAACTACATATGGCCACGGGAGATGAG-3’;反向引物Rv:5’-ATATGGATCCTCACCTCCGATGATCTGC-3’。以含有DHODH基因的质粒为模板扩增,扩增条件:95℃预变性2min;94℃变性30s;60℃退火45s;72℃延伸1min50s;29个循环,72℃完全延伸10min。反应结束后进行1% 琼脂糖凝胶电泳,以2000bp DNA标准为相对分子量参照,验证扩增产物相对分子量大小,切胶,用试剂盒回收扩增产物。
用Nde I和Bam HI分别对PCR产物和载体pET-19b进行双酶切,回收消化过的目的基因和载体片段,用T4DNA连接酶16℃连接过夜,构建重组表达载体pET-19b-DHODH。重组质粒转化E.coli DH5a感受态,接种于含氨苄青霉的LB平板上培养,随机挑取阳性菌落,分别接种于2mL含氨苄青霉的小离心管中扩培。扩培后取菌液小量提取质粒进行酶切鉴定和菌液PCR鉴定,并由上海英骏生物技术有限公司进行DNA序列测定。
将测序正确的重组质粒pET-19b-DHODH转化E.coli BL21(DE3)感受态,涂布于含氨苄青霉素的LB平板上培养,挑取单克隆接种于含100μM氨苄青霉素的LB培养基中37℃、230rpm摇床培养过夜。按1∶200的比例接种于500mL含100μM氨苄青霉素的LB培养基中37℃、230rpm扩大培养。待菌体OD值达到0.8-1时,向培养基中加入IPTG,使IPTG终浓度为0.5mM。25℃过夜诱导表达。4℃、4000rpm离心收集诱导后菌体,用去离子水洗涤后再次离心收集菌体沉淀,放于-80℃保存。
蛋白纯化时用裂解液重悬菌体。裂解液含有50mM HEPES(pH 8.0),0.15M NaCl,10mM咪唑,10%甘油,0.1%Triton X-100,加入少许大豆蛋白酶抑制剂,重悬混匀后超声破碎菌体。破碎液4℃、10000rpm离心30min。取上清和沉淀进行蛋白电泳确定蛋白存在形式。将上清加入准备好的Ni-NTA层析柱中结合,收集穿过液。再用含20mM咪唑的裂解液洗树脂3-5次,最后用含300mM咪唑的裂解液洗脱蛋白,收集洗脱后蛋白液。取以上各步10μL蛋白样进行SDS-PAGE电泳,检测目的蛋白含量。洗脱后蛋白液在透析液中透析去咪唑,透析液含50mM HEPES(pH 8.0),0.15M NaCl,10%甘油,0.1%Triton X-100。
DHODH活性通过测定2,6-二氯靛酚钠盐(DCIP)减少的方法确定,在辅酶Q0存在的条件下,DHODH催化底物DHO(二氢乳清酸),并将两个H转移到DHODH的辅基FMN上,进而传递给辅酶Q0,最后由辅酶Q0传递给DCIP,使DCIP被还原。通过测定每分钟减少的DCIP的量确定酶活。测定方法采用96孔板由BioTek酶标仪读取。每孔含测活液199μL(50mM HEPES(pH 8.0),0.15M KCl,100μM辅酶Q0,100μM DCIP)。加入0.2μM抑制剂(溶解于 DMSO),使抑制剂终浓度为10μM,室温孵育10min,最后加入1μL底物DHO,使DHO终浓度为500μM。混匀后用酶标仪在600nm波长下读取6min,间隔30s读取一次数据。每个实验至少设3个平行。最后通过化合物不同浓度的抑制率(%)来计算半数有效抑制浓度(IC50)。
所得结果如下表所示:
采用上述方法测得,化合物5的半数抑制浓度(IC50)为9.6μM,化合物8的IC50值为0.11μM,化合物9的IC50值为0.42μM,化合物10的IC50值为7.79μM,化合物11的IC50值为0.41μM,化合物13的IC50值为0.40μM,化合物14的IC50值为3.30μM,化合物15的IC50值为0.10μM,化合物16的IC50值为0.31μM,化合物17的IC50值为0.71μM,化合物19的IC50值为0.13μM,化合物20的IC50值为0.72μM,化合物21的IC50值为0.74μM。
Claims (10)
1.下列通式I所示的2,4-二取代噻唑类化合物,其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、顺反异构体及其组合、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化合物在制备治疗或预防DHODH介导的疾病用的药物中的用途:
其中,
A为芳香基、5或6元芳杂环或3-8元环烷烃;
R0为NHCOR3或N=CR4R5;
各R1独立选自:氢、C1-C3烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、羟基C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4不饱和烃氧基、羧基、酯基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、磺酰基、巯基;
n为0-5的整数;
R2为氢、C1-C3烷基、卤素、羟基、氨基、C1-C4烷氧基;
R3选自:氢,C1-C6的直链或支链的、饱和或不饱和烃基,C3-C7的饱和或不饱和环烷烃基,卤素,羟基C1-C3烷基,C1-C4烷氧基,任选取代的3-7元杂环基和任选取代的芳香基,其中,所述C1-C6的直链或支链的、饱和或不饱和烃基任选含有一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基和C1-C4酰基中的取代基,并且链中可含有一个或多个选自O和S的杂原子;
R4和R5相同或不同,各独立地选自:氢、C1-C3烷基、卤素、C3-C7的饱和或不饱和环烷烃基、任选取代的3-7元杂环基和任选取代的芳香基,或者R3和R4与它们所连接的碳形成环,该环可被选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基和C1-C4酰基中的一种或多种取代基取代并且其可包含一个或多个杂原子。
2.如权利要求1所示的2,4-二取代噻唑类化合物,其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、顺反异构体及其组合、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化合物在制备抑制DHODH活性用的药物中的用途。
3.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述疾病选自炎症反应、癌症和由于同种或异种器官移植引起的宿主排斥反应。
4.如权利要求3所述的用途,其特征在于,所述疾病选自类风湿性关节炎、结肠炎、红斑狼疮、继发性和原发性肾小球疾病、抗器官移植物排异反应和黑色素瘤。
5.如权利要求1或2所述的用途,其特征在于,所述化合物为下式II化合物:
其中,
R6选自C1-C3烷基、C3-C7的饱和或不饱和环烷烃基、任选取代的3-7元杂环基、任选取代的芳香基;
R7-R11相同或不同,各独立选自:氢、C1-C6的直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7的饱和或不饱和环烷烃基、卤素、氰基、硝基、羟基、羟基C1-C3烷基、羧基、酯基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、磺酰基、巯基、C1-C4烷氧基、C1-C4不饱和烃氧基、C1-C6羧基烷氧基、C1-C6酯基烷氧基、C1-C6羧基烷基、C1-C6酯基烷基、3-7元环烃基或杂环基、苄基、苄氧基、芳香基或5-7元芳香杂环。
6.如权利要求1或2所述的用途,其特征在于,所述化合物为下式III化合物:
R12和R13相同或不同,各独立选自:氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C7的饱和或不饱和环烷烃基、任选取代的3-7元杂环基、任选取代的芳香基,或者R12和R13与它们所连接的碳形成环,该环可被选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基和C1-C4酰基中的一种或多种取代基取代并且其可包含一个或多个杂原子;
R14-R18相同或不同,各独立选自:氢、C1-C6的直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7的饱和或不饱和环烷烃基、卤素、氰基、硝基、羟基、羟基C1-C3烷基、羧基、酯基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、磺酰基、巯基、C1-C4烷氧基、C1-C4不饱和烃氧基、C1-C6羧基烷氧基、C1-C6酯基烷氧基、C1-C6羧基烷基、C1-C6酯基烷基、3-7元环烃基或3-7元环杂环基、苄基、苄氧基、和芳香基。
7.如权利要求6所述的用途,其特征在于,通式III中,R12和R13之一选自H和C1-C3烷基,另一选自任选被1-3个选自C1-C4酰基、硝基、羟基、氨基、卤素和C1-C4烷氧基取代的苯基、呋喃基、吡啶基和2,3-二氢-1H-茚酮;R14、R15和R16各自独立选自H、卤素、羟基和C1-C3烷基;R17和R18为H。
8.如权利要求5所述的用途,其特征在于,通式II中,R6选自H、萘基、呋喃基和苯基;R9选自卤素和C1-C3烷基;R7、R8、R10和R11为H。
10.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物含有以下通式I所示的2,4-二取代噻唑类化合物,其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、顺反异构体及其组合、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化合物,和药学上可接受的载体或赋形剂:
其中,
A为苯环、5或6元芳杂环、3-8元环烷烃;
R0为NHCOR3或N=CR4R5;
各R1独立选自:氢、C1-C3烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、羟基C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4不饱和烃氧基、羧基、酯基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、磺酰基、巯基;
n为0-5的整数;
R2为氢、C1-C3烷基、卤素、羟基、氨基、C1-C4烷氧基;
R3选自:氢,C1-C6的直链或支链的、饱和或不饱和烃基,C3-C7的饱和或不饱和环烷烃基,卤素,羟基C1-C3烷基,C1-C4烷氧基,任选取代的3-7元杂环基和任选取代的芳香基,其中,所述C1-C6的直链或支链的、饱和或不饱和烃基任选含有一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基和C1-C4酰基中的取代基,并且链中可含有一个或多个选自O和S的杂原子;
R4和R5相同或不同,各独立地选自:氢、C1-C3烷基、卤素、C3-C7的饱和或不饱和环烷烃基、任选取代的3-7元杂环基和任选取代的芳香基,或者R3和R4与它们所连接的碳形成环,该环可被选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基和C1-C4酰基中的一种或多种取代基取代并且其可包含一个或多个杂原子。
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