JP2019516394A5

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Publication number: JP2019516394A5
Application number: JP2019500712A
Authority: JP
Filing date: 2017-02-10
Publication date: 2020-03-19
Anticipated expiration: 2037-02-10

Claims

重鎖ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３ならびに軽鎖ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３配列を含む単離されたＰＤ−Ｌ１抗体であって、
ＨＣＤＲ１配列は、ＴＹＷＸ₁Ｈ（配列番号１）またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同体配列であり、
ＨＣＤＲ２配列は、ＭＩＱＰＮＳＧＧＴＫＹＮＸ₂Ｘ₃ＦＫＸ₄（配列番号２）またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同体配列であり、
ＨＣＤＲ３配列は、ＧＡＧＴＶＤＹＦＤＹ（配列番号３）またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同体配列であり、
ＬＣＤＲ１配列は、ＲＡＳＥＳＶＤＩＹＧＮＳＦＭＨ（配列番号４）またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同体配列であり、
ＬＣＤＲ２配列は、ＲＡＳＮＬＥＳ（配列番号５）またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同体配列であり、
ＬＣＤＲ３配列は、Ｘ₅ＱＳＸ₆Ｘ₇ＤＰＹＴ（配列番号６）またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同体配列であり、
Ｘ₁は、ＩまたはＭであり、Ｘ₂は、ＤまたはＥであり、Ｘ₃は、ＱまたはＫであり、Ｘ₄は、ＮまたはＫであり、Ｘ₅は、ＱまたはＨであり、Ｘ₆は、ＮまたはＴであり、Ｘ₇は、ＤまたはＥである、単離されたＰＤ−Ｌ１抗体。
Ｘ₁が、Ｉであり、Ｘ₂が、Ｄであり、Ｘ₃が、Ｑであり、Ｘ₄が、Ｎであり、Ｘ₅が、Ｑであり、Ｘ₆が、Ｎであり、Ｘ₇が、Ｄである、または、
Ｘ ₁ が、Ｍであり、Ｘ ₂ が、Ｅであり、Ｘ ₃ が、Ｋであり、Ｘ ₄ が、Ｋであり、Ｘ ₅ が、Ｑであり、Ｘ ₆ が、Ｔであり、Ｘ ₇ が、Ｅである、請求項１に記載の抗体。
配列番号７〜１２またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同体から選択される１、２、３、４、５または６種のＣＤＲを含む、単離されたＰＤ−Ｌ１抗体。
ＨＦＲ１、ＨＦＲ２、ＨＦＲ３およびＨＦＲ４の重鎖フレームワーク配列ならびにＬＦＲ１、ＬＦＲ２、ＬＦＲ３およびＬＦＲ４の軽鎖フレームワーク配列を含み、重鎖可変領域の配列が、式：ＨＦＲ１−ＨＣＤＲ１−ＨＦＲ２−ＨＣＤＲ２−ＨＦＲ３−ＨＣＤＲ３−ＨＦＲ４に従い、軽鎖可変領域の配列が、式ＬＦＲ１−ＬＣＤＲ１−ＬＦＲ２−ＬＣＤＲ２−ＬＦＲ３−ＬＣＤＲ３−ＬＦＲ４に従い、ここで、
ＨＦＲ１配列が、Ｘａ ₁ ＶＱＬＸａ ₂ ＱＸａ ₃ ＧＡＥＸａ ₄ Ｘａ ₅ ＫＰＧＡＳＶＫＸａ ₆ ＳＣＫＡＳＧＹＸａ ₇ ＦＴ（配列番号１３）であり、
ＨＦＲ２配列が、ＷＶＸａ ₈ ＱＸａ ₉ ＰＧＱＧＬＥＷＩＧ（配列番号１４）であり、
ＨＦＲ３配列が、Ｘａ ₁₀ Ｘａ ₁₁ ＴＬＴＶＤＸａ ₁₂ ＳＸａ ₁₃ Ｘａ ₁₄ ＴＡＸａ ₁₅ ＭＸａ ₁₆ ＬＳＸａ ₁₇ ＬＸａ ₁₈ ＳＸａ ₁₉ ＤＸａ ₂₀ ＡＶＸａ ₃₃ ＹＣＡＲ（配列番号１５）であり、
ＨＦＲ４配列が、ＷＧＸa ₃₄ ＧＸａ ₂₁ ＴＸa ₃₅ Ｘａ ₂₂ Ｘａ ₂₃ ＳＳ（配列番号１６）であり、
ＬＦＲ１配列が、Ｘａ ₃₆ ＩＶＸａ ₃₇ ＴＸａ ₂₄ Ｘａ ₃₈ ＰＸａ ₂₅ Ｘａ ₃₉ ＬＸａ ₂₆ ＶＳＸａ ₂₇ ＧＸａ ₄₀ ＲＸａ ₄₁ ＴＩＸａ ₂₈ Ｃ（配列番号１７）であり、
ＬＦＲ２配列が、ＷＹＱＱＫＰＧＱＸａ ₂₉ ＰＫＬＬＩＹ（配列番号１８）であり、
ＬＦＲ３配列が、ＧＸａ ₄₂ ＰＸａ ₄₃ ＲＦＸａ ₄₄ ＧＳＧＸａ ₄₅ Ｘａ ₄₆ ＲＴＤＦＴＸａ ₄₇ ＴＩＸａ ₄₈ Ｘａ ₄₉ ＶＸａ ₅₀ ＡＸａ ₃₀ ＤＸａ ₃₁ ＡＸａ ₅₁ ＹＸａ ₅₂ Ｃ（配列番号１９）であり、
ＬＦＲ４配列が、ＦＧＸａ ₅₃ ＧＴＫＬＥＸａ ₃₂ Ｋ（配列番号２０）であり、
Ｘａ ₁ が、ＱまたはＬであり、Ｘａ ₂ が、ＱまたはＶであり、Ｘａ ₃ が、ＳまたはＰであり、Ｘａ ₄ が、ＬまたはＶであり、Ｘａ ₅ が、ＶまたはＫであり、Ｘａ ₆ が、ＬまたはＶであり、Ｘａ ₇ が、Ｔ、ＳまたはＩであり、Ｘａ ₈ が、Ｗ、ＫまたはＲであり、Ｘａ ₉ が、ＲまたはＡであり、Ｘａ ₁₀ が、Ｒ、KまたはTであり、Ｘａ ₁₁ が、ＶまたはＡであり、Ｘａ ₁₂ が、ＫまたはＴであり、Ｘａ ₁₃ が、ＳまたはＩであり、Ｘａ ₁₄ が、ＳまたはＴであり、Ｘａ ₁₅ が、ＹまたはＳであり、Ｘａ ₁₆ が、ＱまたはＥであり、Ｘａ ₁₇ が、Ｓ、ＧまたはＲであり、Ｘａ ₁₈ が、ＴまたはＲであり、Ｘａ ₁₉ が、ＥまたはＤであり、Ｘａ ₂₀ が、ＳまたはＴであり、Ｘａ ₂₁ が、ＴまたはＳであり、Ｘａ ₂₂ が、ＳまたはＴであり、Ｘａ ₂₃ が、ＶまたはＩであり、Ｘａ ₂₄ が、ＱまたはＨであり、Ｘａ ₂₅ が、Ａ、KまたはＶであり、Ｘａ ₂₆ が、Ａ、ＳまたはＴであり、Ｘａ ₂₇ が、Ｌ、ＡまたはＶであり、Ｘａ ₂₈ が、ＳまたはＴであり、Ｘａ ₂₉ が、Ｓ、ＰまたはＡであり、Ｘａ ₃₀ が、Ｄ、Ｅ、ＮまたはＱであり、Ｘａ ₃₁ が、Ｖ、ＬまたはＴであり、Ｘａ ₃₂ が、Ｌ、ＴまたはＩであり、Ｘａ ₃₃ が、ＦまたはＹであり、Ｘａ ₃₄ が、ＴまたはＱであり、Ｘａ ₃₅ が、ＶまたはＬであり、Ｘａ ₃₆ が、ＤまたはＳであり、Ｘａ ₃₇ が、ＭまたはＬであり、Ｘａ ₃₈ が、ＴまたはＳであり、Ｘａ ₃₉ が、ＦまたはＳであり、Ｘａ ₄₀ が、ＤまたはＱであり、Ｘａ ₄₁ が、ＶまたはＡであり、Ｘａ ₄₂ が、ＶまたはＩであり、Ｘａ ₄₃ が、ＤまたはＡであり、Ｘａ ₄₄ が、ＴまたはＳであり、Ｘａ ₄₅ が、ＹまたはＳであり、Ｘａ ₄₆ が、ＧまたはＲであり、Ｘａ ₄₇ が、ＦまたはＬであり、Ｘａ ₄₈ が、ＳまたはＮであり、Ｘａ ₄₉ が、ＴまたはＰであり、Ｘａ ₅₀ が、ＱまたはＥであり、Ｘａ ₅₁ が、ＶまたはＴであり、Ｘａ ₅₂ が、ＦまたはＹであり、Ｘａ ₅₃ が、ＡまたはＧである、請求項１から３のいずれか一項に記載の抗体。
Ｘａ₁が、Ｑであり、Ｘａ₂が、Ｖであり、Ｘａ₃が、Ｓであり、Ｘａ₄が、Ｖであり、Ｘａ₅が、Ｋであり、Ｘａ₆が、Ｌであり、Ｘａ₇が、Ｉであり、Ｘａ₈が、Ｋであり、Ｘａ₉が、Ｒであり、Ｘａ₁₀が、ＲまたはＫであり、Ｘａ₁₁が、Ａであり、Ｘａ₁₂が、Ｋであり、Ｘａ₁₃が、Ｉであり、Ｘａ₁₄が、Ｓであり、Ｘａ₁₅が、Ｙであり、Ｘａ₁₆が、Ｅであり、Ｘａ₁₇が、Ｒであり、Ｘａ₁₈が、Ｔであり、Ｘａ₁₉が、Ｄであり、Ｘａ₂₀が、Ｔであり、Ｘａ₂₁が、ＴまたはＳであり、Ｘａ₂₂が、ＴまたはＳであり、Ｘａ₂₃が、ＩまたはＶであり、Ｘａ₂₄が、Ｑであり、Ｘａ₂₅が、Ａであり、Ｘａ₂₆が、Ａであり、Ｘａ₂₇が、Ｖであり、Ｘａ₂₈が、Ｔであり、Ｘａ₂₉が、ＡまたはＰであり、Ｘａ₃₀が、Ｑであり、Ｘａ₃₁が、Ｔであり、Ｘａ₃₂が、ＴまたはＩであり、Ｘａ₃₃が、Ｙであり、Ｘａ₃₄が、Ｑであり、Ｘａ₃₅が、Ｌであり、Ｘａ₃₆が、Ｄであり、Ｘａ₃₇が、Ｌであり、Ｘａ₃₈が、Ｓであり、Ｘａ₃₉が、Ｓであり、Ｘａ₄₀が、Ｑであり、Ｘａ₄₁が、Ａであり、Ｘａ₄₂が、Ｉであり、Ｘａ₄₃が、Ａであり、Ｘａ₄₄が、Ｓであり、Ｘａ₄₅が、Ｓであり、Ｘａ₄₆が、Ｒであり、Ｘａ₄₇が、Ｌであり、Ｘａ₄₈が、Ｎであり、Ｘａ₄₉が、Ｐであり、Ｘａ₅₀が、Ｅであり、Ｘａ₅₁が、Ｔであり、Ｘａ₅₂が、Ｙであり、Ｘａ₅₃が、Ｇである、または、
Ｘａ ₁ が、Ｑであり、Ｘａ ₂ が、Ｖであり、Ｘａ ₃ が、Ｓであり、Ｘａ ₄ が、Ｖであり、Ｘａ ₅ が、Ｋであり、Ｘａ ₆ が、Ｌであり、Ｘａ ₇ が、Ｉであり、Ｘａ ₈ が、Ｋであり、Ｘａ ₉ が、Ｒであり、Ｘａ ₁₀ が、Ｒであり、Ｘａ ₁₁ が、Ａであり、Ｘａ ₁₂ が、Ｋであり、Ｘａ ₁₃ が、Ｉであり、Ｘａ ₁₄ が、Ｓであり、Ｘａ ₁₅ が、Ｙであり、Ｘａ ₁₆ が、Ｅであり、Ｘａ ₁₇ が、Ｒであり、Ｘａ ₁₈ が、Ｔであり、Ｘａ ₁₉ が、Ｄであり、Ｘａ ₂₀ が、Ｔであり、Ｘａ ₂₁ が、Ｔであり、Ｘａ ₂₂ が、Ｓであり、Ｘａ ₂₃ が、Ｉであり、Ｘａ ₂₄ が、Ｑであり、Ｘａ ₂₅ が、Ａであり、Ｘａ ₂₆ が、Ａであり、Ｘａ ₂₇ が、Ｖであり、Ｘａ ₂₈ が、Ｔであり、Ｘａ ₂₉ が、Ａであり、Ｘａ ₃₀ が、Ｑであり、Ｘａ ₃₁ が、Ｔであり、Ｘａ ₃₂ が、Ｔであり、Ｘａ ₃₃ が、Ｙであり、Ｘａ ₃₄ が、Ｑであり、Ｘａ ₃₅ が、Ｌであり、Ｘａ ₃₆ が、Ｄであり、Ｘａ ₃₇ が、Ｌであり、Ｘａ ₃₈ が、Ｓであり、Ｘａ ₃₉ が、Ｓであり、Ｘａ ₄₀ が、Ｑであり、Ｘａ ₄₁ が、Ａであり、Ｘａ ₄₂ が、Ｉであり、Ｘａ ₄₃ が、Ａであり、Ｘａ ₄₄ が、Ｓであり、Ｘａ ₄₅ が、Ｓであり、Ｘａ ₄₆ が、Ｒであり、Ｘａ ₄₇ が、Ｌであり、Ｘａ ₄₈ が、Ｎであり、Ｘａ ₄₉ が、Ｐであり、Ｘａ ₅₀ が、Ｅであり、Ｘａ ₅₁ が、Ｔであり、Ｘａ ₅₂ が、Ｙであり、Ｘａ ₅₃ が、Ｇである、または、
Ｘａ ₁ が、Ｑであり、Ｘａ ₂ が、Ｖであり、Ｘａ ₃ が、Ｓであり、Ｘａ ₄ が、Ｖであり、Ｘａ ₅ が、Ｋであり、Ｘａ ₆ が、Ｌであり、Ｘａ ₇ が、Ｉであり、Ｘａ ₈ が、Ｋであり、Ｘａ ₉ が、Ｒであり、Ｘａ ₁₀ が、Ｋであり、Ｘａ ₁₁ が、Ａであり、Ｘａ ₁₂ が、Ｋであり、Ｘａ ₁₃ が、Ｉであり、Ｘａ ₁₄ が、Ｓであり、Ｘａ ₁₅ が、Ｙであり、Ｘａ ₁₆ が、Ｅであり、Ｘａ ₁₇ が、Ｒであり、Ｘａ ₁₈ が、Ｔであり、Ｘａ ₁₉ が、Ｄであり、Ｘａ ₂₀ が、Ｔであり、Ｘａ ₂₁ が、Ｓであり、Ｘａ ₂₂ が、Ｔであり、Ｘａ ₂₃ が、Ｖであり、Ｘａ ₂₄ が、Ｑであり、Ｘａ ₂₅ が、Ａであり、Ｘａ ₂₆ が、Ａであり、Ｘａ ₂₇ が、Ｖであり、Ｘａ ₂₈ が、Ｔであり、Ｘａ ₂₉ が、Ｐであり、Ｘａ ₃₀ が、Ｑであり、Ｘａ ₃₁ が、Ｔであり、Ｘａ ₃₂ が、Ｉであり、Ｘａ ₃₃ が、Ｙであり、Ｘａ ₃₄ が、Ｑであり、Ｘａ ₃₅ が、Ｌであり、Ｘａ ₃₆ が、Ｄであり、Ｘａ ₃₇ が、Ｌであり、Ｘａ ₃₈ が、Ｓであり、Ｘａ ₃₉ が、Ｓであり、Ｘａ ₄₀ が、Ｑであり、Ｘａ ₄₁ が、Ａであり、Ｘａ ₄₂ が、Ｉであり、Ｘａ ₄₃ が、Ａであり、Ｘａ ₄₄ が、Ｓであり、Ｘａ ₄₅ が、Ｓであり、Ｘａ ₄₆ が、Ｒであり、Ｘａ ₄₇ が、Ｌであり、Ｘａ ₄₈ が、Ｎであり、Ｘａ ₄₉ が、Ｐであり、Ｘａ ₅₀ が、Ｅであり、Ｘａ ₅₁ が、Ｔであり、Ｘａ ₅₂ が、Ｙであり、Ｘａ ₅₃ が、Ｇである、請求項４に記載の抗体。
配列番号６１に示される重鎖可変領域および配列番号６２に示される軽鎖可変領域を含む、請求項１、２、４または５に記載の抗体。
配列番号６３に示される重鎖可変領域および配列番号６４に示される軽鎖可変領域を含む、請求項１、２、４または５に記載の抗体。
配列番号２１に示される重鎖可変領域またはそのヒト化バージョンを含む、請求項３から５のいずれか一項に記載の抗体。
配列番号２２に示される軽鎖可変領域またはそのヒト化バージョンを含む、請求項３から５および８のいずれか一項に記載の抗体。
アッセイ試験によって測定される酸性ｐＨでのＰＤ−Ｌ１との結合およびアッセイ試験によって測定される中性ｐＨでのＰＤ−Ｌ１との結合を有し、酸性ｐＨでのＰＤ−Ｌ１との結合が、中性ｐＨでのＰＤ−Ｌ１との結合よりも実質的に低い、単離されたＰＤ−Ｌ１抗体であって、
エピトープが、以下のＰＤ−Ｌ１のアミノ酸残基：Ｅ５８、Ｋ６２、Ｎ６３、Ｉ６４、Ｓ８０およびＹ８１のうち少なくとも１個を含む、抗体。
エピトープが、以下のＰＤ−Ｌ１のアミノ酸残基：Ｒ１１３、Ｍ１１５、Ｙ１２３、Ｋ１２４およびＲ１２５のうち少なくとも１個をさらに含む、請求項１０に記載の抗体。
エピトープが、以下のＰＤ−Ｌ１のアミノ酸残基の組合せ：１）Ｅ５８、Ｒ１１３、Ｍ１１５、Ｙ１２３およびＫ１２４、２）Ｅ５８、Ｓ８０、Ｒ１１３およびＲ１２５のうち１種を含む、請求項１０または１１に記載の抗体。
エピトープが、以下のＰＤ−Ｌ１のアミノ酸残基：Ｋ６２、Ｎ６３、Ｉ６４、Ｙ８１およびＤ１２２のうち少なくとも１個をさらに含む、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の抗体。
エピトープが、以下のＰＤ−Ｌ１のアミノ酸残基の組合せ：１）Ｅ５８、Ｎ６３、Ｉ６４、Ｓ８０、Ｙ８１、Ｒ１１３およびＲ１２５、２）Ｅ５８、Ｓ８０、Ｒ１１３、Ｍ１１５、Ｄ１２２、Ｙ１２３、Ｋ１２４およびＲ１２５、３）Ｅ５８、Ｋ６２、Ｎ６３、Ｓ８０、Ｙ８１、Ｒ１１３およびＲ１２５、４）Ｅ５８、Ｎ６３、Ｉ６４、Ｓ８０、Ｙ８１、Ｒ１１３、Ｋ１２４およびＲ１２５、５）Ｓ８０、Ｒ１１３、Ｄ１２２、Ｙ１２３およびＲ１２５のうち１種を含む、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の抗体。
二重特異性抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、標識化抗体、二価抗体または抗イディオタイプ抗体である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の抗体。
ラクダ化単一ドメイン抗体、ダイアボディ、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ二量体、ＢｓＦｖ、ｄｓＦｖ、（ｄｓＦｖ）₂、ｄｓＦｖ−ｄｓＦｖ’、Ｆｖ断片、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）₂、ｄｓダイアボディ、ナノボディ、ドメイン抗体、単離されたＣＤＲおよび二価ドメイン抗体からなる群から選択される抗原結合断片である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の抗体。
請求項１から１６のいずれか一項に記載の抗体を含む医薬組成物。
対象においてＰＤ−Ｌ１関連状態を処置するために用いられる、請求項１７に記載の医薬組成物。
抗体が、参照投与量の５０％以下である投与量で投与され、参照投与量が、同等のｉｎｖｉｖｏ治療効果を達成するように参照抗体によって決定され、参照抗体が、酸性ｐＨおよび中性ｐＨの両方でＰＤ−Ｌ１との同様の結合を示し、参照抗体および抗体が、中性ｐＨでＰＤ−Ｌ１との同様の結合を有する、請求項１８に記載の医薬組成物。
抗体が、参照投与頻度のものより少ない投与頻度で投与され、参照投与頻度が、同等のｉｎｖｉｖｏ治療効果を達成するように参照抗体によって決定され、参照抗体が、酸性ｐＨおよび中性ｐＨの両方でＰＤ−Ｌ１との同様の結合を示し、参照抗体および抗体が、中性ｐＨでＰＤ−Ｌ１との同様の結合を有する、請求項１８または１９に記載の医薬組成物。
抗体が、参照ｉｎｖｉｖｏ半減期よりも長い、標的臓器におけるｉｎｖｉｖｏ半減期を有し、参照ｉｎｖｉｖｏ半減期が、参照抗体によって決定され、参照抗体が、酸性ｐＨおよび中性ｐＨの両方でＰＤ−Ｌ１との同様の結合を示し、参照抗体および抗体が、中性ｐＨでＰＤ−Ｌ１との同様の結合を有する、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
さらに第２の治療剤を含む、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
第２の治療剤が、放射線療法、化学療法、標的化療法、遺伝子療法、免疫療法、ホルモン療法、血管新生阻害、緩和ケア、手術またはそれらの組合せにおいて使用される薬剤である、請求項２２に記載の医薬組成物。
第２の治療剤が、ＶＥＧＦＲ２抗体である、請求項２２に記載の医薬組成物。
請求項１から１６のいずれか一項に記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
請求項２５に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
請求項２６に記載のベクターを含む単離された宿主細胞。
請求項１から１６のいずれか一項に記載の抗体または請求項１７から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物を含むキット。
ＰＤ−Ｌ１抗体を産生する方法であって、ポリヌクレオチドが発現される条件下で、請求項２７に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。