JP2019504835A5 - - Google Patents
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Claims (18)
- (a)(i)抗原に結合する抗原相互作用ドメインを含む細胞外領域と(ii)免疫細胞シグナル伝達ドメインを含む細胞内領域とを含む、キメラ膜貫通受容体ポリペプチド、
(b)該受容体ポリペプチドが抗原に結合して受容体修飾を受けたときに該受容体ポリペプチドに結合する受容体結合モエティを含む、キメラアダプターポリペプチド、
(c)切断認識部位に連結されたアクチュエータモエティを含む、遺伝子調整ポリペプチド(GMP)、および
(d)該切断認識部位に近接したときに該切断認識部位を切断してGMPからアクチュエータモエティを放出させる、切断モエティ
を含み、
(i)該切断モエティは、該受容体ポリペプチドの細胞内領域の一部分を形成し、かつ該GMPは該キメラアダプターポリペプチドの一部分を形成するか、
(ii)該切断モエティは、抗原に結合して受容体修飾を受けた該受容体ポリペプチドに結合する第2アダプターポリペプチドと複合体形成し、かつ該GMPは該キメラアダプターポリペプチドの一部分を形成するか、
(iii)該切断モエティは該キメラアダプターポリペプチドの一部分を形成し、かつ該GMPは該受容体ポリペプチドの細胞内領域の一部分を形成する、
免疫細胞の条件付き調節のためのシステム。 - (a)切断モエティが受容体ポリペプチドの細胞内領域の一部分を形成し、かつGMPがキメラアダプターポリペプチドの一部分を形成する;
(b)切断モエティが、抗原に結合して受容体修飾を受けた受容体ポリペプチドに結合する第2アダプターポリペプチドと複合体形成し、かつGMPがキメラアダプターポリペプチドの一部分を形成する;
(c)切断モエティがキメラアダプターポリペプチドの一部分を形成し、かつGMPが受容体ポリペプチドの細胞内領域の一部分を形成する;
(d)免疫細胞がリンパ球である、任意で、T細胞またはナチュラルキラー(NK)細胞である;
(e)抗原相互作用ドメインが抗体に結合する;
任意で、抗原相互作用ドメインが、抗体のFcドメイン、Fvドメイン、重鎖、および軽鎖のうちの少なくとも1つに結合する;
任意で、抗原相互作用ドメインが抗体のFcドメインに結合する;
(f)抗原相互作用ドメインが、Fab、単鎖Fv(scFv)、細胞外受容体ドメイン、およびFc結合ドメインのうちの少なくとも1つを含む;
任意で、抗原相互作用ドメインが、Fc受容体またはそのフラグメントを含むFc結合ドメインを含む;
任意で、抗原相互作用ドメインが、FcγRI(CD64)、FcγRIa、FcγRIb、FcγRIc、FcγRIIA(CD32)、FcγRIIA(CD32, H131)、FcγRIIA(CD32, R131)、FcγRIIB(CD32)、FcγRIIB-1、FcγRIIB-2、FcγRIIIA(CD16a,V158)、FcγRIIIA(CD16a,F158)、FcγRIIIB(CD16b、FcγRIIIb-NA1)、FcγRIIIB(CD16b、FcγRIIIb-NA2)、FcεRI、FcεRII(CD23)、FcαRI(CD89)、Fcα/μR、FcRn、それらの任意の誘導体、それらの任意のバリアント、またはそれらの任意のフラグメントを含むFc結合ドメインを含む;
(g)抗原相互作用ドメインが抗体を含む抗原に結合し、次にその抗体が、1-40-β-アミロイド、4-1BB、5AC、5T4、アクチビン受容体様キナーゼ1、ACVR2B、腺癌抗原、AGS-22M6、アルファ-フェトプロテイン、アンジオポエチン2、アンジオポエチン3、炭疽毒素、AOC3(VAP-1)、B7-H3、炭疽菌炭疽(Bacillus anthracis anthrax)、BAFF、ベータ-アミロイド、Bリンパ腫細胞、C242抗原、C5、CA-125、イヌ(Canis lupus familiaris)IL31、炭酸脱水酵素9(CA-IX)、心筋ミオシン、CCL11(エオタキシン-1)、CCR4、CCR5、CD11、CD18、CD125、CD140a、CD147(ベイシジン)、CD15、CD152、CD154(CD40L)、CD19、CD2、CD20、CD200、CD22、CD221、CD23(IgE受容体)、CD25(IL-2受容体のα鎖)、CD27、CD274、CD28、CD3、CD3イプシロン、CD30、CD33、CD37、CD38、CD4、CD40、CD40リガンド、CD41、CD44 v6、CD5、CD51、CD52、CD56、CD6、CD70、CD74、CD79B、CD80、CEA、CEA関連抗原、CFD、ch4D5、CLDN18.2、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)、クランピング因子A、CSF1R、CSF2、CTLA-4、C-X-Cケモカイン受容体4型、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質B、ダビガトラン、DLL4、DPP4、DR5、大腸菌(E. coli)志賀毒素1型、大腸菌志賀毒素2型、EGFL7、EGFR、エンドトキシン、EpCAM、エピシアリン、ERBB3、大腸菌(Escherichia coli)、呼吸器合胞体ウイルスのFタンパク質、FAP、フィブリンIIベータ鎖、フィブロネクチンエクストラドメイン-B、葉酸ヒドロラーゼ、葉酸受容体1、葉酸受容体アルファ、Frizzled受容体、ガングリオシドGD2、GD2、GD3ガングリオシド、グリピカン3、GMCSF受容体α鎖、GPNMB、増殖分化因子8、GUCY2C、ヘマグルチニン、B型肝炎表面抗原、B型肝炎ウイルス、HER1、HER2/neu、HER3、HGF、HHGFR、ヒストン複合体、HIV-1、HLA-DR、HNGF、Hsp90、ヒト散乱因子受容体(scatter factor receptor)キナーゼ、ヒトTNF、ヒトベータ-アミロイド、ICAM-1(CD54)、IFN-α、IFN-γ、IgE、IgE Fc領域、IGF-1受容体、IGF-1、IGHE、IL17A、IL17F、IL20、IL-12、IL-13、IL-17、IL-1β、IL-22、IL-23、IL-31RA、IL-4、IL-5、IL-6、IL-6受容体、IL-9、ILGF2、インフルエンザAヘマグルチニン、インフルエンザAウイルスヘマグルチニン、インスリン様成長因子I受容体、インテグリンα4β7、インテグリンα4、インテグリンα5β1、インテグリンα7β7、インテグリンαIIbβ3、インテグリンαvβ3、インターフェロンα/β受容体、インターフェロンガンマ誘導タンパク質、ITGA2、ITGB2(CD18)、KIR2D、ルイスY抗原、LFA-1(CD11a)、LINGO-1、リポテイコ酸、LOXL2、L-セレクチン(CD62L)、LTA、MCP-1、メソテリン、MIF、MS4A1、MSLN、MUC1、ムチンCanAg、ミエリン関連糖タンパク質、ミオスタチン、NCA-90(顆粒球抗原)、神経アポトーシス調節プロテイナーゼ(neural apoptosis-regulated proteinase)1、NGF、N-グリコリルノイラミン酸、NOGO-A、Notch受容体、NRP1、アナウサギ(Oryctolagus cuniculus)、OX-40、oxLDL、PCSK9、PD-1、PDCD1、PDGF-Rα、リン酸-ナトリウム共輸送体、ホスファチジルセリン、血小板由来成長因子受容体ベータ、前立腺癌細胞、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、狂犬病ウイルス糖タンパク質、RANKL、呼吸器合胞体ウイルス、RHD、リーサス因子、RON、RTN4、スクレロスチン、SDC1、セレクチンP、SLAMF7、SOST、スフィンゴシン-1-リン酸、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、STEAP1、TAG-72、T細胞受容体、TEM1、テネイシンC、TFPI、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β、TNF-α、TRAIL-R1、TRAIL-R2、腫瘍抗原CTAA16.88、MUC1の腫瘍特異的グリコシル化、腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質2、TWEAK受容体、TYRP1(糖タンパク質75)、VEGFA、VEGFR1、VEGFR2、ビメンチン、およびVWFからなる群より選択される抗原に結合する;
(h)抗原相互作用ドメインが、20-(74)-(74)(ミラツズマブ;ベルツズマブ)、20-2b-2b、3F8、74-(20)-(20)(ミラツズマブ;ベルツズマブ)、8H9、A33、AB-16B5、アバゴボマブ(abagovomab)、アブシキシマブ、アビツズマブ(abituzumab)、ABP494(セツキシマブバイオシミラー)、アブリルマブ、ABT-700、ABT-806、Actimab-A(アクチニウムAc-225リンツズマブ)、アクトクスマブ、アダリムマブ、ADC-1013、ADCT-301、ADCT-402、アデカツムマブ(adecatumumab)、アデュカヌマブ、アフェリモマブ、AFM13、アフツズマブ、AGEN1884、AGS15E、AGS-16C3F、AGS67E、アラシズマブペゴル(alacizumab pegol)、ALD518、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブペンテテート、アマツキシマブ、AMG228、AMG820、アナツモマブマフェナトクス(anatumomab mafenatox)、アネツマブラブタンシン(anetumab ravtansine)、アニフロルマブ(anifrolumab)、アンルキンズマブ、APN301、APN311、アポリズマブ、APX003/SIM-BD0801(セバシズマブ(sevacizumab))、APX005M、アルシツモマブ、ARX788、アスクリンバクマブ(ascrinvacumab)、アセリズマブ(aselizumab)、ASG-15ME、アテゾリズマブ、アチヌマブ(atinumab)、ATL101、アトリズマブ(atlizumab)(トシリズマブともいう)、アトロリムマブ(atorolimumab)、アベルマブ、B-701、バピネオズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、BAY1129980、BAY1187982、ベクツモマブ、ベゲロマブ(begelomab)、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ(bertilimumab)、ベシレソマブ、Betalutin(177Lu-テトラキセタン-テツロマブ(tetulomab))、ベバシズマブ、BEVZ92(ベバシズマブバイオシミラー)、ベズロトクスマブ、BGB-A317、BHQ880、BI836880、BI-505、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ(bimekizumab)、ビバツズマブメルタンシン(bivatuzumab mertansine)、BIW-8962、ブリナツモマブ、ブロソズマブ、BMS-936559、BMS-986012、BMS-986016、BMS-986148、BMS-986178、BNC101、ボコシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、BrevaRex、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ(brontictuzumab)、C2-2b-2b、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブラブタンシン、カプラシズマブ(caplacizumab)、カプロマブペンデチド、カルルマブ、カツマキソマブ、CBR96-ドキソルビシンイムノコンジュゲート、CBT124(ベバシズマブ)、CC-90002、CDX-014、CDX-1401、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、CGEN-15001T、CGEN-15022、CGEN-15029、CGEN-15049、CGEN-15052、CGEN-15092、Ch.14.18、シタツズマブ・ボガトクス(citatuzumab bogatox)、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、CM-24、コドリツズマブ(codrituzumab)、コルツキシマブラブタンシン(coltuximab ravtansine)、コナツムマブ、コンシズマブ(concizumab)、Cotara(ヨウ素I-131デルロツキシマブ(derlotuximab)ビオチン)、cR6261、クレネズマブ、DA-3111(トラスツズマブバイオシミラー)、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブペゴル(dapirolizumab pegol)、ダラツムマブ、Daratumumab Enhanze(ダラツムマブ)、Darleukin、デクトレクマブ(dectrekumab)、デムシズマブ、デニンツズマブマホドチン(denintuzumab mafodotin)、デノスマブ、デパツキシズマブ、デパツキシズマブマホドチン、デルロツキシマブビオチン(derlotuximab biotin)、デツモマブ(detumomab)、DI-B4、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ(diridavumab)、DKN-01、DMOT4039A、ドルリモマブアリトクス(dorlimomab aritox)、ドロジツマブ、DS-1123、DS-8895、デュリゴツマブ(duligotumab)、デュピルマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ(dusigitumab)、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エファングマブ、エルデルマブ、エルゲムツマブ(elgemtumab)、エロツズマブ、エルシリモマブ(elsilimomab)、エマクツズマブ(emactuzumab)、エミベツズマブ(emibetuzumab)、エナバツズマブ、エンフォルツマブベドチン(enfortumab vedotin)、エンリモマブペゴル、エノブリツズマブ(enoblituzumab)、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン(epitumomab cituxetan)、エプラツズマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ(evinacumab)、エボロクマブ、エクスビビルマブ(exbivirumab)、ファノレソマブ、ファラリモマブ(faralimomab)、ファーレツズマブ、ファシヌマブ、FBTA05、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、FF-21101、FGFR2抗体-薬物コンジュゲート、Fibromun、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィリブマブ(firivumab)、フランボツマブ、フレチクマブ(fletikumab)、フォントリズマブ、フォラルマブ(foralumab)、フォラビルマブ(foravirumab)、FPA144、フレソリムマブ、FS102、フルラヌマブ、フツキシマブ(futuximab)、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ(gavilimomab)、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲリリムズマブ(Gerilimzumab)、ゲボキズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブべドチン、GNR-006、GNR-011、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、GSK2849330、GSK2857916、GSK3174998、GSK3359609、グセルクマブ、Hu14.18K322A MAb、hu3S193、Hu8F4、HuL2G7、HuMab-5B1、イバリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イダルシズマブ、IGN002、IGN523、イゴボマブ(igovomab)、IMAB362、IMAB362(クラウジキシマブ(claudiximab))、イマルマブ(imalumab)、IMC-CS4、IMC-D11、イムシロマブ(imciromab)、イムガツズマブ、IMGN529、IMMU-102(イットリウムY-90エプラツズマブテトラキセタン)、IMMU-114、ImmuTune IMP701アンタゴニスト抗体、INCAGN1876、インクラクマブ、INCSHR1210、インダツキシマブラブタンシン(indatuximab ravtansine)、インデュサツマブベドチン(indusatumab vedotin)、インフリキシマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ、Ipafricept、IPH4102、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イスチラツマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、JNJ-56022473、JNJ-61610588、ケリキシマブ、KTN3379、L19IL2/L19TNF、ラベツズマブ、ラベツズマブゴビテカン、LAG525、ランブロリズマブ、ランパリズマブ、L-DOS47、レブリキズマブ、レマレソマブ(lemalesomab)、レンジルマブ(lenzilumab)、レルデリムマブ(lerdelimumab)、ロイコツキシマブ(Leukotuximab)、レクサツムマブ、リビビルマブ(libivirumab)、リファスツズマブベドチン(lifastuzumab vedotin)、リゲリズマブ(ligelizumab)、リロトマブサテトラキセタン(lilotomab satetraxetan)、リンツズマブ、リリルマブ、LKZ145、ロデルシズマブ(lodelcizumab)、ロキベトマブ(lokivetmab)、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルリズマブペゴル(lulizumab pegol)、ルミリキシマブ、ルムレツズマブ(lumretuzumab)、LY3164530、マパツムマブ、マルジェツキシマブ、マスリモマブ(maslimomab)、マツズマブ、マブリリムマブ、MB311、MCS-110、MEDI0562、MEDI-0639、MEDI0680、MEDI-3617、MEDI-551(イネビリズマブ(inebilizumab))、MEDI-565、MEDI6469、メポリズマブ、メテリムマブ(metelimumab)、MGB453、MGD006/S80880、MGD007、MGD009、MGD011、ミラツズマブ、ミラツズマブ-SN-38、ミンレツモマブ(minretumomab)、ミルベツキシマブソラブタンシン、ミツモマブ、MK-4166、MM-111、MM-151、MM-302、モガムリズマブ、MOR202、MOR208、MORAb-066、モロリムマブ(morolimumab)、モタビズマブ、モキセツモマブシュードトクス、ムロモナブ-CD3、ナコロマブタフェナトクス(nacolomab tafenatox)、ナミルマブ(namilumab)、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ(nemolizumab)、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、NOV-10、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ(odulimomab)、オファツムマブ、オララツマブ、オロキズマブ(olokizumab)、オマリズマブ、OMP-131R10、OMP-305B83、オナルツズマブ、オンツキシズマブ(ontuxizumab)、オピシヌマブ(opicinumab)、オポルツズマブモナトクス(oportuzumab monatox)、オレゴボマブ、オルチクマブ(orticumab)、オテリキシズマブ、オトレルツズマブ(otlertuzumab)、OX002/MEN1309、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パンコマブ(pankomab)、PankoMab-GEX、パノバクマブ(panobacumab)、パルサツズマブ(parsatuzumab)、パスコリズマブ、パソツキシズマブ(pasotuxizumab)、パテクリズマブ、パトリツマブ(patritumab)、PAT-SC1、PAT-SM6、ペンブロリズマブ、ペムツモマブ(pemtumomab)、ペラキズマブ(perakizumab)、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、PF-05082566(ウトミルマブ)、PF-06647263、PF-06671008、PF-06801591、ピディリズマブ、ピナツズマブベドチン(pinatuzumab vedotin)、ピンツモマブ(pintumomab)、プラクルマブ、ポラツズマブベドチン、ポネズマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ(pritoxaximab)、プリツムマブ(pritumumab)、PRO140、Proxinium、PSMA ADC、キリズマブ、ラコツモマブ(racotumomab)、ラドレツマブ(radretumab)、ラフィビルマブ(rafivirumab)、ラルパンシズマブ(ralpancizumab)、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レファネズマブ(refanezumab)、レガビルマブ、REGN1400、REGN2810/SAR439684、レスリズマブ、RFM-203、RG7356、RG7386、RG7802、RG7813、RG7841、RG7876、RG7888、RG7986、リロツムマブ、リヌクマブ(rinucumab)、リツキシマブ、RM-1929、RO7009789、ロバツムマブ、ロレデュマブ(roledumab)、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サシツズマブゴビテカン、サマリズマブ、SAR408701、SAR566658、サリルマブ、SAT 012、サツモマブペンデチド、SCT200、SCT400、SEA-CD40、セクキヌマブ、セリバンツマブ(seribantumab)、セトキサキシマブ(setoxaximab)、セヴィルマブ、SGN-CD19A、SGN-CD19B、SGN-CD33A、SGN-CD70A、SGN-LIV1A、シブロツズマブ(sibrotuzumab)、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ(simtuzumab)、シプリズマブ、シルクマブ、ソフィツズマブベドチン(sofituzumab vedotin)、ソラネズマブ、ソリトマブ(solitomab)、ソネプシズマブ(sonepcizumab)、ソンツズマブ(sontuzumab)、スタムルマブ、スレソマブ、スビズマブ(suvizumab)、SYD985、SYM004(フツキシマブ(futuximab)およびモドツキシマブ(modotuximab))、Sym015、TAB08、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タニビルマブ(Tanibirumab)、タプリツモマブパプトクス(taplitumomab paptox)、タレクスツマブ(tarextumab)、TB-403、テフィバズマブ、Teleukin、テリモマブアリトクス(telimomab aritox)、テナツモマブ(tenatumomab)、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ(tesidolumab)、テツロマブ(tetulomab)、TG-1303、TGN1412、トリウム-227-エプラツズマブコンジュゲート、チシリムマブ、ティガツズマブ、チルドラキズマブ、チソツマブベドチン(Tisotumab vedotin)、TNX-650、トシリズマブ、トラリズマブ、トサトクスマブ(tosatoxumab)、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、TRBS07、TRC105、トレガリズマブ(tregalizumab)、トレメリムマブ、トレボグルマブ(trevogrumab)、TRPH011、TRX518、TSR-042、TTI-200.7、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、U3-1565、U3-1784、ウブリツキシマブ(ublituximab)、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バダスツキシマブタリリン(Vadastu
ximab Talirine)、バンドルツズマブベドチン、バンチクツマブ、バヌシズマブ(vanucizumab)、バパリキシマブ(vapaliximab)、バルリルマブ(varlilumab)、バテリズマブ(vatelizumab)、VB6-845、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ(vepalimomab)、ベセンクマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ボルセツズマブマホドチン、ボツムマブ、YYB-101、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ(zatuximab)、ジラリムマブ(ziralimumab)、およびゾリモマブアリトックスからなる群より選択される抗体のFcドメインに結合する;
(i)細胞外領域が、それぞれが同じ抗原または異なる抗原への結合を呈する複数の抗原相互作用ドメインを含む;
(j)抗原相互作用ドメインが、707-AP、ビオチン化分子、a-アクチニン-4、abl-bcr alb-b3(b2a2)、abl-bcr alb-b4(b3a2)、アディポフィリン、AFP、AIM-2、アネキシン II、ART-4、BAGE、b-カテニン、bcr-abl、bcr-abl p190(e1a2)、bcr-abl p210(b2a2)、bcr-abl p210(b3a2)、BING-4、CAG-3、CAIX、CAMEL、カスパーゼ-8、CD171、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44v7/8、CDC27、CDK-4、CEA、CLCA2、Cyp-B、DAM-10、DAM-6、DEK-CAN、EGFRvIII、EGP-2、EGP-40、ELF2、Ep-CAM、EphA2、EphA3、erb-B2、erb-B3、erb-B4、ES-ESO-1a、ETV6/AML、FBP、胎児アセチルコリン受容体、FGF-5、FN、G250、GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7B、GAGE-8、GD2、GD3、GnT-V、Gp100、gp75、Her-2、HLA-A * 0201-R170I、HMW-MAA、HSP70-2 M、HST-2(FGF6)、HST-2/neu、hTERT、iCE、IL-11Rα、IL-13Rα2、KDR、KIAA0205、K-RAS、L1細胞接着分子、LAGE-1、LDLR/FUT、ルイスY、MAGE-1、MAGE-10、MAGE-12、MAGE-2、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-6、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-B1、MAGE-B2、リンゴ酸酵素、マンマグロビン-A、MART-1/Melan-A、MART-2、MC1R、M-CSF、メソテリン、MUC1、MUC16、MUC2、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン、NA88-A、Neo-PAP、NKG2D、NPM/ALK、N-RAS、NY-ESO-1、OA1、OGT、腫瘍胎児性抗原(h5T4)、OS-9、Pポリペプチド、P15、P53、PRAME、PSA、PSCA、PSMA、PTPRK、RAGE、ROR1、RU1、RU2、SART-1、SART-2、SART-3、SOX10、SSX-2、サバイビン、サバイビン-2B、SYT/SSX、TAG-72、TEL/AML1、TGFaRII、TGFbRII、TP1、TRAG-3、TRG、TRP-1、TRP-2、TRP-2/INT2、TRP-2-6b、チロシナーゼ、VEGF-R2、WT1、α-葉酸受容体、およびκ軽鎖からなる群より選択される抗原に結合する;
(k)受容体ポリペプチドの免疫細胞シグナル伝達ドメインが、免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)または免疫受容体チロシン阻害モチーフ(ITIM)を含む一次シグナル伝達ドメインを含む;
(l)免疫細胞シグナル伝達ドメインが、Fcγ受容体(FcγR)、Fcε受容体(FcεR)、Fcα受容体(FcαR)、新生児型Fc受容体(FcRn)、CD3、CD3ζ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD4、CD5、CD8、CD21、CD22、CD28、CD32、CD40L(CD154)、CD45、CD66d、CD79a、CD79b、CD80、CD86、CD278(ICOSとしても公知)、CD247ζ、CD247η、DAP10、DAP12、FYN、LAT、Lck、MAPK、MHC複合体、NFAT、NF-κB、PLC-γ、iC3b、C3dg、C3d、およびZap70からなる群より選択されるタンパク質の一次シグナル伝達ドメインを含む;
任意で、一次シグナル伝達ドメインがCD3ζシグナル伝達ドメインを含む;
任意で、一次シグナル伝達ドメインがCD3ζの免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を含む;
(m)免疫細胞シグナル伝達ドメインが共刺激ドメインを含む;任意で
(i)免疫細胞シグナル伝達ドメインが複数の共刺激ドメインを含む;
(ii)共刺激ドメインが、MHCクラスI分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAMタンパク質)、活性化NK細胞受容体、またはTollリガンド受容体のシグナル伝達ドメインを含む;
(iii)共刺激ドメインが、2B4/CD244/SLAMF4、4-1BB/TNFSF9/CD137、B7-1/CD80、B7-2/CD86、B7-H1/PD-L1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、B7-H7、BAFF R/TNFRSF13C、BAFF/BLyS/TNFSF13B、BLAME/SLAMF8、BTLA/CD272、CD100(SEMA4D)、CD103、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CD150、CD160(BY55)、CD18、CD19、CD2、CD200、CD229/SLAMF3、CD27リガンド/TNFSF7、CD27/TNFRSF7、CD28、CD29、CD2F-10/SLAMF9、CD30リガンド/TNFSF8、CD30/TNFRSF8、CD300a/LMIR1、CD4、CD40リガンド/TNFSF5、CD40/TNFRSF5、CD48/SLAMF2、CD49a、CD49D、CD49f、CD53、CD58/LFA-3、CD69、CD7、CD8α、CD8β、CD82/Kai-1、CD84/SLAMF5、CD90/Thy1、CD96、CDS、CEACAM1、CRACC/SLAMF7、CRTAM、CTLA-4、DAP12、デクチン-1/CLEC7A、DNAM1(CD226)、DPPIV/CD26、DR3/TNFRSF25、EphB6、GADS、Gi24/VISTA/B7-H5、GITRリガンド/TNFSF18、GITR/TNFRSF18、HLAクラスI、HLA-DR、HVEM/TNFRSF14、IA4、ICAM-1、ICOS/CD278、イカロス(Ikaros)、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、インテグリンα4/CD49d、インテグリンα4β1、インテグリンα4β7/LPAM-1、IPO-3、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、ITGB2、ITGB7、KIRDS2、LAG-3、LAT、LIGHT/TNFSF14、LTBR、Ly108、Ly9(CD229)、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、リンフォトキシン-α/TNF-β、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80(KLRF1)、NTB-A/SLAMF6、OX40リガンド/TNFSF4、OX40/TNFRSF4、PAG/Cbp、PD-1、PDCD6、PD-L2/B7-DC、PSGL1、RELT/TNFRSF19L、SELPLG(CD162)、SLAM(SLAMF1)、SLAM/CD150、SLAMF4(CD244)、SLAMF6(NTB-A)、SLAMF7、SLP-76、TACI/TNFRSF13B、TCL1A、TCL1B、TIM-1/KIM-1/HAVCR、TIM-4、TL1A/TNFSF15、TNF RII/TNFRSF1B、TNF-α、TRANCE/RANKL、TSLP、TSLP R、VLA1、およびVLA-6からなる群より選択される分子のシグナル伝達ドメインを含む;または
(iv)共刺激ドメインが、免疫細胞における増殖シグナルおよび/または生存シグナルを調節するように作動しうる;
(n)受容体が、細胞の特異的領域へ受容体ポリペプチドを輸送させる少なくとも1つの標的指向ペプチドを含む;任意で
(i)標的指向ペプチドが、核、ミトコンドリア、小胞体(ER)、クロロプラスト、ペルオキシソームまたは形質膜へ受容体ポリペプチドを輸送させる;
(ii)標的指向ペプチドが核外移行シグナル(NES)を含む;または
(iii)標的指向ペプチドが、形質膜を標的とするペプチドを含む;
(o)受容体修飾が化学修飾を含む、任意で、化学修飾がリン酸化を含む;
(p)キメラアダプターポリペプチドの受容体結合モエティが、ABL1、ABL2、APBA1、APBA2、APBA3、BCAR3、BLK、BLNK、BMX、BTK、CHN2、CISH、CRK、CRKL、CSK、DAPP1、DOK1、DOK2、DOK3、DOK4、DOK5、DOK6、DOK7、EAT-2、EPS8、EPS8L1、EPS8L2、EPS8L3、FER、FES、FGR、FRK、FRS2、FRS3、FYN、GADS、GRAP、GRAP2、GRB10、GRB14、GRB2、GRB7、HCK、HSH2D、INPP5D、INPPL1、IRS1、IRS2、IRS3、IRS4、ITK、JAK2、LAT、LCK、LCP2、LYN、MATK、NCK1、NCK2、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PLCG1、PLCG2、PTK6、PTPN11、PTPN6、RASA1、SAP、SH2B1、SH2B2、SH2B3、SH2D1A、SH2D1B、SH2D2A、SH2D3A、SH2D3C、SH2D4A、SH2D4B、SH2D5、SH2D6、SH3BP2、SHB、SHC1、SHC2、SHC3、SHC4、SHD、SHE、SHP1、SHP2、SLA、SLA2、SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOCS4、SOCS5、SOCS6、SOCS7、SRC、SRMS、STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6、SUPT6H、SYK、TEC、TENC1、TLN1、TLN2、TNS、TNS1、TNS3、TNS4、TXK、VAV1、VAV2、VAV3、YES1、ZAP70、X11a、それらの任意の誘導体、それらの任意のバリアント、およびそれらのフラグメントからなる群より選択される分子の結合ドメインを含む;
(q)アクチュエータモエティが、CRISPR関連ポリペプチド(Cas)、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、ジンクフィンガー関連遺伝子調節ポリペプチド、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、転写活性化因子様エフェクター関連遺伝子調節ポリペプチド、メガヌクレアーゼ、天然マスター転写因子、エピジェネティック修飾酵素、リコンビナーゼ、フリッパーゼ、トランスポザーゼ、RNA結合タンパク質(RBP)、アルゴノートタンパク質、それらの任意の誘導体、それらの任意のバリアント、またはそれらの任意のフラグメントを含む;
任意で、アクチュエータモエティがCasタンパク質を含み、前記システムが、Casタンパク質と複合体形成するガイドRNA(gRNA)をさらに含む;任意で
(i)gRNAが、標的ポリヌクレオチドに対して少なくとも80%の配列同一性を呈する標的指向セグメントを含む;または
(ii)Casタンパク質がDNA切断活性を実質的に欠く;
(r)アクチュエータモエティが、細胞の特異的領域にアクチュエータモエティを向かわせる少なくとも1つの標的指向ペプチドを含む;
任意で、標的指向ペプチドが核局在化シグナル(NLS)を含む;
(s)受容体修飾が複数の修飾部位における修飾を含み、各修飾部位が、キメラアダプターポリペプチドおよび/または第2アダプターポリペプチドに結合するのに有効である;または、
(t)切断認識部位がポリペプチド配列を含み、切断モエティがプロテアーゼ活性を含む、請求項1記載のシステム。 - (a)アクチュエータモエティが、GMPから放出されると、標的ポリヌクレオチドに結合することで、標的ポリヌクレオチドの物理的妨害によって、または標的ポリヌクレオチドからの遺伝子発現を抑圧もしくは強化するのに有効な追加因子の動員によって、標的ポリヌクレオチドからの遺伝子発現を調節する;
(b)アクチュエータモエティが、標的ポリヌクレオチドからの遺伝子発現を増加させるのに有効な転写活性化因子を含む;または
(c)アクチュエータモエティが、標的ポリヌクレオチドからの遺伝子発現を減少させるのに有効な転写抑制因子を含む、請求項1記載のシステム。 - (a)標的ポリヌクレオチドがゲノムDNAを含む;
(b)標的ポリヌクレオチドがRNAを含む;
(c)標的ポリヌクレオチドが内在性遺伝子または内在性遺伝子産物を含む;任意で
(i)内在性遺伝子または内在性遺伝子産物がサイトカインをコードする;
任意で、サイトカインが、4-1BBL、アクチビンβA、アクチビンβB、アクチビンβC、アクチビンβE、アルテミン(ARTN)、BAFF/BLyS/TNFSF138、BMP10、BMP15、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP7、BMP8a、BMP8b、骨形成タンパク質1(BMP1)、CCL1/TCA3、CCL11、CCL12/MCP-5、CCL13/MCP-4、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17/TARC、CCL18、CCL19、CCL2/MCP-1、CCL20、CCL21、CCL22/MDC、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CCL3、CCL3L3、CCL4、CCL4L1/LAG-1、CCL5、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9、CD153/CD30L/TNFSF8、CD40L/CD154/TNFSF5、CD40LG、CD70、CD70/CD27L/TNFSF7、CLCF1、c-MPL/CD110/ TPOR、CNTF、CX3CL1、CXCL1、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CXCL17、CXCL2/MIP-2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7/Ppbp、CXCL9、EDA-A1、FAM19A1、FAM19A2、FAM19A3、FAM19A4、FAM19A5、Fasリガンド/FASLG/CD95L/CD178、GDF10、GDF11、GDF15、GDF2、GDF3、GDF4、GDF5、GDF6、GDF7、GDF8、GDF9、グリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)、増殖分化因子1(GDF1)、IFNA1、IFNA10、IFNA13、IFNA14、IFNA2、IFNA4、IFNA5/IFNaG、IFNA7、IFNA8、IFNB1、IFNE、IFNG、IFNZ、IFNω/IFNW1、IL11、IL18、IL18BP、IL1A、IL1B、IL1F10、IL1F3/IL1RA、IL1F5、IL1F6、IL1F7、IL1F8、IL1F9、IL1RL2、IL31、IL33、IL6、IL8/CXCL8、インヒビン-A、インヒビン-B、レプチン、LIF、LTA/TNFB/TNFSF1、LTB/TNFC、ニュールツリン(NRTN)、OSM、OX-40L/TNFSF4/CD252、パーセフィン(PSPN)、RANKL/OPGL/TNFSF11(CD254)、TL1A/TNFSF15、TNFA、TNF-アルファ/TNFA、TNFSF10/TRAIL/APO-2L(CD253)、TNFSF12、TNFSF13、TNFSF14/LIGHT/CD258、XCL1、およびXCL2からなる群より選択される;または
(ii)内在性遺伝子または内在性遺伝子産物が免疫調節タンパク質をコードする;
任意で、免疫調節タンパク質が、A2AR、B7.1、B7-H3/CD276、B7-H4/B7S1/B7x/Vtcn1、B7-H6、BTLA/CD272、CCR4、CD122、4-1BB/CD137、CD27、CD28、CD40、CD47、CD70、CISH、CTLA-4/CD152、DR3、GITR、ICOS/CD278、IDO、KIR、LAG-3、OX40/CD134、PD-1/CD279、PD2、PD-L1、PD-L2、TIM-3、およびVISTA/Dies1/Gi24/PD-1H(C10orf54)からなる群より選択される;または
(d)標的ポリヌクレオチドが異種遺伝子または異種遺伝子産物を含む;
任意で、異種遺伝子または異種遺伝子産物が、追加のキメラ膜貫通受容体ポリペプチドをコードする;
任意で、追加のキメラ膜貫通受容体ポリペプチドが、
a)追加抗原に結合する追加の抗原相互作用ドメインを含む、細胞外領域、および
b)共刺激ドメイン
を含む、請求項3記載のシステム。 - 請求項1記載のシステムを発現する、リンパ球。
- (a)受容体ポリペプチドが抗原に結合したときに切断認識部位における切断によってアクチュエータモエティがGMPから放出されることを特徴とする;または
(b)放出されたアクチュエータモエティが、リンパ球中の標的ポリヌクレオチドと複合体形成する;任意で
(i)アクチュエータモエティと標的ポリヌクレオチドとの複合体形成が、リンパ球中の遺伝子のアップレギュレートされた発現をもたらす;任意で
a.遺伝子が異種遺伝子である;
任意で、異種遺伝子が追加のキメラ膜貫通受容体ポリペプチドをコードする;
任意で、追加のキメラ膜貫通受容体ポリペプチドが、
(1)追加抗原に結合する追加の抗原相互作用ドメインを含む、細胞外領域、および
(2)共刺激ドメイン
を含む;または
b.遺伝子が内在性遺伝子である;
任意で、内在性遺伝子がサイトカインをコードする;
任意で、サイトカインが、4-1BBL、アクチビンβA、アクチビンβB、アクチビンβC、アクチビンβE、アルテミン(ARTN)、BAFF/BLyS/TNFSF138、BMP10、BMP15、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP7、BMP8a、BMP8b、骨形成タンパク質1(BMP1)、CCL1/TCA3、CCL11、CCL12/MCP-5、CCL13/MCP-4、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17/TARC、CCL18、CCL19、CCL2/MCP-1、CCL20、CCL21、CCL22/MDC、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CCL3、CCL3L3、CCL4、CCL4L1/LAG-1、CCL5、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9、CD153/CD30L/TNFSF8、CD40L/CD154/TNFSF5、CD40LG、CD70、CD70/CD27L/TNFSF7、CLCF1、c-MPL/CD110/ TPOR、CNTF、CX3CL1、CXCL1、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CXCL17、CXCL2/MIP-2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7/Ppbp、CXCL9、EDA-A1、FAM19A1、FAM19A2、FAM19A3、FAM19A4、FAM19A5、Fasリガンド/FASLG/CD95L/CD178、GDF10、GDF11、GDF15、GDF2、GDF3、GDF4、GDF5、GDF6、GDF7、GDF8、GDF9、グリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)、増殖分化因子1(GDF1)、IFNA1、IFNA10、IFNA13、IFNA14、IFNA2、IFNA4、IFNA5/IFNaG、IFNA7、IFNA8、IFNB1、IFNE、IFNG、IFNZ、IFNω/IFNW1、IL11、IL18、IL18BP、IL1A、IL1B、IL1F10、IL1F3/IL1RA、IL1F5、IL1F6、IL1F7、IL1F8、IL1F9、IL1RL2、IL31、IL33、IL6、IL8/CXCL8、インヒビン-A、インヒビン-B、レプチン、LIF、LTA/TNFB/TNFSF1、LTB/TNFC、ニュールツリン(NRTN)、OSM、OX-40L/TNFSF4/CD252、パーセフィン(PSPN)、RANKL/OPGL/TNFSF11(CD254)、TL1A/TNFSF15、TNFA、TNF-アルファ/TNFA、TNFSF10/TRAIL/APO-2L(CD253)、TNFSF12、TNFSF13、TNFSF14/LIGHT/CD258、XCL1、およびXCL2からなる群より選択される;または
(ii)アクチュエータモエティと標的ポリヌクレオチドとの複合体形成が、リンパ球中の遺伝子の発現をダウンレギュレートする;
任意で、遺伝子が内在性遺伝子である;
任意で、内在性遺伝子が免疫調節タンパク質をコードする;
任意で、免疫調節タンパク質が、A2AR、B7.1、B7-H3/CD276、B7-H4/B7S1/B7x/Vtcn1、B7-H6、BTLA/CD272、CCR4、CD122、4-1BB/CD137、CD27、CD28、CD40、CD47、CD70、CISH、CTLA-4/CD152、DR3、GITR、ICOS/CD278、IDO、KIR、LAG-3、OX40/CD134、PD-1/CD279、PD2、PD-L1、PD-L2、TIM-3、およびVISTA/Dies1/Gi24/PD-1H(C10orf54)からなる群より選択される、請求項5記載のリンパ球。 - 受容体ポリペプチドが抗原に結合したときに切断認識部位における切断によってアクチュエータモエティがGMPから放出されることを特徴とする、請求項1記載のシステムを発現するリンパ球の集団。
- 標的細胞の死を誘導するための医薬の製造のためのリンパ球の使用であって、標的細胞を、請求項1記載のシステムを発現するリンパ球に曝露する工程を含み、標的細胞をリンパ球に曝露すると、リンパ球によって発現された受容体ポリペプチドが、標的細胞の細胞表面抗原または標的細胞によって分泌される抗原を含む抗原に結合し、抗原への受容体ポリペプチドの結合がリンパ球の細胞傷害性を活性化することによって標的細胞の死を誘導する、使用。
- 標的細胞ががん細胞である、請求項8記載の使用。
- 受容体ポリペプチドと抗原の結合が、免疫細胞活動の活性化または失活を引き起こすことによって、リンパ球を条件付きで調節する、請求項8記載の使用。
- 免疫細胞活動が、リンパ球のクローン増加;リンパ球によるサイトカイン放出;リンパ球の細胞傷害性;リンパ球の増殖;リンパ球の分化、脱分化または分化転換;リンパ球の運動および/または輸送;リンパ球の疲弊および/または再活性化;ならびにリンパ球による他の細胞間分子、代謝産物、化学化合物、またはそれらの組合せの放出からなる群より選択される、請求項10記載の使用。
- (a)抗原に結合して修飾を受けた受容体に結合する受容体結合モエティであって、該受容体が免疫細胞シグナル伝達ドメインを含む細胞内領域を含む、受容体結合モエティと、
(b)該受容体結合モエティに連結された遺伝子調整ポリペプチド(GMP)であって、切断認識部位に連結されたアクチュエータモエティを含む、GMPと
を含み、
修飾を受けた該受容体に該受容体結合モエティが結合すると、該アクチュエータモエティが、該切断認識部位における切断によって該GMPから放出される、キメラアダプターポリペプチド。 - (a)受容体結合モエティが、ABL1、ABL2、APBA1、APBA2、APBA3、BCAR3、BLK、BLNK、BMX、BTK、CHN2、CISH、CRK、CRKL、CSK、DAPP1、DOK1、DOK2、DOK3、DOK4、DOK5、DOK6、DOK7、EAT-2、EPS8、EPS8L1、EPS8L2、EPS8L3、FER、FES、FGR、FRK、FRS2、FRS3、FYN、GADS、GRAP、GRAP2、GRB10、GRB14、GRB2、GRB7、HCK、HSH2D、INPP5D、INPPL1、IRS1、IRS2、IRS3、IRS4、ITK、JAK2、LAT、LCK、LCP2、LYN、MATK、NCK1、NCK2、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PLCG1、PLCG2、PTK6、PTPN11、PTPN6、RASA1、SAP、SH2B1、SH2B2、SH2B3、SH2D1A、SH2D1B、SH2D2A、SH2D3A、SH2D3C、SH2D4A、SH2D4B、SH2D5、SH2D6、SH3BP2、SHB、SHC1、SHC2、SHC3、SHC4、SHD、SHE、SHP1、SHP2、SLA、SLA2、SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOCS4、SOCS5、SOCS6、SOCS7、SRC、SRMS、STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6、SUPT6H、SYK、TEC、TENC1、TLN1、TLN2、TNS、TNS1、TNS3、TNS4、TXK、VAV1、VAV2、VAV3、YES1、ZAP70、X11a、それらの任意の誘導体、それらの任意のバリアント、およびそれらの任意のフラグメントからなる群より選択される分子の結合ドメインを含む;
(b)細胞の特異的領域へキメラアダプターポリペプチドを輸送させる少なくとも1つの標的指向ペプチドを含む;任意で
(i)標的指向ペプチドが、核、細胞質、ミトコンドリア、小胞体(ER)、クロロプラスト、アポプラスト、ペルオキシソームまたは形質膜へキメラアダプターポリペプチドを輸送させる;
(ii)標的指向ペプチドが核外移行シグナル(NES)を含む;
任意で、NESがキメラアダプターポリペプチドのN末に連結されている;
(iii)標的指向ペプチドが、形質膜を標的とするペプチドを含む;または
(iv)標的指向ペプチドがアクチュエータモエティに連結されている;
任意で、標的指向ペプチドが核局在化シグナル(NLS)を含む;
任意で、アクチュエータモエティに連結されたNLSを含む標的指向ペプチドが、切断認識部位における切断によるGMPからのアクチュエータモエティの放出に続いて、細胞の核へアクチュエータモエティを輸送させる;
(c)アクチュエータモエティが、CRISPR関連ポリペプチド(Cas)、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、ジンクフィンガー関連遺伝子調節ポリペプチド、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、転写活性化因子様エフェクター関連遺伝子調節ポリペプチド、メガヌクレアーゼ、天然マスター転写因子、エピジェネティック修飾酵素、リコンビナーゼ、フリッパーゼ、トランスポザーゼ、RNA結合タンパク質(RBP)、アルゴノートタンパク質、それらの任意の誘導体、それらの任意のバリアント、またはそれらの任意のフラグメントを含む;
任意で、アクチュエータモエティが、ガイドRNA(gRNA)との複合体を形成するCasタンパク質を含む;
任意で、Casタンパク質がDNA切断活性を実質的に欠く;
(d)アクチュエータモエティが、標的ポリヌクレオチドの物理的妨害によって、または標的ポリヌクレオチドからの遺伝子発現を抑圧もしくは強化するのに有効な追加因子の動員によって、遺伝子の発現を調節する;
(e)アクチュエータモエティが、標的ポリヌクレオチドからの遺伝子発現を増加させるのに有効な転写活性化因子を含む;
(f)アクチュエータモエティが、標的ポリヌクレオチドからの遺伝子発現を減少させるのに有効な転写抑制因子を含む;
(g)切断認識部位が受容体結合モエティとアクチュエータモエティとに挟まれている;または
(h)切断認識部位が、プロテアーゼによって認識される切断認識配列を含む;任意で
(i)切断認識部位が複数の切断認識配列を含み、各切断認識配列は同じプロテアーゼまたは異なるプロテアーゼによって認識される;または
(ii)切断認識配列が、アクロモペプチダーゼ、アミノペプチダーゼ、アンクロッド、アンジオテンシン変換酵素、ブロメライン、カルパイン、カルパインI、カルパインII、カルボキシペプチダーゼA、カルボキシペプチダーゼB、カルボキシペプチダーゼG、カルボキシペプチダーゼP、カルボキシペプチダーゼW、カルボキシペプチダーゼY、カスパーゼ1、カスパーゼ2、カスパーゼ3、カスパーゼ4、カスパーゼ5、カスパーゼ6、カスパーゼ7、カスパーゼ8、カスパーゼ9、カスパーゼ10、カスパーゼ11、カスパーゼ12、カスパーゼ13、カテプシンB、カテプシンC、カテプシンD、カテプシンE、カテプシンG、カテプシンH、カテプシンL、キモパパイン、キマーゼ、キモトリプシン、クロストリパイン、コラゲナーゼ、補体C1r、補体C1s、補体因子D、補体因子I、ククミシン、ジペプチジルペプチダーゼIV、エラスターゼ(白血球)、エラスターゼ(膵)、エンドプロテイナーゼArg-C、エンドプロテイナーゼAsp-N、エンドプロテイナーゼGlu-C、エンドプロテイナーゼLys-C、エンテロキナーゼ、第Xa因子、フィシン、フューリン、グランザイムA、グランザイムB、HIVプロテアーゼ、IGase、組織カリクレイン、ロイシンアミノペプチダーゼ(全般)、ロイシンアミノペプチダーゼ(サイトゾル)、ロイシンアミノペプチダーゼ(ミクロソーム)、マトリックスメタロプロテアーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ、ニュートラーゼ、パパイン、ペプシン、プラスミン、プロリダーゼ、プロナーゼE、前立腺特異抗原、ストレプトミセス・グリセウス(Streptomyces griseus)由来の好アルカリ性プロテアーゼ、アスペルギルス(Aspergillus)由来のプロテアーゼ、アスペルギルス・サイトイ(Aspergillus saitoi)由来のプロテアーゼ、ショウユコウジカビ(Aspergillus sojae)由来のプロテアーゼ、プロテアーゼ(B.リケニフォルミス(B. licheniformis))(アルカリ性またはアルカラーゼ)、バチルス・ポリミキサ(Bacillus polymyxa)由来のプロテアーゼ、バチルス属の種(Bacillus sp.)由来のプロテアーゼ、クモノスカビ属の種(Rhizopus sp.)由来のプロテアーゼ、プロテアーゼS、プロテアソーム、コウジカビ(Aspergillus oryzae)由来のプロテイナーゼ、プロテイナーゼ3、プロテイナーゼA、プロテイナーゼK、プロテインC、ピログルタミン酸アミノペプチダーゼ、レンニン、レンニン、ストレプトキナーゼ、サブチリシン、サーモライシン、トロンビン、組織プラスミノーゲン活性化因子、トリプシン、トリプターゼおよびウロキナーゼからなる群より選択されるプロテアーゼによって認識される、請求項12記載のキメラアダプターポリペプチド。 - (a)抗原に結合する抗原相互作用ドメインを含む、細胞外領域、および
(b)以下:
免疫細胞シグナル伝達ドメインと、
切断認識部位に連結されたアクチュエータモエティを含む、免疫細胞シグナル伝達ドメインに連結された遺伝子調整ポリペプチド(GMP)と
を含む、細胞内領域
を含み、
抗原が該細胞外領域に結合すると、該アクチュエータモエティが、該切断認識部位における切断によって、該GMPから放出される、キメラ膜貫通受容体ポリペプチド。 - (a)抗原相互作用ドメインが膜結合型抗原に結合する;
(b)抗原相互作用ドメインが膜結合型でない抗原に結合する;
(c)抗原相互作用ドメインが抗体に結合する;
任意で、抗原相互作用ドメインが、抗体のFcドメイン、Fvドメイン、重鎖、および軽鎖のうちの少なくとも1つに結合する;
任意で、抗原相互作用ドメインが抗体のFcドメインに結合する;
(d)抗原相互作用ドメインが、Fab、単鎖Fv(scFv)、細胞外受容体ドメイン、およびFc結合ドメインのうちの少なくとも1つを含む;
任意で、抗原相互作用ドメインが、Fc受容体またはその任意のフラグメントを含むFc結合ドメインを含む;任意で、
(i)抗原相互作用ドメインが、FcγRI(CD64)、FcγRIa、FcγRIb、FcγRIc、FcγRIIA(CD32)、FcγRIIA(CD32, H131)、FcγRIIA(CD32, R131)、FcγRIIB(CD32)、FcγRIIB-1、FcγRIIB-2、FcγRIIIA(CD16a,V158)、FcγRIIIA(CD16a,F158)、FcγRIIIB(CD16b、FcγRIIIb-NA1)、FcγRIIIB(CD16b、FcγRIIIb-NA2)、FcεRI、FcεRII(CD23)、FcαRI(CD89)、Fcα/μR、FcRn、それらの任意の誘導体、それらの任意のバリアント、またはそれらの任意のフラグメントを含むFc結合ドメインを含む;または
(ii)抗原相互作用ドメインが、20-(74)-(74)(ミラツズマブ;ベルツズマブ)、20-2b-2b、3F8、74-(20)-(20)(ミラツズマブ;ベルツズマブ)、8H9、A33、AB-16B5、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アビツズマブ、ABP494(セツキシマブバイオシミラー)、アブリルマブ、ABT-700、ABT-806、Actimab-A(アクチニウムAc-225リンツズマブ)、アクトクスマブ、アダリムマブ、ADC-1013、ADCT-301、ADCT-402、アデカツムマブ、アデュカヌマブ、アフェリモマブ、AFM13、アフツズマブ、AGEN1884、AGS15E、AGS-16C3F、AGS67E、アラシズマブペゴル、ALD518、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブペンテテート、アマツキシマブ、AMG228、AMG820、アナツモマブマフェナトクス、アネツマブラブタンシン、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、APN301、APN311、アポリズマブ、APX003/SIM-BD0801(セバシズマブ)、APX005M、アルシツモマブ、ARX788、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、ASG-15ME、アテゾリズマブ、アチヌマブ、ATL101、アトリズマブ(トシリズマブともいう)、アトロリムマブ、アベルマブ、B-701、バピネオズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、BAY1129980、BAY1187982、ベクツモマブ、ベゲロマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、Betalutin(177Lu-テトラキセタン-テツロマブ)、ベバシズマブ、BEVZ92(ベバシズマブバイオシミラー)、ベズロトクスマブ、BGB-A317、BHQ880、BI836880、BI-505、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ビバツズマブメルタンシン、BIW-8962、ブリナツモマブ、ブロソズマブ、BMS-936559、BMS-986012、BMS-986016、BMS-986148、BMS-986178、BNC101、ボコシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、BrevaRex、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、C2-2b-2b、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブラブタンシン、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ、カツマキソマブ、CBR96-ドキソルビシンイムノコンジュゲート、CBT124(ベバシズマブ)、CC-90002、CDX-014、CDX-1401、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、CGEN-15001T、CGEN-15022、CGEN-15029、CGEN-15049、CGEN-15052、CGEN-15092、Ch.14.18、シタツズマブ・ボガトクス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、CM-24、コドリツズマブ、コルツキシマブラブタンシン、コナツムマブ、コンシズマブ、Cotara(ヨウ素I-131デルロツキシマブビオチン)、cR6261、クレネズマブ、DA-3111(トラスツズマブバイオシミラー)、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブペゴル、ダラツムマブ、Daratumumab Enhanze(ダラツムマブ)、Darleukin、デクトレクマブ、デムシズマブ、デニンツズマブマホドチン、デノスマブ、デパツキシズマブ、デパツキシズマブマホドチン、デルロツキシマブビオチン、デツモマブ、DI-B4、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ、DKN-01、DMOT4039A、ドルリモマブアリトクス、ドロジツマブ、DS-1123、DS-8895、デュリゴツマブ、デュピルマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エファングマブ、エルデルマブ、エルゲムツマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エミベツズマブ、エナバツズマブ、エンフォルツマブベドチン、エンリモマブペゴル、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エクスビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファーレツズマブ、ファシヌマブ、FBTA05、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、FF-21101、FGFR2抗体-薬物コンジュゲート、Fibromun、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィリブマブ、フランボツマブ、フレチクマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、FPA144、フレソリムマブ、FS102、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲリリムズマブ、ゲボキズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブべドチン、GNR-006、GNR-011、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、GSK2849330、GSK2857916、GSK3174998、GSK3359609、グセルクマブ、Hu14.18K322A MAb、hu3S193、Hu8F4、HuL2G7、HuMab-5B1、イバリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イダルシズマブ、IGN002、IGN523、イゴボマブ、IMAB362、IMAB362(クラウジキシマブ)、イマルマブ、IMC-CS4、IMC-D11、イムシロマブ、イムガツズマブ、IMGN529、IMMU-102(イットリウムY-90エプラツズマブテトラキセタン)、IMMU-114、ImmuTune IMP701アンタゴニスト抗体、INCAGN1876、インクラクマブ、INCSHR1210、インダツキシマブラブタンシン、インデュサツマブベドチン、インフリキシマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ、Ipafricept、IPH4102、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イスチラツマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、JNJ-56022473、JNJ-61610588、ケリキシマブ、KTN3379、L19IL2/L19TNF、ラベツズマブ、ラベツズマブゴビテカン、LAG525、ランブロリズマブ、ランパリズマブ、L-DOS47、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、ロイコツキシマブ、レクサツムマブ、リビビルマブ、リファスツズマブベドチン、リゲリズマブ、リロトマブサテトラキセタン、リンツズマブ、リリルマブ、LKZ145、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルリズマブペゴル、ルミリキシマブ、ルムレツズマブ、LY3164530、マパツムマブ、マルジェツキシマブ、マスリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、MB311、MCS-110、MEDI0562、MEDI-0639、MEDI0680、MEDI-3617、MEDI-551(イネビリズマブ)、MEDI-565、MEDI6469、メポリズマブ、メテリムマブ、MGB453、MGD006/S80880、MGD007、MGD009、MGD011、ミラツズマブ、ミラツズマブ-SN-38、ミンレツモマブ、ミルベツキシマブソラブタンシン、ミツモマブ、MK-4166、MM-111、MM-151、MM-302、モガムリズマブ、MOR202、MOR208、MORAb-066、モロリムマブ、モタビズマブ、モキセツモマブシュードトクス、ムロモナブ-CD3、ナコロマブタフェナトクス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、NOV-10、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、OMP-131R10、OMP-305B83、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オトレルツズマブ)、OX002/MEN1309、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パンコマブ、PankoMab-GEX、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、PAT-SC1、PAT-SM6、ペンブロリズマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、PF-05082566(ウトミルマブ)、PF-06647263、PF-06671008、PF-06801591、ピディリズマブ、ピナツズマブベドチン、ピンツモマブ、プラクルマブ、ポラツズマブベドチン、ポネズマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、PRO140、Proxinium、PSMA ADC、キリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、REGN1400、REGN2810/SAR439684、レスリズマブ、RFM-203、RG7356、RG7386、RG7802、RG7813、RG7841、RG7876、RG7888、RG7986、リロツムマブ、リヌクマブ、リツキシマブ、RM-1929、RO7009789、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サシツズマブゴビテカン、サマリズマブ、SAR408701、SAR566658、サリルマブ、SAT 012、サツモマブペンデチド、SCT200、SCT400、SEA-CD40、セクキヌマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ、セヴィルマブ、SGN-CD19A、SGN-CD19B、SGN-CD33A、SGN-CD70A、SGN-LIV1A、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソフィツズマブベドチン、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スビズマブ、SYD985、SYM004(フツキシマブおよびモドツキシマブ)、Sym015、TAB08、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タニビルマブ、タプリツモマブパプトクス、タレクスツマブ、TB-403、テフィバズマブ、Teleukin、テリモマブアリトクス、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、テツロマブ、TG-1303、TGN1412、トリウム-227-エプラツズマブコンジュゲート、チシリムマブ、ティガツズマブ、チルドラキズマブ、チソツマブベドチン、TNX-650、トシリズマブ、トラリズマブ、トサトクスマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、TRBS07、TRC105、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、TRPH011、TRX518、TSR-042、TTI-200.7、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、U3-1565、U3-1784、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バダスツキシマブタリリン、バンドルツズマブベドチン、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バルリルマブ、バテリズマブ、VB6-845、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ボルセツズマブマホドチン、ボツムマブ、YYB-101、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ジラリムマブ、およびゾリモマブアリトックスからなる群より選択される抗体のFcドメインに結合する;
(e)抗原相互作用ドメインが抗体を含む抗原に結合し、次にその抗体が、1-40-β-アミロイド、4-1BB、5AC、5T4、アクチビン受容体様キナーゼ1、ACVR2B、腺癌抗原、AGS-22M6、アルファ-フェトプロテイン、アンジオポエチン2、アンジオポエチン3、炭疽毒素、AOC3(VAP-1)、B7-H3、炭疽菌炭疽、BAFF、ベータ-アミロイド、Bリンパ腫細胞、C242抗原、C5、CA-125、イヌIL31、炭酸脱水酵素9(CA-IX)、心筋ミオシン、CCL11(エオタキシン-1)、CCR4、CCR5、CD11、CD18、CD125、CD140a、CD147(ベイシジン)、CD15、CD152、CD154(CD40L)、CD19、CD2、CD20、CD200、CD22、CD221、CD23(IgE受容体)、CD25(IL-2受容体のα鎖)、CD27、CD274、CD28、CD3、CD3イプシロン、CD30、CD33、CD37、CD38、CD4、CD40、CD40リガンド、CD41、CD44 v6、CD5、CD51、CD52、CD56、CD6、CD70、CD74、CD79B、CD80、CEA、CEA関連抗原、CFD、ch4D5、CLDN18.2、クロストリジウム・ディフィシレ、クランピング因子A、CSF1R、CSF2、CTLA-4、C-X-Cケモカイン受容体4型、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質B、ダビガトラン、DLL4、DPP4、DR5、大腸菌志賀毒素1型、大腸菌志賀毒素2型、EGFL7、EGFR、エンドトキシン、EpCAM、エピシアリン、ERBB3、大腸菌、呼吸器合胞体ウイルスのFタンパク質、FAP、フィブリンIIベータ鎖、フィブロネクチンエクストラドメイン-B、葉酸ヒドロラーゼ、葉酸受容体1、葉酸受容体アルファ、Frizzled受容体、ガングリオシドGD2、GD2、GD3ガングリオシド、グリピカン3、GMCSF受容体α鎖、GPNMB、増殖分化因子8、GUCY2C、ヘマグルチニン、B型肝炎表面抗原、B型肝炎ウイルス、HER1、HER2/neu、HER3、HGF、HHGFR、ヒストン複合体、HIV-1、HLA-DR、HNGF、Hsp90、ヒト散乱因子受容体キナーゼ、ヒトTNF、ヒトベータ-アミロイド、ICAM-1(CD54)、IFN-α、IFN-γ、IgE、IgE Fc領域、IGF-1受容体、IGF-1、IGHE、IL17A、IL17F、IL20、IL-12、IL-13、IL-17、IL-1β、IL-22、IL-23、IL-31RA、IL-4、IL-5、IL-6、IL-6受容体、IL-9、ILGF2、インフルエンザAヘマグルチニン、インフルエンザAウイルスヘマグルチニン、インスリン様成長因子I受容体、インテグリンα4β7、インテグリンα4、インテグリンα5β1、インテグリンα7β7、インテグリンαIIbβ3、インテグリンαvβ3、インターフェロンα/β受容体、インターフェロンガンマ誘導タンパク質、ITGA2、ITGB2(CD18)、KIR2D、ルイスY抗原、LFA-1(CD11a)、LINGO-1、リポテイコ酸、LOXL2、L-セレクチン(CD62L)、LTA、MCP-1、メソテリン、MIF、MS4A1、MSLN、MUC1、ムチンCanAg、ミエリン関連糖タンパク質、ミオスタチン、NCA-90(顆粒球抗原)、神経アポトーシス調節プロテイナーゼ1、NGF、N-グリコリルノイラミン酸、NOGO-A、Notch受容体、NRP1、アナウサギ、OX-40、oxLDL、PCSK9、PD-1、PDCD1、PDGF-Rα、リン酸-ナトリウム共輸送体、ホスファチジルセリン、血小板由来成長因子受容体ベータ、前立腺癌細胞、緑膿菌、狂犬病ウイルス糖タンパク質、RANKL、呼吸器合胞体ウイルス、RHD、リーサス因子、RON、RTN4、スクレロスチン、SDC1、セレクチンP、SLAMF7、SOST、スフィンゴシン-1-リン酸、黄色ブドウ球菌、STEAP1、TAG-72、T細胞受容体、TEM1、テネイシンC、TFPI、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β、TNF-α、TRAIL-R1、TRAIL-R2、腫瘍抗原CTAA16.88、MUC1の腫瘍特異的グリコシル化、腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質2、TWEAK受容体、TYRP1(糖タンパク質75)、VEGFA、VEGFR1、VEGFR2、ビメンチン、およびVWFからなる群より選択される抗原に結合する;
(f)細胞外領域が、それぞれが同じ抗原または異なる抗原への結合を呈する複数の抗原相互作用ドメインを含む;
(g)抗原相互作用ドメインが、707-AP、ビオチン化分子、a-アクチニン-4、abl-bcr alb-b3(b2a2)、abl-bcr alb-b4(b3a2)、アディポフィリン、AFP、AIM-2、アネキシン II、ART-4、BAGE、b-カテニン、bcr-abl、bcr-abl p190(e1a2)、bcr-abl p210(b2a2)、bcr-abl p210(b3a2)、BING-4、CAG-3、CAIX、CAMEL、カスパーゼ-8、CD171、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44v7/8、CDC27、CDK-4、CEA、CLCA2、Cyp-B、DAM-10、DAM-6、DEK-CAN、EGFRvIII、EGP-2、EGP-40、ELF2、Ep-CAM、EphA2、EphA3、erb-B2、erb-B3、erb-B4、ES-ESO-1a、ETV6/AML、FBP、胎児アセチルコリン受容体、FGF-5、FN、G250、GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7B、GAGE-8、GD2、GD3、GnT-V、Gp100、gp75、Her-2、HLA-A * 0201-R170I、HMW-MAA、HSP70-2 M、HST-2(FGF6)、HST-2/neu、hTERT、iCE、IL-11Rα、IL-13Rα2、KDR、KIAA0205、K-RAS、L1細胞接着分子、LAGE-1、LDLR/FUT、ルイスY、MAGE-1、MAGE-10、MAGE-12、MAGE-2、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-6、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-B1、MAGE-B2、リンゴ酸酵素、マンマグロビン-A、MART-1/Melan-A、MART-2、MC1R、M-CSF、メソテリン、MUC1、MUC16、MUC2、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン、NA88-A、Neo-PAP、NKG2D、NPM/ALK、N-RAS、NY-ESO-1、OA1、OGT、腫瘍胎児性抗原(h5T4)、OS-9、Pポリペプチド、P15、P53、PRAME、PSA、PSCA、PSMA、PTPRK、RAGE、ROR1、RU1、RU2、SART-1、SART-2、SART-3、SOX10、SSX-2、サバイビン、サバイビン-2B、SYT/SSX、TAG-72、TEL/AML1、TGFaRII、TGFbRII、TP1、TRAG-3、TRG、TRP-1、TRP-2、TRP-2/INT2、TRP-2-6b、チロシナーゼ、VEGF-R2、WT1、α-葉酸受容体、およびκ軽鎖からなる群より選択される抗原に結合する;
(h)免疫細胞シグナル伝達ドメインが、免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)または免疫受容体チロシン阻害モチーフ(ITIM)を含む一次シグナル伝達ドメインを含む;
(i)免疫細胞シグナル伝達ドメインが、Fcγ受容体(FcγR)、Fcε受容体(FcεR)、Fcα受容体(FcαR)、新生児型Fc受容体(FcRn)、CD3、CD3ζ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD4、CD5、CD8、CD21、CD22、CD28、CD32、CD40L(CD154)、CD45、CD66d、CD79a、CD79b、CD80、CD86、CD278(ICOSとしても公知)、CD247ζ、CD247η、DAP10、DAP12、FYN、LAT、Lck、MAPK、MHC複合体、NFAT、NF-κB、PLC-γ、iC3b、C3dg、C3d、およびZap70から選択されるタンパク質の一次シグナル伝達ドメインを含む;
任意で、一次シグナル伝達ドメインがCD3ζシグナル伝達ドメインを含む;
任意で、一次シグナル伝達ドメインがCD3ζの免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を含む;
(j)免疫細胞シグナル伝達ドメインが共刺激ドメインを含む;任意で
(i)免疫細胞シグナル伝達ドメインが複数の共刺激ドメインを含む;
(ii)共刺激ドメインが、MHCクラスI分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAMタンパク質)、活性化NK細胞受容体、またはTollリガンド受容体のシグナル伝達ドメインを含む;
(iii)共刺激ドメインが、2B4/CD244/SLAMF4、4-1BB/TNFSF9/CD137、B7-1/CD80、B7-2/CD86、B7-H1/PD-L1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、B7-H7、BAFF R/TNFRSF13C、BAFF/BLyS/TNFSF13B、BLAME/SLAMF8、BTLA/CD272、CD100(SEMA4D)、CD103、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CD150、CD160(BY55)、CD18、CD19、CD2、CD200、CD229/SLAMF3、CD27リガンド/TNFSF7、CD27/TNFRSF7、CD28、CD29、CD2F-10/SLAMF9、CD30リガンド/TNFSF8、CD30/TNFRSF8、CD300a/LMIR1、CD4、CD40リガンド/TNFSF5、CD40/TNFRSF5、CD48/SLAMF2、CD49a、CD49D、CD49f、CD53、CD58/LFA-3、CD69、CD7、CD8α、CD8β、CD82/Kai-1、CD84/SLAMF5、CD90/Thy1、CD96、CDS、CEACAM1、CRACC/SLAMF7、CRTAM、CTLA-4、DAP12、デクチン-1/CLEC7A、DNAM1(CD226)、DPPIV/CD26、DR3/TNFRSF25、EphB6、GADS、Gi24/VISTA/B7-H5、GITRリガンド/TNFSF18、GITR/TNFRSF18、HLAクラスI、HLA-DR、HVEM/TNFRSF14、IA4、ICAM-1、ICOS/CD278、イカロス、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、インテグリンα4/CD49d、インテグリンα4β1、インテグリンα4β7/LPAM-1、IPO-3、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、ITGB2、ITGB7、KIRDS2、LAG-3、LAT、LIGHT/TNFSF14、LTBR、Ly108、Ly9(CD229)、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、リンフォトキシン-α/TNF-β、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80(KLRF1)、NTB-A/SLAMF6、OX40リガンド/TNFSF4、OX40/TNFRSF4、PAG/Cbp、PD-1、PDCD6、PD-L2/B7-DC、PSGL1、RELT/TNFRSF19L、SELPLG(CD162)、SLAM(SLAMF1)、SLAM/CD150、SLAMF4(CD244)、SLAMF6(NTB-A)、SLAMF7、SLP-76、TACI/TNFRSF13B、TCL1A、TCL1B、TIM-1/KIM-1/HAVCR、TIM-4、TL1A/TNFSF15、TNF RII/TNFRSF1B、TNF-α、TRANCE/RANKL、TSLP、TSLP R、VLA1、およびVLA-6からなる群より選択される分子のシグナル伝達ドメインを含む;または
(iv)共刺激ドメインが免疫細胞の増殖シグナルおよび/または生存シグナルを調節する;
(k)アクチュエータモエティが、CRISPR関連ポリペプチド(Cas)、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、ジンクフィンガー関連遺伝子調節ポリペプチド、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、転写活性化因子様エフェクター関連遺伝子調節ポリペプチド、メガヌクレアーゼ、天然マスター転写因子、エピジェネティック修飾酵素、リコンビナーゼ、フリッパーゼ、トランスポザーゼ、RNA結合タンパク質(RBP)、アルゴノートタンパク質、それらの任意の誘導体、それらの任意のバリアント、またはそれらの任意のフラグメントを含む;
任意で、アクチュエータモエティが、ガイドRNA(gRNA)との複合体を形成するCasタンパク質を含む;
任意で、Casタンパク質がDNA切断活性を実質的に欠く;
(l)アクチュエータモエティが、標的ポリヌクレオチドの物理的妨害によって、または標的核酸からの遺伝子発現を抑圧もしくは強化するのに有効な追加因子の動員によって、遺伝子の発現を調節する;
(m)アクチュエータモエティが、標的ポリヌクレオチドからの遺伝子発現を増加させるのに有効な転写活性化因子を含む;
(n)アクチュエータモエティが、標的ポリヌクレオチドからの遺伝子発現を減少させるのに有効な転写抑制因子を含む;
(o)切断認識部位が免疫細胞シグナル伝達ドメインとアクチュエータモエティとに挟まれている;
(p)切断認識部位が、プロテアーゼによって認識される切断認識配列を含む;任意で
(i)切断認識部位が複数の切断認識配列を含み、各切断認識配列は同じプロテアーゼまたは異なるプロテアーゼによって認識される;または
(ii)切断認識配列が、アクロモペプチダーゼ、アミノペプチダーゼ、アンクロッド、アンジオテンシン変換酵素、ブロメライン、カルパイン、カルパインI、カルパインII、カルボキシペプチダーゼA、カルボキシペプチダーゼB、カルボキシペプチダーゼG、カルボキシペプチダーゼP、カルボキシペプチダーゼW、カルボキシペプチダーゼY、カスパーゼ1、カスパーゼ2、カスパーゼ3、カスパーゼ4、カスパーゼ5、カスパーゼ6、カスパーゼ7、カスパーゼ8、カスパーゼ9、カスパーゼ10、カスパーゼ11、カスパーゼ12、カスパーゼ13、カテプシンB、カテプシンC、カテプシンD、カテプシンE、カテプシンG、カテプシンH、カテプシンL、キモパパイン、キマーゼ、キモトリプシン、クロストリパイン、コラゲナーゼ、補体C1r、補体C1s、補体因子D、補体因子I、ククミシン、ジペプチジルペプチダーゼIV、エラスターゼ(白血球)、エラスターゼ(膵)、エンドプロテイナーゼArg-C、エンドプロテイナーゼAsp-N、エンドプロテイナーゼGlu-C、エンドプロテイナーゼLys-C、エンテロキナーゼ、第Xa因子、フィシン、フューリン、グランザイムA、グランザイムB、HIVプロテアーゼ、IGase、組織カリクレイン、ロイシンアミノペプチダーゼ(全般)、ロイシンアミノペプチダーゼ(サイトゾル)、ロイシンアミノペプチダーゼ(ミクロソーム)、マトリックスメタロプロテアーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ、ニュートラーゼ、パパイン、ペプシン、プラスミン、プロリダーゼ、プロナーゼE、前立腺特異抗原、ストレプトミセス・グリセウス由来の好アルカリ性プロテアーゼ、アスペルギルス由来のプロテアーゼ、アスペルギルス・サイトイ由来のプロテアーゼ、ショウユコウジカビ由来のプロテアーゼ、プロテアーゼ(B.リケニフォルミス)(アルカリ性またはアルカラーゼ)、バチルス・ポリミキサ由来のプロテアーゼ、バチルス属の種由来のプロテアーゼ、クモノスカビ属の種由来のプロテアーゼ、プロテアーゼS、プロテアソーム、コウジカビ由来のプロテイナーゼ、プロテイナーゼ3、プロテイナーゼA、プロテイナーゼK、プロテインC、ピログルタミン酸アミノペプチダーゼ、レンニン、レンニン、ストレプトキナーゼ、サブチリシン、サーモライシン、トロンビン、組織プラスミノーゲン活性化因子、トリプシン、トリプターゼおよびウロキナーゼからなる群より選択されるプロテアーゼによって認識される;または
(q)細胞の特異的領域へ受容体を輸送させる少なくとも1つの標的指向ペプチドをさらに含む;任意で
(i)標的指向ペプチドが、核、ミトコンドリア、小胞体(ER)、クロロプラスト、ペルオキシソームまたは形質膜へ受容体を輸送させる;
(ii)標的指向ペプチドが核外移行シグナル(NES)を含む;
(iii)標的指向ペプチドが、形質膜を標的とするペプチドを含む;または
(iv)標的指向ペプチドがアクチュエータモエティに連結されている;
任意で、標的指向ペプチドが核局在化シグナル(NLS)を含む;
任意で、アクチュエータモエティに連結されたNLSを含む標的指向ペプチドが、切断認識部位における切断によるGMPからのアクチュエータモエティの放出に続いて、細胞の核へアクチュエータモエティを輸送させる、請求項14記載のキメラ膜貫通受容体ポリペプチド。 - 切断モエティが受容体ポリペプチドの細胞内領域の一部分を形成し、かつGMPがキメラアダプターポリペプチドの一部分を形成する、請求項8記載の使用。
- 切断モエティが、抗原に結合して受容体修飾を受けた受容体ポリペプチドに結合する第2アダプターポリペプチドと複合体形成し、かつGMPがキメラアダプターポリペプチドの一部分を形成する、請求項8記載の使用。
- 切断モエティがキメラアダプターポリペプチドの一部分を形成し、かつGMPが受容体ポリペプチドの細胞内領域の一部分を形成する、請求項8記載の使用。
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