JP2019504617A - 多重特異性抗体のスクリーニング方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、全体が本明細書に組み込まれる、2015年11月8日に出願された米国仮出願第62/252,549号の優先権を主張する。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。2016年11月7日に作成された該ASCIIコピーは、名称が「BB Sequence Listing.txt」、サイズが176,940バイトである。
I.定義
II.抗体
III.スクリーニング及び産生方法
IV.使用方法
V.薬学的製剤
VI.製品及びキット
本明細書で使用される場合、「アクセプターヒトフレームワーク」は、以下に定義される、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来する、軽鎖可変ドメイン(VL)フレームワークまたは重鎖可変ドメイン(VH)フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含み得るか、またはそれは、アミノ酸配列変化を含有し得る。ある特定の実施形態では、アミノ酸変化の数は、約10以下、約9以下、約8以下、約7以下、約6以下、約5以下、約4以下、約3以下、または約2以下である。ある特定の実施形態では、VLアクセプターヒトフレームワークは、VLヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列が同一である。
FSGDGRAIWSKNPNFTPVNESQLFLYDTFPKNFFWGIGTGALQVEGSWKKDGKGPSIWDHFIHTHLKNVSSTNGSSDSYIFLEKDLSALDFIGVSFYQFSISWPRLFPDGIVTVANAKGLQYYSTLLDALVLRNIEPIVTLYHWDLPLALQEKYGGWKNDTIIDIFNDYATYCFQMFGDRVKYWITIHNPYLVAWHGYGTGMHAPGEKGNLAAVYTVGHNLIKAHSKVWHNYNTHFRPHQKGWLSITLGSHWIEPNRSENTMDIFKCQQSMVSVLGWFANPIHGDGDYPEGMRKKLFSVLPIFSEAEKHEMRGTADFFAFSFGPNNFKPLNTMAKMGQNVSLNLREALNWIKLEYNNPRILIAENGWFTDSRVKTEDTTAIYMMKNFLSQVLQAIRLDEIRVFGYTAWSLLDGFEWQDAYTIRRGLFYVDFNSKQKERKPKSSAHYYKQIIRENGFSLKESTPDVQGQFPCDFSWGVTESVLKPESVASSPQFSDPHLYVWNATGNRLLHRVEGVRLKTRPAQCTDFVNIKKQLEMLARMKVTHYRFALDWASVLPTGNLSAVNRQALRYYRCVVSEGLKLGISAMVTLYYPTHAHLGLPEPLLHADGWLNPSTAEAFQAYAGLCFQELGDLVKLWITINEPNRLSDIYNRSGNDTYGAAHNLLVAHALAWRLYDRQFRPSQRGAVSLSLHADWAEPANPYADSHWRAAERFLQFEIAWFAEPLFKTGDYPAAMREYIASKHRRGLSSSALPRLTEAERRLLKGTVDFCALNHFTTRFVMHEQLAGSRYDSDRDIQFLQDITRLSSPTRLAVIPWGVRKLLRWVRRNYGDMDIYITASGIDDQALEDDRLRKYYLGKYLQEVLKAYLIDKVRIKGYYAFKLAEEKSKPRFGFFTSDFKAKSSIQFYNKVISSRGFPFENSSSRCSQTQENTECTVCLFLVQKKPLIFLGCCFFSTLVLLLSIAIFQRQKRRKFWKAKNLQHIPLKKGKRVVS(配列番号1)である。
FPCDFSWGVTESVLKPESVASSPQFSDPHLYVWNATGNRLLHRVEGVRLKTRPAQCTDFVNIKKQLEMLARMKVTHYRFALDWASVLPTGNLSAVNRQALRYYRCVVSEGLKLGISAMVTLYYPTHAHLGLPEPLLHADGWLNPSTAEAFQAYAGLCFQELGDLVKLWITINEPNRLSDIYNRSGNDTYGAAHNLLVAHALAWRLYDRQFRPSQRGAVSLSLHADWAEPANPYADSHWRAAERFLQFEIAWFAEPLFKTGDYPAAMREYIASKHRRGLSSSALPRLTEAERRLLKGTVDFCALNHFTTRFVMHEQLAGSRYDSDRDIQFLQDITRLSSPTRLAVIPWGVRKLLRWVRRNYGDMDIYITASGIDDQALEDDRLRKYYLGKYLQEVLKAYLIDKVRIKGYYAFKLAEEKSKPRFGFFTSDFKAKSSIQFYNKVISSRGFPFENSSSR(配列番号2)を含む。
(a)アミノ酸残基26〜32(L1)、50〜52(L2)、91〜96(L3)、26〜32(H1)、53〜55(H2)、及び96〜101(H3)で生じる超可変ループ(Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901−917(1987));
(b)アミノ酸残基24〜34(L1)、50〜56(L2)、89〜97(L3)、31〜35b(H1)、50〜65(H2)、及び95〜102(H3)で生じるCDR(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991));
(c)アミノ酸残基27c〜36(L1)、46〜55(L2)、89〜96(L3)、30〜35b(H1)、47〜58(H2)、及び93〜101(H3)で生じる抗原接触体(MacCallum et al.J.Mol.Biol.262:732−745(1996));ならびに
(d)HVRアミノ酸残基46〜56(L2)、47〜56(L2)、48〜56(L2)、49〜56(L2)、26〜35(H1)、26〜35b(H1)、49〜65(H2)、93〜102(H3)、及び94〜102(H3)を含む、(a)、(b)、及び/または(c)の組み合わせ、を含む。
別途指定されない限り、HVR残基及び可変ドメイン内の他の残基(例えば、FR残基)は、Kabat et al.(上記参照)に従って本明細書で付番される。
100×分数X/Y
式中、Xは、配列整列プログラムALIGN−2によって、そのプログラムのA及びBの整列において完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%は、Aに対するBのアミノ酸配列同一性%と等しくはならないことが理解されるだろう。別段具体的に述べられない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性%値は、直前の段落に記載されるようにALIGN−2コンピュータプログラムを使用して得られる。
本明細書に開示される主題は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体を提供する。本開示の多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる結合特異性を有する。例えば、米国特許第5,922,845号及び同第5,837,243号;Zeilder(1999)J.Immunol.163:1246−1252;Somasundaram(1999)Hum.Antibodies 9:47−54;Keler(1997)Cancer Res.57:4008−4014を参照されたい。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される多重特異性抗体、例えば、バイエピトープ性抗体は、抗原上の少なくとも2つの異なるエピトープに結合するか、または抗原上で重なり合う少なくとも2つのエピトープに結合し得る。あるいは、ある特定の実施形態では、本開示の多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる抗原に結合し得る。
本明細書に開示される主題は、抗原上に存在する少なくとも2つのエピトープ、例えば、重なり合っているエピトープまたは重なり合っていないエピトープに結合する、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体及びバイエピトープ性抗体を提供する。本明細書に開示される主題は、第1の抗原上の少なくとも1つのエピトープと第2の抗原上の少なくとも1つのエピトープとに結合する多重特異性抗体を更に提供する。本明細書に開示される多重特異性抗体は、アゴニスト抗体またはアンタゴニスト抗体であり得る。
表7
本明細書に開示される主題は、クロトー−ベータ(KLB)に結合し、FGFR1c/KLB受容体複合体の活性を調節するように機能することができる、多重特異性抗体、例えば、二重特異性及びバイエピトープ性抗体を更に提供する。開示される抗KLB抗体は、例えば、リガンドの効果を刺激し、かつ/またはFGFR1c/KLB受容体複合体を活性化させる、FGFR1c/KLB受容体複合体のアゴニストとして機能し得る。
FSGDGRAIWSKNPNFTPVNESQLFLYDTFPKNFFWGIGTGALQVEGSWKKDGKGPSIWDHFIHTHLKNVSSTNGSSDSYIFLEKDLSALDFIGVSFYQFSISWPRLFPDGIVTVANAKGLQYYSTLLDALVLRNIEPIVTLYHWDLPLALQEKYGGWKNDTIIDIFNDYATYCFQMFGDRVKYWITIHNPYLVAWHGYGTGMHAPGEKGNLAAVYTVGHNLIKAHSKVWHNYNTHFRPHQKGWLSITLGSHWIEPNRSENTMDIFKCQQSMVSVLGWFANPIHGDGDYPEGMRKKLFSVLPIFSEAEKHEMRGTADFFAFSFGPNNFKPLNTMAKMGQNVSLNLREALNWIKLEYNNPRILIAENGWFTDSRVKTEDTTAIYMMKNFLSQVLQAIRLDEIRVFGYTAWSLLDGFEWQDAYTIRRGLFYVDFNSKQKERKPKSSAHYYKQIIRENGFSLKESTPDVQGQFPCDFSWGVTESVLKPESVASSPQFSDPHLYVWNATGNRLLHRVEGVRLKTRPAQCTDFVNIKKQLEMLARMKVTHYRFALDWASVLPTGNLSAVNRQA(配列番号45)またはその断片を含むKLBの断片に結合する。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される多重特異性及び二重特異性抗体は、解離定数(Kd)が、約0.001nM〜約1μMまたは約10−8M〜約10−13Mであり得る。例えば、限定するものではなく、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体は、Kdが、10nM以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、または0.001nM以下であり得る。ある特定の実施形態では、多重特異性抗体は、Kdが、約10−8M以下、約10−9M以下、約10−10M以下、約10−11M以下、約10−12M、または約10−13M以下からまでであり得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片には、F(ab´)2、ダイアボディ、及び以下に記載される他の断片が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Hudson et al.Nat.Med.9:129−134(2003)を参照されたい。scFv断片の概説については、例えば、Pluckthun,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer−Verlag,New York),pp.269−315(1994)を参照されたく、PCT出願第WO93/16185号ならびに米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号も参照されたい。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される多重特異性及び二重特異性抗体はキメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855(1984))に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えばサルに由来する可変領域)及びヒト定常領域を含む。ある特定の実施形態では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合断片が含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される多重特異性及び二重特異性抗体はヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の様々な技法を使用して産生することができる。ヒト抗体は、概して、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74(2001)及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450−459(2008)に記載されている。
本開示の多重特異性及び二重特異性抗体、例えば、二重特異性抗KLB抗体は、所望の活性(単数または複数)を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、限定するものではないが、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を保有する抗体についてかかるライブラリをスクリーニングするための多様な方法が、当該技術分野で既知である。かかる方法は、例えば、Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology 178:1−37(O´Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)に概説されており、例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552−554、Clackson et al.,Nature 352:624−628(1991)、Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581−597(1992)、Marks and Bradbury,in Methods in Molecular Biology 248:161−175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)、Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299−310(2004)、Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073−1093(2004)、Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467−12472(2004)、及びLee et al.,J.Immunol.Methods284(1−2):119−132(2004)に更に記載されている。
ある特定の実施形態では、開示される抗体のアミノ酸配列変異型が本明細書で提供される。例えば、抗体のアミノ酸配列変異型を生成することによって、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。本開示の多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗KLB抗体のアミノ酸配列変異型は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。かかる修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列の残基からの欠失、及び/またはそこへの挿入、及び/またはその置換が含まれる。最終構築物に到達するために欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを行うことができるが、但し、その最終構築物が所望の特性、例えば、抗原結合を保有することを条件とする。
ある特定の実施形態では、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異型が提供される。置換型変異誘発の目的の部位には、HVR及びFRが含まれる。保存的置換の非限定例が、「好ましい置換」の見出しで表1に示される。より実質的な変化の非限定例は、「例示的な置換」という見出しで表1に提供され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下に更に記載される。アミノ酸置換を、目的とする抗体中に導入することができ、所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の低減、または補体依存性細胞傷害もしくは抗体依存性細胞媒介性細胞傷害の改善について生成物をスクリーニングすることができる。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln
(3)酸性:Asp、Glu
(4)塩基性:His、Lys、Arg
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される多重特異性及び二重特異性抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように改変され得る。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が創出または除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成され得る。
ある特定の実施形態では、1つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書に提供される抗体のFc領域に導入され、それによりFc領域変異型が生成され得る。Fc領域変異体は、1つ以上のアミノ酸位置でアミノ酸修飾(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4Fc領域)を含んでもよい。
特定の実施形態において、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作された抗体、例えば、「thioMAb」を作製することが望ましい場合がある。ある特定の実施形態では、置換された残基は、抗体の利用しやすい部位で生じ得る。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基がそれにより抗体の利用しやすい部位に位置付けられ、それを使用して、薬物部分またはリンカー−薬物部分等の他の部分に抗体を複合体化して、本明細書に記載されるように、免疫複合体を作製することができる。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるように生成され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される多重特異性、例えば、二重特異性抗体は、当該技術分野で既知であり、かつ容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含有するように更に修飾され得る。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレン(propropylene)グリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造において有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であり得、分岐状であっても非分岐状であってもよい。抗体に結合するポリマーの数は異なり得、1つ以上のポリマーが結合する場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下で治療に使用されるかどうか等を含むがこれらに限定されない検討事項に基づいて決定され得る。
本明細書に開示される主題はまた、化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害剤、タンパク質、ペプチド、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、もしくはそれらの断片)、または放射性同位体等の1つ以上の細胞傷害性薬剤と複合された本明細書に開示される多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体を含む、免疫複合体を提供する。例えば、開示される主題の抗体または抗原結合部分は、別の抗体、抗体断片、ペプチド、または結合模倣体等の1つ以上の他の結合分子に機能的に連結し得る(例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有的会合などによって)。
本明細書に開示される主題の多重特異性抗体は、それらの物理的/化学的特性及び/または生物活性について、当該技術分野で既知の様々なアッセイによって、特定し、スクリーニングし、または特徴付けることができる。
ある特定の実施形態では、本開示の多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体またはバイエピトープ性抗体は、既知の方法によって特定することができる。例えば、限定するものではなく、二重特異性抗体またはバイエピトープ性抗体は、上で考察した「ノブ・イントゥ・ホール」ヘテロ二量体化技法を使用して特定することができる。Ridgway et al.,Protein Engineering,Vol.9:7,p617−621(1996)、Atwell et al.J.Mol.Biol.270,26−35(1997)、及びSpiess et al.,Nat.Biotech.31,753−759(2013)を参照されたい。
ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、またはウェスタンブロットアッセイ等の既知の方法によって、その抗原結合活性について試験され得る。これらのアッセイの各々は、概して、目的とする複合体に特異的な標識された試薬(例えば、抗体)を用いることによって、特に目的とするタンパク質−抗体複合体の存在を検出する。
本開示は、生物活性を有する多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体の識別用アッセイを提供する。例えば、限定するものではなく、本開示は、生物活性を有する多重特異性抗体、例えば、抗KLB抗体の識別用アッセイを提供する。例えば、限定するものではなく、抗KLB抗体についての生物活性は、例えば、KLB/FGFR1c受容体複合体の活性化を含み得る。かかる生物学的活性をインビボ及び/またはインビトロで有する抗体も提供される。ある特定の実施形態では、本アッセイは、本開示の二重特異性抗体を、細胞、例えば、KLBを発現している293T細胞に結合させること、及びKLB−FGFR1受容体複合体の1つ以上の下流にある標的、例えば、ERKの活性及び/またはリン酸化状態を分析することを含み得る。ある特定の実施形態では、本アッセイは、本開示の二重特異性抗体を、対象、例えば、非ヒト動物に投与すること、及び抗体が対象においてグルコース値に与える影響を分析することを含み得る。
本明細書に開示される多重特異性、二重特異性、及びバイエピトープ性抗体は、当該技術分野において利用可能であるかまたは既知である任意の技法を使用して産生させることができる。例えば、限定するものではないが、抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載されている組換え方法及び組成物を使用して産生させることができる。二重特異性抗体、例えば、抗KLB二重特異性抗体を生成するための詳細な手順は、以下の実施例に記載されている。
本明細書に開示される主題は、開示される多重特異性及び二重特異性抗体の使用方法を更に提供する。ある特定の実施形態では、開示される方法は、本明細書に開示される抗体の治療的使用を対象とする。ある特定の実施形態では、開示される方法は、診断方法における開示される抗体の使用を対象とする。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される主題の1つ以上の抗体は、対象において疾患を治療するために使用され得る。ある特定の実施形態では、個体の治療方法は、個体に治療有効量の本明細書に開示される抗体を投与することを含む。ある特定の実施形態では、本方法は、対象に、治療有効量の少なくとも1つの追加の治療剤を投与することを更に含み得る。追加の治療剤、例えば、第2の治療剤の非限定例は、以下に記載される。
本明細書に開示される主題は、本明細書に開示される、開示される抗体を使用する疾患の診断及び/または検出方法を提供する。更なる態様では、生体試料中の抗原の存在及び/またはレベルの検出方法が提供される。本明細書で使用される場合、「検出すること」という用語は、定量及び/または定性検出を包含する。
本明細書に開示される主題は、薬学的に許容される担体を伴う、本明細書に記載される多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体を含有する薬学的製剤を更に提供する。ある特定の実施形態では、本薬学的組成物は、複数の(例えば、2つ以上の)単離された本明細書に開示される主題の多重特異性、例えば、二重特異性抗体、及び/またはその抗原結合部分の組み合わせを含み得る。
本明細書に開示される主題は、更に製品及びキットに関する。例えば、限定するものではなく、本開示の製品及び/またはキットは、1つ以上の本明細書に開示される多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体を含み得る。
この実施例は、抗KLBモノクローナル抗体の生成を説明する。抗KLBモノクローナル抗体を産生させるために、KLBノックアウト(KLB.ko)マウス(Genentech,South San Francisco,CA)に、KLBもしくはFGFR1cのいずれかを発現しているpRKベクターもしくはpCMVベクターか、または乳酸加リンガー溶液中で希釈したmFlt3リガンド(DNA)及びmGM−CSF(DNA)(Genentech)を伴うかもしくは伴わない、ヒトKLB及びFGFR1cを発現しているpCMV.hKLB.IRES.hFGFR1cベクターか、いずれかを、それぞれ50μg用いて、合計3〜13注射で、1〜4週間隔で、水圧尾静脈(HTV)注射によって免疫付与するか、あるいはPBS中で希釈したヒトKLB及びFGFR1cで安定してトランスフェクトした500万個の300.19細胞を用いて、合計12注射で、腹腔内(i.p.)注射によって、毎週、免疫付与した。マウスに、HTVを介したKLB及びFGFR1cプラスミドDNAか、またはi.p.注射を介したそれぞれ2μgのヒトKLBタンパク質及びカニクイザルKLBタンパク質を伴う500万個の300.19−KLB/FGFR1cトランスフェクト細胞か、いずれかを、それぞれ50μg、融合前ブーストとして与えた。
表2.抗KLB抗体についての重鎖可変領域CDR配列
表3.抗KLB抗体についての軽鎖可変領域CDR配列
表4.特定した抗KLB抗体の重鎖及び軽鎖可変領域
この実施例では、二重特異性抗KLB抗体のスクリーニングを行い、二重特異性抗KLB抗体のKLB/FGFR1cアゴニスト活性を293T細胞中で試験した。
CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCTTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCCGTGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT(配列番号66)
配列番号66は、以下に提供する配列番号65に記載のアミノ酸配列をコードする。 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号65)
MGWSCIILFLVATATGVHSTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号67)。カッパ定常軽の開始は、T109(EU付番システムに従う)であるが、T109に限定されず、R108及び前のエルボー(elbow)残基を含む。この定常軽鎖(CL)DNAを1回だけクローニングし、上に開示のVLfH DNAとの対形成に再利用した。
表5.二重特異性抗KLB抗体
実施例2で特定した二重特異性抗体を、二重特異性IgG抗体に再フォーマティングし、実施例2に記載したルシフェラーゼを使用してKLB/FGFR1cアゴニスト活性について分析した。図4及び5に示すように、アゴニスト活性を呈すると特定したVLfH形式の二重特異性抗体(tcBsIgG)は、IgG抗体に再フォーマティングしたときにも活性を示したため、実施例2に記載したスクリーニング方法によるいかなる偽の陽性も生じなかったことが示された。例えば、二重特異性抗体12B8/23B3は、単独の親抗体12B8及び23B3よりも高いアゴニスト活性を呈した。二重特異性抗KLB抗体12B8/2C12、23B3/28B7、2C12/28B7、及び4H7/28B7についても類似の結果が観察された(図4及び5)。これらの結果により、開示される二重特異性抗体がそれらの対応する単独の単一特異性親抗体よりも高いアゴニスト活性を呈することが示される。
この実施例では、開示される二重特異性抗体を更に分析して、それらのアゴニスト活性が発現FGFR1c及び/またはKLBに依存したかどうかを決定した。
表6
この実施例では、実施例1で特定した抗KLB抗体のエピトープマッピングを、FACS(図9)、ルシフェラーゼ系レポーターアッセイ(図10)、及びエピトープビニング(図11A〜11B)によって行った。
IQFYNKVISSRGFPFENSSSRCSQTQENTECTVCLFLVQKKPLIFLGCCFFSTLVLLLSIAIFQRQKRRKFWKAKNLQHIPLKKGKRVVS(配列番号43)の少なくとも一部に結合すると推論できる。
ADSHWRAAERFLQFEIAWFAEPLFKTGDYPAAMREYIASKHRRGLSSSALPRLTEAERRLLKGTVDFCALNHFTTRFVMHEQLAGSRYDSDRDI(配列番号44)の少なくとも一部に結合する。
FSGDGRAIWSKNPNFTPVNESQLFLYDTFPKNFFWGIGTGALQVEGSWKKDGKGPSIWDHFIHTHLKNVSSTNGSSDSYIFLEKDLSALDFIGVSFYQFSISWPRLFPDGIVTVANAKGLQYYSTLLDALVLRNIEPIVTLYHWDLPLALQEKYGGWKNDTIIDIFNDYATYCFQMFGDRVKYWITIHNPYLVAWHGYGTGMHAPGEKGNLAAVYTVGHNLIKAHSKVWHNYNTHFRPHQKGWLSITLGSHWIEPNRSENTMDIFKCQQSMVSVLGWFANPIHGDGDYPEGMRKKLFSVLPIFSEAEKHEMRGTADFFAFSFGPNNFKPLNTMAKMGQNVSLNLREALNWIKLEYNNPRILIAENGWFTDSRVKTEDTTAIYMMKNFLSQVLQAIRLDEIRVFGYTAWSLLDGFEWQDAYTIRRGLFYVDFNSKQKERKPKSSAHYYKQIIRENGFSLKESTPDVQGQFPCDFSWGVTESVLKPESVASSPQFSDPHLYVWNATGNRLLHRVEGVRLKTRPAQCTDFVNIKKQLEMLARMKVTHYRFALDWASVLPTGNLSAVNRQA(配列番号45)の少なくとも一部に結合する。
KTVALGSNVEFMCKVYSDPQPHIQWLKHIEVNGSKIGPDNLPYVQILKTAGVNTTDKEMEVLHLRNVSFEDAGEYTCLAGNSIGLSHHSAWLTVLEALEERPAVMT(配列番号46)が、モノクローナル抗体12B8、23B3、4H7、及び28B7がアゴニスト活性を及ぼすために必要とされる。
(配列番号47).
FSGDGKAIWDKKQYVSPVNPGQLFLYDTFPKNFSWGVGTGAFQVEGSWKADGRGPSIWDRYVDSHLRGVNSTDRSTDSYVFLEKDLLALDFLGVSFYQFSISWPRLFPNGTVAAVNAKGLQYYRALLDSLVLRNIEPIVTLYHWDLPLTLQEEYGGWKNATMIDLFNDYATYCFQTFGDRVKYWITIHNPYLVAWHGFGTGMHAPGEKGNLTAVYTVGHNLIKAHSKVWHNYDKNFRPHQKGWLSITLGSHWIEPNRTENMEDVINCQHSMSSVLGWFANPIHGDGDYPEFMKTSSVIPEFSEAEKEEVRGTADFFAFSFGPNNFRPSNTVVKMGQNVSLNLRQVLNWIKLEYDNPRILISENGWFTDSYIKTEDTTAIYMMKNFLNQVLQAIKFDEIQVFGYTAWTLLDGFEWQDAYTTRRGLFYVDFNSEQKERKPKSSAHYYKQIIQDNGFPLQESTPDMKGQFPCDFSWGVTESVLKPEFTVSSPQFTDPHLYVWNVTGNRLLYRVEGVRLKTRPSQCTDYVSIKKRVEMLAKMKVTHYQFALDWTSILPTGNLSKINRQVLRYYRCVVSEGLKLGISPMVTLYHPTHSHLGLPMPLLSSGGWLNTNTAKAFQDYAGLCFKELGDLVKLWITINEPNRLSDMYNRTSNDTYRAAHNLMIAHAQVWHLYDRQYRPVQHGAVSLSLHSDWAEPANPYVESHWKAAERFLQFEIAWFADPLFKTGDYPLAMKEYIASKKQRGLSSSVLPRFTLKESRLVKGTIDFYALNHFTTRFVIHKQLNTNCSVADRDVQFLQDITRLSSPSRLAVTPWGMRKLLGWIRRNYRDMDIYVTANGIDDLALEDDQIRKYYLEKYVQEALKAYLIDKVKIKGYYAFKLTEEKSKPRFGFFTSDFKAKSSVQFYSKLISSSGFSSENRSPACGQPPEDTECAICSFLTQKKPLIFFGCCFISTLAALLSITIFHHRKRRKFQKARNLQNIPLKKGHSRVFS(配列番号48)
(配列番号49)
(配列番号50)
(配列番号51)
(配列番号52)
(配列番号53)
(配列番号54)
(配列番号55)
(配列番号56)
(配列番号57)
RPSFSLVEDTTLEPEEPPTKYQISQPEVYVAAPGESLEVRCLLKDAAVISWTKDGVHLGPNNRTVLIGEYLQIKGATPRDSGLYACTASRTVDSETWYFMVNVTDAISSGDDEDDTDGAEDFVSENSNNKRAPYWTNTEKMEKRLHAVPAANTVKFRCPAGGNPMPTMRWLKNGKEFKQEHRIGGYKVRNQHWSLIMESVVPSDKGNYTCVVENEYGSINHTYHLDVVERSPHRPILQAGLPANASTVVGGDVEFVCKVYSDAQPHIQWIKHVEKNGSKYGPDGLPYLKVLKAAGVNTTDKEIEVLYIRNVTFEDAGEYTCLAGNSIGISFHSAWLTVLPAPGREKEITASPDYLEIAIYCIGVFLIACMVVTVILCRMKNTTKKPDFSSQPAVHKLTKRIPLRRQVTVSAESSSSMNSNTPLVRITTRLSSTADTPMLAGVSEYELPEDPKWEFPRDKLTLGKPLGEGCFGQVVMAEAVGIDKDKPKEAVTVAVKMLKDDATEKDLSDLVSEMEMMKMIGKHKNIINLLGACTQDGPLYVIVEYASKGNLREYLRARRPPGMEYSYDINRVPEEQMTFKDLVSCTYQLARGMEYLASQKCIHRDLAARNVLVTENNVMKIADFGLARDINNIDYYKKTTNGRLPVKWMAPEALFDRVYTHQSDVWSFGVLMWEIFTLGGSPYPGIPVEELFKLLKEGHRMDKPANCTNELYMMMRDCWHAVPSQRPTFKQLVEDLDRILTLTTNEEYLDLSQPLEQYSPSYPDTRSSCSSGDDSVFSPDPMPYEPCLPQYPHINGSVKT(配列番号58)
(配列番号59)
(配列番号60)
(配列番号61)。
(配列番号62)。
材料及び方法
キャピラリー電気泳動による精製された抗体の特性評価
Caliper GX IIマイクロ流体システム(PerkinElmer Biotechnology,Waltham,MA,USA)において試料を分析した。全ての試料を、これまでに説明されているように調製した(Kim,2016)。チップは、LabChip GXII User Guideに提供されている製造業者の指示に従って調製した。
質量分析データを、Agilent 6230 TOF LC−MSシステム及び1290 Infinity HPLC(Agilent Technology,Santa Clara,CA)を使用して取得した。IgGを4.6mm×50mmのPLRP−S逆相カラム(Agilent Technology,Santa Clara,CA)で分離させた。完全な質量を、MassHunterソフトウェア(Qualitative Analysis B.04.00)を使用してMaximun Entropy Deconvolutionによって得た。
tcIgG及び従来のIgGの結合親和性決定のために、BIAcore T200及びタンパク質Aセンサチップを用いる表面プラズモン共鳴(SPR)測定を使用し、単量体ヒトKLBの希釈物を、分析物として、固定したtcIgGまたは従来のIgGに25℃で注射して、一価親和性を決定した。会合速度(kon)及び解離速度(koff)を、単純な1対1Langmuir結合モデルを使用して計算した。平衡解離定数(Kd)を、比率koff/konとして計算した。
ヒト初代皮下前脂肪細胞をLonza(Walkersville,MD)から得た。細胞を、供給業者のプロトコルに従って成長させ、分化させた。簡潔には、細胞を、FBS、L−グルタミン、及びGA−1000を含有する前脂肪細胞基礎培地−2において成長させた。集密に達した後、細胞を、デキサメタゾン、インドメタシン、及び3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)を含有する成長培地中で分化させた。ERKシグナル伝達分析のために、細胞を10日間分化させ、3時間無血清培地中で成長させた後、示される抗体と共にもう1時間更に培養した。プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤錠(Roche,USA)を含有する2倍のLDS緩衝液(Invitrogen,USA)中で細胞を溶解させて、細胞抽出物を生成した。試料を、標準的な方法によってウェスタンブロット分析に使用した。ウェスタンブロット分析に使用した抗体は、Cell Signaling Technology(Danvers,MA)製であった:pERK1/2(T202/204)、(カタログ番号4370)、ERK1/2(カタログ番号4695)、及びHSP90(カタログ番号4874)。
トランスのVL−HC融合及びCL発現により、BsIgGについての同族軽鎖対形成問題が解決される
新規の三鎖BsIgG(tcBsIgG)形式についての模式図を図18Aに示す。この新規のプラットフォームにおいて、重鎖のヘテロ二量体化は、これまでに説明されている「ノブ・イントゥ・ホール」突然変異(Ridgway,1996、Atwell,1997)によって達成した。VL−HC融合(VLfH)を設計し、正しい重鎖−軽鎖対形成を獲得するために、短い(Gly4Ser)4−リンカーを使用し、抗体scFvの設計に類似して抗体VLドメインのC末端部を重鎖のN末端に繋留した(図18A、左)。HECK293細胞におけるCLを有しないVLfH単独の発現により、タンパク質A親和性カラム精製回収後、キャピラリー電気泳動(CE−SDS)に基づき、VLfH発現は微量しかまたは全く生じなかった(図18B、レーン1)。抗体CH1ドメインの折り畳みがCLドメインとの対形成を必要とするというこれまでの観察は、この結果に起因した(Feige,2009)。CLドメインとの対形成は、最終品質管理ステップとして働き、適切に折り畳まれた抗体が分泌されることを確実にすると提案されている(Feige,2014)。これを試験するために、単離されたCLドメインが、CH1ドメインの折り畳みを補完し、VLfHハイブリッドタンパク質の生産的な分泌(図18A、右)を可能にして、三鎖IgG(tcIgG)を生むことができるかどうかの決定を目指した。抗KLB抗体、クローン28B7単一エピトープ性tcIgGを、IgG1、2、及び4のアイソタイプ、ならびにIgG1及びIgG4の脱グリコシル化(N297G)バージョン中で作製した。CLドメインをコードする別々のプラスミドの同時トランスフェクションの後、インタクトな親抗体と同等の収率で抗体を回収することに成功した(図18B)。ヒトIgG1アイソタイプのBsIgGが現在の臨床開発では主要な抗体クラスであったが、他のアイソタイプも、抗体エフェクター機能及び抗体活性を調節するために単一特異性抗体として一般に活用利用された。このため、tcIgG技術を他の治療的に関連性のあるヒトアイソタイプIgG2及びIgG4にも利用できるかどうかを評価した。CLドメインの要件は、IgG2及びIgG4におけるVLfHの発現全体で一貫しており、N297G突然変異を有するIgG1及びIgG4の共通した脱グリコシル化バージョンの挙動は類似していた(図18B)。CL同時発現後の全体的な収率は、対応する野生型IgGアイソタイプ対照と同等であった。電気泳動分析によって、CLとCH1との間の鎖間ジスルフィド結合が効率的に形成されたことが示された。したがって、抗体の生産的な折り畳み及び分泌のために、抗体VL及びCLドメインが単一ポリペプチド鎖として共有的に接続する必要はない。
上記の5つの抗KLBモノクローナル抗体の由来するバイエピトープ性抗体を産生させるために、まず各抗体をVLfHノブベクター及びVLfHホールベクターにクローニングした。これにより、両方の重鎖配向(即ち、ノブ/ホール及びホール/ノブ)にある10個の可能性があるバイエピトープの組み合わせを含む、tcIgG形式の25個の異なる抗体(表8)の産生が可能となった。抗体の組み合わせ各々についてノブ−ホール配向の両方を有することで、独立した複製が提供された。加えて、親単一特異性抗体をtcIgGノブ及びtcIgG.ホール同時発現形式で生成して(表8、灰色のセル)、ベンチマークとし、5つの抗KLBモノクローナル抗体と対形成させる陽性(表8、(+)発現対照)及び陰性(表8、(−)発現対照)ノブ及びホールtcIgG発現対照を含めた。
表8 HEK293T中での発現及びMabSelectSureによる精製後のtc
IgGの回収収率(mg/L)
抗KLB tcBsIgGバイエピトープ性抗体のインビトロスクリーニングは実施例2に記載した。リンカーのないBsIgGに翻訳される5つの優れた対を特定した:12B8/23B3、12B8/2C12、23B3/28B7、2C12/28B7、及び4H7/28B7(図3〜6)。
表9 IgG及びtcIgG形式としての抗KLB抗体28B7及び4H7の結合動態 値は、2つの独立したBiacore実験の平均±範囲である
抗体アイソタイプが抗体のアゴニスト及びリガンド模倣活性を調節し得ることがこれまでに報告されている(White,2014、Sampei,2014)。これを受けて、抗体アイソタイプが、他のバイエピトープ対と比べて最も高いアゴニスト特性を有した4H7/28B7バイエピトープ性抗体の活性に影響し得るかどうかを調査した。ヒトIgG1、IgG2、及びIgG4アイソタイプとしての抗体を産生させ(インビトロの組織化)、ルシフェラーゼレポーターアッセイにおいて異なるアイソタイプの活性と比較した(図20A)。ヒトIgG2構築物のために、第2のヒンジシステイン(Kabat付番のC233、EU付番のC220Sと同じ)をセリンに突然変異させて、最も効率的なインビトロの組織化を可能にした。このアッセイでは、IgG1アイソタイプとしての4H7/28B7バイエピトープ性抗体の活性はIgG2アイソタイプの活性の約2倍であった一方で、IgG4アイソタイプは中等レベルの活性を有した。これら3つの抗体のEC50は類似しており、抗体アイソタイプは結合親和性に影響しないという考えと一致した。
二重特異性及びバイエピトープ性抗体が強力なリガンド模倣対として働き得ることは、これまでに示されている。しかしながら、これらの抗体を見い出すことは困難である場合が多く、固有の機能的組み合わせを特定するために最大で何千もの組み合わせをスクリーニングする必要がある(Zhang,2012、Kitazawa,2012、Kolumam,2015)。本明細書に記載されるtcBsIgG形式により、BsIgGの発現及び産生を単純化し、BsIgG組み合わせの大規模パネルのハイスループットスクリーニングを可能にする新規のシステムが提供される。この戦略を使用すると、アゴニスト抗体の活性が、バイエピトープ性抗体への同時製剤化または組み合わせによって更に強化され得ることが示された。助長された活性を呈したバイエピトープの組み合わせは、親抗体の特性評価から完全に予測し得ず、tcBsIgGシステムの可用性を示す。観察は、他のアゴニスト抗体、例えば、OX40、CD27、またはGITRを標的にし、免疫刺激活性をもたらすものに及び得る。
この実施例では、開示される二重特異性抗体を更に分析して、それらの結合親和性を決定した。抗KLB抗体クローン28B7及び4H7の結合親和性パラメータ(ka(1/Ms)、kd(1/s)、及びKD(nM))を、IgG形式とtcIgG形式との両方で決定した(図21)。各抗体クローン内で、従来のIgG形式とtcIgG形式との間の結合親和性差が最小であった。例えば、クローン28B7のIgG形式及びtcIgG形式のKDは、それぞれ2.65nM及び2.05nMであった。クローン4H7のIgG形式及びtcIgG形式のKDは、それぞれ0.78nM及び1.29nMであった。
Atwell,S.,Ridgway,J.B.,Wells,J.A.and Carter,P.(1997)J Mol Biol,270 26−35.
Feige,M.J.and Buchner,J.(2014)Biochim.Biophys.Acta,1844 2024−2031.
Feige,M.J.,Groscurth,S.,Marcinowski,M.,Shimizu,Y.,Kessler,H.,Hendershot,L.M.and Buchner,J.(2009)Mol Cell,34 569−579.
Kim,HS.(2016)MAbs,8 1536−1547.
Kitazawa,T.et al.(2012)Nat Medicine,18 1570−1574.
Kolumam,G.et al.(2015)EBioMedicine,2 730−743.
Moore,G.L.et al.(2011)MAbs,3 546−557.
Ridgway,J.B.,Presta,L.G.and Carter,P.(1996)Protein Eng.,9 617−621.
Sampei,Z.et al.(2014)MAbs 0−00.
White,A.L.et al.(2014)Cancer Cell 1−25.
Zhang,H.,Wilson,I.A.and Lerner,R.A.(2012)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.a.,109 15728−15733.
Claims (153)
- 第1の抗原結合ポリペプチドを含む単離された多重特異性抗体であって、前記第1の抗原結合ポリペプチドが、VL−リンカー−VH−CH1−CH2−CH3の順序でN末端からC末端への方向に位置付けられる、VLドメイン、リンカー、VHドメイン、CH1ドメイン、CH2ドメイン、及びCH3ドメインを含む、前記多重特異性抗体。
- 前記多重特異性抗体がCLドメインを含まない、請求項1に記載の多重特異性抗体。
- CLドメインを更に含む、請求項1に記載の多重特異性抗体。
- 前記CLドメインが、1つ以上のジスルフィド架橋によって前記第1の抗原結合ポリペプチドに連結する、請求項3に記載の多重特異性抗体。
- 前記ジスルフィド架橋が、前記CLドメインを前記第1の抗原結合ポリペプチドの前記CH1ドメインと連結させる、請求項4に記載の多重特異性抗体。
- 第2の抗原結合ポリペプチドを更に含み、前記第2の抗原結合ポリペプチドが、VL−リンカー−VH−CH1−CH2−CH3の順序でN末端からC末端への方向に位置付けられる、VLドメイン、リンカー、VHドメイン、CH1ドメイン、CH2ドメイン、及びCH3ドメインを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の多重特異性抗体。
- 前記第2の抗原結合ポリペプチドがCLドメインを含まない、請求項6に記載の多重特異性抗体。
- 前記多重特異性抗体が2つのCLドメインを含む、請求項6に記載の多重特異性抗体。
- 前記2つのCLドメインが同じである、請求項8に記載の多重特異性抗体。
- 前記2つのCLドメインのうちの一方が、1つ以上のジスルフィド架橋によって前記第1の抗原結合ポリペプチドに連結し、前記2つのCLドメインのうちの2つ目が、1つ以上のジスルフィド架橋によって前記第2の抗原結合ポリペプチドに連結する、請求項8または9に記載の多重特異性抗体。
- 前記ジスルフィド架橋が、前記CLドメインを前記第1の抗原結合ポリペプチド及び前記第2の抗原結合ポリペプチドの前記CH1ドメインと連結させる、請求項10に記載の多重特異性抗体。
- 前記第1及び第2の抗原結合ポリペプチドが、同じ抗原の2つの異なるエピトープに結合する、請求項6〜11のいずれか1項に記載の多重特異性抗体。
- 前記第1及び第2の抗原結合ポリペプチドが、2つの異なる抗原に結合する、請求項6〜11のいずれか1項に記載の多重特異性抗体。
- 前記リンカーが、1つ以上のグリシン(G)及びセリン(S)残基を含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の多重特異性抗体。
- 前記リンカーが約1〜約50アミノ酸長を有する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の多重特異性抗体。
- 前記リンカーが約20アミノ酸長である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の多重特異性抗体。
- 前記リンカーがG4S反復を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の多重特異性抗体。
- 前記リンカーが配列番号68のアミノ酸配列を含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の多重特異性抗体。
- 前記リンカーが切断可能である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の多重特異性抗体。
- 前記第1の抗原結合ポリペプチドの前記CH3ドメインと前記第2の抗原結合ポリペプチドの前記CH3ドメインとが、多重特異性抗体の形成を促進するように改変されている界面で会合する、請求項6〜19のいずれか1項に記載の多重特異性抗体。
- (a)前記第1の抗原結合ポリペプチドの前記CH3ドメインの1つ以上のアミノ酸残基が、より大きい側鎖体積を有する1つ以上のアミノ酸残基で代置されて、前記第2の抗原結合ポリペプチドの前記CH3ドメインと相互作用する前記第1の抗原結合ポリペプチドの前記CH3ドメインの表面に突起を発生させ、
(b)前記第2の抗原結合ポリペプチドの前記CH3ドメインの1つ以上のアミノ酸残基が、より小さい側鎖体積を有する1つ以上のアミノ酸残基で代置されて、前記第1の抗原結合ポリペプチドの前記CH3ドメインと相互作用する前記第2の抗原結合ポリペプチドのCH3ドメインの表面上に空洞を発生させる、請求項20に記載の多重特異性抗体。 - 前記より大きい側鎖体積を有するアミノ酸残基が、アルギニン(R)、フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、及びトリプトファン(W)からなる群から選択される、請求項21に記載の多重特異性抗体。
- 前記より小さい側鎖体積を有するアミノ酸残基が、アラニン(A)、セリン(S)、トレオニン(T)、及びバリン(V)からなる群から選択される、請求項21に記載の多重特異性抗体。
- 前記抗体が、IgG、IgA、またはIgEアイソタイプである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の多重特異性抗体。
- 前記抗体がIgGアイソタイプである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の多重特異性抗体。
- 前記抗体が、IgG1、IgG2、またはIgG4アイソタイプである、請求項25に記載の多重特異性抗体。
- 前記多重特異性抗体が、アゴニスト多重特異性抗体またはアンタゴニスト多重特異性抗体である、請求項1〜26のいずれか1項に記載の多重特異性抗体。
- 前記多重特異性抗体が二重特異性抗体である、請求項1〜27のいずれか1項に記載の多重特異性抗体。
- 前記二重特異性抗体がアゴニスト性バイエピトープ性抗体である、請求項28に記載の多重特異性抗体。
- 第1の抗原結合ポリペプチド及び第2の抗原結合ポリペプチドを含む単離されたバイエピトープ性アゴニスト抗体であって、前記第1及び第2の抗原結合ポリペプチドの各々が、VL−リンカー−VH−CH1−CH2−CH3の順序でN末端からC末端への方向に位置付けられる、VLドメイン、リンカー、VHドメイン、CH1ドメイン、CH2ドメイン、及びCH3ドメインを含む、前記バイエピトープ性アゴニスト抗体。
- 前記第1及び第2の抗原結合ポリペプチドが、同じ抗原上の2つの異なるエピトープに結合する、請求項30に記載のバイエピトープ性アゴニスト抗体。
- 前記バイエピトープ性抗体がCLドメインを含まない、請求項30または31に記載のバイエピトープ性抗体。
- 2つのCLドメインを更に含む、請求項30または31に記載のバイエピトープ性アゴニスト抗体。
- 前記2つのCLドメインが同じである、請求項33に記載のバイエピトープ性アゴニスト抗体。
- 前記2つのCLドメインのうちの一方が、1つ以上のジスルフィド架橋によって前記第1の抗原結合ポリペプチドに連結し、前記2つのCLドメインのうちの2つ目が、1つ以上のジスルフィド架橋によって前記第2の抗原結合ポリペプチドに連結する、請求項33または34に記載のバイエピトープ性アゴニスト抗体。
- 前記ジスルフィド架橋が、前記CLドメインを前記第1の抗原結合ポリペプチド及び前記第2の抗原結合ポリペプチドの前記CH1ドメインと連結させる、請求項35に記載のバイエピトープ性アゴニスト抗体。
- 前記リンカーが、1つ以上のグリシン(G)及びセリン(S)残基を含む、請求項30〜36のいずれか1項に記載のバイエピトープ性アゴニスト抗体。
- 前記リンカーが約1〜約50アミノ酸長を有する、請求項30〜37のいずれか1項に記載のバイエピトープ性アゴニスト抗体。
- 前記リンカーが約20アミノ酸長である、請求項30〜38のいずれか1項に記載のバイエピトープ性アゴニスト抗体。
- 前記リンカーがG4S反復を含む、請求項30〜39のいずれか1項に記載のバイエピトープ性アゴニスト抗体。
- 前記リンカーが配列番号68のアミノ酸配列を含む、請求項30〜40のいずれか1項に記載のバイエピトープ性アゴニスト抗体。
- 前記リンカーが切断可能である、請求項30〜39のいずれか1項に記載のバイエピトープ性アゴニスト抗体。
- 前記第1の抗原結合ポリペプチドの前記CH3ドメインと前記第2の抗原結合ポリペプチドの前記CH3ドメインとが、多重特異性抗体の形成を促進するように改変されている界面で会合する、請求項30〜42のいずれか1項に記載のバイエピトープ性アゴニスト抗体。
- (a)前記第1の抗原結合ポリペプチドの前記CH3ドメインの1つ以上のアミノ酸残基が、より大きい側鎖体積を有する1つ以上のアミノ酸残基で代置されて、前記第2の抗原結合ポリペプチドの前記CH3ドメインと相互作用する前記第1の抗原結合ポリペプチドの前記CH3ドメインの表面に突起を発生させ、
(b)前記第2の抗原結合ポリペプチドの前記CH3ドメインの1つ以上のアミノ酸残基が、より小さい側鎖体積を有する1つ以上のアミノ酸残基で代置されて、前記第1の抗原結合ポリペプチドの前記CH3ドメインと相互作用する前記第2の抗原結合ポリペプチドのCH3ドメインの表面上に空洞を発生させる、請求項30〜43のいずれか1項に記載のバイエピトープ性アゴニスト抗体。 - 前記より大きい側鎖体積を有するアミノ酸残基が、アルギニン(R)、フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、及びトリプトファン(W)からなる群から選択される、請求項44に記載のバイエピトープ性アゴニスト抗体。
- 前記より小さい側鎖体積を有するアミノ酸残基が、アラニン(A)、セリン(S)、トレオニン(T)、及びバリン(V)からなる群から選択される、請求項44に記載のバイエピトープ性アゴニスト抗体。
- 前記抗体が、IgG、IgA、またはIgEアイソタイプである、請求項30〜46のいずれか1項に記載のバイエピトープ性アゴニスト抗体。
- 前記抗体がIgGアイソタイプである、請求項30〜47のいずれか1項に記載のバイエピトープ性アゴニスト抗体。
- 前記抗体が、IgG1、IgG2、またはIgG4アイソタイプである、請求項30〜48に記載のバイエピトープ性アゴニスト抗体。
- 請求項1〜29のいずれか1項に記載の多重特異性抗体または請求項30〜49のいずれか1項に記載のバイエピトープ性アゴニスト抗体をコードする配列を含む、単離された核酸。
- 請求項50に記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項1〜29のいずれか1項に記載の多重特異性抗体または請求項30〜49のいずれか1項に記載のバイエピトープ性アゴニスト抗体を発現する、宿主細胞。
- 請求項50に記載の核酸または請求項51に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- CLドメインをコードする核酸を更に含む、請求項53に記載の宿主細胞。
- 多重特異性抗体の産生方法であって、請求項52、53、または54に記載の宿主細胞を、前記多重特異性抗体の産生に十分な条件下で培養することを含む、前記方法。
- バイエピトープ性アゴニスト抗体の産生方法であって、請求項52、53、または54に記載の宿主細胞を、前記多重特異性抗体または前記バイエピトープ性アゴニスト抗体の産生に十分な条件下で培養することを含む、前記方法。
- 前記多重特異性抗体または前記バイエピトープ性アゴニスト抗体を前記培養から回収することを更に含む、請求項55に記載の方法。
- 前記多重特異性抗体または前記バイエピトープ性アゴニスト抗体を前記培養から回収することを更に含む、請求項56に記載の方法。
- 請求項56または57に記載の方法によって産生される、バイエピトープ性アゴニスト抗体。
- 請求項1〜29もしくは58のいずれか1項に記載の多重特異性抗体または請求項30〜49または59のいずれか1項に記載のバイエピトープ性アゴニスト抗体、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 第2の治療剤を更に含む、請求項60に記載の組成物。
- 請求項1〜29のいずれか1項に記載の多重特異性抗体または請求項30〜49のいずれか1項に記載のバイエピトープ性アゴニスト抗体を含む、キット。
- 請求項1〜29のいずれか1項に記載の多重特異性抗体を複数含む、ライブラリ。
- 請求項1〜29のいずれか1項に記載の多重特異性抗体を複数コードするポリヌクレオチドを複数含む、ライブラリ。
- 多重特異性抗体のスクリーニング方法であって、
(a)複数の多重特異性抗体を請求項63または64に記載のライブラリから得ることと、
(b)前記複数の多重特異性抗体と第1及び第2の抗原または同じ抗原の第1及び第2のエピトープとの結合についてアッセイすることと、
(c)前記第1及び第2の抗原または同じ抗原の前記第1及び第2のエピトープに結合する多重特異性抗体を識別することと、を含む、前記方法。 - 多重特異性抗体の識別方法であって、
(a)請求項1〜29のいずれか1項に記載の多重特異性抗体を細胞中で発現させることと、
(b)前記ステップ(a)の多重特異性抗体を第1の抗原及び第2の抗原または同じ抗原の第1のエピトープ及び第2のエピトープと接触させることと、
(c)前記第1の抗原及び前記第2の抗原または同じ抗原の前記第1のエピトープ及び前記第2のエピトープに結合する多重特異性抗体を識別することと、を含む、前記方法。 - バイエピトープ性アゴニスト抗体のスクリーニング方法であって、
(a)複数の多重特異性抗体を請求項63または64に記載のライブラリから得ることと、
(b)前記複数の多重特異性抗体と、同じ抗原の第1及び第2のエピトープとの結合についてアッセイすることと、
(c)1つ以上のバイエピトープ性アゴニスト抗体を、同じ抗原の前記第1及び第2のエピトープに結合する前記複数の多重特異性抗体から識別することと、
(d)前記バイエピトープ性抗体を、アゴニスト活性を呈する前記1つ以上のバイエピトープ性アゴニスト抗体から識別して、バイエピトープ性アゴニスト抗体を得ることと、を含む、前記方法。 - バイエピトープ性アゴニスト抗体のスクリーニング方法であって、
(a)請求項1〜29のいずれか1項に記載の多重特異性抗体を細胞中で発現させることと、
(b)前記ステップ(a)の多重特異性抗体を同じ抗原の第1のエピトープ及び第2のエピトープと接触させることと、
(c)同じ抗原の前記第1のエピトープ及び前記第2のエピトープに結合する多重特異性抗体を識別して、バイエピトープ性抗体を得ることと、
(d)前記バイエピトープ性抗体がアゴニスト活性を呈するかどうかを決定して、バイエピトープ性アゴニスト抗体を得ることと、を含む前記方法。 - 前記バイエピトープ性アゴニスト抗体の前記アゴニスト活性を、前記バイエピトープ性アゴニスト抗体が由来した単一特異性抗体と比較することを更に含む、請求項67または68に記載の方法。
- 前記多重特異性抗体を発現させることが、前記多重特異性抗体をコードする1つ以上の核酸を前記細胞に導入することを含む、請求項66または68〜69のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多重特異性抗体が、前記第1及び第2の抗原または同じ抗原の前記第1及び第2のエピトープと、ステップ(b)において同時に接触する、請求項66または68〜70のいずれか1項に記載の多重特異性抗体。
- 前記ステップ(b)の多重特異性抗体が、前記多重特異性抗体を前記第1及び第2の抗原または同じ抗原の前記第1及び第2のエピトープに接触させる前に精製される、請求項66または68〜71のいずれか1項に記載の多重特異性抗体。
- 前記多重特異性抗体がタンパク質Aクロマトグラフィーによって精製される、請求項72に記載の方法。
- 前記抗原が生物複合体中にある、請求項65〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞が原核細胞である、請求項66または68〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記原核細胞がEscherichia coli細胞である、請求項75に記載の方法。
- 前記細胞が真核細胞である、請求項66または68〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記真核細胞が酵母細胞または哺乳動物細胞である、請求項77に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞がチャイニーズハムスター卵巣細胞である、請求項78に記載の方法。
- 前記多重特異性抗体と前記第1及び/もしくは第2の抗原または第1及び/もしくは第2のエピトープとの結合が、ELISAによって分析される、請求項65〜79のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項65〜80のいずれかに記載の方法を使用して識別及び/または産生された、単離されたバイエピトープ性アゴニスト抗体。
- KLBの2つのエピトープに結合する、単離された二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- 重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号34、36、38、40、及び42からなる群から選択され、前記軽鎖可変領域が、配列番号33、35、37、39、及び41からなる群から選択される、単離された二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- 単離された二重特異性抗KLB抗体またはその抗原結合部分であって、
(a)配列番号3〜7及びそれらの保存的置換からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域CDR1と、
(b)配列番号8〜12及びそれらの保存的置換からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域CDR2ドメインと、
(c)配列番号13〜17及びそれらの保存的置換からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域CDR3ドメインと、
(d)配列番号18〜22及びそれらの保存的置換からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域CDR1ドメインと、
(e)配列番号23〜27及びそれらの保存的置換からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域CDR2ドメインと、
(f)配列番号28〜32及びそれらの保存的置換からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域CDR3ドメインと、を含む、前記単離された二重特異性抗KLB抗体またはその抗原結合部分。 - 重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離された二重特異性抗KLB抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域及び前記軽鎖可変領域が、
(a)配列番号34に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、及び配列番号33に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、
(b)配列番号36に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、及び配列番号35に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、
(c)配列番号38に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、及び配列番号37に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、
(d)配列番号40に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、及び配列番号39に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、ならびに
(e)配列番号42に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、及び配列番号41に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、からなる群から選択される、前記単離された二重特異性抗KLB抗体またはその抗原結合部分。 - 重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離された二重特異性抗KLB抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域及び前記軽鎖可変領域が、
(a)配列番号34に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、及び配列番号33に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、
(b)配列番号36に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、及び配列番号35に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、
(c)配列番号38に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、及び配列番号37に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、
(d)配列番号40に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、及び配列番号39に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、ならびに
(e)配列番号42に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、及び配列番号41に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、からなる群から選択される、前記単離された二重特異性抗KLB抗体またはその抗原結合部分。 - CDR1、CDR2、及びCDR3ドメインを含む重鎖可変領域と、CDR1、CDR2、及びCDR3ドメインを含む軽鎖可変領域と、を含む、単離された二重特異性抗KLB抗体またはその抗原結合部分。
- 前記重鎖可変領域CDR1ドメインが、配列番号3〜7からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項87に記載の二重特異性抗体。
- 前記重鎖可変領域CDR2ドメインが、配列番号8〜12からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項87または請求項88に記載の二重特異性抗体。
- 前記重鎖可変領域CDR3ドメインが、配列番号13〜17からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項87〜89のいずれか1項に記載の二重特異性抗体。
- 前記軽鎖可変領域CDR1ドメインが、配列番号18〜22からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項87〜90のいずれか1項に記載の二重特異性抗体。
- 前記軽鎖可変領域CDR2ドメインが、配列番号23〜27からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項87〜91のいずれか1項に記載の二重特異性抗体。
- 前記軽鎖可変領域CDR3ドメインが、配列番号28〜32からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項87〜92のいずれか1項に記載の二重特異性抗体。
- 単離された二重特異性抗KLB抗体またはその抗原結合部分であって、CDR1、CDR2、及びCDR3ドメインを含む重鎖可変領域と、CDR1、CDR2、及びCDR3ドメインを含む軽鎖可変領域と、を含み、前記重鎖可変領域及び軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3ドメインが、
(a)配列番号3に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号8に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号13に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号18に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号23に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号28に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(b)配列番号4に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号9に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号14に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号19に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号24に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号29に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(c)配列番号5に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号10に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号15に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号20に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号25に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号30に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号6に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号11に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号16に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号21に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号26に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号31に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;ならびに
(e)配列番号7に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号12に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号17に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号22に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号27に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号32に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3、からなる群から選択される、前記単離された二重特異性抗KLB抗体またはその抗原結合部分。 - 重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号34に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸及びそれらの保存的置換を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号33に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸及びそれらの保存的置換を含む、単離された二重特異性抗KLB抗体またはその抗原結合部分。
- 重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号36に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸及びそれらの保存的置換を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号35に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸及びそれらの保存的置換を含む、単離された二重特異性抗KLB抗体またはその抗原結合部分。
- 重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号38に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸及びそれらの保存的置換を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号37に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸及びそれらの保存的置換を含む、単離された二重特異性抗KLB抗体またはその抗原結合部分。
- 重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号40に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸及びそれらの保存的置換を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号39に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸及びそれらの保存的置換を含む、単離された二重特異性抗KLB抗体またはその抗原結合部分。
- 重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号42に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸及びそれらの保存的置換を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号41に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸及びそれらの保存的置換を含む、単離された二重特異性抗KLB抗体またはその抗原結合部分。
- 配列番号3に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号8に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号13に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号18に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号23に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号28に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、単離された二重特異性抗KLB抗体またはその抗原結合部分。
- 配列番号4に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号9に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号14に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号19に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号24に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号29に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、単離された二重特異性抗KLB抗体またはその抗原結合部分。
- 配列番号5に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号10に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号15に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号20に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号25に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号30に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、単離された二重特異性抗KLB抗体またはその抗原結合部分。
- 配列番号6に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号11に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号16に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号21に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号26に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号31に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、単離された二重特異性抗KLB抗体またはその抗原結合部分。
- 配列番号7に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号12に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号17に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号22に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号27に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号32に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、単離された二重特異性抗KLB抗体またはその抗原結合部分。
- 単離された二重特異性抗KLB抗体であって、
(a)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第1の抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号34、36、38、40、及び42、ならびにそれらの保存的置換からなる群から選択され、前記軽鎖可変領域が、配列番号33、35、37、39、及び41、ならびにそれらの保存的置換からなる群から選択される、前記第1の抗体またはその抗原結合部分と、
(b)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第2の抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号34、36、38、40、及び42、ならびにそれらの保存的置換からなる群から選択され、前記軽鎖可変領域が、配列番号33、35、37、39、及び41、ならびにそれらの保存的置換からなる群から選択される、前記第2の抗体またはその抗原結合部分と、を含み、
前記第1の抗体またはその抗原結合部分及び前記第2の抗体またはその抗原結合部分が、KLB上に存在する異なるエピトープに結合する、前記単離された二重特異性抗KLB抗体。 - 単離された二重特異性抗KLB抗体であって、
(a)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第1の抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号34に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号33に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む、前記第1の抗体またはその抗原結合部分と、
(b)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第2の抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号36に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号35に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む、前記第2の抗体またはその抗原結合部分と、を含む、前記単離された二重特異性抗KLB抗体。 - 単離された二重特異性抗KLB抗体であって、
(a)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第1の抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号34に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号33に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む、前記第1の抗体またはその抗原結合部分と、
(b)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第2の抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号38に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号37に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む、前記第2の抗体またはその抗原結合部分と、を含む、前記単離された二重特異性抗KLB抗体。 - 単離された二重特異性抗KLB抗体であって、
(a)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第1の抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号34に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号33に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む、前記第1の抗体またはその抗原結合部分と、
(b)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第2の抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号40に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号39に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む、前記第2の抗体またはその抗原結合部分と、を含む、前記単離された二重特異性抗KLB抗体。 - 単離された二重特異性抗KLB抗体であって、
(a)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第1の抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号34に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号33に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む、前記第1の抗体またはその抗原結合部分と、
(b)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第2の抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号42に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号41に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む、前記第2の抗体またはその抗原結合部分と、を含む、前記単離された二重特異性抗KLB抗体。 - 単離された二重特異性抗KLB抗体であって、
(a)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第1の抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号38に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号37に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む、前記第1の抗体またはその抗原結合部分と、
(b)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第2の抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号36に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号35に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む、前記第2の抗体またはその抗原結合部分と、を含む、前記単離された二重特異性抗KLB抗体。 - 単離された二重特異性抗KLB抗体であって、
(a)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第1の抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号42に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号41に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む、前記第1の抗体またはその抗原結合部分と、
(b)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第2の抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号36に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号35に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む、前記第2の抗体またはその抗原結合部分と、を含む、前記単離された二重特異性抗KLB抗体。 - 単離された二重特異性抗KLB抗体であって、
(a)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第1の抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号40に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号39に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含む、前記第1の抗体またはその抗原結合部分と、
(b)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第2の抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号38に記載の配列と少なくとも95%同一の配列を有するアミノ酸を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号37に記載の配列と少なくとも85%同一の配列を有するアミノ酸を含む、前記第2の抗体またはその抗原結合部分と、を含む、前記単離された二重特異性抗KLB抗体。 - 単離された二重特異性抗KLB抗体であって、
(a)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第1の抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号42に記載の配列と少なくとも85%同一の配列を有するアミノ酸を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号41に記載の配列と少なくとも85%同一の配列を有するアミノ酸を含む、前記第1の抗体またはその抗原結合部分と、
(b)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第2の抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号38に記載の配列と少なくとも85%同一の配列を有するアミノ酸を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号37に記載の配列と少なくとも85%同一の配列を有するアミノ酸を含む、前記第2の抗体またはその抗原結合部分と、を含む、前記単離された二重特異性抗KLB抗体。 - 単離された二重特異性抗KLB抗体であって、
(a)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第1の抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号36に記載の配列と少なくとも85%同一の配列を有するアミノ酸を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号35に記載の配列と少なくとも85%同一の配列を有するアミノ酸を含む、前記第1の抗体またはその抗原結合部分と、
(b)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第2の抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号40に記載の配列と少なくとも85%同一の配列を有するアミノ酸を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号39に記載の配列と少なくとも85%同一の配列を有するアミノ酸を含む、前記第2の抗体またはその抗原結合部分と、を含む、前記単離された二重特異性抗KLB抗体。 - 単離された二重特異性抗KLB抗体であって、
(a)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第1の抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号40に記載の配列と少なくとも85%同一の配列を有するアミノ酸を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号39に記載の配列と少なくとも85%同一の配列を有するアミノ酸を含む、前記第1の抗体またはその抗原結合部分と、
(b)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第2の抗体またはその抗原結合部分であって、前記重鎖可変領域が、配列番号42に記載の配列と少なくとも85%同一の配列を有するアミノ酸を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号41に記載の配列と少なくとも85%同一の配列を有するアミノ酸を含む、前記第2の抗体またはその抗原結合部分と、を含む、前記単離された二重特異性抗KLB抗体。 - 単離された二重特異性抗KLB抗体であって、
(a)配列番号3に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号8に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号13に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号18に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号23に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号28に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3、を含む、第1の抗体またはその抗原結合部分と、
(b)配列番号4に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号9に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号14に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号19に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号24に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号29に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3、を含む、第2の抗体またはその抗原結合部分と、を含む、前記単離された二重特異性抗KLB抗体。 - 単離された二重特異性抗KLB抗体であって、
(a)配列番号3に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号8に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号13に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号18に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号23に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号28に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3、を含む、第1の抗体またはその抗原結合部分と、
(b)配列番号5に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号10に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号15に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号20に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号25に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号30に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3、を含む、第2の抗体またはその抗原結合部分と、を含む、前記単離された二重特異性抗KLB抗体。 - 単離された二重特異性抗KLB抗体であって、
(a)配列番号3に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号8に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号13に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号18に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号23に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号28に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3、を含む、第1の抗体またはその抗原結合部分と、
(b)配列番号6に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号11に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号16に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号21に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号26に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号31に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3、を含む、第2の抗体またはその抗原結合部分と、を含む、前記単離された二重特異性抗KLB抗体。 - 単離された二重特異性抗KLB抗体であって、
(a)配列番号3に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号8に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号13に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号18に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号23に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号28に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3、を含む、第1の抗体またはその抗原結合部分と、
(b)配列番号7に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号12に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号17に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号22に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号27に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号32に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3、を含む、第2の抗体またはその抗原結合部分と、を含む、前記単離された二重特異性抗KLB抗体。 - 単離された二重特異性抗KLB抗体であって、
(a)配列番号5に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号10に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号15に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号20に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号25に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号30に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3、を含む、第1の抗体またはその抗原結合部分と、
(b)配列番号4に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号9に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号14に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号19に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号24に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号29に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3、を含む、第2の抗体またはその抗原結合部分と、を含む、前記単離された二重特異性抗KLB抗体。 - 単離された二重特異性抗KLB抗体であって、
(a)配列番号6に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号11に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号16に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号21に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号26に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号31に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3、を含む、第1の抗体またはその抗原結合部分と、
(b)配列番号4に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号9に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号14に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号19に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号24に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号29に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3、を含む、第2の抗体またはその抗原結合部分と、を含む、前記単離された二重特異性抗KLB抗体。 - 単離された二重特異性抗KLB抗体であって、
(a)配列番号7に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号12に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号17に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号22に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号27に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号32に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3、を含む、第1の抗体またはその抗原結合部分と、
(b)配列番号4に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号9に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号14に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号19に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号24に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号29に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3、を含む、第2の抗体またはその抗原結合部分と、を含む、前記単離された二重特異性抗KLB抗体。 - 単離された二重特異性抗KLB抗体であって、
(a)配列番号5に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号10に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号15に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号20に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号25に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号30に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3、を含む、第1の抗体またはその抗原結合部分と、
(b)配列番号6に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号11に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号16に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号21に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号26に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号31に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3、を含む、第2の抗体またはその抗原結合部分と、を含む、前記単離された二重特異性抗KLB抗体。 - 単離された二重特異性抗KLB抗体であって、
(a)配列番号5に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号10に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号15に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号20に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号25に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号30に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3、を含む、第1の抗体またはその抗原結合部分と、
(b)配列番号7に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号12に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号17に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号22に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号27に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号32に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3、を含む、第2の抗体またはその抗原結合部分と、を含む、前記単離された二重特異性抗KLB抗体。 - 単離された二重特異性抗KLB抗体であって、
(a)配列番号7に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号12に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号17に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号22に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号27に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号32に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3、を含む、第1の抗体またはその抗原結合部分と、
(b)配列番号6に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号11に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号16に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号21に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号26に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;及び配列番号31に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3、を含む、第2の抗体またはその抗原結合部分と、を含む、前記単離された二重特異性抗KLB抗体。 - 単離された二重特異性抗体であって、
(a)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第1のポリペプチドであって、前記重鎖可変領域が、配列番号34、36、38、40、及び42、ならびにそれらの保存的置換からなる群から選択され、前記軽鎖可変領域が、配列番号33、35、37、39、及び41、ならびにそれらの保存的置換からなる群から選択される、前記第1のポリペプチドと、
(b)重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第2のポリペプチドであって、前記重鎖可変領域が、配列番号34、36、38、40、及び42、ならびにそれらの保存的置換からなる群から選択され、前記軽鎖可変領域が、配列番号33、35、37、39、及び41、ならびにそれらの保存的置換からなる群から選択される、前記第2のポリペプチドと、を含み、
前記第1及び第2のポリペプチドが、各々、KLB上に存在する異なるエピトープに結合する、前記単離された二重特異性抗体。 - KLB上に存在する2つのエピトープに結合し、前記2つのエピトープが前記KLBのKL2ドメイン内に位置する、単離された二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- KLB上に存在する2つのエピトープに結合し、前記KLBの2つのエピトープが前記KLBのKL1ドメイン内に位置する、単離された二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- KLB上に存在する2つのエピトープに結合し、前記KLBの2つのエピトープのうちの一方が前記KLBのKL2ドメイン内に位置する、単離された二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- 前記KLB上に存在する2つのエピトープのうちの2つ目が前記KLBのKL2ドメイン内に位置する、請求項129に記載の単離された二重特異性抗体。
- 配列番号43に記載のアミノ酸配列を含む、KLB上のエピトープに結合する、単離された二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- 配列番号44に記載のアミノ酸配列を含む、KLB上のエピトープに結合する、単離された二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- 配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む、KLB上のエピトープに結合する、単離された二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗体またはその抗原結合部分がKLB/FGFR1cアゴニスト活性を有する、請求項82〜133のいずれか1項に記載の単離された二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- キメラ抗体またはその抗原結合部分である、請求項82〜134のいずれか1項に記載の単離された二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗体が完全長IgG抗体である、請求項82〜135のいずれか1項に記載の単離された二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- ヒト化抗体またはその抗原結合部分である、請求項82〜134のいずれか1項に記載の単離された二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗原結合部分がF(ab´)2または化学結合したF(ab´)2である、請求項82〜135または137のいずれか1項に記載の単離された二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗体またはその抗原結合部分がKLB/FGFR1c複合体を活性化する、請求項82〜138のいずれか1項に記載の単離された二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗体またはその抗原結合部分がインビボの血中グルコース値を低下させる、請求項82〜139のいずれか1項に記載の単離された二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗体またはその抗原結合部分が骨密度に著しい影響を与えない、請求項81〜140のいずれか1項に記載の単離された二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗体またはその抗原結合部分が、約10−8M以上の結合親和性でKLBに結合する、請求項82〜141のいずれか1項に記載の単離された二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
- 代謝障害治療用の薬学的組成物の製造における請求項82〜142のいずれか1項に記載の単離された二重特異性抗体の使用であって、前記代謝障害が、多嚢胞性卵巣症候群、代謝症候群、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、脂質異常症、高血圧、2型糖尿病、非2型糖尿病、1型糖尿病、潜在性自己免疫性糖尿病、及び若年発症成人型糖尿病、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、及びALS等の老齢疾患及び関連疾患からなる群から選択される、前記使用。
- 代謝障害を有する個体の治療方法であって、治療有効量の請求項82〜142のいずれか1項に記載の単離された二重特異性抗体を前記個体に投与することを含む、前記方法。
- 第2の治療剤を前記個体に投与することを更に含む、請求項144に記載の方法。
- 前記代謝障害が、多嚢胞性卵巣症候群、代謝症候群、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、脂質異常症、高血圧、2型糖尿病、非2型糖尿病、1型糖尿病、潜在性自己免疫性糖尿病、及び若年発症成人型糖尿病、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、及びALS等の老齢疾患及び関連疾患からなる群から選択される、請求項144または145に記載の方法。
- 前記代謝障害が糖尿病である、請求項144〜146のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項82〜142のいずれか1項に記載の単離された二重特異性抗体またはその抗原結合部分、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 第2の治療剤を更に含む、請求項148に記載の組成物。
- 個体におけるKLB−FGFR1受容体複合体の活性化方法であって、治療有効量の請求項82〜142のいずれか1項に記載の単離された二重特異性抗体を前記個体に投与することを含む、前記方法。
- 請求項82〜142のいずれか1項に記載の単離された二重特異性抗体またはその抗原結合部分をコードする配列を含む、単離された核酸。
- 請求項82〜142のいずれか1項に記載の単離された二重特異性抗体またはその抗原結合部分を発現する、宿主細胞。
- 請求項82〜142のいずれか1項に記載の単離された二重特異性抗体またはその抗原結合部分を発現する、ハイブリドーマ細胞。
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