JP2019500332A - ヒアルロン酸誘導体およびｄｎａ分画物が含まれているヒアルロン酸注射用組成物およびその利用 - Google Patents
ヒアルロン酸誘導体およびｄｎａ分画物が含まれているヒアルロン酸注射用組成物およびその利用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、架橋された粘弾性ヒアルロン酸ゲルにＤＮＡ分画物が含まれているヒアルロン酸注射用組成物に関するものである。より詳しくは、ヒアルロン酸を塩基性下で架橋度０．１％〜２００％の間で架橋させたヒアルロン酸組成物を含み、この組成物にＤＮＡ分画物を０．１〜５０重量％混合させたヒアルロン酸注射用組成物に関するものである。ＤＮＡ分画物は例えば、ポリヌクレオチド（Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＰＮ）、ポリデオキシリボヌクレオチド（Ｐｏｌｙｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＰＤＲＮ）から選択される。美容目的または治療的目的で使用される前記組成物は、改善された粘弾性的流動特性および酵素抵抗性を有する。
【選択図】 図１ｆ
【選択図】 図１ｆ
Description
本発明は、美容または治療の目的で使用するための、架橋された粘弾性ヒアルロン酸誘導体にＤＮＡ分画物が含まれているヒアルロン酸注射用組成物に関するものである。さらに詳しくは特定範囲の架橋度を有するヒアルロン酸誘導体およびＤＮＡ分画物を含むヒアルロン酸注射用組成物に関するものである。
ヒアルロン酸−基盤注射用ゲルは美容目的、生物学的組織のフィリング（ｆｉｌｌｉｎｇ）または代替目的（シワのフィリング、顔面のリモデリング（ｒｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｆａｃｅ）、リップボリューム（ｌｉｐ ｖｏｌｕｍｅ）の増加など）で、およびメソセラピー（ｍｅｓｏｔｈｅｒａｐｙ）によって皮膚を再水和（ｒｅｈｙｄｒａｔｅ）させる治療でも多年間使用されてきた。
これに関連して、生体内持続性（即ち、注射部位でのゲルの滞留時間）を増加させ、これによって治療効能の持続時間を増加させるために、ヒアルロン酸−基盤ゲルの物理化学的安定性を改善させるための多くの努力が推進された。
一般に、ＤＮＡ分画物はリン酸、４種類の塩基、デオキシリボースのような生体高分子からなっており、これら成分が混合された組成物は細胞の必須構成成分であってこれら分画物を傷部位などに注入することによって傷部位の治療および改善などを目的とする医薬品や細胞活性に関連するシワ改善などを目的とする化粧品など様々な用途に使用されている。
ＤＮＡ注射は、生体適合物質のポリヌクレオチド（Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＰＮ）またはポリデオキシリボヌクレオチド（Ｐｏｌｙｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＰＤＲＮ）が含まれている注射をいう。ＤＮＡ分画物は、細胞間構成物質の細胞外マトリックス（ＥＣＭ、Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ）生成を促進させ、人体内で皮膚治癒能力を活性化させる役割を果たすことによって皮膚が自ら老化し低下した再生能力を回復させる機能を果たすため皮膚自体の機能性を高める。
よって、様々なフィラー製品が開発されているが、現在まで皮膚再生効果を有する機能性ヒアルロン酸−ＤＮＡ複合フィラー製品はないと知られている。
また、従来のヒアルロン酸フィラー製品を見てみると、ヒアルロン酸誘導体に非架橋ヒアルロン酸を追加的に混合して使用することによって施術時使用感を良く調製しているが、非架橋ヒアルロン酸が酵素反応によって容易に分解される短所がある。
このような背景下で、本発明者は機能性を有するヒアルロン酸−ＤＮＡ複合フィラー製品を開発するために鋭意努力した結果、特定調製方法で架橋させたヒアルロン酸組成物にＤＮＡ分画物を一定の比率で混合することにより物理学的特性（粘弾性および押出力）に優れ、ヒアルロニダーゼ酵素抵抗性まで備えたヒアルロン酸注射用組成物の開発を完成した。
したがって、本発明の目的は、前記のような従来技術上の問題点を解決するために案出されたものであって、架橋されたヒアルロン酸にＤＮＡ分画物を混合して優れた粘弾性および押出力を有し、酵素抵抗性を備えたヒアルロン酸注射用組成物およびその製造方法を提供することをその目的とする。
前記目的を達成するための一つの様態として、本発明は０．１％〜２００％の架橋度を有するヒアルロン酸誘導体および全体組成物に対して０．１〜５０重量％のＤＮＡ分画物を含むヒアルロン酸注射用組成物に関するものである。
本発明で使用される用語“ヒアルロン酸”は、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンとＤ−グルクロン酸からなる繰り返し単位が線状に連結されている生体高分子物質であって、本発明でヒアルロン酸はヒアルロン酸自体、その塩またはこれらの組み合わせを全て含む意味として使用される。前記ヒアルロン酸の塩は、例えばヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸カルシウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸亜鉛、ヒアルロン酸コバルトなどの無機塩と、ヒアルロン酸テトラブチルアンモニウムなどの有機塩が全て含まれるものであるが、これに限定されるのではない。本発明では、ヒアルロン酸自体、またはその塩を単独で、またはヒアルロン酸自体、またはその塩を２種以上組み合わせて使用することができる。本発明で、前記ヒアルロン酸の分子量は１００，０００〜５，０００，０００Ｄａであってもよい。
また、架橋されたヒアルロン酸誘導体は、前記のようなヒアルロン酸自体またはその塩を架橋剤を用いて架橋させて製造することができる。架橋のためには、アルカリ水溶液下で架橋剤を使用する方法を用いることができる。前記アルカリ水溶液としてはＮａＯＨ、ＫＯＨ、好ましくはＮａＯＨ水溶液を用いることができ、これに制限されるものではない。この時、ＮａＯＨ水溶液の場合、０．２５Ｎ〜５Ｎの濃度で使用することができる。また、前記架橋されたヒアルロン酸誘導体は、周波数０．０２〜１Ｈｚの範囲で０．０１〜２．０のＴａｎδ値、複合粘度は２５℃で１０Ｐａ．ｓ（１Ｈｚ）〜６，０００，０００Ｐａ．ｓ（１Ｈｚ）を有する粘弾性のヒアルロン酸架橋物を使用することができる。
前記架橋剤は二つまたはそれ以上のエポキシ官能基を含む化合物であって多様であり得、好ましい例として、ブタンジオールジグリシジルエーテル（１，４−ｂｕｔａｎｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ：ＢＤＤＥ）、エチレングリコールジグリシジルエーテル（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ：ＥＧＤＧＥ）、ヘキサンジオールジグリシジルエーテル（１，６−ｈｅｘａｎｅｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、プロピレングリコールジグリシジルエーテル（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリテトラメチレングリコールジグリシジルエーテル（ｐｏｌｙｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル（ｎｅｏｐｅｎｔｙｌ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ジグリセロールポリグリシジルエーテル（ｄｉｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、グリセロールポリグリシジルエーテル（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、トリメチルプロパンポリグリシジルエーテル（ｔｒｉ−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｅ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ビスエポキシプロポキシエチレン（１，２−（ｂｉｓ（２，３−ｅｐｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙ）ｅｔｈｙｌｅｎｅ）、ペンタエリスリトールポリグリシジルエーテル（ｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）およびソルビトールポリグリシジルエーテル（ｓｏｒｂｉｔｏｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）などが挙げられ、その中でも１，４−ブタンジオールグリシジルエーテルが特に好ましい。）
本発明で、用語“架橋度（ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ）”はヒアルロン酸基盤組成物の架橋結合された部分内のヒアルロン酸単量体単位に対する架橋結合剤の％重量比で定義される。これはヒアルロン酸単量体の重量比に対する架橋結合剤の重量比として測定される。本発明では特に、このようなヒアルロン酸の架橋度が前記のような架橋剤による架橋を通じて０．１％〜２００％の範囲、好ましくは１％〜５０％の範囲を示すことを特徴とする。
さらに、本発明による注射用組成物には前記のように特定の架橋度を示すヒアルロン酸誘導体と共に、ＤＮＡ分画物が含まれる。本発明で、前記ＤＮＡ分画物は例えば、ポリヌクレオチド（Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＰＮ）、ポリデオキシリボヌクレオチド（Ｐｏｌｙｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＰＤＲＮ）から選択されてもよいが、これに制限されるものではない。好ましい一つの様態として、前記ＤＮＡ分画物の濃度は全体組成物体積に対して０．０１〜２０ｍｇ／ｍｌであり、全体組成物に対して０．１〜５０重量％比率で注射用組成物に含まれるのが好ましく、さらに好ましくは５〜３０重量％比率で含まれてもよい。さらに、本発明で前記架橋されたヒアルロン酸誘導体とＤＮＡ分画物の混合比率は重量比で、架橋されたヒアルロン酸誘導体：ＤＮＡ＝５．０〜９．９９：０．０１〜５．０が好ましく、さらに好ましくは７．０〜９．５：０．５〜３．０である。
さらに、また他の一つの様態として、本発明は前記ヒアルロン酸注射用組成物の製造方法に関するものである。前記注射用組成物の製造方法は以下のような段階を含む：
ａ）アルカリ水溶液下でヒアルロン酸またはこれらの塩を架橋剤を用いて架橋度０．１％〜２００％で架橋させてヒアルロン酸誘導体を製造する段階；および
ｂ）前記段階ａ）で製造された、架橋度０．１％〜２００％を有するヒアルロン酸誘導体にＤＮＡ分画物を混合する段階。
ａ）アルカリ水溶液下でヒアルロン酸またはこれらの塩を架橋剤を用いて架橋度０．１％〜２００％で架橋させてヒアルロン酸誘導体を製造する段階；および
ｂ）前記段階ａ）で製造された、架橋度０．１％〜２００％を有するヒアルロン酸誘導体にＤＮＡ分画物を混合する段階。
前記製造方法のうちの段階ａ）のヒアルロン酸誘導体製造の段階１は、好ましくはＮａＯＨ水溶液に対して１〜２５重量％の濃度でヒアルロン酸またはその塩を０．２５〜５Ｎの塩基性水溶液に入れ、これにヒアルロン酸またはその塩の繰り返し単位を基準に０．１％〜２００％、好ましくは１％〜５０％の架橋度だけ架橋剤を添加し、ヒアルロン酸またはその塩と均質な状態で混合して製造することによって遂行されてもよい。具体的な一様態として、前記段階でヒアルロン酸と架橋剤の架橋反応は１０〜６０℃、さらに好ましくは２０〜５０℃、最も好ましくは２５〜４０℃で行われてもよい。
好ましい一つの様態として、前記架橋されたヒアルロン酸誘導体を破砕し、洗浄液で洗浄および膨潤させた後、粉砕する工程をさらに経てもよい。前記洗浄液は適切に選択することができるが、食塩水が好ましい。
前記塩基性水溶液はこれに制限されるものではないが、ＫＯＨまたはＮａＯＨを使用してもよいが、ＮａＯＨが好ましく、０．１〜５Ｎ、特に０．２５〜２．５ＮのＮａＯＨ水溶液が最も好ましい。また、前記架橋剤は特に制限されるものではないが、ブタンジオールジグリシジルエーテル（１，４−ｂｕｔａｎｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ、ＢＤＤＥ）、エチレングリコールジグリシジルエーテル（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ、ＥＧＤＧＥ）、ヘキサンジオールジグリシジルエーテル（１，６−ｈｅｘａｎｅｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、プロピレングリコールジグリシジルエーテル（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）などが挙げられる。
さらに、段階ｂ）では、段階ａ）から得られたヒアルロン酸誘導体とＤＮＡ分画物を混合して、本発明によるヒアルロン酸注射用組成物を製造する。この段階で使用されるＤＮＡ分画物は前記注射用組成物で言及されたものと同一であり、好ましく、０．０１〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する分画物を前記段階ａ）から得られたＤＮＡ分画物と混合することによって遂行されてもよい。好ましく、前記段階ａ）から得られた架橋されたヒアルロン酸誘導体とＤＮＡ分画物は架橋されたヒアルロン酸誘導体：ＤＮＡ分画物＝５．０〜９．９９：０．０１〜５．０、好ましくは７．０〜９．５：０．５〜３．０の重量比で混合されてもよい。
追加的な様態として、前記製造方法で、段階ｂ）以後に最終製品を製造するために所望の容器（例えば、プレフィルドシリンジ用容器）に充填する段階および充填後に組成物が充填された製品を滅菌する段階をさらに含んでもよい。
前記製造方法により収得した本発明によるヒアルロン酸注射用組成物は、優れた弾性的性質および押出力を示し、酵素抵抗性（特に、ヒアルロニダーゼ酵素抵抗性）を有する。具体的な一実施様態で、本発明のヒアルロン酸組成物は、特定架橋度を有するヒアルロン酸誘導体とＤＮＡ分画物を含むことによって周波数１Ｈｚの範囲でＴａｎ（ｄｅｌｔａ）値が他のヒアルロン酸誘導体および市販されるヒアルロン酸注射剤よりはるかに低く優れた弾性的特性を有するのを確認し（実施例２、図１ｆ参照）、酵素に対する抵抗性が高く組織修復時に持続期間が長くなる特徴を示す（実施例２、図面５参照）。
このように、本発明によるヒアルロン酸組成物は、特徴的な弾性的性質、押出力、酵素抵抗性によって、美容または治療的目的で非常に有用に使用することができる。具体的な例示として、このようなヒアルロン酸注射用組成物は、生物学的組織のフィリング（ｆｉｌｌｉｎｇ）または代替のための組成物、シワのフィリング（ｆｉｌｌｉｎｇ ｗｒｉｎｋｌｅ）、顔面のリモデリング（ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｆａｃｅ）または唇容積（ｌｉｐ ｖｏｌｕｍｅ）の増加のための組成物、メソセラピー（ｍｅｓｏｔｈｅｒａｐｙ）による皮膚の再水和（ｒｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ）治療に用いるための組成物、関節炎で滑液（ｓｙｎｏｖｉａｌ ｆｌｕｉｄ）の代替または一時的補充のための組成物、泌尿器科／婦人科で括約筋または尿道の容積を増加させるための組成物、眼科で白内障手術での補助剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）または緑内障治療のための組成物、薬剤学で活性物質を放出させるゲル、外科で骨再建（ｂｏｎｅ ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）、声帯容積の増加、または外科用組織（ｓｕｒｇｉｃａｌ ｔｉｓｓｕｅ）の製造のための組成物として有用に使用することができる。
したがって、また他の一つの様態として、本発明は前記ヒアルロン酸注射用組成物を含む粘性補充用組成物に関するものである。前記粘性補充用組成物は、生物学的組織の補充、関節炎での滑液代替、白内障手術の補助または緑内障治療のための用途に使用することができる。
また他の一つの様態として、本発明は前記ヒアルロン酸注射用組成物を含む皮膚注入用フィラー、眼球乾燥症治療用組成物に関するものである。
本発明によるヒアルロン酸注射用組成物およびその製造方法によれば、優れた弾性的性質および押出力を示し酵素抵抗性を有するヒアルロン酸注射用組成物を提供するので、美容または治療的な目的で有用に使用できる。
以下、本発明を実施例を通じてより詳しく説明する。しかし、これら実施例は本発明を例示的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれら実施例に限定されるのではない。
実施例１−４：ＤＮＡ分画物を含む、および含まないヒアルロン酸−基盤複合注射用組成物の製造
実施例１：１ｇのヒアルロン酸（分子量：約２００〜３００万ダルトン）を１０重量％濃度で０．２５Ｎ ＮａＯＨ溶液に溶かす。架橋剤は１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ｂｕｔａｎｅｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ、ＢＤＤＥ）を使用し、使用された架橋度（ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ）の定義は次の通りである：重量（ＢＤＤＥ）／重量（乾燥ＮａＨＡ）。
実施例１：１ｇのヒアルロン酸（分子量：約２００〜３００万ダルトン）を１０重量％濃度で０．２５Ｎ ＮａＯＨ溶液に溶かす。架橋剤は１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ｂｕｔａｎｅｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ、ＢＤＤＥ）を使用し、使用された架橋度（ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ）の定義は次の通りである：重量（ＢＤＤＥ）／重量（乾燥ＮａＨＡ）。
ＢＤＤＥを架橋度５％に該当する量を投入した後、混合した。混合された溶液を恒温水槽に入れ架橋反応させて得られたゲルを一定の大きさに破砕し、緩衝溶液を用いて洗浄および膨潤した。膨潤されたゲルを粉砕装置を用いて粉砕した後、ヒアルロン酸誘導体を獲得した。製造されたゲルをガラス瓶（ｇｌａｓｓ ｂｏｔｔｌｅ）内に２００ｍＬずつ充填（ｐａｃｋ）させた後、加熱滅菌する。
実施例２：ヒアルロン酸（分子量：約２００〜３００万ダルトン）を１０重量％濃度で０．２５Ｎ ＮａＯＨ溶液と混合し、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテルを架橋度５％に該当する量を投入した後、恒温水槽で架橋反応させた。この架橋ゲルに生理食塩水に溶かしたＰＤＲＮ分画物（１２．５ｍｇ／ｍＬ）を１５％添加して１．８７５ｍｇ／ｍｌ ＰＤＲＮを含有するヒアルロン酸基盤ＰＤＲＮ複合ゲルを調製した。
実施例３：ヒアルロン酸（分子量：約２００〜３００万ダルトン）を１０重量％濃度で１．２５Ｎ ＮａＯＨ溶液と混合し、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテルを架橋度５％に該当する量を投入した後、恒温水槽で架橋反応させた。この架橋ゲルに生理食塩水に溶かしたＰＤＲＮ分画物（１２．５ｍｇ／ｍＬ）を１５％添加して１．８７５ｍｇ／ｍｌ ＰＤＲＮを含有するヒアルロン酸基盤ＰＤＲＮ複合ゲルを調製した。
実施例４：ヒアルロン酸（分子量：約２００〜３００万ダルトン）を１０重量％濃度で２．５Ｎ ＮａＯＨ溶液と混合し、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテルを架橋度５％に該当する量を投入した後、恒温水槽で架橋反応させた。この架橋ゲルに生理食塩水に溶かしたＰＤＲＮ分画物（１２．５ｍｇ／ｍＬ）を１５％添加して１．８７５ｍｇ／ｍｌ ＰＤＲＮを含有するヒアルロン酸基盤ＰＤＲＮ複合ゲルを調製した。
実施例５：実施例２の架橋ゲルと同様な方法で調製したゲルに２０ｍｇ／ｍＬ ＨＡ（分子量：８０〜１００万ダルトン）を１５重量％濃度で添加してゲルを調製した。
実験例１：本発明によって製造したヒアルロン酸注射用組成物（ゲル）の粘弾性特性調査
製造された実施例１〜４および比較例１〜３の流動学的特性糾明のためにレオメータ（ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ）を用いて分析した（比較例１：ＬＧのイブアル、比較例２：ＢＮＣのキュゲル、比較例３：ガルデルマのレスチレン、比較例４：ヒュメディクスのエルラビエ）。
製造された実施例１〜４および比較例１〜３の流動学的特性糾明のためにレオメータ（ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ）を用いて分析した（比較例１：ＬＧのイブアル、比較例２：ＢＮＣのキュゲル、比較例３：ガルデルマのレスチレン、比較例４：ヒュメディクスのエルラビエ）。
上記の分析条件で周波数別貯蔵弾性係数（Ｇ’）、損失弾性係数（Ｇ”）、Ｔａｎ（ｄｅｌｔａ）、複合粘度（Ｇ）結果値を図１ａ−ｉと表１に示した。
（比較例１：ＬＧ生命科学のイブアル、 比較例２：ＢＮＣのキュゲル、比較例３：ガルデルマのレスチレン、比較例４：ヒュメディクスのエルラビエ）
上記表１および図１ａ−ｉを通じて、本発明による実施例２は実施例１、３および４、比較例１〜４に比べて高い複合粘度を有しながらも優れた弾性的性質（より低いＴａｎ ｄｅｌｔａ）を示すと判断される。比較例１〜４を分析してみれば、比較例２および３は高い複合粘度を有する代わりに弾性的性質が多少落ち、比較例１および４は弾性的性質は良好であるが、複合粘度が低いのが確認される。また、比較例２〜４でＮａＯＨの濃度が高くなるほど粘弾性が減少する結果を通じて、ヒアルロン酸基盤架橋ゲルは２．５Ｎ以下のＮａＯＨ塩基性下で架橋させた後、ＤＮＡ分画物と混合する時に最も良い物性を持つのを確認した。
実験例２：本発明によって製造したヒアルロン酸ゲルの吐出荷重調査
実施例１および実施例２のヒアルロン酸組成物のプレフィルドシリンジでの押出力を確認するために下記の条件で吐出荷重試験を行った。
実施例１および実施例２のヒアルロン酸組成物のプレフィルドシリンジでの押出力を確認するために下記の条件で吐出荷重試験を行った。
上記の分析条件で試験した結果を図２ａ、ｂに示した。
図２ａ、ｂから分かるように、本発明による実施例２はヒアルロン酸架橋誘導体のみを含む実施例１に比べて低い吐出荷重結果値を示す。これによって、架橋されたヒアルロン酸誘導体にＤＮＡ分画物を混合すれば優れた弾性を示すだけでなく、施術時重要視されるゲルの柔らかさも増加させるのを確認した。
図２ａ、ｂから分かるように、本発明による実施例２はヒアルロン酸架橋誘導体のみを含む実施例１に比べて低い吐出荷重結果値を示す。これによって、架橋されたヒアルロン酸誘導体にＤＮＡ分画物を混合すれば優れた弾性を示すだけでなく、施術時重要視されるゲルの柔らかさも増加させるのを確認した。
実験例３：本発明によって製造したヒアルロン酸ゲルのＰＤＲＮ含有確認調査
実施例１のヒアルロン酸および本発明による実施例２のヒアルロン酸注射用組成物内に含まれているＰＤＲＮ分画物を分析するために電気泳動を行った。その結果を図３に示した。
実施例１のヒアルロン酸および本発明による実施例２のヒアルロン酸注射用組成物内に含まれているＰＤＲＮ分画物を分析するために電気泳動を行った。その結果を図３に示した。
図３から分かるように、本発明による実施例２に含まれているＰＤＲＮ分画物（ｃ）は実施例１と混合前の対照群ＰＤＲＮ（ａ）と比較した時、同一な分子量を確認した。これはヒアルロン酸ゲルがＰＤＲＮ分画物の分子量に影響を与えないのを示す。
実験例４：ＤＮＡ分画物混合によるヒアルロン酸誘導体の粒度分析
実施例１−４および比較例１〜３のヒアルロン酸組成物の粒子の大きさと分布図を確認するために各試料３ｇを蒸留水１５ｍＬで希釈してＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＬＳ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｚｅｒを用いて０．３７５ｕｍから２０００ｕｍの間の粒子を計数した。その結果を図４と表２に示した（比較例１：ＬＧのイブアル、比較例２：ＢＮＣのキュゲル）。
実施例１−４および比較例１〜３のヒアルロン酸組成物の粒子の大きさと分布図を確認するために各試料３ｇを蒸留水１５ｍＬで希釈してＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＬＳ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｚｅｒを用いて０．３７５ｕｍから２０００ｕｍの間の粒子を計数した。その結果を図４と表２に示した（比較例１：ＬＧのイブアル、比較例２：ＢＮＣのキュゲル）。
上記表２および図４ａ−ｄを通じて、本発明による実施例２の組成物は比較例１および２と比較した時、粒子分布図が均等に示され、実施例１と比較した時、平均粒子大きさが類似していた。この結果から、ＤＮＡ分画物がヒアルロン酸粒子の大きさには影響を与えないのを確認した。
実験例５：本発明によるヒアルロン酸誘導体の酵素抵抗性調査
実施例２と比較例１（ＬＧ生命科学のイブアル）のヒアルロン酸組成物をそれぞれコニカルチューブに５ｇずつ入れ、１００ＩＵ／ｍＬヒアルロニダーゼを２．５ｇの量で入れて均質に混合した後、３７℃恒温水槽で反応させた。時間によるヒアルロン酸の粘度変化を力価用粘度計を用いて測定した。ヒアルロニダーゼ抵抗性が高いほど粘度比率の変化が少ない。粘度比率が高くなるほど粘度が減少するのを意味する。
実施例２と比較例１（ＬＧ生命科学のイブアル）のヒアルロン酸組成物をそれぞれコニカルチューブに５ｇずつ入れ、１００ＩＵ／ｍＬヒアルロニダーゼを２．５ｇの量で入れて均質に混合した後、３７℃恒温水槽で反応させた。時間によるヒアルロン酸の粘度変化を力価用粘度計を用いて測定した。ヒアルロニダーゼ抵抗性が高いほど粘度比率の変化が少ない。粘度比率が高くなるほど粘度が減少するのを意味する。
その結果を図５に示した。
図５から確認できるように、本発明による実施例２の組成物（ＨＡ含量：１９．８ｍｇ／ｍｌ）は比較例１（ＨＡ含量：２０．３ｍｇ／ｍｌ）に比べてヒアルロニダーゼ処理下で粘度比率が徐々に増加する傾向（より低い傾き）を示す（粘度比率が高くなるほど溶液の粘度が低くなるのを意味）。これにより、本発明のヒアルロン酸誘導体が市販されている注射剤の比較例１より優れた酵素抵抗性を有することが分かる。
図５から確認できるように、本発明による実施例２の組成物（ＨＡ含量：１９．８ｍｇ／ｍｌ）は比較例１（ＨＡ含量：２０．３ｍｇ／ｍｌ）に比べてヒアルロニダーゼ処理下で粘度比率が徐々に増加する傾向（より低い傾き）を示す（粘度比率が高くなるほど溶液の粘度が低くなるのを意味）。これにより、本発明のヒアルロン酸誘導体が市販されている注射剤の比較例１より優れた酵素抵抗性を有することが分かる。
実施例６〜１５：架橋率およびＤＮＡ分画物の混合比率によるヒアルロン酸−基盤複合ゲルの製造
実施例６：ヒアルロン酸（分子量：約２００〜３００万ダルトン）を１０重量％濃度で０．２５Ｎ ＮａＯＨ溶液と混合し、ＢＤＤＥを架橋度０．０５％に該当する量を投入した後、架橋させた結果、ゲルが形成されなかった。
実施例６：ヒアルロン酸（分子量：約２００〜３００万ダルトン）を１０重量％濃度で０．２５Ｎ ＮａＯＨ溶液と混合し、ＢＤＤＥを架橋度０．０５％に該当する量を投入した後、架橋させた結果、ゲルが形成されなかった。
実施例７−９：ヒアルロン酸（分子量：約２００〜３００万ダルトン）を１０重量％濃度で０．２５Ｎ ＮａＯＨ溶液と混合し、ＢＤＤＥを架橋度０．１％に該当する量を投入した後、混合した。この架橋ゲルに水に溶かしたＰＤＲＮ分画物（８０ｍｇ／ｍＬ）を０．１重量％（実施例７）、５０重量％（実施例８）、７０重量％（実施例９）添加して、１．８７５ｍｇ／ｍＬ ＰＤＲＮを含有するヒアルロン酸基盤ＰＤＲＮ複合ゲルを調製した。
実施例１０〜１２：ヒアルロン酸（分子量：約２００〜３００万ダルトン）を１０重量％濃度で０．２５Ｎ ＮａＯＨ溶液と混合し、ＢＤＤＥを架橋度２００％に該当する量を投入した後、混合した。この架橋ゲルに水に溶かしたＰＤＲＮ分画物（８０ｍｇ／ｍＬ）を０．１重量％（実施例１０）、５０重量％（実施例１１）、７０重量％（実施例１２）添加して、１．８７５ｍｇ／ｍＬ ＰＤＲＮを含有するヒアルロン酸基盤ＰＤＲＮ複合ゲルを調製した。
実施例１３〜１５：ヒアルロン酸（分子量：約２００〜３００万ダルトン）を１０重量％濃度で０．２５Ｎ ＮａＯＨ溶液と混合し、ＢＤＤＥを架橋度４００％に該当する量を投入した後、混合した。この架橋ゲルに水に溶かしたＰＤＲＮ分画物（８０ｍｇ／ｍＬ）を０．１重量％（実施例１３）、５０重量％（実施例１４）、７０重量％（実施例１５）添加して１．８７５ｍｇ／ｍＬ ＰＤＲＮを含有するヒアルロン酸基盤ＰＤＲＮ複合ゲルを調製した。
実験例６：実施例６〜１４ヒアルロン酸組成物（ゲル）の特性比較
製造された実施例６〜１４はレオメータ（ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ）を用いて流動学的特性を比較した。周波数別貯蔵弾性係数（Ｇ’）、損失弾性係数（Ｇ”）、Ｔａｎ（ｄｅｌｔａ）、複合粘度（Ｇ）結果値を下記図６ａ−ｉおよび表３に示した。
製造された実施例６〜１４はレオメータ（ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ）を用いて流動学的特性を比較した。周波数別貯蔵弾性係数（Ｇ’）、損失弾性係数（Ｇ”）、Ｔａｎ（ｄｅｌｔａ）、複合粘度（Ｇ）結果値を下記図６ａ−ｉおよび表３に示した。
図６ａ−ｉおよび表３を通じて、実施例７、実施例８、実施例１０および実施例１１が他の架橋ゲルと比較した時、優れた複合粘度値を有すると共に、より低いＴａｎ ｄｅｌｔａ値が確認された。これによって、ＤＮＡ分画物を含むヒアルロン酸基盤ゲルの最適の調製方法（２．５Ｎ以下のＮａＯＨ使用、ＢＤＤＥ架橋度０．１％〜２００％、ＤＮＡ混合比率０．１〜５０重量％）を確認した。
Claims (18)
- ０．１％〜２００％の架橋度を有するヒアルロン酸誘導体および全体組成物に対して０．１〜５０重量％のＤＮＡ分画物を含むヒアルロン酸注射用組成物。
- 前記ＤＮＡ分画物の濃度は０．００１〜４０ｍｇ／ｍｌ濃度である、請求項１に記載のヒアルロン酸注射用組成物。
- 前記ヒアルロン酸誘導体の濃度は１〜５０ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載のヒアルロン酸注射用組成物。
- 前記ヒアルロン酸誘導体の分子量は１００，０００〜５，０００，０００Ｄａである、請求項１に記載のヒアルロン酸注射用組成物。
- 前記ＤＮＡ分画物は、ポリヌクレオチド（Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＰＮ）およびポリデオキシリボヌクレオチド（Ｐｏｌｙｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＰＤＲＮ）からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載のヒアルロン酸注射用組成物。
- 前記架橋されたヒアルロン酸誘導体：ＤＮＡ分画物の重量混合比は５．０〜９．９９：０．０１〜５．０である、請求項１に記載のヒアルロン酸注射用組成物。
- ａ）アルカリ水溶液下でヒアルロン酸またはその塩を架橋剤を用いて架橋度０．１％〜２００％で架橋させてヒアルロン酸誘導体を製造する段階；および
ｂ）前記段階ａ）で製造された、架橋度０．１％〜２００％を有するヒアルロン酸誘導体にＤＮＡ分画物を混合する段階を含む、
請求項１乃至６のうちのいずれか一項によるヒアルロン酸注射用組成物の製造方法。 - 前記アルカリ水溶液はＮａＯＨ水溶液である、請求項７に記載の製造方法。
- 前記ＮａＯＨ水溶液の濃度は０．２５〜２．５Ｎである、請求項８に記載の製造方法。
- 前記架橋剤は１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテルである、請求項８に記載の製造方法。
- 請求項１乃至６のうちのいずれか一項による組成物を含む粘性補充用組成物。
- 請求項１乃至６のうちのいずれか一項による組成物を含む皮膚注入用フィラー。
- ０．１％〜２００％の架橋度を有するヒアルロン酸誘導体、全体組成物に対して０．１〜５０重量％のＤＮＡ分画物および一つ以上の薬学的に許容可能な添加剤を含む眼球乾燥症治療用組成物。
- ０．１％〜２００％の架橋度を有するヒアルロン酸誘導体、全体組成物に対して０．１〜５０重量％のＤＮＡ分画物および一つ以上の化粧品用として許容可能な添加剤を含む化粧料組成物。
- 請求項１乃至６のうちのいずれか一項によるヒアルロン酸注射用組成物を使用する、生物学的組織の修復または代替、シワのフィリング（ｆｉｌｌｉｎｇ ｗｒｉｎｋｌｅ）、顔面のリモデリングまたは唇容積増加方法。
- 請求項１乃至６のうちのいずれか一項によるヒアルロン酸注射用組成物を使用する、メソセラピー（ｍｅｓｏｔｈｅｒａｐｙ）による皮膚の再水和（ｒｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ）、関節の滑液代替または補充、括約筋または尿道容積の増加、骨の再建または声帯容積の増加方法。
- 生物学的組織の修復または代替、シワのフィリング（ｆｉｌｌｉｎｇ ｗｒｉｎｋｌｅ）、顔面のリモデリングまたは唇容積増加のための、請求項１乃至６のうちのいずれか一項によるヒアルロン酸注射用組成物の用途。
- メソセラピー（ｍｅｓｏｔｈｅｒａｐｙ）による皮膚の再水和（ｒｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ）、関節の滑液代替または補充、括約筋または尿道容積の増加、骨の再建または声帯容積の増加のための、請求項１乃至６のうちのいずれか一項によるヒアルロン酸注射用組成物の用途。
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| CN116531402B (zh) * | 2023-06-27 | 2024-03-22 | 恒昱生物制药(山东)有限公司 | 一种抗炎抗病毒的配方、滴眼液及其应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005272398A (ja) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Shiseido Co Ltd | 皮膚のシワを改善する方法及びシワ改善具 |
| JP2011529762A (ja) * | 2008-08-04 | 2011-12-15 | アラーガン・アンデュストリー・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエ | 麻酔剤を含有するヒアルロン酸系ゲル |
| EP2407147A2 (en) * | 2010-07-14 | 2012-01-18 | Mastelli S.R.L. | Composition with bio-rigenerative, restorative and eutrophying activity |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2704431B1 (fr) | 1993-04-30 | 1995-07-21 | Sebbin Laboratoires | Utilisation d'hydrogels à base d'acide hyaluronique et/ou de polydésoxyribonucléotides comme matériaux de remplissage de prothèses et prothèses en résultant. |
| DE19815090A1 (de) | 1998-04-06 | 1999-10-14 | Henkel Kgaa | Kosmetische Mittel |
| FR2811996B1 (fr) * | 2000-07-19 | 2003-08-08 | Corneal Ind | Reticulation de polysaccharide(s), preparation d'hydrogel(s) ; polysaccharide(s) et hydrogel(s) obtenus,leurs utilisations |
| JP2005176830A (ja) | 2003-11-28 | 2005-07-07 | Nof Corp | 核酸導入用キャリアー |
| FR2909560B1 (fr) | 2006-12-06 | 2012-12-28 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique |
| FR2948286B1 (fr) * | 2009-07-27 | 2011-08-26 | Jean-Noel Thorel | Composition injectable associant un agent de comblement et un milieu de croissance des fibroblastes |
| JP5878172B2 (ja) | 2010-07-29 | 2016-03-08 | ラボラトワール フルニエ エスアーエス | 炎症性眼疾患の治療／予防用化合物 |
| KR101476381B1 (ko) | 2010-08-09 | 2014-12-24 | 정래준 | 어류 정액 또는 알로부터 분리된 ｄｎａ 중합체 단편복합체를 포함하는 세포활성 강화용 조성물, 및 얼굴 또는 피부 충진제 |
| US20140227235A1 (en) * | 2011-07-13 | 2014-08-14 | Cha Bio & Diostech Co., Ltd. | Cartilage cell treatment comprising collagen, hyaluronic acid derivative, and stem cell derived from mammal umbilical cord |
| HUE056131T2 (hu) | 2011-08-10 | 2022-01-28 | Glycores 2000 Srl | Lebomlásra ellenálló, kereszt-kötött, kis molekulatömegû hialuronát |
| KR101445265B1 (ko) * | 2012-09-18 | 2014-09-30 | 포항공과대학교 산학협력단 | 히알루론산-핵산 접합체 및 이를 포함하는 핵산 전달용 조성물 |
| CA2887316C (en) | 2012-10-08 | 2020-04-21 | Anteis S.A. | Injectable sterile aqueous formulation based on crosslinked hyaluronic acid and on hydroxyapatite for aesthetic use |
| WO2014198406A1 (en) * | 2013-06-11 | 2014-12-18 | Anteis S.A. | Method for crosslinking hyaluronic acid; method for preparing an injectable hydrogel; hydrogel obtained; use of the obtained hydrogel |
| KR102275105B1 (ko) * | 2013-09-09 | 2021-07-09 | 주식회사 휴메딕스 | 고밀도 망상구조로 가교된 히알루론산 및 그의 제조방법 |
| KR101582380B1 (ko) | 2013-09-11 | 2016-01-05 | 주식회사 제네웰 | 손상 조직에 대한 세포 전달 및 조직 재생용 생체재료와 제조방법 |
| US10272181B2 (en) | 2013-09-27 | 2019-04-30 | Anteis S.A. | Method for obtaining an injectable hydrogel based on hyaluronic acid containing lidocaine and an alkaline agent, sterilized with heat |
| ES2732317T3 (es) * | 2014-02-20 | 2019-11-21 | Mastelli S R L | Material de relleno dermocosmético y usos del mismo para fines estéticos |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005272398A (ja) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Shiseido Co Ltd | 皮膚のシワを改善する方法及びシワ改善具 |
| JP2011529762A (ja) * | 2008-08-04 | 2011-12-15 | アラーガン・アンデュストリー・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエ | 麻酔剤を含有するヒアルロン酸系ゲル |
| EP2407147A2 (en) * | 2010-07-14 | 2012-01-18 | Mastelli S.R.L. | Composition with bio-rigenerative, restorative and eutrophying activity |
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