JP2019201591A - 非アルコール性脂肪肝炎誘発実験動物用飼料およびその製造方法、並びに非アルコール性脂肪肝炎モデル動物の作出方法 - Google Patents
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Abstract
Description
NASHを発症すると、肝細胞が破壊され、線維化を起こし、その後肝硬変に進行し、その一部において、肝がんが発生する。NASHの発症には、肥満、糖尿病、脂質異常症、高血圧症などが関連すると考えられているが、発症および進行のメカニズムは解明されておらず、そのメカニズム解明のためにはNASHを誘発する実験動物が必要である。
<1> 炭水化物源35〜60質量%、アミノ酸源10〜25質量%、油脂類15〜35質量%、並びにミネラル類および/または金属塩類3〜8質量%を含有する非アルコール性脂肪肝炎誘発実験動物用飼料において、(i)前記アミノ酸源として、メチオニン0.05〜0.4質量%を含有し、(ii)コリン類の含有量が0.01質量%以下であり、(iii)前記ミネラル類および/または金属塩類として、鉄化合物0.05〜0.5質量%を含有することを特徴とする実験動物用飼料である。
<2> 前記炭水化物源として、α化澱粉15質量%以上を含有する前記<1>に記載の実験動物用飼料である。
<3> 前記実験動物がげっ歯類である前記<1>または<2>に記載の実験動物用飼料である。
<4> 前記油脂類として、コーン油、パーム油、大豆油、ラード、牛脂、菜種油およびサフラワー油から選択される少なくとも1種の食用油脂を主として含有する前記<1>〜<3>のいずれかに記載の実験動物用飼料である。
<5> 前記アミノ酸源がカゼインベースである前記<1>〜<4>のいずれかに記載の実験動物用飼料である。
<6> 炭水化物源35〜60質量%、アミノ酸源10〜25質量%、油脂類15〜35質量%、並びにミネラル類および/または金属塩類3〜8質量%を含有する非アルコール性脂肪肝炎誘発実験動物用飼料の製造方法において、(i)前記アミノ酸源として、メチオニン0.05〜0.4質量%を配合し、(ii)コリン類の含有量を0.01質量%以下に調節し、(iii)前記ミネラル類および/または金属塩類として、鉄化合物0.05〜0.5質量%を配合する工程を含むことを特徴とする実験動物用飼料の製造方法である。
<7> 前記<1>〜<5>のいずれかに記載の実験動物用飼料を実験動物に摂取させる工程を含むことを特徴とする非アルコール性脂肪肝炎モデル動物の作出方法である。
本発明の実験動物用飼料(以下、「飼料」と称することがある)は、炭水化物源と、アミノ酸源と、油脂類と、ミネラル類および/または金属塩類とを少なくとも含み、必要に応じてさらにその他の成分を含む。
前記炭水化物源としては、特に制限はなく、適宜選択することができ、例えば、糖類、澱粉類などが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記糖類としては、特に制限はなく、適宜選択することができ、例えば、スクロース、グルコース、ガラクトース、フルクトース、マルトース、ラクトースなどが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記糖類は、公知の方法により調製したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記澱粉類としては、特に制限はなく、適宜選択することができ、例えば、コーンスターチ、ワキシーコーンスターチ、小麦澱粉、馬鈴薯澱粉、タピオカ澱粉、米澱粉、サゴ澱粉などが挙げられる。前記澱粉類は、α化澱粉であってもよいし、未α化澱粉であってもよい。また、酸処理澱粉、架橋澱粉、エーテル化澱粉、エステル化澱粉などの加工がされた加工澱粉であってもよい。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記アミノ酸源としては、特に制限はなく、適宜選択することができ、例えば、カゼインベースのアミノ酸源、卵白ベースのアミノ酸源、大豆蛋白ベースのアミノ酸源などが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
これらの中でも、NASH誘発性、栄養のバランス等の点で、カゼインベースのアミノ酸源が好ましい。
本発明において、カゼインベースのアミノ酸源とは、カゼインのアミノ酸成分と同様の組成となるように配合したアミノ酸源である。
前記アミノ酸源は、公知の方法により調製したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記油脂類としては、特に制限はなく、適宜選択することができ、例えば、大豆油、コーン油、菜種油、米油、綿実油、ゴマ油、ヒマワリ油、パーム油、ヤシ油、落花生油、サフラワー油、ココナッツ油、カカオバター等の植物性油脂、ラード、牛脂等の動物性油脂などが挙げられるが、嗜好性、栄養のバランス等の点で、コーン油、パーム油、大豆油、菜種油、サフラワー油、ラードおよび牛脂から選択される少なくとも1種の食用油脂を主として含有することが好ましい。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記油脂は、公知の方法により調製したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記コレステロールの前記飼料における含有量としては、特に制限はなく、適宜選択することができるが、配合する場合は通常は0.1〜5質量%の範囲である。
前記ミネラル類および/または金属塩類としては、特に制限はなく、適宜選択することができ、例えば、カルシウム、リン、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、鉄、銅、亜鉛、マンガン、モリブデン、セレン、シリコン、クロム、ニッケル、リチウム、バナジウム、ヨウ素、フッ素、ホウ素、塩素、硫酸根(SO4)、硫黄(無機)、食塩等のミネラル類、鉄化合物、銅化合物、亜鉛化合物、マンガン化合物、コバルト化合物、クロム化合物、カルシウム化合物、マグネシウム化合物等の金属塩類などが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記鉄化合物としては、特に制限はなく、適宜選択することができ、例えば、クエン酸鉄、クエン酸鉄アンモニウム、塩化鉄、塩化第二鉄、炭酸鉄、酸化鉄、硫酸鉄などが挙げられるが、NASH誘発性および実験動物に悪影響を与えない点で、酸化鉄、硫酸鉄、およびクエン酸鉄から選択される少なくとも一種が好ましい。
前記ミネラル類および/または金属塩類の前記飼料における含有量としては、3〜8質量%であれば特に制限はなく、適宜選択することができるが、栄養のバランスや実験動物に悪影響を与えない等の点で、4〜7質量%が好ましい。
・ カルシウム ・・・ 500(mg)
・ リン ・・・ 150(mg)
・ マグネシウム ・・・ 50(mg)
・ ナトリウム ・・・ 100(mg)
・ カリウム ・・・ 360(mg)
・ 鉄 ・・・ 3.5(mg)
・ 銅 ・・・ 0.6(mg)
・ 亜鉛 ・・・ 3.0(mg)
・ マンガン ・・・ 1.0(mg)
・ モリブデン ・・・ 0.015(mg)
・ セレン ・・・ 0.015(mg)
・ シリコン ・・・ 0.5(mg)
・ クロム ・・・ 0.1(mg)
・ ニッケル ・・・ 0.05(mg)
・ リチウム ・・・ 0.01(mg)
・ バナジウム ・・・ 0.01(mg)
・ ヨウ素 ・・・ 0.02(mg)
・ フッ素 ・・・ 0.1(mg)
・ ホウ素 ・・・ 0.05(mg)
・ 塩素 ・・・ 160(mg)
・ 硫黄(無機) ・・・ 30(mg)
前記コリン類としては、特に制限はなく、適宜選択することができ、例えば、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸水素コリン、クエン酸二水素コリン、アセチルコリン、塩化アセチルコリン、ホスファチジルコリン、コリン酒石酸水素塩などが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記飼料におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、適宜選択することができ、例えば、ビタミン類、セルロース、第三ブチルヒドロキノン等の精製飼料用原料、汎用されている一般的飼料原料などが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記その他の成分は、公知の方法により調製したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記その他の成分の前記飼料における含有量としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、適宜選択することができる。
前記ビタミン類としては、特に制限はなく、適宜選択することができ、例えば、ビタミンA、ビタミンD3、ビタミンE、ビタミンK1、ビタミンK3、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ビオチン、葉酸、パントテン酸カルシウム、パラアミノ安息香酸、ニコチン酸、イノシトール、重酒石酸コリン、塩化コリンなどが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記ビタミン類は、公知の方法により調製したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記ビタミン類の前記飼料における含有量としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、適宜選択することができる。
・ ニコチン酸 ・・・ 0.30%
・ パントテン酸Ca ・・・ 0.16%
・ ビタミンB6 ・・・ 0.07%
・ ビタミンB1 ・・・ 0.06%
・ ビタミンB2 ・・・ 0.06%
・ 葉酸 ・・・ 0.02%
・ D−ビオチン(2%) ・・・ 0.10%
・ ビタミンB12(0.1%) ・・・ 0.25%
・ ビタミンE(50%) ・・・ 1.50%
・ ビタミンA(100万IU/g) ・・・ 0.04%
・ ビタミンD3(50万IU/g) ・・・ 0.02%
・ ビタミンK1(phylloquinone)・・・ 0.01%
・ グラニュー糖 ・・・ 97.41%
前記セルロースは、公知の方法により調製したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記セルロースの前記飼料における含有量としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、適宜選択することができるが、10質量%以下が好ましく、5質量%以下がより好ましい。
前記汎用されている一般的飼料原料としては、特に制限はなく、適宜選択することができ、例えば、コーンフラワー、小麦粉、大豆粕、米ぬか、ふすま、大麦粉、魚粉、肉粉、脱脂粉乳などが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記汎用されている一般的飼料原料は、公知の方法により調製したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記汎用されている一般的飼料原料の前記飼料における含有量としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、適宜選択することができる。
前記滅菌処理としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができ、例えば、γ線照射による滅菌処理、オートクレーブによる滅菌処理などが挙げられる。
前記飼料の対象となる実験動物としては、特に制限はなく、適宜選択することができ、例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ等のげっ歯類の他にミニブタ、ビーグル犬、サルなどが挙げられるが、げっ歯類が好ましい。
本発明の実験動物用飼料の製造方法は、上記した前記飼料を製造する方法である(以下、「飼料の製造方法」と称することがある)。
ペレットの径および長さとしては、特に制限はなく、適宜選択することができ、例えば、径3〜15mm程度、長さは前記径の1〜1.5倍以上とするなどが挙げられる。
前記乾燥の方法としては、特に制限はなく、適宜選択することができ、例えば、通常の通風乾燥などを用い、80〜140℃程度の加熱により乾燥する方法などが挙げられる。
本発明の非アルコール性脂肪肝炎モデル動物の作出方法は、上記した前記飼料を用いた、非アルコール性脂肪肝炎モデル動物を作出する方法である(以下、「モデル動物の作出方法」と称することがある)。
例えば、前記飼料を実験動物に摂取させ、飼育する方法などが挙げられる。
前記摂取期間としては、特に制限はなく、適宜選択することができるが、NASH誘発性の点から、3週間以上が好ましく、9週間以上がより好ましく、12週間以上がさらに好ましく、20週間以上が特に好ましい。
一般的な実験用の基礎飼料として、AIN−93G飼料を比較例1の飼料(以下、「飼料1」と称することがある)とした。
飼料1の配合組成は、以下のとおりである。
カゼイン(20.0%)、シスチン(0.3%)、βコーンスターチ(39.7%)、αコーンスターチ(13.2%)、スクロース(10.0%)、大豆油(7.0%)、セルロースパウダー(5.0%)、AIN−93Gミネラル混合(3.5%)、AIN−93ビタミン混合(1.0%)、重酒石酸コリン(0.25%)、第三ブチルヒドロキノン(0.0014%)。「AIN−93Gミネラル混合」および「AIN−93ビタミン混合」は、米国国立栄養研究所(AIN)が1993年(AIN−93)に発表したマウス・ラットを用いた栄養研究のための標準精製飼料(AIN−93精製飼料)におけるビタミン混合およびミネラル混合を表す。
下記表1に記載の原料を混合した後、水を外割40%に加水して一軸押出し成型機にて、孔径12mmのダイの孔より押し出して固型飼料を得た。次に、バンド乾燥機で乾燥した後冷却する通常の条件下で、実施例1〜2のペレット状固型飼料を得た(実施例1の飼料を「飼料2」、実施例2の飼料を「飼料3」と称することがある)。
下記表2に、カゼインのアミノ酸組成を示した。
<非アルコール性脂肪肝炎誘発実験動物の作製>
4週齢のC57BL/6J雄性マウスを市販ケージにて、飼料1、2または3と、水とを自由摂取させ、飼育した(23±2℃、点灯12時間、消灯12時間)。
飼料2を摂取させたマウスについて、12週間後(n=5)、30週間後(n=5)、および40週間後(n=5)、54週齢後(n=5)に安楽死させ、肝臓を摘出し、病態の進行を観察した。摘出した肝臓をデジタルカメラで撮影し、画像を図1に示した。
30週間後には、80%のマウスにおいて、直径2mm未満の結節が観察され(黒三角)、40%のマウスにおいて、直径2mm以上の大型結節が観察された(白三角)。
40週間後には、60%のマウスにおいて、直径2mm以上の大型結節が観察された(白三角)。54週間後には、100%のマウスにおいて、肝臓の腫瘍化が観察された。
20週間後には、60%のマウスにおいて、直径2mm未満の結節が観察され(黒三角)、40%のマウスにおいて、直径2mm以上の大型結節が観察された(白三角)。
30週間後には、80%のマウスにおいて、直径2mm以上の大型結節が観察され(白三角)、肝硬変の疑いが見受けられた。40週齢後(n=5)でも、30週齢と同程度の結果が観察され、40週間後には、50%のマウスにおいて、肝臓の腫瘍化が観察された。
飼料1を摂取させたマウスについて、3週間後(n=3)、20週間後(n=3)および30週間後(n=3)に安楽死させ、肝臓を摘出した。
飼料2を摂取させたマウスについて、3週間後(n=4)、6週間後(n=4)、9週間後(n=5)、12週間後(n=5)、20週間後(n=5)、および30週間後(n=5)に安楽死させ、肝臓を摘出した。摘出した肝臓から常法に従って薄層切片標本を作製した。
前記薄層切片標本をマイヤーのヘマトキシリン液に8分間浸漬させ、水洗後、エオシン液に3分間浸漬させることにより染色し、前記薄層切片を光学顕微鏡で観察した。
飼料1を摂取させたマウスの20週間後、並びに飼料2を摂取させたマウスの、9週間後および30週間後の薄層切片の光学顕微鏡写真を図3に示した。
対物レンズ20倍の視野にて、NAS(NAFLD Activity Score)による評価を行なった。NASによる評価は、表3の基準に従った。
脂肪沈着の評価結果を図4に示した。
炎症細胞浸潤の評価結果を図5に示した。
NASの評価結果を図6に示した。
1000mLの蒸留水に、50gの硫酸カリウムアルミニウムを添加したA液と、20mLのアルコールに、1gのヘマトキシリン、0.2gのヨウ化ナトリウム、50gの抱水クロラール、3mLの酢酸を添加したB液とを混合した。
100mLの蒸留水に、1gのエオシンYおよび0.1mLの酢酸を添加して混合した。
前記薄層切片を媒染剤で10〜15分間浸漬させ、水洗後、ワイゲルドの鉄ヘマトキシリン液に5分間浸漬させ、軽く水洗後、1%塩酸70%アルコールで分別し、1液に2〜5分間浸漬させ、軽く水洗後、2液に30分間以上浸漬させ、軽く水洗後、3液に5分間浸漬させ、軽く水洗後、1%酢酸水に浸漬させることにより染色し、前記薄層切片を光学顕微鏡で観察した。
飼料1を摂取させたマウスの3週間後、並びに飼料2を摂取させたマウスの、3週間後および12週間後の薄層切片の光学顕微鏡写真を図7に示した。
12週間後には、100%のマウスで線維化が観察された。
10%トリクロル酢酸水溶液と、10%重クロム酸カリウム水溶液とを当量混合した。
90mLの1%ビーブリッヒスカーレット、10mLの1%酸性フクシンおよび1mLの酢酸を混合した。
200mLの蒸留水に、5gのリンモリブデン酸および5gのリンタングステン酸を添加して混合した。
100mLの蒸留水に、2.5gのアニリン青および2mLの酢酸を添加して混合した。
飼料1、2または3を給餌してマウスを飼育し、経時でのマウスの体重変化を試験した。体重の測定は、飼育開始から1週間ごとに行った(n=3−5)。測定結果を図9に示した。
図9の結果より、飼料2または3を給餌して飼育したマウスにおいて、飼料1を給餌して飼育したマウスと同様に、経時的に体重が増加して成長が阻害されないことが分かった。したがって、実験動物の生育に必要な栄養組成を維持していることが確認された。
Claims (7)
- 炭水化物源35〜60質量%、アミノ酸源10〜25質量%、油脂類15〜35質量%、並びにミネラル類および/または金属塩類3〜8質量%を含有する非アルコール性脂肪肝炎誘発実験動物用飼料において、
(i)前記アミノ酸源として、メチオニン0.05〜0.4質量%を含有し、
(ii)コリン類の含有量が0.01質量%以下であり、
(iii)前記ミネラル類および/または金属塩類として、鉄化合物0.05〜0.5質量%を含有することを特徴とする実験動物用飼料。 - 前記炭水化物源として、α化澱粉15質量%以上を含有する請求項1に記載の実験動物用飼料。
- 前記実験動物がげっ歯類である請求項1または2に記載の実験動物用飼料。
- 前記油脂類として、コーン油、パーム油、大豆油、ラード、牛脂、菜種油およびサフラワー油から選択される少なくとも1種の食用油脂を主として含有する請求項1〜3のいずれかに記載の実験動物用飼料。
- 前記アミノ酸源がカゼインベースである請求項1〜4のいずれかに記載の実験動物用飼料。
- 炭水化物源35〜60質量%、アミノ酸源10〜25質量%、油脂類15〜35質量%、並びにミネラル類および/または金属塩類3〜8質量%を含有する非アルコール性脂肪肝炎誘発実験動物用飼料の製造方法において、
(i)前記アミノ酸源として、メチオニン0.05〜0.4質量%を配合し、
(ii)コリン類の含有量を0.01質量%以下に調節し、
(iii)前記ミネラル類および/または金属塩類として、鉄化合物0.05〜0.5質量%を配合する工程を含むことを特徴とする実験動物用飼料の製造方法。 - 請求項1〜5のいずれかに記載の実験動物用飼料を実験動物に摂取させる工程を含むことを特徴とする非アルコール性脂肪肝炎モデル動物の作出方法。
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