KR20200061344A - 비알코올성 지방성 간 질환의 비인간 모델 동물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 사람의 임상 병태를 반영한 비알코올성 지방성 간질환(NAFLD)의 비인간 모델 동물(NAFLD 모델 동물)을 제공하는 것으로, 비인간 동물에 단백질을 실질적으로 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 콜린 불포함·L-아미노산 규정(CDAA) 사료를 주고 사육함으로써, 비알코올성 지방성 간질환(NAFLD)의 비인간 모델 동물을 제작한다.
Description
본 발명은 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD)의 비인간 모델 동물 및 그 제작 방법에 관한 것이다.
비알코올성 지방성 간 질환(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease : NAFLD)은 지방간을 기본 병변으로 하고, 음주력이 부족함에도 불구하고, 알코올성 간 장해와 유사한 간 실질의 염증·괴사, 선유화(線維化) 등의 조직 변화를 나타내는 병태이다. NAFLD는 기본적으로 무증후성이며, 병태의 진행에 따라 지방간으로부터 지방성 간염, 또한 간경변를 거쳐 간암으로 이행한다. NAFLD에서의 지방성 간염을 비알코올성 지방성 간염(Non-Alcoholic SteatoHepatitis : NASH)이라고 칭한다. 특히 최근, 비만 또는 당뇨병 등을 배경으로 하는 메타볼릭 증후군이 사회 문제가 되고 있고, NASH도 메타볼릭 증후군 중 하나라고 생각되고 있다. NAFLD 및 NASH에는 합병증으로서 비만, 당뇨병, 고지혈증 및 고혈압 등의 생활 습관병이 인정되고, 그 임상 병태의 주된 특징으로는 혈중의 알라닌 아미노 트랜스페라아제(ALT)나 히알루론산 농도의 상승, 그에 비하여 혈중의 총 콜레스테롤이나 알부민 농도의 저하 등을 들 수 있다. 그러나, NAFLD 및 NASH의 발증기서는 아직 불명확한 점도 많고, 그 효과적인 치료법 및 치료약이 확립되어 있지 않은 것이 현실이다. 그 원인의 일단은, NAFLD 및 NASH는 사람의 생활 습관병을 발증의 기반으로 하므로, NAFLD 및 NASH의 연구를 위한 적당한 비인간 모델 동물이 아직 확립되어 있지 않은 데에 있다.
간경변, 간암 등 치사성 질환으로 진전될 가능성이 있는 NAFLD 및 NASH의 병태의 해명은 효과적인 치료법 및 치료약의 개발에 필수적이며, 이를 위해서는 적절한 NAFLD 및 NASH의 비인간 모델 동물이 필요하다.
지금까지 NASH의 모델 동물에 대해서는 보고되어 있지만(예를 들어, 특허 문헌 1 및 특허 문헌 2), NAFLD의 비인간 모델 동물, 특히 대형 동물에 대해서는 NASH도 포함하여, 거의 보고되어 있지 않다. 이러한 상황하, 질환의 진전의 관점상, 보다 기반이 되는 NAFLD의 비인간 모델 동물이 요구되고 있다. 특히 사람에서의 NAFLD의 치료법 및 치료약의 확립을 목적으로 하여, 생리학적, 해부학적 및 유전학적으로 인간에 보다 가까운 비인간 동물의 NAFLD 모델이 요구되고 있다고 할 수 있다.
그래서, 본 발명은 NAFLD의 비인간 모델 동물 및 그 제작 방법 및 그 제작에 사용되는 사료를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 실시했다. 본 발명자는 마이크로 미니 돼지를 이용하여 특정 조성의 콜린 불포함·L-아미노산 규정(CDAA) 사료를 줌으로써 생리학적, 해부학적 및 유전학적으로 사람에 보다 가까운 마이크로 미니 돼지에서, NAFLD 모델 동물(모델 돼지)의 제작에 성공하여 본 발명을 완성시켰다. 상기 모델 돼지에 있어서는 혈중의 총 콜레스테롤이나 알부민 농도의 저하, 알라닌 아미노 트랜스페라아제(ALT)나 아스파라긴산 아미노 트랜스페라아제(AST)의 농도의 상승 및 헤파플라스틴 테스트(HPT) 값의 저하 등, NAFLD에서 특징적인 혈중 파라미터의 변화가 확인되었다.
즉, 본 발명으로서는 구체적으로는 이하의 것이 예시된다.
[1] 비인간 동물에 콜린 불포함·L-아미노산 규정(CDAA) 사료를 주고 사육하는 공정을 포함하는, 비알코올성 지방성 간질환(NAFLD)의 비인간 모델 동물을 제작하는 방법으로서,
상기 CDAA 사료가 단백질을 실질적으로 함유하지 않는 것을 특징으로 하는, 방법.
[2] 상기 비인간 동물이 영장류, 설치류, 식육류 및 우제류로 이루어진 군에서 선택되는 포유류목의 동물인, [1]에 기재된 방법.
[3] 상기 비인간 동물이 돼지인, [1] 또는 [2]에 기재된 방법.
[4] [1] ~ [3] 중 어느 하나에 기재된 방법에 의해 제작되는, 비알코올성 지방성 간질환(NAFLD)의 비인간 모델 동물.
[5] 이하의 소견 (1) ~ (6) 중 적어도 하나를 나타내는, 비알코올성 지방성 간질환(NAFLD)의 비인간 동물 모델 :
(1) 혈중 총 콜레스테롤 농도의 저하
(2) 혈중 알부민 농도의 저하
(3) 헤파플라스틴 테스트(HPT) 값의 저하
(4) 혈중 Ⅳ형 콜라겐 농도의 상승
(5) 혈중 알라닌 아미노 트랜스페라아제(ALT) 농도의 상승
(6) 혈중 히알루론산 농도의 상승.
[6] 비인간 동물에 있어서 비알코올성 지방성 간질환(NAFLD)을 야기하기 위해 사용되는, 단백질을 실질적으로 함유하지 않는, 콜린 불포함·L-아미노산 규정 (CDAA) 사료.
본 발명에 의해 생리학적, 해부학적 및 유전학적으로 사람에 보다 가까운 비알코올성 지방성 간질환(NAFLD)의 비인간 모델 동물 및 그 제작 방법이 제공된다. 또한 본 발명에 의해, 비인간 동물에서 비알코올성 지방성 간질환(NAFLD)을 야기하기 위해 사용되는 사료가 제공된다.
도 1은 본 발명의 방법에 의해 얻어진 비알코올성 지방성 간질환(NAFLD)의 모델 동물(마이크로 미니 돼지)의 간 조직의 생검 사진이다.
본 발명은 비알코올성 지방성 간질환(NAFLD)을 발증하는 비인간 모델 동물(이하, 「본 발명의 모델 동물」이라고도 함)을 제공한다.
본 발명의 모델 동물은, 예를 들어 후술하는 특정 조성의 콜린 불포함·L-아미노산 규정(CDAA) 사료를 비인간 동물에게 주어 사육함으로써 제작할 수 있다.
본 발명의 모델 동물을 제작하기 위해 사용되는 비인간 동물(이하, 「본 발명에서 사용되는 비인간 동물」이라고도 함)은 실험 동물로서 일반적으로 사용되는 비인간 동물이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 비인간 척추 동물이고, 보다 바람직하게는 비인간 포유 동물이고, 더욱 바람직하게는 우제류 동물이다. 본 발명에서 사용되는 비인간 동물로서는, 구체적으로는 돼지, 미니 돼지, 마이크로 미니 돼지 등을 예시할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 비인간 동물은 바람직하게는 미니 돼지 또는 마이크로 미니 돼지이며, 특히 바람직하게는 마이크로 미니 돼지이다. 시판되고 있는 마이크로 미니 돼지로서는 예를 들어, 후지 마이크라 가부시키가이샤 제조의 마이크로 미니 돼지(계통 : Fuji Micromini Pig)를 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 비인간 동물이라는 것은 사람과 동일하게 비만, 당뇨병, 고지혈증 또는 고혈압 등의 생활 습관병을 갖고 있어도 된다. 본 발명에서 사용되는 비인간 동물이 생활 습관병을 갖는 경우에는, 상기 비인간 동물이 갖는 생활 습관병의 종류는 1 종이어도 되고, 2 종 이상이어도 된다. 이들 생활 습관병은 유전적으로 선천적으로 갖는 것이어도 되고, 후천적으로 획득된 것이어도 된다.
본 발명에서 사용되는 콜린 불포함·L-아미노산 규정(CDAA) 사료(이하, 「본 발명에서 사용되는 사료」라고도 함)는 단백질을 실질적으로 함유하지 않는 것을 특징으로 한다. 「단백질을 실질적으로 함유하지 않는다」는 것은, 구체적으로는 사료 전체에 대한 단백질의 함유량이, 바람직하게는 1×10-7 중량% 미만이고, 보다 바람직하게는 1×10-8 중량% 미만이며, 특히 바람직하게는 0 중량%임을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 사료의 조성은 상술한 단백질의 함유량의 범위를 충족하고, 본 발명에서 사용되는 비인간 동물에서 NAFLD의 증상을 유발할 수 있는 한 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 본 발명에서 사용되는 비인간 동물의 종류에 맞추어 적절하게 설정할 수 있다. 예를 들어, 종래의 콜린 불포함·L-아미노산 규정(CDAA) 사료의 조성을 기본으로 하여, 본 발명에서 사용되는 사료의 조성을 설정하면 된다. 본 발명의 사료의 조성을 설정하고, 상기 사료를 제작한다는 것은 당업자이면 본 명세서의 기재 및 공지의 정보나 기술, 예를 들어 미국 RESEARCH DIETS사 제조의 A15022101 및 A02082002B 등을 참조하여 용이하게 실시할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 사료는 공지의 정보나 기술에 기초하여 제작해도 되고, 상기 시판을 응용·개량한 것이어도 된다.
본 발명의 방법에 있어서, 본 발명에서 사용되는 비인간 동물에 본 발명에서 사용되는 CDAA 사료를 주기 시작하는 시기는, NAFLD를 유발할 수 있는 한 특별히 제한되지 않고, 예를 들면 비인간 동물의 종류나 합병증의 유무에 따라서 적절하게 설정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서 사용되는 비인간 동물이 당뇨병 등의 생활 습관병을 갖는 경우에는, 생활 습관병을 발증한 후, 섭이를 개시하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 사료의 섭취량은 NAFLD를 유발할 수 있는 한 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 본 발명에서 사용되는 비인간 동물의 종류, 크기 또는 체중 등에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 예를 들어, 마이크로 미니 돼지를 이용하는 경우에는, 1일당의 상기 사료의 섭취량은 300g 정도이다. 또한, 상기 사료를 먹이로서 이용하여 사육하는 기간은 NAFLD를 유발할 수 있는 한 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 본 발명에서 사용되는 비인간 동물의 종류에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 예를 들어, 마이크로 미니 돼지를 사용하는 경우에는 통상 6주간 이상, 바람직하게는 8주간 이상, 보다 바람직하게는 12주간 이상, 상기 사료를 먹이로서 사용하여 사육하는 것이 바람직하다. 이와 같이 하여, 본 발명에서 사용되는 사료를 사용하여 사육함으로써, 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD)을 유발할 수 있다. 또한, 예를 들어 마이크로 미니 돼지를 이용하는 경우에는 상기 사료로 사육을 계속하면, 대략 14주 이후에 복수가 고여 사망에 이르는 경우가 있다.
또한, 본 발명의 방법에서, 「사료를 주어 사육한다」는 것은 본 발명에서 사용되는 CDAA 사료 자체를 주는 경우에 한정되지 않고, 상기 CDAA 사료의 각 성분을 별개로 주는 경우도 포함한다. 또한, NAFLD를 유발할 수 있는 한에서 다른 사료를 병용해도 된다.
본 발명의 방법에 의해 제작될 수 있는 NAFLD 모델 동물은 NAFLD, 특히 사람의 NAFLD의 특징적인 임상 병태를 잘 반영하고, 또한 상기 모델 동물에 있어서는 사람의 NAFLD와 동일한 완만한 병태의 진행이 확인된다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 제작될 수 있는 NAFLD 모델 동물은 사람에 대한 외삽성이 높아 유용하다. 또한, 사료를 섭이시키는 것만으로 NAFLD 증상을 발생시킬 수 있으므로, 제작이 간편하다.
본 발명의 모델 동물은 이하의 (1) ~ (6)으로부터 선택되는 적어도 하나의 소견을 나타낸다.
(1) 혈중 총 콜레스테롤 농도의 저하
(2) 혈중 알부민 농도의 저하
(3) 헤파플라스틴 테스트(HPT) 값의 저하
(4) 혈중 Ⅳ형 콜라겐 농도의 상승
(5) 혈중 알라닌 아미노 트랜스페라아제(ALT) 농도의 상승
(6) 혈중 히알루론산 농도의 상승.
또한, 본 명세서에서는 상기 소견 (1) ~ (6)을 총칭하여 「NAFLD의 소견」이라고 부르는 경우가 있다.
상기 소견 (1) ~ (6)에서 「저하」 또는 「상승」이라는 것은 각 소견에 해당하는 파라미터가, NAFLD를 야기하지 않는 사료를 이용하여 사육된 정상 개체에서의 「표준값」과 비교하여 「저하」 또는 「상승」하고 있는 것을 의미한다. 상세하게는 각 소견에 대해서 「표준값」과 비교했을 때의 통계학적 유의차에 기초하여 판단할 수 있다. 또한, 각 소견에서, 통계 해석 수법으로서는 공지의 통계 해석 수법을 적절하게 선택하여 사용할 수 있고, 통계 해석 수법으로서는 예를 들어 다군간의 검정의 경우에는 ANOVA를 들 수 있지만, 본 발명의 경우, Bonferroni의 다중 비교가 바람직하게 사용된다. 상기 검정법에서 P값이 0.05 미만이었던 경우에 「저하」 또는 「상승」이 인정된 것으로 판단한다. 한편, P값이 0.05 이상이었던 경우에 「저하」 또는 「상승」이 인정되지 않았다고 판단할 수 있다. 또한, NAFLD를 야기하지 않는 사료, 즉 통상 사료로는, 예를 들어 고형 사료 MP-A(오리엔탈 코보 고교 가부시키가이샤 제조) 등을 들 수 있다. 또한, 통상 사료를 사용하여 사육한 경우에는 NAFLD의 소견이나 병태가 확인되지 않는 것이, 실험 동물 판매자 및 연구자 등의 당업자간에서는 공유된 인식이라는 점에서, 본 발명의 모델 동물을 제작하는 상에서, 상기 각 소견에 해당하는 파라미터의 경시적인 변화량의 유의성을 검토하는 것이 매우 바람직하다고 할 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니고, 본 발명의 범위 내에서 여러 가지 변경이 가능하다.
< 실시예 1: NAFLD의 비인간 모델 동물의 제작 >
마이크로 미니 돼지를 이용하여, 이하의 순서로 NAFLD의 비인간 모델 동물을 제작했다.
약 7개월령(체중 약 10㎏)의 수컷 마이크로 미니 돼지(계통: Fuji Micromini Pig)를 후지 마이크라 가부시키가이샤로부터 구입하고, 6개체에 대해서 자연 환기, 온도: 20 ± 5℃, 상대 습도: 55 ± 25%, 조명 사이클: 7:00 ~ 19:00가 밝은, 19:00 ~ 7:00가 어두운 사육 환경의 하, 통상 사료인 고형 사료 MP-A(오리엔탈 고보 가부시키가이샤 제조, 함유 콜린: 0.29%, 함유 조(粗) 단백질: 15.3%)를 사료로 하고, 1일 300g 급이하여 순화(馴化)를 실시했다. 또한, 급이는 각 일의 8:00 경에 실시했다.
사용한 통상 사료 MP-A의 주된 성분의 조성을 표 1에 나타낸다.
1주간 정도의 순화 기간의 종료 후, 단백질을 실질적으로 함유하지 않는 CDAA 사료(RESERCH DIETS사 제조, A15022101)를 사료로 하여 1일 300g 급이하고, 동일한 사육 환경하, 16주간에 걸쳐 자유 섭이에 의해 사육했다. 또한, 급이는 각 일의 8:00경에 실시했다.
사용한 CDAA 사료의 주된 성분의 조성을 표 2에 나타낸다.
상세한 결과에 대해서는 후술하지만, 단백질을 실질적으로 함유하지 않는 CDAA 사료를 주고 사육함으로써, NAFLD에 외삽 가능한 NAFLD 마이크로 미니 돼지를 제작할 수 있었다.
< 실시예 2: NAFLD의 비인간 모델 동물의 임상 병태의 검토 >
상기와 같이 사육된 각 마이크로 미니 돼지군에 대하여, NAFLD의 임상 병태의 검토를 실시했다. NAFLD의 임상 병태로서는 사람의 NAFLD를 진단하는 지표를 참고로 하여, 이하의 항목 (1) ~ (6)을 설정했다(NAFLD의 소견).
(1) 혈중 총 콜레스테롤 농도의 저하
(2) 혈중 알부민 농도의 저하
(3) 헤파플라스틴 테스트(HPT)값의 저하
(4) 혈중 Ⅳ형 콜라겐 농도의 상승
(5) 혈중 알라닌 아미노 트랜스페라아제(ALT) 농도의 상승
(6) 혈중 히알루론산 농도의 상승.
(a) 측정 방법
실시예 1에서 기재된, 통상 사료 MP-A에 의한 1주간 정도의 순화 기간은 NAFLD의 병태는 확인되지 않았다. 따라서, 순화 기간 종료 후의 마이크로 미니 돼지 6개체에 대해, 채혈을 실시하여 혈청을 얻고, 얻어진 혈청 시료를 이용하여 이하의 (1) ~ (6)의 각 항목에 대해 측정을 실시하고, 그 측정값을 「표준값」으로 했다.
(1) 혈중 총 콜레스테롤 농도
(2) 혈중 알부민 농도
(3) 헤파플라스틴 테스트(HPT)의 값
(4) 혈중 Ⅳ형 콜라겐 농도
(5) 혈중 알라닌 아미노 트랜스페라아제(ALT) 농도
(6) 혈중 히알루론산 농도
상기 (1) ~ (6)의 각 항목의 측정은 이하의 수법 및 키트 등을 사용하여 실시했다.
(1) 혈중 총 콜레스테롤 농도에 대해서는, 콜레스테롤 탈수소 효소(UV)법을 이용하여 측정했다.
(2) 혈중 알부민 농도에 대해서는, 네펠로메트리(nephelometry)(BCP 개량법)를 이용하여 측정했다.
(3) 헤파플라스틴 테스트(HPT)값에 대해서는, 응고 시간 측정을 이용하여 측정했다.
(4) 혈중 Ⅳ형 콜라겐 농도에 대해서는, Type Ⅳ collagen ELISA kit, ACB (후나코시 가부시키가이샤 제조)를 이용하여 측정했다.
(5) 혈중 알라닌 아미노 트랜스페라아제(ALT) 농도에 대해서는, JSCC 표준화 대응법을 이용하여 측정했다.
(6) 혈중 히알루론산 농도에 대해서는, 라텍스 응집 면역 비탁법을 이용하여 측정했다.
이어서, 순화 기간 종료 후의 마이크로 미니 돼지 6 개체를, 단백질을 실질적으로 함유하지 않는 CDAA 사료(RESEARCH DIETS사 제조, A15022101)를 사료로 하여 추가로 사육하고, 단백질을 실질적으로 함유하지 않는 CDAA 사료를 급이 개시 후 16주간에 걸쳐, 2주마다 채혈을 실시하여 혈청을 얻었다. 얻어진 혈청 시료를 사용하여, 상기 (1) ~ (6)의 각 항목에 대해 측정을 실시했다.
(b) 측정 결과
각 개체의 표준값과, 단백질을 실질적으로 함유하지 않는 CDAA 사료로 사육 개시 후 16주까지의, 상기 (1) ~ (6) 항목의 경시적인 변화를 표 3에 나타낸다.
(c) 측정 결과의 비교
상기 (1) ~ (6) 각 항목에 대해, 통상 사료로 MP-A에서 1주간 정도 사육(순화)한 시점에서의 측정값(표준값)과, 단백질을 실질적으로 함유하지 않는 CDAA 사료를 급이 후 16주간까지의, 2주간 마다의 측정값을 비교한 결과를 표 4에 나타낸다.
표 4 중, 상방향 화살표 또는 하방향 화살표로 나타낸 것은 6개체의 표준값의 평균값에 대하여 측정값의 평균값이 상승 또는 저하된 것을 의미한다. 1개의 화살표는 표준값의 평균값에 대하여 측정값의 평균값이 10% 이상 상승 또는 저하 된 것을 의미하고, 2개의 화살표는 30% 이상 상승 또는 저하된 것을 의미하며, 3개의 화살표는 50% 이상 상승 또는 저하된 것을 의미한다. 또한, 하이픈은 10% 미만의 상승 또는 저하를 의미한다.
표 3 및 표 4에 나타낸 결과로부터, 단백질을 실질적으로 함유하지 않는 CDAA 사료를 사용하여 사육한 6개체의 마이크로 미니 돼지 전체에 대해서, 혈중의 알부민 농도, 총 콜레스테롤 농도 및 헤파플라스틴 테스트(HPT)값의 현저한 저하가 확인되었다. 한편, 혈중의 Ⅳ형 콜라겐 농도, 알라닌 아미노 트랜스페라아제(ALT) 농도 및 히알루론산 농도의 현저한 상승이 확인되었다.
(d) 간 조직 생검
6 개체의 마이크로 미니 돼지 중 1 개체(개체 번호: 3)에 대해, 간 조직을 취출하여 생검 사진을 얻었다. 생검 사진을 도 1에 나타낸다.
도 1의 생검 사진에 있어서, 회색으로 표시된 부분은 간 세포를 나타내고, 백색의 작은 입상 부분은 지방(지방 방울)을 나타낸다. 본 발명의 방법에 의해 얻어진 마이크로 미니 돼지의 간 조직에 있어서는, 정상의 간 조직에서는 확인되지 않는, 다량의 지방(지방 방울)의 간 세포로의 침착이 발생하고 있고, 생검 사진으로부터도 NAFLD의 소견이 확인되었다.
이상에서 단백질을 실질적으로 함유하지 않는 CDAA 사료를 사용하여 사육한 마이크로 미니 돼지는 상기 사료의 섭이 개시 후 6 ~ 12 주째에서 NAFLD의 임상 병태를 나타내는 것이 명백해졌다. 특히, 섭이 개시 후 10 ~ 12주째에 있어서는 사람의 NAFLD에 특징적인 병태의 대부분을 반영하고 있고, 단백질을 실질적으로 함유하지 않는 CDAA 사료를 주어 사육함으로써 사람의 NAFLD에 외삽 가능한 NAFLD 모델 동물을 제작할 수 있는 것이 확인되었다. 이러한 단백질을 실질적으로 함유하지 않는 CDAA 사료를 사용하여 사육한 마우스에서는, 사람의 NAFLD와 동일한 완만한 병태의 진행이 인정된 점으로부터, 본 발명의 NAFLD 모델 동물은 NAFLD의 병태의 해석에 적합한 것으로 생각된다. 또한, 단백질을 실질적으로 함유하지 않는 CDAA 사료는 비인간 동물에서 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD)을 야기하기 위해 사용될 수 있다고 생각된다.
산업상의 이용 가능성
본 발명에 의해, 사람과 동일한 임상 병태를 나타내는 비알코올성 지방성 심 질환(NAFLD)의 비인간 모델 동물을 제작할 수 있다. 상기 비인간 모델 동물을 이용함으로써, 사람의 NAFLD의 치료 방법 및 치료약의 개발이 가능해진다.
Claims (6)
- 비인간 동물에 콜린 불포함·L-아미노산 규정(CDAA) 사료를 주고 사육하는 공정을 포함하는, 비알코올성 지방성 간질환(NAFLD)의 비인간 모델 동물을 제작하는 방법으로서,
상기 CDAA 사료가 단백질을 실질적으로 함유하지 않는, 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 비인간 동물이 영장류, 설치류, 식육류 및 우제류로 이루어진 군에서 선택되는 포유류목의 동물인, 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 비인간 동물이 돼지인, 방법. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 제작되는, 비알코올성 지방성 간질환(NAFLD)의 비인간 모델 동물.
- 이하의 소견 (1) ~ (6) 중 적어도 하나를 나타내는, 비알코올성 지방성 간질환(NAFLD)의 비인간 모델 동물 :
(1) 혈중 총 콜레스테롤 농도의 저하
(2) 혈중 알부민 농도의 저하
(3) 헤파플라스틴 테스트(HPT) 값의 저하
(4) 혈중 Ⅳ형 콜라겐 농도의 상승
(5) 혈중 알라닌 아미노 트랜스페라아제(ALT) 농도의 상승
(6) 혈중 히알루론산 농도의 상승. - 비인간 동물에서 비알코올성 지방성 간질환(NAFLD)을 야기하기 위해 사용되는, 단백질을 실질적으로 함유하지 않는, 콜린 불포함·L-아미노산 규정(CDAA) 사료.
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