JP2019195342A - TNFαを阻害する安定かつ可溶性の抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2008年6月25日のUS61/075,640および2008年6月26日のUS61/075,956の優先権を主張する。
腫瘍壊死因子アルファ(TNFα、カケクチンとしても公知である)は、内毒素または他の刺激に反応して、単球およびマクロファージを含めた多数の細胞型によって産生される、天然に存在する哺乳動物のサイトカインである。TNFαは、炎症反応、免疫反応、および病態生理学的反応の主要なメディエーターである(非特許文献1)。
したがって、本発明の全般的目的は、インビトロおよびインビボでTNFαに特異的に結合する、安定かつ可溶性の抗体または他のイムノバインダーを提供することである。好ましい実施形態において、前記イムノバインダーはscFv抗体またはFabフラグメントである。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
(i)ヒト重鎖可変フレームワーク配列、ならびにウサギイムノバインダーに由来するCDR H1、CDR H2、およびCDR H3配列、ならびに/または
(ii)ヒト軽鎖可変フレームワーク配列、ならびにウサギイムノバインダーに由来するCDR L1、CDR L2、およびCDR L3配列
を含む、ヒトTNFαに特異的に結合するイムノバインダー。
(項目2)
前記ヒト重鎖可変領域フレームワークが配列番号1に少なくとも90%の同一性を有し、かつ/または前記ヒト軽鎖可変領域フレームワーク配列が配列番号2に少なくとも85%の同一性を有する、項目1に記載のイムノバインダー。
(項目3)
前記ヒト重鎖可変領域フレームワークが配列番号1であるか、もしくは配列番号1を含み、かつ/または前記ヒト軽鎖可変領域フレームワーク配列が配列番号2であるか、もしくは配列番号2を含む、項目2に記載のイムノバインダー。
(項目4)
前記ヒト重鎖可変領域フレームワークが配列番号89もしくは配列番号90であるか、または配列番号89もしくは配列番号90を含み、かつ/または前記ヒト軽鎖可変領域フレームワーク配列が配列番号91であるか、もしくは配列番号91を含む、項目2に記載のイムノバインダー。
(項目5)
AHoナンバリングシステムによる、前記重鎖フレームワーク(VH)における位置H24、H25、H56、H82、H84、H89、およびH108からなる群からの位置に1つもしくは複数の置換を含み、かつ/または前記軽鎖フレームワーク(VL)における位置L87に置換を含む、項目1または2のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目6)
前記置換が、AHoナンバリングシステムによる、位置H24のスレオニン(T)、位置H25のバリン(V)、位置H56のグリシン(G)またはアラニン(A)、位置H82のリジン(K)、位置H84のスレオニン(T)、位置H89のバリン(V)および位置H108のアルギニン(R)、ならびに位置L87のスレオニン(T)からなる群より選択される、項目5に記載のイムノバインダー。
(項目7)
イムノバインダーが、重鎖のアミノ酸の位置12、103、および144(AHoナンバリング)の少なくとも1つにおいて溶解性強化置換を含む、前述の項目のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目8)
前記溶解性強化置換が、(a)位置12のセリン(S)、(b)位置103のスレオニン(T)、および(c)位置144のスレオニン(T)からなる群より選択される、項目7に記載のイムノバインダー。
(項目9)
配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、および配列番号8からなる群より選択される配列に少なくとも80%同一であるCDR配列を1つまたは複数さらに含む、前述の項目のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目10)
AHoナンバリングシステムによる、前記軽鎖可変領域(VL)の位置22、74、95、97、および99の少なくとも1つに、好ましくは位置L22のスレオニン(T)、位置L74のフェニルアラニン(F)またはチロシン(Y)、L95のグルタミン酸(E)、および位置L99のアラニン(A)の少なくとも1つの置換を有する、項目9に記載のイムノバインダー。
(項目11)
配列番号51、配列番号53、および配列番号55からなる群より選択される配列に少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH)、ならびに/または配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号57、配列番号58、および配列番号59からなる群より選択される配列に少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)を含む、項目9から10のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目12)
配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、および配列番号102に少なくとも90%、好ましくは100%の配列同一性を有する、項目9から11のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目13)
配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、および配列番号14からなる群より選択される配列に少なくとも80%同一であるCDR配列を1つまたは複数さらに含む、項目1から8のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目14)
配列番号60および配列番号62からなる群より選択される配列に少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH)、ならびに/または配列番号61および配列番号63からなる群より選択される配列に少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)を含む、項目13に記載のイムノバインダー。
(項目15)
配列番号103、配列番号104、または配列番号105に少なくとも90%、好ましくは100%の配列同一性を有する、項目14に記載のイムノバインダー。
(項目16)
配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、および配列番号20からなる群より選択される配列に少なくとも80%同一であるCDR配列を1つまたは複数さらに含む、項目1から8のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目17)
AHoナンバリングシステムによる、前記軽鎖可変領域(VL)の位置87、89、および92の少なくとも1つにおける置換を有する、項目15に記載のイムノバインダー。
(項目18)
配列番号64および配列番号66からなる群より選択される配列に少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH)、ならびに/または配列番号65および配列番号67からなる群より選択される配列に少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)を含む、項目16から17のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目19)
配列番号106、配列番号107、または配列番号108に少なくとも90%、好ましくは100%の配列同一性を有する、項目15から18のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目20)
配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、および配列番号26からなる群より選択される配列に少なくとも80%同一であるCDR配列を1つまたは複数さらに含む、項目1から8のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目21)
前記重鎖フレームワークが、AHoナンバリングシステムによる、フレームワーク位置85および88に欠失を有する、項目20に記載のイムノバインダー。
(項目22)
配列番号68および配列番号70からなる群より選択される配列に少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH)、ならびに/または配列番号69および配列番号71からなる群より選択される配列に少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)を含む、項目20から21のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目23)
配列番号109、配列番号110、または配列番号111に少なくとも90%、好ましくは100%の配列同一性を有する、項目19から22のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目24)
配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、および配列番号32からなる群より選択される配列に少なくとも80%同一であるCDR配列を1つまたは複数さらに含む、項目1から8のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目25)
前記重鎖フレームワークが、AHoナンバリングシステムによる、フレームワーク位置85および88に欠失を有する、項目24に記載のイムノバインダー。
(項目26)
AHoナンバリングシステムによる、前記軽鎖可変領域(VL)の位置86および87の少なくとも1つに、好ましくは位置L87のスレオニン(T)および位置L88のグルタミン(Q)の少なくとも1つの置換を有する、項目24から25のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目27)
配列番号73および配列番号75からなる群より選択される配列に少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH)、ならびに/または配列番号74および配列番号76からなる群より選択される配列に少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)を含む、項目24から26のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目28)
配列番号112または配列番号113に少なくとも90%、好ましくは100%の配列同一性を有する、項目24から27のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目29)
配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、および配列番号38からなる群より選択される配列に少なくとも80%同一であるCDR配列を1つまたは複数さらに含む、項目1から8のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目30)
前記重鎖フレームワークが、AHoナンバリングシステムによる、フレームワーク位置85および88に欠失を有する、項目29に記載のイムノバインダー。
(項目31)
AHoナンバリングシステムによる、前記軽鎖可変領域(VL)の位置15、48、90の少なくとも1つに置換を有する、項目29から30のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目32)
配列番号77および配列番号79からなる群より選択される配列に少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH)、ならびに/または配列番号78および配列番号80からなる群より選択される配列に少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)を含む、項目29から31のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目33)
配列番号114または配列番号115に少なくとも90%、好ましくは100%の配列同一性を有する、項目29から32のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目34)
配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、および配列番号44からなる群より選択される配列に少なくとも80%同一であるCDR配列を1つまたは複数さらに含む、項目1から8のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目35)
AHoナンバリングシステムによる、前記軽鎖可変領域(VL)の位置57および87の少なくとも1つに、好ましくは位置L57のバリン(V)および位置L87のスレオニン(T)の少なくとも1つの置換を有する、項目34に記載のイムノバインダー。
(項目36)
前記重鎖フレームワークが、AHoナンバリングシステムによる、フレームワーク位置85および88に欠失を有する、項目34から35のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目37)
AHoナンバリングシステムによる、前記軽鎖可変領域の位置1、3、4、10、47、57、91、および103の少なくとも1つにおける安定性強化置換、好ましくは、(a)位置1のグルタミン酸(E)、(b)位置3のバリン(V)、(c)位置4のロイシン(L)、(d)位置10のセリン(S)、(e)位置47のアルギニン(R)、(e)位置57のセリン(S)、(f)位置91のフェニルアラニン(F)、および(g)位置103のバリン(V)からなる群より選択される少なくとも1つの安定性強化置換を有する、項目34から36のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目38)
配列番号81および配列番号83からなる群より選択される配列に少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH)、ならびに/または配列番号82および配列番号84からなる群より選択される配列に少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)を含む、項目34から37のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目39)
配列番号116、配列番号117、または配列番号118に少なくとも90%、好ましくは100%の配列同一性を有する、項目34から38のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目40)
配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、および配列番号50からなる群より選択される配列に少なくとも80%同一であるCDR配列を1つまたは複数さらに含む、項目1から8のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目41)
前記重鎖フレームワークが、AHoナンバリングシステムによる、フレームワーク位置85および88に欠失を有する、項目40に記載のイムノバインダー。
(項目42)
AHoナンバリングシステムによる、前記軽鎖可変領域の位置1、3、4、10、47、57、91、および103の少なくとも1つに安定性強化置換、好ましくは、(a)位置1のグルタミン酸(E)、(b)位置3のバリン(V)、(c)位置4のロイシン(L)、(d)位置10のセリン(S)、(e)位置47のアルギニン(R)、(e)位置57のセリン(S)、(f)位置91のフェニルアラニン(F)、および(g)位置103のバリン(V)からなる群より選択される少なくとも1つの安定性強化置換を有する、項目40から41のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目43)
配列番号85および配列番号87からなる群より選択される配列に少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH)、ならびに/または配列番号86および配列番号88からなる群より選択される配列に少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)を含む、項目40から42のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目44)
配列番号119、配列番号120、または配列番号121に少なくとも90%、好ましくは100%の配列同一性を有する、項目40から43のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目45)
抗体、scFv、Fab、またはDabである、前述の項目のいずれか一項に記載のイムノバインダー。
(項目46)
ヒトTNFαに対する結合を、前述の項目のいずれか一項に記載のイムノバインダーと競合する、配列番号3から50のいずれかのCDRと異なるCDRを有するイムノバインダー。
(項目47)
前述の項目のいずれか一項に記載のイムノバインダーと同じヒトTNFα上のエピトープに結合する、配列番号3から50のいずれかのCDRと異なるCDRを有するイムノバインダー。
(項目48)
前述の項目のいずれか一項に記載のイムノバインダー、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
(項目49)
前述の項目のいずれか一項に記載の可変重鎖(VH)領域および/または可変軽鎖(VL)領域をコードする、単離された核酸分子。
(項目50)
項目49に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
(項目51)
項目50に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目52)
被験体がTNFα媒介性疾患について処置されるように、前述の項目のいずれか一項に記載の抗体を該被験体に投与することを含む、被験体におけるヒトTNFα媒介性疾患を処置または予防する方法。
(項目53)
前記TNFα媒介性疾患が、炎症の慢性状態および/または自己免疫状態全般、免疫媒介性炎症性障害全般、炎症性CNS疾患、眼、関節、皮膚、粘膜、中枢神経系、消化管、尿路、または肺を冒す炎症性疾患、ブドウ膜炎の状態全般、網膜炎、HLA−B27+ブドウ膜炎、ベーチェット病、眼乾燥症候群、緑内障、シェーグレン症候群、真性糖尿病(糖尿病性神経障害を含む)、インスリン抵抗性、関節炎の状態全般、慢性関節リウマチ、変形性関節症、反応性関節炎およびライター症候群、若年性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ギランバレー症候群、重症筋無力症、筋萎縮性側索硬化症、サルコイドーシス、糸球体腎炎、慢性腎疾患、膀胱炎、乾癬(乾癬性関節炎を含む)、汗腺膿瘍、皮下脂肪組織炎、壊疽性膿皮症、SAPHO症候群(滑膜炎、ざ瘡、膿疱症、骨化過剰症、および骨炎)、ざ瘡、スウィート症候群、天疱瘡、クローン病(腸外の症状発現を含む)、潰瘍性大腸炎、気管支喘息、過敏性肺臓炎、一般的なアレルギー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺線維症、ウェジナー肉芽腫症、川崎病、巨細胞性動脈炎、チャーグストラウス脈管炎、結節性多発性動脈炎、火傷、対宿主性移植片病、宿主対移植片反応、臓器または骨髄移植後の拒絶反応の発現、脈管炎の全身的および局所的状態全般、全身性および円板状エリテマトーデス、多発性筋炎および皮膚筋炎、強皮症、子癇前症、急性および慢性膵炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、眼の手術(例えば、白内障(眼水晶体置換)もしくは緑内障手術)、関節手術(関節鏡視下手術を含む)、関節関連構造(例えば、靭帯)の手術、口および/または口腔外科手術、侵襲性が最小である心血管手技(例えば、PTCA、アテレクトミー、ステント置換)、腹腔鏡下および/または内視鏡下の腹腔内および婦人科手技、内視鏡下の泌尿器科手技(例えば、前立腺手術、尿管鏡検査、膀胱鏡検査、間質性膀胱炎)後などの手術後炎症全般、または手術時の炎症(予防)全般、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ベル麻痺、クロイツフェルトヤコブ病、がんに関連する骨溶解、がんに関連する炎症、がんに関連する疼痛、がんに関連する悪液質、骨転移、TNFαの中枢効果によって引き起こされていているか、または末梢効果によって引き起こされているかにかかわりなく、炎症型疼痛、または侵害受容性疼痛、または神経障害性疼痛のタイプと分類されているかにかかわりなく、急性型および慢性型の疼痛、坐骨神経痛、腰痛、手根管症候群、複合性局所疼痛症候群(CRPS)、痛風、疱疹後神経痛、線維筋痛症、局所的疼痛状態、腫瘍の転移による慢性疼痛症候群、月経困難症、細菌性、ウイルス性、または真菌性敗血症、結核、AIDS、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、高血圧、脂質異常症、心不全、および慢性心不全からなる群より選択される、項目52に記載の方法。
本発明の全般的目的は、インビトロおよびインビボでTNFαに特異的に結合する、安定かつ可溶性のイムノバインダーを提供することである。好ましい一実施形態において、前記抗体誘導体は、scFv抗体またはFabフラグメントである。本発明のイムノバインダーは軽鎖および/または重鎖を含んでいるのが好ましい。
本発明がより容易に理解され得るために、ある種の用語を以下の通りに定義する。さらなる定義を、詳細な説明を通して記載する。
and Human Services、NIH Publication、第91〜3242)によって定義される最も一般的に用いられているシステムとの間の変換表は、A.Honegger、J. Mol. Biol.、309巻(2001年)、657〜670頁にもたらされる。
Appl. Biosci.、4巻11〜17頁(1988年))を用いてやはり決定することができる。さらに、2つのアミノ酸配列間のパーセント同一性は、Blossum 62マトリックスまたはPAM250マトリックスのいずれか、およびギャップウェイト16、14、12、10、8、6、または4、およびレングスウェイト1、2、3、4、5、または6を用いて、GCGソフトウェアパッケージ(www.gcg.comにて入手可能)においてGAPプログラム中に組み入れられた、NeedlemanおよびWunsch(J. Mol. Biol.、48巻、444〜453頁(1970年))のアルゴリズムを用いて決定され得る。
一態様において、本発明は、TNFαに結合し、したがってインビボでTNFαの機能を阻止するのに適するイムノバインダーを提供する。これらイムノバインダーのCDRは、米国特許第7,431,927号に開示されるウサギ抗TNFαモノクローナル抗体に由来する。ウサギ抗体は特に高い親和性を有することが公知である。さらに、本明細書に開示するCDR配列は天然の配列であり、これは、得られたイムノバインダーの親和性成熟は行われる必要がないことを意味している。好ましい一実施形態において、イムノバインダーはインビボでTNFαを中和する。
(i)重鎖可変領域が、ヒト重鎖可変フレームワーク配列、ならびにウサギイムノバインダーに由来するCDR H1、CDR H2、およびCDR H3配列を含む、ヒト化重鎖可変領域(VH)、ならびに/または
(ii)軽鎖可変領域が、ヒト軽鎖可変フレームワーク配列、ならびにウサギイムノバインダーに由来するCDR L1、CDR L2、およびCDR L3配列を含む、ヒト化軽鎖可変領域(VL)
を含む、ヒトTNFαに特異的に結合するイムノバインダーを提供する。
USA、90巻、6444〜6448頁)。本発明のために用いることができる他のリンカーは、Alfthanら、(1995年)、Protein Eng.、8巻、725〜731頁、Choiら、(2001年)、Eur. J. Immunol.、31巻、94〜106頁、Huら、(1996年)、Cancer Res.、56巻、3055〜3061頁、Kipriyanovら、(1999年)、J.Mol.Biol.、293巻、41〜56頁、およびRooversら、(2001年)、Cancer Immunol. Immunother.、50巻、51〜59頁に記載されている。配置は、NH2−VL−リンカー−VH−COOHまたはNH2−VH−リンカー−VL−COOHのいずれかであってよく、前者の配向が好ましいものである。Fabフラグメントの場合は、選択された軽鎖可変ドメインVLがヒトIgκ鎖の定常領域に融合しており、適切な重鎖可変ドメインVHがヒトIgGの最初の(N末端の)定常ドメインCH1に融合している。C末端では、2つの定常ドメイン間に鎖間ジスルフィド架橋が形成する。
本発明は、品質管理(QC)アッセイによって同定された非常に可溶性かつ安定なヒト抗体フレームワークが、他の非ヒトの動物種からのCDR、例えば、ウサギCDRを収容するのにとりわけ適するフレームワークであるという発見に、少なくとも部分的に基づくものである。とりわけ、本発明は、特定のヒト抗体(いわゆる「FW1.4」抗体)の軽鎖および重鎖の可変領域は、異なる結合特異性の様々なウサギ抗体からのCDRに対するアクセプターとしてとりわけ適するという発見に基づくものである。ESBATechのヒト単鎖フレームワークFW1.4は、HeLa細胞において発現され、そのオリジナルのCDR(WO03097697において開示される)と一緒に用いた場合、品質管理アッセイにおいて明らかに期待以下の作用であったが、ウサギCDRなどの他のCDRと組み合わせた場合、非常に安定的かつ可溶性で、良好に生成できる単鎖抗体を生じることが驚くべきことに見出された。さらに、ウサギCDRをこれらの高度に適合性の軽鎖および重鎖フレームワーク中に融合させることによって産生したヒト化イムノバインダーは、ドナーのCDRが由来するウサギ抗体の結合性の性質を一貫して、かつ確実に保持する。さらに、本発明の方法によって産生したイムノバインダーは、溶解性および安定性などの優れた機能特性を確実に示す。したがって、本発明の全般的な一目的は、ウサギCDRおよび他の非ヒトのCDRを、配列番号1(K127)および配列番号2(a43)の可溶性かつ安定なそれぞれ軽鎖および/または重鎖ヒト抗体フレームワーク中に融合させ、それによって優れた生物物理学的性質を有するヒト化抗体を産生するための方法を提供することである。
本発明の抗体を、機能特性の増強に対して、例えば、溶解性および/または安定性の増強に対してさらに最適化してよい。
(a)アミノ酸位置1のQまたはE;
(b)アミノ酸位置6のQまたはE;
(c)アミノ酸位置7の、T、S、またはA、より好ましくはTまたはA、さらにより好ましくはT;
(d)アミノ酸位置10の、A、T、P、V、またはD、より好ましくはT、P、V、またはD、
(e)アミノ酸位置12の、LまたはV、より好ましくはL、
(f)アミノ酸位置13の、V、R、Q、M、またはK、より好ましくはV、R、Q、またはM;
(g)アミノ酸位置14の、R、M、E、Q、またはK、より好ましくはR、M、EまたはQ、さらにより好ましくはRまたはE;
(h)アミノ酸位置19の、LまたはV、より好ましくはL;
(i)アミノ酸位置20の、R、T、K、またはN、より好ましくはR、T、またはN、さらにより好ましくはN;
(j)アミノ酸位置21の、I、F、L、またはV、より好ましくはI、F、またはL、さらにより好ましくはIまたはL;
(k)アミノ酸位置45の、RまたはK、より好ましくはK;
(l)アミノ酸位置47の、T、P、V、AまたはR、より好ましくはT、P、V、またはR、さらにより好ましくはR;
(m)アミノ酸位置50の、K、Q、H、またはE、より好ましくはK、H、またはE、さらにより好ましくはK;
(n)アミノ酸位置55の、MまたはI、より好ましくはI;
(o)アミノ酸位置77の、KまたはR、より好ましくはK;
(p)アミノ酸位置78の、A、V、L、またはI、より好ましくはA、L、またはI、さらにより好ましくはA;
(q)アミノ酸位置82の、E、R、T、またはA、より好ましくはE、T、またはA、さらにより好ましくはE;
(r)アミノ酸位置86の、T、S、I、またはL、より好ましくはT、S、またはL、さらにより好ましくはT;
(s)アミノ酸位置87の、D、S、N、またはG、より好ましくはD、N、またはG、さらにより好ましくはN;
(t)アミノ酸位置89の、A、V、L、またはF、より好ましくはA、V、またはF、さらにより好ましくはV;
(u)アミノ酸位置90の、F、S、H、D、またはY、より好ましくはF、S、H、またはD;
(v)アミノ酸位置92の、D、Q、またはE、より好ましくはDまたはQ、さらにより好ましくはD;
(w)アミノ酸位置95の、G、N、T、またはS、より好ましくはG、N、またはT、さらにより好ましくはG;
(x)アミノ酸位置98の、T、A、P、F、またはS、より好ましくはT、A、P、またはF、さらにより好ましくはF;
(y)アミノ酸位置103の、R、Q、V、I、M、F、またはL、より好ましくはR、Q、I、M、F、またはL、さらにより好ましくはY、さらにより好ましくはL;および(z)アミノ酸位置107の、N、S、またはA、より好ましくはNまたはS、さらにより好ましくはN。
(aa)アミノ酸位置1の、Q、D、L、E、S、またはI、より好ましくはL、E、S、またはI、さらにより好ましくはLまたはE;
(bb)アミノ酸位置2の、S、A、Y、I、P、またはT、より好ましくはA、Y、I、P、またはT、さらにより好ましくはPまたはT;
(cc)アミノ酸位置3の、Q、V、T、またはI、より好ましくはV、T、またはI、さらにより好ましくはVまたはT;
(dd)アミノ酸位置4の、V、L、I、またはM、より好ましくはVまたはL;
(ee)アミノ酸位置7の、S、E、またはP、より好ましくはSまたはE、さらにより好ましくはS;
(ff)アミノ酸位置10の、TまたはI、より好ましくはI;
(gg)アミノ酸位置11の、AまたはV、より好ましくはA;
(hh)アミノ酸位置12の、SまたはY、より好ましくはY;
(ii)アミノ酸位置14の、T、S、またはA、より好ましくはTまたはS、さらにより好ましくはT;
(jj)アミノ酸位置18の、SまたはR、より好ましくはS;
(kk)アミノ酸位置20の、TまたはR、より好ましくはR;
(ll)アミノ酸位置24の、RまたはQ、より好ましくはQ;
(mm)アミノ酸位置46の、HまたはQ、より好ましくはH;
(nn)アミノ酸位置47の、K、R、またはI、より好ましくはRまたはI、さらにより好ましくはR;
(oo)アミノ酸位置50の、R、Q、K、E、T、またはM、より好ましくはQ、K、E、TまたはM;
(pp)アミノ酸位置53の、K、T、S、N、Q、またはP、より好ましくはT、S、N、Q、またはP;
(qq)アミノ酸位置56の、IまたはM、より好ましくはM;
(rr)アミノ酸位置57の、H、S、F、またはY、より好ましくはH、S、またはF;
(ss)アミノ酸位置74の、I、V、またはT、より好ましくはVまたはT、R、さらにより好ましくはT;
(tt)アミノ酸位置82の、R、Q、またはK、より好ましくはRまたはQ、さらにより好ましくはR;
(uu)アミノ酸位置91の、LまたはF、より好ましくはF;
(vv)アミノ酸位置92の、G、D、T、またはA、より好ましくはG、D、またはT、さらにより好ましくはT;
(xx)アミノ酸位置94の、SまたはN、より好ましくはN;
(yy)アミノ酸位置101の、F、Y、またはS、より好ましくはYまたはS、さらにより好ましくはS;および
(zz)アミノ酸位置103の、D、F、H、E、L、A、T、V、S、G、またはI、より好ましくはH、E、L、A、T、V、S、G、またはI、さらにより好ましくはAまたはV。
治療的適用のために、本発明の抗TNF抗体は、哺乳動物、好ましくはヒトに、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑膜内、鞘内、経口、局所的または吸入経路によって、ボーラスとしてかまたはある期間にわたる持続的注入によって、ヒトに静脈内投与できる形態を含む、上で議論された形態などの、薬学的に許容される投薬形態で投与する。抗体はまた、腫瘍内、腫瘍周囲(peritumoral)、病巣内または病変周囲(perilesional)の経路によって適切に投与され、局所性および全身性治療効果をもたらす。
(a)111In、99Tc、14C、131I、125I、3H、32Pまたは35Sなどの放射性同位元素。抗体は、例えばCurrent Protocols in Immunology、1および2巻、Coligenら編、Wiley−Interscience、New York、N.Y.、Pubs.(1991年)に記載の技法を用いて、放射性同位元素により標識でき、放射活性は、シンチレーション計数器を用いて測定することができる。
(i)西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRPO)と、基質としての水素ペルオキシダーゼであり、水素ペルオキシダーゼが、色素前駆体(例えば、オルトフェニレンジアミン(OPD)または3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン塩酸塩(TMB))を酸化する、
(ii)アルカリホスファターゼ(AP)と、色素形成基質としてのパラ−ニトロフェニルホスフェート、および
(iii)β−D−ガラクトシダーゼ(β−D−Gal)と色素形成基質(例えば、P−ニトロフェニル−β−D−ガラクトシダーゼ)または蛍光発生基質4−メチルウンベリフェリル−β−D−ガラクトシダーゼ、が挙げられる。
1つの態様では、本発明は、TNF媒介性疾患の処置のための抗TNF抗体を含む薬学的処方物を提供する。用語「薬学的処方物」とは、明白に有効である抗体または抗体誘導体の生物活性を可能にするような形態であり、処方物を投与した被験体に毒性のある追加の成分を含まない調製物をいう。「薬学的に許容される」賦形剤(ビヒクル、添加剤)とは、被験体である哺乳動物に合理的に投与し、採用する活性成分の有効用量を実現できるものである。
Adv. Drug Delivery Rev.10巻:29〜90頁(1993年)に概説されている。安定性は、選択した期間の間、選択した温度で測定することができる。好ましくは、処方物は、少なくとも1カ月間、室温(約30℃)または40℃で安定であり、および/または少なくとも1年間または少なくとも2年間、約2〜8℃で安定である。その上、処方物は、好ましくは、処方物の凍結(例えば−70℃まで)および解凍の後も安定である。
本発明の別の実施形態では、本発明の薬学的処方物を、好ましくは水性薬学的処方物を保持する容器を含む、製造品が提供され、その使用に関する説明書が場合によって提供される。適切な容器には、例えば、ボトル、小瓶および注射器が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。典型的な容器は、3〜20ccの単回使用のガラスの小瓶である。あるいは、複数用量処方物用に、容器は3〜100ccのガラス小瓶であってよい。容器は処方物を保持し、容器上のラベルにより、または容器に付随したラベルにより、使用に関する指示を示すことができる。製造品は、商業および使用者の視点から望まれる他の物質をさらに含むことができ、これには、他の緩衝液、希釈液、フィルタ、針、注射器、および使用に関する説明の付いた添付文書が挙げられる。
本開示を、さらに限定するものと解釈すべきではない以下の実施例によってさらに説明する。全ての図ならびにこの出願全体にわたって引用される全ての参考文献、特許および公開された特許出願の内容は、それらの全体が参照により本明細書に明示的に援用される。
一般的に、本発明の実施では、特に示さない限り、化学、分子生物学、組換えDNA技術、免疫学(特に、例えば抗体技術)の従来技法、およびポリペプチド調製の標準技法を採用する。例えば、Sambrook、FritschおよびManiatis、Molecular Cloning: Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989年);Antibody Engineering Protocols(Methods in Molecular Biology)、510巻、Paul, S.、Humana Pr(1996年);Antibody Engineering: A Practical Approach(Practical Approach Series、169巻)、McCafferty編、Irl Pr(1996年);Antibodies: A Laboratory Manual、Harlowら、C.S.H.L. Press, Pub.(1999年);およびCurrent Protocols in Molecular Biology、Ausubelら編、John Wiley & Sons(1992年)を参照されたい。
減衰全反射フーリエ変換IR(FTIR−ATR)スペクトルを、Tensor BrukerにおけるFT−IR Bio−ATRセルを使用して、様々な単鎖および追加の分子に関して入手した。分子を、3mg/mlまで濃縮し、PBS(pH6.5)に対して4℃で一晩中透析し、緩衝液のフロースルー(flow through)をブランクとして採取した。変性プロファイルを、5℃ステップ(25から95℃)の広範な温度で分子を熱チャレンジ(challenge)することによって入手した。全てのスペクトルの操作は、OPUSソフトウェアを用いて行った。主な緩衝液および一過性の雰囲気(CO2およびH2O)のバックグラウンドは、タンパク質スペクトルから差し引いた。結果のタンパク質スペクトルを、次いでベースライン補正し、タンパク質アミドIスペクトルを、期待される領域における最大幅の分解可能なピークの幅から決定した。第2の誘導体スペクトルを、平滑関数による3次多項式関数を用いて、アミドIバンドスペクトルに関して入手した。タンパク質構造における変化を、3つの低度測定に関して0%の変性、および3つの高度測定に関して100%変性と仮定する、初期カーブフィット(curve−fit)計算についての直線検定曲線を用いて、アミドIの第2誘導体分析によって、推定した。変性プロファイルを、ボルツマンシグモイドモデル(Boltzmann sigmoidal model)に適用する改変体毎の熱アンフォールディング転移(TM)の中間点を概算するのに使用した。
様々なscFv分子の相対的な溶解性を、硫酸アンモニウムの存在下でタンパク質の凝集および沈殿を増強させた後、測定した。硫酸アンモニウムを水溶液中のタンパク質に添加し、塩−タンパク質の最終混合物における飽和を5%増加させた。動的な範囲における沈殿を実験的に決定し、飽和間隔は、最終混合物において2.5%の飽和間隔までこの範囲で減少した。硫酸アンモニウムの添加後、試料を静かに混合し、6000rpmで30分遠心分離した。上清中に残ったタンパク質を、硫酸アンモニウムの飽和のパーセント毎に回収した。溶解曲線を、NanoDropTM1000 Spectrophotometerを使用して、上清中のタンパク質濃度を測定することによって決定した。上清中に残った可溶性タンパク質の測定を正規化し、ボルツマンシグモイドモデルに適用する改変体毎の相対的な溶解性の中間点を推定するのに使用した。
タンパク質を、可溶性凝集物および分解産物に関して、40℃で2週間インキュベーションした後、調べた。10mg/mlの濃度のタンパク質を、広範なpH(3.5、4.5、5.5、6.5、7.0、7.5および8.5)のPBSに対して4℃で一晩中透析した。標準緩衝液PBS(pH6.5)中の同じ濃度の対照タンパク質を、2週間の間−80℃で保管した。SDS−PAGEによる分解のバンドの決定は、t=0およびt=14d時点で行い、可溶性凝集物をSEC−HPLCにおいて評価した。40℃で2週間後、残った活性の決定を、Biacoreを使用して行った。
抗TNFaバインダーの中和活性を、L929 TNFa媒介性細胞毒性アッセイにおいて評価した。アクチノマイシンで処理したマウスL929線維芽細胞の毒性を、組換えヒトTNF(hTNF)で誘発した。最大hTNF誘発性細胞毒性の90%は、TNF濃度1000pg/mlのときであると決定した。L929細胞を全て、ウシ胎仔血清(10%v/v)を補ったL−グルタミン培地を含む、フェノールレッドを含むRPMI1640中で培養した。抗TNFaバインダーの中和活性を、フェノールレッドおよび5%ウシ胎仔血清を含まないRPMI1640中で評価した。アンタゴニスト効果が最大半量阻害(EC50%)に到達する濃度を決定するために、様々な濃度の(0〜374ng/mL)抗TNFバインダーを、hTNF1000pg/mlの存在下でL929細胞に加える。用量反応曲線を可変勾配を伴う非線形シグモイド回帰とフィットさせ、EC50を計算した。
pH5およびpH7.4(データは示さず)での結合親和性を測定するために、NTAセンサーチップおよびHisでタグ付けしたTNF(ESBATechで生成)を用いて、BIAcoreTM−T100での表面プラズモン共鳴測定を使用した。NTAセンサーチップの表面は、Ni2+NTAキレート化によってヒスチジンタグ付けした分子を捕獲するためニトリロ三酢酸(NTA)で予め固定化したカルボキシメチル化デキストランマトリックスからなっている。ヒトTNFa N−hisトリマー(5nM)を、これのN末端hisタグを介しニッケルによって捕獲し、ESBA105(分析物)を、3倍の連続希釈ステップにおいて30nMから0.014nMまでの範囲のいくつかの濃度で注入した。再生のステップでは、ニッケル、リガンド、および分析物によって形成された複合体を洗い流した。これにより、様々な試料に対して同じ再生条件が使用できるようになる。反応シグナルは、表面プラズモン共鳴(SPR)法によって産生され、共鳴単位(RU)において測定される。測定は全て25℃で行われる。インライン参照のセル補正に続いて緩衝液試料を差し引いた後、センサーグラム(sensorgram)を抗TNF scFv試料の各々に対して作成した。見かけの解離速度定数(kd)、見かけの会合速度定数(ka)、および見かけの解離平衡定数(KD)を、BIAcore T100評価ソフトウェアバージョン1.1を用いて、1対1Langmuir結合モデル(one−to−one Langmuir binding model)を使用して計算した。
(ウサギCDRの融合)
非ヒトのドナー抗体と最大の配列相同性を共有するヒト抗体アクセプターフレームワークを用いる伝統的なヒト化方法と異なり、ウサギCDRを、Min−graftを産生するためのフレームワークFW1.4((GGGGS)4リンカーによって連結されている配列番号1および2)の中、またはMax−graftを産生するための「ウサギ化」フレームワークrFW1.4(配列番号92)もしくはその改変体であるrFW1.4(v2)(配列番号93)の中のいずれかに融合させた。両方のフレームワークとも、主に、所望の機能特性(溶解性および安定性)、広範囲のウサギCDRを収容するための構造適合性、ならびにウサギ可変ドメインコンセンサス配列に対する妥当な相同性に対して選択した。フレームワークrFW1.4は、実質的にあらゆるセットのウサギCDRに対する普遍的なアクセプターフレームワークとして役割を果たす目的でさらに操作されたFW1.4の誘導体である。安定かつ可溶性のフレームワーク配列FW1.4はウサギ抗体に対して高い相同性を示すが、これが入手可能な最も相同な配列というわけではない。
ウサギ可変ドメイン配列の各々に対して、最も近いウサギ生殖系列の対応物を同定した。最も近い生殖系列を確立することができなかった場合は、配列を、サブグループのコンセンサスまたは高いパーセント値の類似性を有するウサギ配列のコンセンサスに対して比較した。稀なフレームワーク残基は、起こり得る体細胞性の過剰変異の結果であって、したがって抗原の結合において役割を果たすとみなした。したがって、このような残基は、Max−graftを産生するためアクセプターフレームワークrFW1.4またはrFW1.4(v2)上へ融合させるためのものとみなされた。とりわけ、直接的な抗原接触に潜在的に関係付けられるか、またはVLおよびVHの配置に影響を及ぼす残基を融合させた。CDR構造に影響を及ぼすと記載されているさらなる残基を、必要に応じて置換した。CDRをFW1.4上に融合させた場合(Min−graft)、フレームワークの置換をしなかった。本明細書に開示するMax−graftを得るために融合させられたフレームワーク位置の例は、rFW1.4、rFW1.4(v2)、および本明細書で提供する目的のscFv配列のフレームワーク領域の配列アラインメントを作成することによって同定することができる。例えば、当該分野では公知のウェブツールを前記の目的に用いてもよい(例えば、http://www.ebi.ac.uk/Tools/clustalw2/index.htmlで2009年6月23日に入手可能なClustal W、またはhttp://bioinfo.genotoul.fr/multalinで2009年6月23日に入手可能なMultiAlin)。rFW1.4およびrFW1.4(v2)が同じ残基を含み、目的のscFvが異なる残基を明らかにするフレームワーク位置は全て、Max−graftを得るために融合させられたフレームワーク位置である。
Min−graftの可変軽鎖を、可変重鎖Max−graftと組み合わせて、生物物理学的性質(溶解性および安定性)ならびに活性の点で最適の組合せを同定した。
本明細書に記載し、特徴付けたscFvを以下の通りに生成した。ヒト化VL配列およびヒト化VH配列(配列番号72以外の、配列番号51〜88)を配列番号72のリンカーによって連結して以下の配向:NH2−VL−リンカー−VH−COOHのscFvを得た(例えば、配列番号94〜121を参照されたい)。多くの場合において、様々なscFvをコードするDNA配列を、サービスプロバイダーであるEntelechon GmbH(www.entelechon.com)で新規に合成した。得られたDNA挿入物を、scFvのDNA配列の5’末端および3’末端に導入したそれぞれNcoIおよびHindIII制限酵素認識部位によって、細菌の発現ベクターであるpGMP002中にクローニングした。VLドメインのDNA配列とVHドメインのDNA配列との間に、BamHI制限酵素認識部位が位置する。いくつかの場合において、scFvをコードするDNAを新規に合成しなかったが、scFvを発現する構築物をドメインシャッフリングによってクローニングした。したがって、VLドメインを切り取り、NcoIおよびBamHI制限酵素認識部位によって新しい構築物中に導入し、VHドメインを切り取り、BamHIおよびHindIII制限酵素認識部位によって新しい構築物中に導入した。他の場合において、点変異を、最先端のアセンブリングPCR(assembling PCR)法を用いてVHドメインおよび/またはVLドメイン中に導入した。GMP002のクローニングは、WO2008006235の実施例1に記載されている。scFvの生成は、WO2008006235の実施例1に記載されているESBA105と同様に行った。
TNF阻害活性を有するウサギ抗体(「RabMab」)の選択のためにしたがった全般的な実験手順は以下の通りである:非常に可溶性のTNFイムノバインダーの産生におけるCDRについてのドナー抗体として、ウサギ抗体を用いた。ウサギをTNFαで免疫化した後、脾摘出術を行った。ハイブリドーマを産生するために、脾細胞をウサギから単離した。合計44のハイブリドーマを単離し、これらのハイブリドーマからの上清を結合親和性、生物学的効力、および結合特異性に対してプロファイリングした。
非ヒトのドナー抗体と最大の配列相同性を共有するヒト抗体アクセプターフレームワークを用いる伝統的なヒト化方法と異なり、品質管理アッセイを用いて所望の機能特性(溶解性および安定性)に対して予め選択されたヒトフレームワーク(FW1.4)中に、ウサギCDRを融合させた。可溶性かつ安定性のフレームワーク配列はRabMabとの高い相同性を示したが、選択されたアクセプター抗体が、入手可能な最も相同な配列ではない。
EP43maxを、その強力なTNF結合活性に基づき、さらなる最適化のために選択した。このイムノバインダーを生物物理学的に特徴付けることで、このイムノバインダーが熱アンフォールディングアッセイ(FTIR)において高温の変性中間点(Tm>70℃)を示すことを明らかにした(図5を参照されたい)。それでも、EP43maxを、熱アンフォールディングにおけるその広範囲の転移相を狭めるために、溶解性の最適化に供した。天然のEP43maxの溶解性を改善するために、VH鎖における12、103、または144の3つの残基位置をより親水性の高いアミノ酸で置換した。この組合せは、安定性または結合活性に影響を及ぼさずに天然のタンパク質の溶解性を増大させることが示された。(AHo位置12のV→S、AHo位置103のV→T、およびAHo位置144のL→T)を導入して、EP43maxの可変重鎖(VH)領域のV−Cドメインの境界面における疎水性残基を置換した。溶解性強化変異のほかに、9つの安定化変異(VLにおけるT10S、K47R、Y57S、L91F、およびT103V、ならびにVHにおけるE1Q、E6Q、S7T、およびV103LI)をEP43maxにおいて同定した(表3を参照されたい)。
表4および表5は、EP43maxの最適化された改変体3つに対する特徴付けデータを示す。
EP34max、アダリムマブ、およびインフリキシマブが組換えヒトTNFα1000pg/mlの細胞毒性活性を阻止する能力を、L929アッセイにおいて上記に詳述した通りに比較した。EP43max、アダリムマブ、およびインフリキシマブが組換えヒトTNFα10pg/mlの細胞毒性活性を阻止する能力を、Kym−1アッセイにおいて評価した。結果を、図9a、b、および図10a、bにそれぞれ示す。
本発明は、添付の付加物AからEに記載するあらゆる方法、参考文献、および/または組成物も含むことが理解される。
前述の記載を考慮すると、本発明の多くの修正および代替の実施形態が、当業者に明らかである。したがって、この記載は、単なる例示として解釈すべきであり、本発明を実施するのに最良の様式を当業者に教示するためのものである。構造の詳細は、本発明の精神から逸脱することなく実質的に変えることができ、添付の特許請求の範囲内となる全ての修正の独占的使用権を保有する。本発明は、添付の特許請求の範囲および適用可能な法律の規則によって要求される程度にのみ制限されるものであると意図する。
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- 明細書に記載の方法。
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