JP2019176874A - 三次元組織培養のためのデバイス及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれている、2013年10月30日に出願の米国仮特許出願第61/897,276号の優先権を主張するものである。
に基づいて、誘導された体積流量から計算した。実験的体積流量を、灌流の1日後に収集された流体の量から誘導し、剪断応力を対応する体積流量から誘導した。
具体的に示す又は内容から明白でない限りは、本明細書で使用する用語「約」とは、当分野の通常の許容範囲内、例えば平均の2標準偏差単位以内であると理解される。約とは、示した値の10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%、又は0.01%以内であると理解することができる。内容からそうでないということが明白でない限りは、本明細書に提供する全ての数値は、用語、約によって修飾することができる。
本発明は、天然の組織の天然の生理、組織構築、血管構造、及び他の特性を正確に模倣する三次元の生体組織を作製及び使用するための、様々な組織培養系を企図する。模倣織には、それだけに限定されないが、心臓、肝臓、神経、血管、腎臓、及び筋肉組織が含まれ得る。この方法、組成物、及びデバイスは、薬物試験、組織修復及び/又は処置、並びに再生医療を含めた様々な適用において使用し得る。本発明の組織培養デバイスは、特に、(a)実験的薬理学的薬剤(それだけに限定されないが、小分子薬物、生物製剤、核酸に基づく薬剤を含む)の有効性及び安全性(毒性を含む)の試験、(b)薬理学的薬剤(それだけに限定されないが、小分子薬物、生物製剤、核酸に基づく薬剤を含む)の薬物動態及び/又は薬力学の定義付け、(c)薬理学的薬剤(それだけに限定されないが、小分子薬物、生物製剤、核酸に基づく薬剤を含む)の特性及び対象に対する治療効果の特徴付け、(d)新しい薬理学的薬剤のスクリーニング、(e)損傷組織及び/又は患部組織を処置するための再生医療における使用のための埋め込み型の工学的に作製した組織の提供[例えば、電気伝導の欠陥を有する患者を含む心疾患状態を研究するための本開示の組織構築物、デバイス、及び/又は系の使用(iPSC-CM)]、並びに(f)個別化医療を含む方法において使用することができる。
本明細書で使用し得る、本開示のバイオリアクター系の第1の態様は、「バイオワイヤ系又はデバイス」と呼ぶことができ、本明細書に記載の特長及び成分を含むバイオリアクター系をいうことを意図する。本発明のバイオワイヤ系において形成される細胞培養物を「バイオワイヤ」と呼び得る。本明細書におけるバイオワイヤ系の説明は、本開示をこれらの態様又は任意の特定の実施形態に限定することを意図しないことを理解されたい。それとは反対に、代替物、改変、実施形態の組合せ、及び均等物を、本発明の精神及び範囲内に含まれ得るものとして網羅することを意図する。
PU:ポリウレタン、PS:ポリスルホン、CP:リン酸カルシウム、
HA:ヒアルロン酸、PP:ポリプロピレン、BG:生物活性ガラス、ECM:細胞外基質、
PVA:ポリビニルアルコール、PGA:ポリグリコリド、PLA:ポリ乳酸、PPF:ポリ(プロピレンフマレート)、
PCA:ポリシアノアクリレート、PCL:ポリ(ε-カプロラクトン)、
PDO:ポリジオキサノン、PHA:ポリヒドロキシアルカノエート、
POE:ポリ(オルトエステル)、
PEE:ポリ(エーテルエステル)、
PEO:ポリ(酸化エチレン)、
PBT:ポリブチレンテレフタレート、
HAP:ヒドロキシアパタイト、
TCP:リン酸三カルシウム、
PEG:ポリ(エチレングリコール)、
PEU:ポリ(エステルウレタン)、
PAA:ポリ(アクリル酸)、
LDI:リシンジイソシアネート、
BCP:二相性リン酸カルシウム、
PAam:ポリアクリルアミド、
PMMA:ポリメチルメタクリレート、
PLLA:ポリ(L-乳酸)、
PLGA:ポリ(l-ラクチド-co-グリコリド)、
PTMC:ポリ(トリメチレンカーボネート)、
PDMS:ポリジメチルシロキサン、
PTFE:ポリテトラフルオロエチレン、
PEVA:ポリ(エチレン-co-ビニルアセテート)、
PGCL:ポリ(グリコリド-co-ε-カプロラクトン)、
PLCL:ポリ(l-ラクチド-co-カプロラクトン)、
PDLLA:ポリ(DL-ラクチド)、
PLDLA:ポリ-L/D-ラクチド、
PLAGA:ポリ(乳酸-グリコール酸)、
PHBHV:ポリ(3-ヒドロキシブチレート)3-ヒドロキシバレレート、
PCLTMC:ポリ(カプロラクトン-co-トリメチレンカーボネート)、
PNIPAAm:ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、
PDMAEM:ポリ(ジメチルアミノエチルメタクリレート)塩酸塩、
PDLLA-CL:ポリ(D,L-ラクチド-co-カプロラクトン)、
PLLA-CL:ポリ(l-ラクチド-co-ε-カプロラクトン)、及び
TCP:リン酸三カルシウム。
POMac。
本明細書で使用し得る、本開示のバイオリアクター系の第2の態様は、「バイオチューブ系又はデバイス」と呼ぶことができ、本明細書に記載の特長及び成分を含むバイオリアクター系をいうことを意図する。本開示のバイオチューブ系において形成される細胞培養物を「バイオチューブ」と呼び得る。本明細書におけるバイオチューブ系の説明は、本開示をこれらの態様又は任意の特定の実施形態に限定することを意図しないことを理解されたい。それとは反対に、代替物、改変、実施形態の組合せ、及び均等物を、本発明の精神及び範囲内に含まれ得るものとして網羅することを意図する。
PU:ポリウレタン、PS:ポリスルホン、CP:リン酸カルシウム、
HA:ヒアルロン酸、PP:ポリプロピレン、BG:生物活性ガラス、ECM:細胞外基質、
PVA:ポリビニルアルコール、PGA:ポリグリコリド、PLA:ポリ乳酸、PPF:ポリ(プロピレンフマレート)、
PCA:ポリシアノアクリレート、PCL:ポリ(ε-カプロラクトン)、
PDO:ポリジオキサノン、PHA:ポリヒドロキシアルカノエート、
POE:ポリ(オルトエステル)、
PEE:ポリ(エーテルエステル)、
PEO:ポリ(酸化エチレン)、
PBT:ポリブチレンテレフタレート、
HAP:ヒドロキシアパタイト、
TCP:リン酸三カルシウム、
PEG:ポリ(エチレングリコール)、
PEU:ポリ(エステルウレタン)、
PAA:ポリ(アクリル酸)、
LDI:リシンジイソシアネート、
BCP:二相性リン酸カルシウム、
PAam:ポリアクリルアミド、
PMMA:ポリメチルメタクリレート、
PLLA:ポリ(L-乳酸)、
PLGA:ポリ(l-ラクチド-co-グリコリド)、
PTMC:ポリ(トリメチレンカーボネート)、
PDMS:ポリジメチルシロキサン、
PTFE:ポリテトラフルオロエチレン、
PEVA:ポリ(エチレン-co-ビニルアセテート)、
PGCL:ポリ(グリコリド-co-ε-カプロラクトン)、
PLCL:ポリ(l-ラクチド-co-カプロラクトン)、
PDLLA:ポリ(DL-ラクチド)、
PLDLA:ポリ-L/D-ラクチド、
PLAGA:ポリ(乳酸-グリコール酸)、
PHBHV:ポリ(3-ヒドロキシブチレート)3-ヒドロキシバレレート、
PCLTMC:ポリ(カプロラクトン-co-トリメチレンカーボネート)、
PNIPAAm:ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、
PDMAEM:ポリ(ジメチルアミノエチルメタクリレート)塩酸塩、
PDLLA-CL:ポリ(D,L-ラクチド-co-カプロラクトン)、
PLLA-CL:ポリ(l-ラクチド-co-ε-カプロラクトン)、及び
TCP:リン酸三カルシウム。
POMac。
本明細書で使用し得る、本開示のバイオリアクター系の第3の態様は、「バイオロッド系又はデバイス」と呼ぶことができ、本明細書に記載の特長及び成分を含むバイオリアクター系をいうことを意図する。本開示のバイオチューブ系において形成される細胞培養物を「バイオロッド」と呼び得る。本明細書におけるバイオチューブ系の説明は、本開示をこれらの態様又は任意の特定の実施形態に限定することを意図しないことを理解されたい。それとは反対に、代替物、改変、実施形態の組合せ、及び均等物を、本発明の精神及び範囲内に含まれ得るものとして網羅することを意図する。
PU:ポリウレタン、PS:ポリスルホン、CP:リン酸カルシウム、
HA:ヒアルロン酸、PP:ポリプロピレン、BG:生物活性ガラス、ECM:細胞外基質、
PVA:ポリビニルアルコール、PGA:ポリグリコリド、PLA:ポリ乳酸、PPF:ポリ(プロピレンフマレート)、
PCA:ポリシアノアクリレート、PCL:ポリ(ε-カプロラクトン)、
PDO:ポリジオキサノン、PHA:ポリヒドロキシアルカノエート、
POE:ポリ(オルトエステル)、
PEE:ポリ(エーテルエステル)、
PEO:ポリ(酸化エチレン)、
PBT:ポリブチレンテレフタレート、
HAP:ヒドロキシアパタイト、
TCP:リン酸三カルシウム、
PEG:ポリ(エチレングリコール)、
PEU:ポリ(エステルウレタン)、
PAA:ポリ(アクリル酸)、
LDI:リシンジイソシアネート、
BCP:二相性リン酸カルシウム、
PAam:ポリアクリルアミド、
PMMA:ポリメチルメタクリレート、
PLLA:ポリ(L-乳酸)、
PLGA:ポリ(l-ラクチド-co-グリコリド)、
PTMC:ポリ(トリメチレンカーボネート)、
PDMS:ポリジメチルシロキサン、
PTFE:ポリテトラフルオロエチレン、
PEVA:ポリ(エチレン-co-ビニルアセテート)、
PGCL:ポリ(グリコリド-co-ε-カプロラクトン)、
PLCL:ポリ(l-ラクチド-co-カプロラクトン)、
PDLLA:ポリ(DL-ラクチド)、
PLDLA:ポリ-L/D-ラクチド、
PLAGA:ポリ(乳酸-グリコール酸)、
PHBHV:ポリ(3-ヒドロキシブチレート)3-ヒドロキシバレレート、
PCLTMC:ポリ(カプロラクトン-co-トリメチレンカーボネート)、
PNIPAAm:ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、
PDMAEM:ポリ(ジメチルアミノエチルメタクリレート)塩酸塩、
PDLLA-CL:ポリ(D,L-ラクチド-co-カプロラクトン)、
PLLA-CL:ポリ(l-ラクチド-co-ε-カプロラクトン)、及び
TCP:リン酸三カルシウム。
POMac。
本明細書で使用し得る、本開示のバイオリアクター系の第4の態様は、「アンギオチップ系又はデバイス」と呼ぶことができ、本明細書に記載の特長及び成分を含むバイオリアクター系をいうことを意図する。本開示のアンギオチップ系において形成される細胞培養物を「アンギオチップ又はバイオブランチ」と呼び得る。本明細書におけるバイオチューブ系の説明は、本開示をこれらの態様又は任意の特定の実施形態に限定することを意図しないことを理解されたい。それとは反対に、代替物、改変、実施形態の組合せ、及び均等物を、本発明の精神及び範囲内に含まれ得るものとして網羅することを意図する。
PU:ポリウレタン、PS:ポリスルホン、CP:リン酸カルシウム、
HA:ヒアルロン酸、PP:ポリプロピレン、BG:生物活性ガラス、ECM:細胞外基質、
PVA:ポリビニルアルコール、PGA:ポリグリコリド、PLA:ポリ乳酸、PPF:ポリ(プロピレンフマレート)、
PCA:ポリシアノアクリレート、PCL:ポリ(ε-カプロラクトン)、
PDO:ポリジオキサノン、PHA:ポリヒドロキシアルカノエート、
POE:ポリ(オルトエステル)、
PEE:ポリ(エーテルエステル)、
PEO:ポリ(酸化エチレン)、
PBT:ポリブチレンテレフタレート、
HAP:ヒドロキシアパタイト、
TCP:リン酸三カルシウム、
PEG:ポリ(エチレングリコール)、
PEU:ポリ(エステルウレタン)、
PAA:ポリ(アクリル酸)、
LDI:リシンジイソシアネート、
BCP:二相性リン酸カルシウム、
PAam:ポリアクリルアミド、
PMMA:ポリメチルメタクリレート、
PLLA:ポリ(L-乳酸)、
PLGA:ポリ(l-ラクチド-co-グリコリド)、
PTMC:ポリ(トリメチレンカーボネート)、
PDMS:ポリジメチルシロキサン、
PTFE:ポリテトラフルオロエチレン、
PEVA:ポリ(エチレン-co-ビニルアセテート)、
PGCL:ポリ(グリコリド-co-ε-カプロラクトン)、
PLCL:ポリ(l-ラクチド-co-カプロラクトン)、
PDLLA:ポリ(DL-ラクチド)、
PLDLA:ポリ-L/D-ラクチド、
PLAGA:ポリ(乳酸-グリコール酸)、
PHBHV:ポリ(3-ヒドロキシブチレート)3-ヒドロキシバレレート、
PCLTMC:ポリ(カプロラクトン-co-トリメチレンカーボネート)、
PNIPAAm:ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、
PDMAEM:ポリ(ジメチルアミノエチルメタクリレート)塩酸塩、
PDLLA-CL:ポリ(D,L-ラクチド-co-カプロラクトン)、
PLLA-CL:ポリ(l-ラクチド-co-ε-カプロラクトン)、及び
TCP:リン酸三カルシウム。
POMac。
本明細書で使用し得る、本開示のバイオリアクター系の第5の態様は、「アンギオチューブ系又はデバイス」と呼ぶことができ、本明細書に記載の特長及び成分を含むバイオリアクター系をいうことを意図する。本開示のアンギオチップ系において形成される細胞培養物を「アンギオチューブ」と呼び得る。本明細書におけるアンギオチューブ系の説明は、本開示をこれらの態様又は任意の特定の実施形態に限定することを意図しないことを理解されたい。それとは反対に、代替物、改変、実施形態の組合せ、及び均等物を、本発明の精神及び範囲内に含まれ得るものとして網羅することを意図する。
PU:ポリウレタン、PS:ポリスルホン、CP:リン酸カルシウム、
HA:ヒアルロン酸、PP:ポリプロピレン、BG:生物活性ガラス、ECM:細胞外基質、
PVA:ポリビニルアルコール、PGA:ポリグリコリド、PLA:ポリ乳酸、PPF:ポリ(プロピレンフマレート)、
PCA:ポリシアノアクリレート、PCL:ポリ(ε-カプロラクトン)、
PDO:ポリジオキサノン、PHA:ポリヒドロキシアルカノエート、
POE:ポリ(オルトエステル)、
PEE:ポリ(エーテルエステル)、
PEO:ポリ(酸化エチレン)、
PBT:ポリブチレンテレフタレート、
HAP:ヒドロキシアパタイト、
TCP:リン酸三カルシウム、
PEG:ポリ(エチレングリコール)、
PEU:ポリ(エステルウレタン)、
PAA:ポリ(アクリル酸)、
LDI:リシンジイソシアネート、
BCP:二相性リン酸カルシウム、
PAam:ポリアクリルアミド、
PMMA:ポリメチルメタクリレート、
PLLA:ポリ(L-乳酸)、
PLGA:ポリ(l-ラクチド-co-グリコリド)、
PTMC:ポリ(トリメチレンカーボネート)、
PDMS:ポリジメチルシロキサン、
PTFE:ポリテトラフルオロエチレン、
PEVA:ポリ(エチレン-co-ビニルアセテート)、
PGCL:ポリ(グリコリド-co-ε-カプロラクトン)、
PLCL:ポリ(l-ラクチド-co-カプロラクトン)、
PDLLA:ポリ(DL-ラクチド)、
PLDLA:ポリ-L/D-ラクチド、
PLAGA:ポリ(乳酸-グリコール酸)、
PHBHV:ポリ(3-ヒドロキシブチレート)3-ヒドロキシバレレート、
PCLTMC:ポリ(カプロラクトン-co-トリメチレンカーボネート)、
PNIPAAm:ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、
PDMAEM:ポリ(ジメチルアミノエチルメタクリレート)塩酸塩、
PDLLA-CL:ポリ(D,L-ラクチド-co-カプロラクトン)、
PLLA-CL:ポリ(l-ラクチド-co-ε-カプロラクトン)、及び
TCP:リン酸三カルシウム。
POMac。
開示したデバイスは、心組織、骨格筋組織、平滑筋組織、肝組織、腎組織、軟骨組織、皮膚、骨髄組織、又はそのような組織の組合せ等からの細胞等の、任意の細胞に由来する組織と併せて使用し得る。三次元組織を成長させるために使用する細胞は、任意の市販の供給源を含めてどこでも供給源とすることができ、又は個々の対象若しくは患者を供給源とすることさえもできる。例えば、本発明の組織鎖は、市販の肝細胞系の種から開始して成長させ得る。別の例では、本発明の組織鎖は、対象から直接得た細胞の種、例えば生検から単離した細胞から開始して成長させ得る。他の実施形態では、本発明の三次元組織は、異なる細胞の混合物から成長させることができる。そのような細胞の混合物には、同じ若しくは異なる組織からの健康な細胞若しくは疾患細胞の混合物、異なる供給源若しくは患者からの細胞の混合物、又は患者及び市販の供給源の両方からの細胞の混合物を含めることができる。また、本発明の組織を成長させるために使用する細胞は、薬物耐性若しくは薬物感受性の工学的に作製した細胞系等の遺伝子操作した細胞、又はGFP等の様々なバイオマーカーを発現するものを含めた他の種類の遺伝子操作した細胞であることもできる。
様々な実施形態では、開示したデバイスは、任意の適切な微細製作技法を使用して組み立て及び/又は製造することができる。そのような方法及び技法は当分野で広く知られている。更に、例示的な製作方法は、本明細書に提供する実施例に例示されている。
する層は物理的に接着されている。或いは、多層PDMS構造の場合、隣接する層は接触する際に共有結合し、このことは、接触の前に正確に一致させることが重要であることを示唆している。
ization in the presence of TEMPO.」Macromolecules、32(19):6377〜6379頁、1999年、Tripp, J. A.、Svec, F.、及びFrechet, J. M. J. 「Grafted macroporous polymer monolithic disks: A new format of scavengers for solution-phase combinatorial chemistry.」Journal of Combinatorial Chemistry、3(2):216〜223頁、2001年)を使用している。
本発明の三次元組織系は、それだけに限定されないが、(a)実験的薬理学的薬剤(それだけに限定されないが、小分子薬物、生物製剤、核酸に基づく薬剤を含む)の有効性及び安全性(毒性を含む)の試験、(b)薬理学的薬剤(それだけに限定されないが、小分子薬物、生物製剤、核酸に基づく薬剤を含む)の薬物動態及び/又は薬力学の定義付け、(c)薬理学的薬剤(それだけに限定されないが、小分子薬物、生物製剤、核酸に基づく薬剤を含む)の特性及び対象に対する治療効果の特徴付け、(d)新しい薬理学的薬剤のスクリーニング、(e) 損傷組織及び/又は患部組織を処置するための再生医療における使用のための埋め込み型の工学的に作製した組織の提供[例えば、電気伝導の欠陥を有する患者を含む心疾患状態を研究するための本開示の組織構築物、デバイス、及び/又は系の使用(iPSC-CM)]、並びに(f)個別化医療を含む様々な適用に有用である。
肝臓は、インスリンホルモンの影響下で血液からグルコースを除去し、グリコーゲンとしてそれを補完することによって、炭水化物の代謝において主要な役割を果たす。血中のグルコースのレベルが低下した場合、グルカゴンホルモンは、肝臓がグリコーゲンを分解してグルコースを血中に放出することを引き起こす。また、肝臓は、主にアミノ酸の脱アミノ化、及びそれにより生じる毒性があるアンモニアを尿素へと変換することによって、タンパク質の代謝においても重要な役割を果たし、尿素は腎臓によって排泄することができる。更に、肝臓は、トリグリセリドの保管、脂肪酸の分解、及びリポタンパク質の合成によって、脂質代謝に関与する。また、肝臓は脂肪、コレステロール、リン脂質、及びリポタンパク質の消化を助ける胆汁も分泌する。
本発明の心臓の組織工学的に作製した系における試験薬剤の毒性効果は、当分野で知られている様々なアッセイを使用して検出することができる。例えば、特定の試験薬剤の毒性を検出するためのアッセイは、好ましくは、QT間隔、電気生理学的変化(例えばK+/Ca2+チャネルhERGの変化)、及び/又はT波交互脈(TWA)による不整脈の測定を含む。
医薬品及び生物製剤は腎臓傷害(すなわち腎毒性)の一般的な原因であり、急性腎不全(ARF)の後天性の発症の約20%を引き起こしている。入院患者における急性腎不全(ARF)の発症は、5倍から8倍高い死亡の危険性をもたらす。血液透析、血液濾過、及び腹膜透析の処置は、その小さな溶質及び流体クリアランス機能により高カリウム血症、容積負荷及び心膜炎等の尿毒合併症による死を予防してきたが、ARFに罹患している患者はそれでも50を超える死亡率を有する。これは濾過機能を提供するのみであり、止血、調節、代謝、及び内分泌の機能を交換しないため、完全な腎臓の置換療法ではない。透析中の末期腎臓病の患者は大きな医学的、社会的、及び経済的な問題を抱え続けている。腎毒性を引き起こすことが判明しているほとんどの薬物は、1つ又は複数の共通の発病機構によって毒性効果を発揮する。これらには、糸球体内の血行動態の変更、尿細管細胞毒性、炎症、クリスタル腎症、横紋筋融解症、及び血栓性微小血管症が含まれる。原因薬物及びそれらの腎臓傷害の特定の発病機構に関する知識は、薬物誘発性の腎機能障害を認識及び予防するために重要である。薬物及び生物製剤の腎毒性の潜在性を測定するためのより安全かつより有効なアッセイは、今日の医薬が原因の腎臓傷害の量を低下させることを間違いなく顕著に助けるであろう。したがって、特定の実施形態では、それだけに限定されないが、バイオワイヤ系、バイオチューブ系、バイオロッド系、アンギオチップ系、又はアンギオチューブ系を含めた、本明細書に記載のバイオリアクター系を使用して、腎組織を評価する、具体的には、腎臓に対する薬物及び生物製剤の腎毒性効果を測定又は評価することができる。
バイオワイヤ
例示的単ワイヤ式実施形態(すなわち、バイオワイヤ)の構造、調製、及び使用
第1の実施形態では、本発明は、ウェル又はチャネル、チャネルの長さにわたって支持された、又は吊り下げられた長手足場又は支柱を有するバイオリアクターを含む三次元組織を増殖させるためのバイオリアクターデバイスに関し、ここで、バイオリアクター及びチャネルは、長手足場の周囲に3D組織鎖を形成するのに十分に播種された細胞を受け取るように構成される。様々な実施形態では、長手足場は、ポリマーフィラメント、例えば、POMac(ポリ(オクタメチレンマレイン酸(無水物)クエン酸)又はその他の任意の好適なポリマー足場材料であってもよい。
成熟し、鼓動しているラット及びヒトの心臓組織を、実施例1Aのデバイスを用いて生成し、生成された組織を、機能的及び構造的特性について評価した。
新生児ラット心筋細胞を、以前に記載21のように、及びUniversity of Toronto Committee on Animal Careにより認可されたプロトコールに従って、2日齢の新生児Sprague-Dawleyラットから取得した。培養培地は、10%(v/v)のウシ胎仔血清、1%の[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸](HEPES)、100U/mlのペニシリン-ストレプトマイシン、1%のグルタミン、及び残りのDulbeccoの改変Eagle培地を含有していた。
ラット心臓組織鎖の生成及び特徴付け
開示されるデバイスは、天然の心筋の高度に異方性の構造をin vitroで再現することができる。支持ワイヤは、in vivoの毛細血管と類似する機能を果たし、心筋細胞が伸長し、整列する周囲の鋳型として役立つことができる。一次新生児ラット心筋細胞を用いて、I型コラーゲン系ゲル内で微細製作されたPDMSプラットフォーム中に懸濁された鋳型を播種することにより、3Dの自己集合した心臓組織鎖を生成した。播種された新生児ラット心筋細胞(875万個の細胞/ml)は、1週間以内に縫合糸鋳型の周囲のコラーゲンゲルマトリックスを再モデリングし、収縮させて、組織鎖構造を形成した(図5aを参照されたい)。無細胞ゲルは培養時間中に圧縮又は分解しなかったため、ゲル圧縮は、播種された細胞の存在下でのみ起こり、圧縮速度は細胞播種密度と正に相関していた。例示的デバイスの寸法をカスタマイズすることにより、異なる寸法の心臓組織鎖を生成することができる。例えば、図5bに示されるように、5cm程度の長さの組織鎖を生成することができる。好適な寸法のデバイスを用いれば、より長い組織鎖の生成も可能である。
開示された実施例1のデバイスの多用途性を示すために、電気刺激を印加して、心筋細胞の表現型を更に改良した。図7aは、異なる電気刺激条件下での組織鎖の実験設定を示す。外部刺激装置に接続されたカーボンロッドは、4日目で開始して4日間にわたって心臓組織鎖に対して平行又は垂直の電界刺激を提供した。
指向性分化プロトコールから得られたhPSC心筋細胞及び支持細胞を用いて、I型コラーゲンゲル中の滅菌外科用縫合糸の周囲の鋳型ポリジメチルシロキサン(PDMS)チャネル中への細胞播種により、3Dの自己集合した心臓組織鎖を生成した。図8a〜dは、Hes2 hESC由来心筋細胞について得られた結果を示す。図8aは、デバイス鋳型中で7日間のhESC心筋細胞の事前培養の例示的画像を示す。播種された細胞は再モデリングし、第1週の間にコラーゲンゲルマトリックスを収縮させ、約40%のゲル圧縮を示した。図8bは、培養の示された日におけるゲル圧縮の定量化[平均±s.d.、n=3(0日目)、n=4(1〜7日目)]を示し、約600μmの最終幅を示す。これにより、PDMS鋳型からの培養された組織鎖の除去が可能になった。
培養物中で2週間後、免疫染色により、組織鎖を通して細胞が心臓収縮タンパク質サルコメアのα-アクチニン、アクチン及び心臓トロポニンTを強く発現することが示された(図9a、図10、図11及び図12を参照されたい)。
非刺激組織鎖中の細胞は、明確に定義されたZディスク及び筋原線維(図9c、図11及び図12を参照されたい)を示したが、Zディスク整列の兆候は示さなかった。対照的に、高周波数レジメン下で刺激された組織鎖は、整列したZディスクを包含し、示す頻繁な筋原線維を有する組織化されたサルコメア束(図9c、6Hz;図11及び図12を参照されたい)、いくつかのミトコンドリア(図9c、6Hz;図11及び図12を参照されたい)及びデスモソーム(図9cを参照されたい)等の、成熟の兆候を示した。6Hz条件では、ミトコンドリアは対照又は3Hz条件におけるよりも収縮装置のより近くに位置していた(図9c、6Hz;図11及び図12を参照されたい)。
図17は、工学的に作製した組織鎖の機能的評価からの例示的結果を示す。電気刺激は、興奮閾値(図17a)[電界刺激及びビデオ顕微鏡観察により測定されるように、CTRL(n=4)対6Hz(n=3)、P=0.03;3Hz、n=3]、最大捕捉率(図17b)[点刺激及び光学マッピングにより測定されるように、CTRL(n=4)対6Hz(n=4)、P=0.022;3Hz、n=3]及び電気インパルス伝播率(図17c)[点刺激及び光学マッピングにより測定されるように、CTRL(n=13)対3Hz(n=10)、P=0.014;CTRL対6Hz(n=5)、P=0.011]を改善することがわかった。平均±s.d.。図17dは、組織鎖中での伝導速度活性化マップの代表的な画像を示す。*は、群と対照との間の統計的有意差を示す。ヒートマップ=0〜200ms。図17a〜図17dは、Hes2細胞株から得られたhESC由来心筋細胞に関する結果を示す。
図20は、電気刺激がCa2+ハンドリング特性の改善を促進したことを示す例示的結果を示す。例示的結果は、非刺激対照細胞(図20a)、3Hz増大プロトコール(図20b)及び6Hz増大プロトコール(図20c)におけるカフェインに応答したCa2+の放出を示す。図20dは、異なる実験群間でのピーク蛍光強度のカフェイン誘導性変化を示す例示的結果を示す(カフェインの投与前のピーク蛍光強度を正規化した後の平均±s.e.m.)[CTRL対3Hz、P=1.1×10-6;CTRL対6Hz、P=2.1×10-7;3Hz対6Hz、P=0.003;n=10(CTRL)、n=8(3Hz)及びn=9(6Hz)]。図20eは、6Hz刺激細胞における5mM(矢印)のカフェインの投与の前後のCa2+移行の代表的な蛍光記録を示す。例示的結果はまた、カフェインの添加前の6Hz細胞中でのベラパミル(図20f)又はニフェジピン(図20g)によるL型Ca2+チャネルの阻害及びタプシガルギン(図20h)によるSERCAチャネルの遮断も示す。*は、群と対照との間の統計的有意差を示す。#は、3Hzと6Hz群との間の統計的有意差を示す。図20a〜図20hは、Hes2細胞株から得られたhESC由来心筋細胞に関する結果を示し、組織鎖からの解離後の単一細胞の心筋細胞中で実施された測定を表す。
図21は、培養組織鎖又は胚様体から単離され、パッチクランプを用いて記録された単一細胞の心筋細胞における電気生理学的特性を示す例示的結果を示す。6Hzで刺激された組織鎖(黒色)、対照組織鎖(白色)、EBd44及びEBd20を示す。例示的結果は、hERGテール電流密度(図26a)、-100mVで測定されたIK1電流密度(図21b)、細胞電気容量(図21c)、休止膜電位(図21d)、活動電位の最大脱分極速度(図21e)、活動電位ピーク電圧(図21f)、90%の再分極で測定された活動電位持続時間(図21g)及び自発的鼓動を示す(自動性)、又は自発的鼓動を示さない(非自動性)細胞の比率(図21h)を示す。図21a〜図21hは、Hes2細胞株から得られたhESC由来心筋細胞に関する結果を示す。平均±s.e.m.。
縫合糸は周囲の心臓組織よりも固いため、縫合糸の存在は、活動力及び機械的刺激の両方の直接測定を阻害した。この制限は、生分解性縫合糸の使用によって将来の研究において克服することができる。従って、提示される電気生理学的測定(図21を参照されたい)を用いて、条件付けられた細胞の機能的成熟を正確に測定した。hERG電流、IK1電流、細胞電気容量、休止膜電位、最大脱分極速度、活動電位のピーク電圧、活動電位持続時間及び自動性の全ての測定値は、EB対照において培養されたものと比較して、組織鎖において培養された心筋細胞において改善を示した。組織鎖の電気刺激はhERG、IK1及び細胞電気容量を増強したが(図21a〜図21bを参照されたい)、他の測定によれば刺激された組織鎖と非刺激組織鎖との間に差異はなかった。具体的には、活動電位中の膜脱分極の最大速度は、6Hzと対照組織鎖との間で異ならず(P=0.5248)(図21e、122.5±9.30mV/ms;6Hz対111.8±14.67mV/ms;CTRLを参照されたい)、組織鎖群間のNa+電流密度の差異の欠如と相関する観察であった(図23dを参照されたい)。Vrestは、単一の単離された筋細胞のパッチクランプ記録(-98.58±2.87mV;6Hz対-99.44±5.37mV;CTRL)又はインタクトな組織鎖中の鋭い微小電極記録(-97.08±3.95mV;6Hz対-98.5±6.09mV;CTRL、P=0.8425、図24を参照されたい)を用いた場合、組織鎖群間で異ならなかった(P=0.88)。6Hzで刺激された組織鎖はまた、1Hzから5.5Hzまでの刺激周波数の増加と共に減少する活動電位の持続時間との活動電位持続時間の速度依存的適合を示した(図24を参照されたい)。
図25は、組織鎖中での選択された心臓タンパク質の発現が異なる条件において類似していたことを示す例示的結果を示す。例示的結果は、組織鎖溶解物のウェスタンブロッティングにより評価された全心臓ミオシン重鎖発現(図25a)及びホスホランバン発現(図25b)を示す(n=3)。図25a〜図25bは、hESC由来心筋細胞Hes2細胞株に関する結果を示す。
バイオチューブ
A.例示的な中空の/灌流可能なワイヤの実施形態(すなわち、バイオチューブ)の構造、調製、及び使用
第2の実施形態において、本発明は、ウェル又はチャネル、チャネルの長さにわたって支持される、又は吊り下げられる管腔を含む長手足場を有するバイオリアクターを含む灌流可能な管腔を含む三次元組織を増殖させるためのバイオリアクターデバイスであって、バイオリアクター及びチャネルが、管腔を含む組織鎖を形成するのに十分な播種された細胞を受け取るように構成されるデバイスに関する。心臓細胞(又は他の電気的に刺激された細胞)を含む実施形態において、バイオリアクターを、バイオリアクターのチャネルを横断する電界を生成するように構成される電極を含むように更に構成することができる。電界の方向は任意の方向にあってよいが、好ましくは、チャネル(及び得られる組織鎖)の長さに対して平行である方向にあるか、又はチャネル(及び得られる組織鎖)の長さに対して垂直である方向にある。本明細書で用いられるように、本発明の第2の実施形態を「バイオチューブ」と呼ぶことができ、それだけに限定されないが、組織鎖自体(すなわち、本明細書に記載されるバイオリアクターデバイス上で増殖する細胞)又は組織鎖とバイオリアクターとを一緒に含む系を指してもよい。バイオチューブはまた、本明細書ではBIOTUBE(商標)のその商業名を指してもよく、組織鎖自体、又は組織鎖と、組織鎖が増殖したか、若しくは置かれたバイオリアクターデバイスとを含む系の両方を包含する。この実施形態では、デバイスを、管腔を含む複数の三次元組織鎖を同時に増殖させることができるような、複数のバイオリアクターチャネル及び長手足場を含む構成にスケールアップすることができる。この第2の実施形態はまた、バイオリアクター中で組織鎖を増殖させるための方法、三次元組織鎖自体、バイオリアクターと増殖した組織鎖の両方を含む系、並びにそれだけに限定されないが、(a)実験的薬理学的薬剤(それだけには限定されないが、小分子薬物、生物製剤、核酸に基づく薬剤を含む)の有効性及び安全性(毒性を含む)の試験、(b)薬理学的薬剤(それだけには限定されないが、小分子薬物、生物製剤、核酸に基づく薬剤を含む)の薬物動態及び/又は薬力学の定義付け、(c)薬理学的薬剤(それだけには限定されないが、小分子薬物、生物製剤、核酸に基づく薬剤を含む)の特性及び対象に対する治療効果の特徴付け、(d)新しい薬理学的薬剤のスクリーニング、(e)損傷組織及び/又は患部組織を処置するための再生医療における使用のための埋め込み型の工学的に作製した組織の提供[例えば、電気伝導の欠陥を有する患者を含む心疾患状態を研究するための本開示の組織構築物、デバイス、及び/又は系の使用(iPSC-CM)]、並びに(f)オーダーメイド医療を含む様々な適用において組織鎖(若しくは組織鎖を含む系)を使用及び/又は試験する方法に関する。この実施形態では、デバイスを、6ウェル、12ウェル、24ウェル、96ウェル、384ウェル、及び1536ウェルプレート等のマルチウェルプレートで構成することができる。
例示的方法及び分析
実施例1のデバイスの調査のために、新生児ラット心筋細胞又はヒトESC由来心筋細胞を、上記のように取得した。或いは、HES3 hESCのNKX2-5遺伝子座中に挿入されたeGFP cDNAを含有するNKX2-5-eGFPリポーターヒト胚性幹細胞(hESC)株22を、記載23のように維持した。心臓分化の前に、TrypLE Express(Gibco社)を用いて細胞を単一の細胞に渡し、薄層の成長因子が減少したMatrigel(BD Biosciences社)上に260,000細胞/cm2の密度でプレーティングし、マウス胚性線維芽細胞条件培地(MEF-CM)を用いて培養した。心臓分化を誘導するために、マトリックスサンドイッチプロトコールを、50〜100ng/mLのアクチビンA及び7〜10ng/mLのBMP4を用いて記載24のように用いた。得られる心筋細胞単層培養物を、以前に記載19のように19日目に消化した。
灌流可能心臓組織鎖の生成及び特徴付け
一次新生児ラット及びhESC由来の心筋細胞を用いて、灌流可能心臓組織鎖を生成した。
図31は、ヒトのチューブを鋳型とする組織鎖上での一酸化窒素(NO)処理の例示的結果を示す。図31aは、SNP(200mM)を0.5時間、6時間、及び24時間灌流した後のチューブ壁を通過するNO量の定量化を示す。図31bは、24時間のNO処理が基底レベルと比較して組織鎖の鼓動を有意に減速させたが、非処理組織鎖においては有意な変化はなかった(n=3/群、p<0.01)ことを示す。図31cは、画像分析による定量化を示し、24時間のNO処理後の組織鎖の鼓動速度が基底レベルと比較して低頻度であったことを示している。図31dは、対照(右)と比較したNO処理された組織鎖(左)内のα-アクチニン構造の破壊を示す。
図32は、灌流及び電気刺激と共に培養された組織鎖の機能特性を示す例示的結果を示す。図32aは、hESC由来心筋細胞に基づく電気刺激され、灌流された組織鎖が、非刺激対照と比較して低い興奮閾値を有していたことを示す(***、p<0.001)。図32bは、hESC由来心筋細胞に基づく電気刺激され、灌流された組織鎖が、非刺激対照と比較して高い最大捕捉率を有していたことを示す(*、p<0.05)。
バイオロッド
図33は、薬物探索経路の典型的なシナリオを記載する。理解されるように、薬物の探索及び開発は、in vitroの実験細胞及び動物モデルにおける薬理学的効果の実証から始まり、薬物の安全性及び有効性試験、臨床及び前臨床試験で終わる、達成が困難な試験プロセスからなる。ごく少数の化合物のみが安全かつ有効な新薬としてFDAの認可を受けると見積もられている。およそ25%の化合物が、前臨床毒性試験において排除される。したがって、前臨床開発における有意な数の薬物候補は、試験系における許容できないレベルの毒性のため、この段階から前進することができない。失敗の多くが、現在の方法及び技術を用いて評価するのが困難である薬物により引き起こされる心臓毒性効果と関連していた。
第3の実施形態において、本発明は、収縮力を測定するのに好適である三次元組織を増殖させるためのバイオリアクターデバイスに関する。
例示的方法及び分析
心筋細胞を、ヒト胚性幹細胞株(hESC、Hes2)から誘導した。胚様体(EB)を心血管系列に分化させ、デバイス1の方法に以前に記載されたように解離させた。細胞を播種する前に、マイクロウェルの表面を5%(w/v)プルロニック酸(Sigma社、P2443)で洗浄した後、生物安全キャビネット中で空気乾燥させた。hESC由来心筋細胞を、0.45g/mlグルコース、1%(v/v)HEPES、10%(v/v)Matrigel(BD Biosciences社)、及び0.2g/ml NaHCO3を添加したI型コラーゲン系ゲル[1N NaOHにより中和された3.0mg/mlのラット尾部I型コラーゲン(BD Biosciences社)及び製造業者により記載された10×M199培地]中、2億個/ml(別途特定しない限り)で懸濁した。次いで、懸濁された心筋細胞を細胞培養チャネル中に播種した(ウェルあたり2.5μl)。ゲル化を誘導するために37℃で30分間インキュベートした後、適切な培地を添加した。播種後、細胞を7日間、培養物中で保持して、コラーゲンマトリックスの再モデリング及びワイヤの周囲への集合を可能にした。心臓組織鎖を、2〜3日毎に培地を交換しながら、最大で21日間にわたって培養物中で保持した。好ましくは、組織鎖を少なくとも2週間、培養物中で保持して、成熟を可能にするべきである;しかしながら、最大培養期間に関する制限はない。心臓組織鎖を播種して、長期培養における組織の安定性及び再現性を観察した。播種後、組織鎖の明視野画像(例えば、図39Aを参照されたい)を、光学顕微鏡(Olympus社、CKX41)を用いて毎日撮影し(n=3/群)、4つの異なる位置での組織鎖の直径を、imageJを用いて分析した(例えば、図39Bを参照されたい)。また、組織鎖の長さを、同じ方法を用いて分析した。
医薬品開発において払われた多大の努力及び費用にも関わらず、心臓に関連する副作用のために撤回にいたる、市場に入る多くの薬物が依然として存在する。多くの研究グループが、現在は、臨床試験が開始される前に資格のない薬物候補を取り除くための薬物候補の心臓組織特異的in vitroスクリーニングに焦点を合わせている55〜59。本出願のための良好なプラットフォームを設計するために、様々な基準を考慮することができる。まず第1に、ウェル中の薬物濃度に影響しないことが、デバイス中で用いられる材料にとって有用であり得る。従って、プラットフォーム全体を、不活性の非吸収性材料を用いて製作することができる。PDMSは、微細な特徴に容易に操作及び製作することができる非常に人気がある材料である。従って、多くのグループは、心臓薬物試験のためのマイクロデバイスを構築するためにPDMSを用いている60、61。しかしながら、PDMSは薬物吸収性が高く、この材料への大きく容易な薬物吸収をもたらす大部分の薬物候補の疎水性のため、薬物送達媒体として用いることが認可されている62〜65。この場合、PDMS及び他の薬物吸収性ポリマーは、デバイス中で試験している間薬物と接触して用いることはできない。
容易な取り扱い及び長期の観察を可能にする。
組織工学分野における高スループットプラットフォームを提供する。
薬物試験のための完全な薬物不活性環境を提供する。
PDMSを含まない。
高い忠実度の心臓組織。
成熟を押し進める電気刺激を含む。
異なる硬化エネルギーを用いたポリマーの重合、及びポリマー単位組成/比によるポリマーワイヤ(すなわち、屈曲性エレメント)の制御された(すなわち、調整可能な)機械的特性。
in situでの長期的及び終点評価。
カルシウム移行測定。
IHC染色。
様々な適用を可能にする他の材料への1つの側面をおそらく変化させる。
Ptワイヤを用いる点電気刺激。
磁場を用いる機械的伸長。
バイオブランチ/アンギオチップ
A.例示的血管形成組織培養実施形態(すなわち、バイオブランチ/アンギオチップ)の構造、調製、及び使用
第4の実施形態において、本発明は、1つ又は複数の管腔通路を有する三次元分枝状組織を含む(例えば、血管形成された三次元組織構造を模倣する)三次元組織を増殖させるためのバイオリアクターデバイスに関する。本発明のこの実施形態は、播種された細胞を増殖させるための第1の部分と、第1の部分を通過する相互接続されたチャネルを提供するための第2の部分とを含有する、三次元形状の足場又は細胞外マトリックス単位を有するバイオリアクターを含んでもよい。バイオリアクターを、生物学的血管構造を模倣するように構成することができる。足場は、播種された細胞のための支持体として役立ち、チャネル、好ましくは灌流可能なチャネルのネットワークが形成される組織構造を形成することができる。また、チャネルのネットワークは、チャネルの透過性を促進する、並びに細胞(例えば、単球)の移動を容易にするためにチャネル壁上に微小孔(直径10〜20μm)を含んでもよい。バイオリアクターを、バイオリアクターを横断する電界を生成するために構成される電極を含むように更に構成することができる。電界の方向は任意の方向にあってもよいが、好ましくは、一般的には足場の長手方向軸と平行である方向にある。別の実施形態では、電界の方向は、一般的には足場の長手方向軸と垂直にあってもよい。本明細書で用いられる場合、本発明の第4の実施形態を、「バイオブランチ」と呼ぶことができ、それだけに限定されないが、三次元組織形成自体(すなわち、本明細書に記載のバイオリアクターデバイス上で増殖する細胞)又は組織形成とバイオリアクターとを一緒に含む系を指してもよい。また、バイオブランチを、組織形成自体、又は組織形成と、組織が増殖した、若しくは置かれたバイオリアクターデバイスとを含む系の両方を包含する、「BIOBRANCH(商標)」のその商業名として本明細書で呼ぶこともできる。この第4の実施形態はまた、分枝状バイオリアクター中で組織を増殖させるための方法、三次元組織自体、バイオリアクターと、増殖した組織との両方を含む系(すなわち、統合されたバイオリアクター)、並びにそれだけに限定されないが、(a)実験的薬理学的薬剤(それだけには限定されないが、小分子薬物、生物製剤、核酸に基づく薬剤を含む)の有効性及び安全性(毒性を含む)の試験、(b)薬理学的薬剤(それだけには限定されないが、小分子薬物、生物製剤、核酸に基づく薬剤を含む)の薬物動態及び/又は薬力学の定義付け、(c)薬理学的薬剤(それだけには限定されないが、小分子薬物、生物製剤、核酸に基づく薬剤を含む)の特性及び対象に対する治療効果の特徴付け、(d)新しい薬理学的薬剤のスクリーニング、(e)損傷組織及び/又は患部組織を処置するための再生医療における使用のための埋め込み型の工学的に作製した組織の提供[例えば、電気伝導の欠陥を有する患者を含む心疾患状態を研究するための本開示の組織構築物、デバイス、及び/又は系の使用(iPSC-CM)]、並びに(f)オーダーメイド医療を含む様々な適用において組織鎖(若しくは組織鎖を含む系)を使用及び/又は試験する方法に関する。
新しい3-Dスタンピング技術を用いて、本実施例は合成生分解性エラストマー[ポリ(オクタメチレンマレイン酸(無水物)クエン酸-POMac]から製造されたAngioChip足場を教示する。AngioChipは、内皮細胞で被覆され、格子マトリックス中に包埋され、様々な型の実質細胞の集合を支援する調整可能な機械的特性を有する内部3-D型の、灌流可能な分枝状微小チャネルネットワークを含有する。ポリマー反応中の架橋エネルギーの量及び/又は異なるポリマー単位の比率を少なくとも調整することにより、調整可能性を達成することができる。例えば、POMacの場合、当業者であれば、より固い特性を有するより疎水性の高いポリマーを作製するためにクエン酸の量を減少させることができる。この設計により、実質中への細胞播種のための材料選択から工学的に作製した血管ネットワークのための材料選択を効率的に切り離し、開いたチャネルを維持しながら大規模な再モデリングが可能になった。血管壁へのナノ細孔及び微小孔の組込みは、血管透過性を増強し、細胞間クロストーク及びモデル炎症細胞の溢出を許容した。AngioChipを用いて工学的に作製された、血管形成した肝臓組織及び心臓組織は、その内部血管構造を通して送達された臨床的に関連する薬物をプロセシングすることが示された。また、AngioChip心臓組織をラット後肢の大腿血管に直接外科吻合により埋め込んで、直接血液灌流を確立した。
多細胞インタフェースチップの工学的作製の成功は、閉じた2-Dのマイクロ流体プラットフォーム中での異なる臓器(例えば、肺、腸)の血管インタフェースに主に焦点を当ててきた。しかしながら、固形臓器(例えば、心筋、肝臓)について、組織レベルでの組織的構造の形成は、3-D環境を含む。例えば、心筋の肉眼的収縮及び生理学的成熟は、伸長した細胞を含む整列した組織束の形成に依拠する。肝臓組織は幹細胞の3-D凝集を必要とする。実質細胞から構成される現在の3-D微小組織は、血管構造の非存在下で研究されてきたが、血管構造チップは主に実質細胞とは別に研究されてきた。従って、3-Dの機能的組織環境内への必須の血管インタフェースの組込みは、高忠実度の臓器チップモデルに対する重要なステップである。
AngioChip足場を、生分解性エラストマーであるポリ[オクタメチレンマレイン酸(無水物)クエン酸](POMaC)を用いる新しい3-Dスタンピング技術を用いて構築した(図51A)。POMaCは、UV重合性であり、緩和な条件下での迅速な集合を可能にし、加水分解により分解し、非毒性モノマー(クエン酸、マレイン酸無水物、1,8-オクタンジオール)から合成される(図51A)。3-Dスタンピングを用いて、薄いPOMaCシートを、UV照明下、拡張可能な様式(図51B)で予めパターン化し、互いの上に、層ずつにスタンプして、数μm以下の正確なアラインメントを有する、複雑な吊り下げられた構造、及び内部空洞を形成させた。POMaCは、PDMSの表面上でのフリーラジカル重合を酸素誘導的に阻害し、境界面のPOMaC層を重合しないままにするため、光架橋後にガラス(強い)及びポリジメチルシロキサン(PDMS)(弱い)への非永続的かつ示差的な接着を示した。この特徴を用いて、パターン化されたPOMaCシートを強固に転移させ、整列させ、1つの基質(PDMS)から遊離させた後、ガラス基質により支持されるPOMaC構造に結合させた(図51B)。この方法は、従来の3-D印刷に関するような空中に生物材料を印刷する課題を回避し、犠牲となる材料の使用を回避した。3-Dスタンピングにより、1-Dチューブ(図56e)から、実質細胞を支持するように調整された、格子マトリックス内の血管床を模倣する(図f、g、h及び図51b)、2-Dの分枝する導管(図56f)又は3-Dの分枝状ネットワーク(図56g)への様々な複雑な構造へのPOMaCのパターン形成が可能になった。
AngioChip足場設計において、本発明者らは、実質空間のための材料選択から工学的に作製された血管ネットワークのための材料選択を効率的に切り離すことによって、本発明者らは実質細胞の生理学的再モデリングを持続させながら、血管構造の初期構築を制御し、in vitro及びin vivoでの即時の灌流を確立することができた。AngioChip足場は実質細胞の集合の前に、1日以内に完全に内皮化された内蔵型の灌流可能な血管ネットワークを有していたため、この微細工学アプローチは、組織血管形成の遅延をもたらさなかった。新しい3-Dスタンピング技術により、本発明者らは、10μmの孔を有する25μmの薄さのポリマーシートを取り扱って、通常は非常に短距離(約10個の細胞)のうちに有意に崩壊する、わずか2〜3個の細胞の厚さの血管を作出し、したがって、ECと実質空間とのパラクリンシグナリングを持続させることができた。ナノ細孔及び微小孔と組み合わせた薄いチャネル壁は、以前はヒドロゲル系を用いた場合にのみ達成できた、効率的な分子交換を可能にする重要な特徴であった。この設計により、血管形成された3-D組織モデル中への細胞溢出、及び伝達-拡散による試験薬物の送達のための生理学的に関連する様式が可能になった。異なる臓器中の独特の環境と一致させるために血管透過性を更に微調整するために、臓器特異的ECを用いるべきである。
POMaCの合成。ポリ[オクタメチレンマレイン酸(無水物)クエン酸](POMaC)プレポリマーを調製するために、1,8-オクタンジオール、クエン酸、及びマレイン酸無水物を5:1:4のモル比で混合し、窒素パージ下、160℃で融解した。混合後、温度を140℃に低下させ、混合物を2〜3時間撹拌した。次いで、得られたプレポリマー溶液を、1,6ジオキサン中に溶解し、Direct-Q5 Water Purification System(Millipore社、Billerica、MA)から生成された脱イオン蒸留水中、滴下沈降により精製した。沈降したポリマーを収集し、2日間凍結乾燥した。光架橋の前に、POMaCプレポリマーを5%(w/w)UVイニシエーター(Irgacure 2959、Sigma社)と混合した。ナノ細孔性足場を作製するために、POMaCポリマーを60%(w/w)のポロゲンポリ(エチレングリコール)ジメチルエーテル(PEGDM、Mw約500、Sigma社)とも混合した(図51a)。無孔性足場を、PEGDMを添加せずに作製した。
実施例において本明細書に開示される例示的デバイスは、様々な組織構造の培養及び生成にとって好適であり得る。細胞がin vivoで通常はそうするように成熟及び機能することができるように、in vivoで見出される天然の組織構造を模倣するか、又は再現するin vitroのプラットフォームを提供するために、開示されるデバイスを設計することができる。
アンギオチューブ
序論
本実施例では、本発明者らは、アンギオチューブと命名された灌流可能なマイクロチューブが包埋された96ウェルプレートであるAngioTubeプレートを提唱する。包埋されたアンギオチューブを一晩で急速に内皮化させて、血管模倣体を形成させることができる。アンギオチューブの周囲に、心筋細胞、肝細胞、平滑筋、及び有足細胞等の様々な細胞を集合させて、機能的3-D組織を形成させることができる。この単純な構成を普遍的に適用して、様々な組織型に3-D血管インタフェースを組み込むことができる。アンギオチューブは、小さい生体分子と大きい生体分子の交換のためのパターン化された10μmの微小孔を有する薄いチャネル壁(25〜50μm)を有し、並びに血管インタフェースを横断する、単球等の細胞の移動を可能にする。従って、血管壁を横断する細胞間相互作用、血管透過性、及び走化性を、全て試験することができる。
AngioTubeマルチウェル灌流可能系は、各チャンバーがウェル内に配置された透過可能/灌流可能なチューブの周囲で3D組織鎖を播種、増殖させるための1つ又は複数のウェルを含有する、チャンバーのアレイを含む(図75)。各チャンバーはまた、組織鎖を固定するための少なくとも2つの対立するエレメントを含有してもよく、3D組織鎖の収縮/弛緩サイクル中にその動きを識別及び測定することができる(図75)。また、チャンバーを、心臓組織を刺激するための電極と共に構成することもできる。
アンギオチューブプレートは、様々な型の組織を作出するために普遍的構成を用いる多用途のプラットフォームである。その構成は単純であるが、3-D環境における内蔵型血管インタフェースにわたる複雑な細胞相互作用を再現することができる。最も重要なことに、その設定は多臓器構成に拡大するために天然に適合化される。従来の96ウェルプレート形式のアンギオチューブプレートも、ロボット液体分注装置及びマルチウェルプレートリーダー等の、高スループット薬物毒性スクリーニングにおける存在する産業基盤に容易に適合化される。
バイオワイヤ(in vitroでの慢性薬物曝露のヒト幹細胞由来心臓モデル)
疾患の分子ベースにおける重要な洞察を提供する際に、動物モデル系が有益であった。そのような情報はヒト疾患の研究に上手く適用されてきたが、この翻訳はヒト細胞に基づくモデルの利用可能性によって有意に強化される。ヒト心筋細胞の生理はげっ歯類とは有意に異なるため、これは心血管疾患にとって特に重要である。ここで、本発明者らは、組織工学及びヒト胚性幹細胞由来心筋細胞(hESC-CM)を介してヒト心筋の3次元モデルを使用して、hESC-CMがイソプロテレノール、エンドセリン-1又はアンギオテンシンIIを用いる慢性処置に対して応答し、慢性薬物曝露と適合する変化を受けることができるかどうかを問題にした。本発明者らは、イソプロテレノール、エンドセリン-1又はアンギオテンシンIIで処理されたhESC-CMが、筋原線維整列の破壊、細胞サイズの増大、及び収縮力の有意な低下を示したことを示す。イソプロテレノール処理されたhESC-CM組織は、ヒト心不全の現在の至適基準バイオマーカーである、脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)及び心房性ナトリウム利尿因子(ANF)遺伝子発現の誘導を示す。BNPはまた、イソプロテレノールとエンドセリン-1の両方で処理された細胞の条件培地中にも見出される。これは、hESC-CMが適切な環境ストレスシグナルに応答し、in vivoでの慢性薬物曝露と適合する変化を受けることができることを示している。
心疾患をモデル化し、新しい薬物の安全性及び有効性を試験するためには、動物モデルが一般的に用いられる。相対的な入手可能性及びゲノムを正確に操作する可能性のため、マウスが最も一般的に用いられる動物モデルである[1]。しかしながら、マウスとヒトの心臓生理には有意差がある。例えば、マウスの心拍はヒトよりも10倍速い。α-及びβ-ミオシン重鎖等の収縮タンパク質も、マウスとヒトにおいて示差的発現を有する。更に、マウス心筋細胞の再分極は、Ito、IK,slow1、IK,slow2、ISSイオンチャネルによって主に駆動されるが、ヒト心筋細胞においては、それはIkr及びIksによって主に駆動される[1〜3]。これは、薬物に対する異なる応答をもたらし、従って、薬物スクリーニングモデルとしてのその効率的使用を阻害し得る。
ヒト胚性幹細胞の維持及び分化。本発明者らは、記載[5、16]されたように維持されたHes2 hESC株から誘導された心筋細胞を用いた。胚様体(EB)を、以前に記載[5、16]のように心血管系列に分化させた。簡単に述べると、EBを、BMP4(1ng/ml)を含有するStemPro-34(Invitrogen社)培地中での培養により生成した。1日目に、EBを収獲し、誘導培地[StemPro-34、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF;2.5ng/ml)、アクチビンA(6ng/ml)及びBMP4(10ng/ml)]中に懸濁した。4日目に、誘導培地からEBを収獲し、血管内皮成長因子(VEGF;10ng/ml)及びDKK1(150ng/ml)を添加したStemPro-34中で再培養した。8日目に、培地を再度変更し、実験の持続期間にわたってVEGF(20ng/ml)及びbFGF(10ng/ml)を含有するStemPro-34中でEBを培養した。培養物を、最初の12日間については低酸素環境(5%CO2、5%O2)中で維持した後、残りの培養期間については5%CO2中に移した。EBを、バイオワイヤ中への播種のために20日目(EBd20)に解離させた。
心臓の構造は高度に洗練されている。in vitroでその特徴のいくつかを複製するために、本発明者らは、本発明者らのin vitroアッセイにおいて以前に記載された[8]、バイオワイヤ等の3次元の自己集合した心臓組織模倣体を用いた。胚様体の解離から得られたヒトESC由来CMを、I型コラーゲンゲル中に播種した。図82Aに記載されるような、マトリックス再モデリング及びゲル圧縮[8]を可能にする、培養物中で1週間後、1週間にわたるイソプロテレノール(ISO、100nM)、エンドセリン-1(Et-1、150nM[17、24])、又はアンギオテンシンII(AngII、200nM)を用いる処理により、バイオワイヤを異なる化合物に慢性的に曝露した。心臓毒性及びin vivoでその結果生じる心臓肥大の原因となる慢性処置を複製するために、このプロトコールを選択した[18]。次いで、本発明者らは、サルコメア構造、胎児遺伝子プログラムの発現、脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)及びトロポニンの分泌、細胞サイズ及び収縮力の変化を分析することにより、ヒトESC由来CMの変化がin vivoで記載される変化と一致するかどうかを評価した。
以下の参考文献のそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。
(参考文献)
Claims (84)
- 組織鎖を培養するためのバイオリアクターであって、それぞれがその中で三次元組織鎖を成長させるように構成されたチャンバーを含む複数のウェルと、それぞれのチャンバーに取り付けられた1つ又は複数の変形可能な足場エレメントとを含むバイオリアクター。
- マルチウェルプレートである、請求項1に記載のバイオリアクター。
- 12個のウェル、96個のウェル、384個のウェル、又は1536個のウェルを有するマルチウェルプレートである、請求項2に記載のバイオリアクター。
- ポリマーから構成される、請求項1に記載のバイオリアクター。
- ポリマーが生分解性ポリマーである、請求項4に記載のバイオリアクター。
- 生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、若しくはポリ(カプロラクトン)、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシアルカン酸、キトサン、ヒアルロン酸、ヒドロゲル、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(L-ラクチド)(PLA)、又はその任意の組合せである、請求項5に記載のバイオリアクター。
- ポリマーが、ポリ(ジメチルシロキサン(PDMS))、ポリ(メチルメタクリレート(PMMA))、ポリスチレン、ポリ(セバシン酸グリセロール)、クエン酸を含まないPOMac、ポリ(ε-カプロラクトン)、ポリウレタン、絹、若しくはナノファブリケーション材料、又はそのコポリマー若しくは混合ポリマーである、請求項4に記載のバイオリアクター。
- ポリマーがナノ構造でドーピングされている、請求項7に記載のバイオリアクター。
- 変形可能な足場エレメントが金属、絹、又はポリマーから構成される、請求項1に記載のバイオリアクター。
- 変形可能な足場エレメントが、腸管材料、モノクリル、ポリグリコリド、プロレン、ポリグラクチン、ポリジオキサノン、ポリプロピレン、ナイロン、又はポリエステルから構成される、請求項1に記載のバイオリアクター。
- チャンバーが、細胞によって播種されるように構成されている、請求項1に記載のバイオリアクター。
- 細胞が、心筋細胞、肝細胞、腎細胞、軟骨細胞、皮膚細胞、収縮細胞、血液細胞、免疫系細胞、生殖細胞、神経細胞、上皮細胞、ホルモン分泌細胞、骨髄細胞、又は幹細胞である、請求項11に記載のバイオリアクター。
- それぞれのチャンバーに取り付けられている変形可能な足場エレメントが、チャンバーの長手方向軸の配向に対して実質的に垂直な配向、実質的に平行な配向、又は実質的に対角の配向にある、請求項1に記載のバイオリアクター。
- 変形可能な足場エレメントが、組織鎖が成長した際に組織鎖によって包埋又は部分的に包埋されるように構成されている、請求項1に記載のバイオリアクター。
- 変形可能な足場エレメントが、成長した組織鎖によって被包又は部分的に被包されるように構成されており、組織鎖が変形可能な足場エレメントの動きと連動して動くようにそれに付着している、請求項1に記載のバイオリアクター。
- バイオリアクターの成長チャンバーを通る電流を生じるように構成された一対の電極を更に含む、請求項1に記載のバイオリアクター。
- 組織鎖の収縮力を測定するためのマルチウェルバイオリアクターであって、
平面上にパターンで配置された複数の密封されたウェルを有するデバイスと、
それぞれがその中に播種された細胞から組織鎖を成長させるのに適した複数の成長チャンバーであって、それぞれの密封されたウェルが単一の成長チャンバーで構成されている成長チャンバーと、
成長チャンバー内で形成された後に組織鎖によって被包されるように構成されている、それぞれの成長チャンバーと柔軟に接続された複数の変形可能な足場エレメントと
を含むバイオリアクター。 - マルチウェルプレートである、請求項17に記載のバイオリアクター。
- 12個のウェル、96個のウェル、384個のウェル、又は1536個のウェルを有するマルチウェルプレートである、請求項17に記載のバイオリアクター。
- ポリマーから構成される、請求項17に記載のバイオリアクター。
- ポリマーが生分解性ポリマーである、請求項19に記載のバイオリアクター。
- 生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、若しくはポリ(カプロラクトン)、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシアルカン酸、キトサン、ヒアルロン酸、ヒドロゲル、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(L-ラクチド)(PLA)、又はその任意の組合せである、請求項21に記載のバイオリアクター。
- ポリマーが、ポリ(ジメチルシロキサン(PDMS))、ポリ(メチルメタクリレート(PMMA))、ポリスチレン、ポリ(セバシン酸グリセロール)、クエン酸を含まないPOMac、ポリ(ε-カプロラクトン)、ポリウレタン、絹、若しくはナノファブリケーション材料、又はそのコポリマー若しくは混合ポリマーである、請求項20に記載のバイオリアクター。
- ポリマーがナノ構造でドーピングされている、請求項20に記載のバイオリアクター。
- 変形可能な足場エレメントが金属、絹、又はポリマーから構成される、請求項17に記載のバイオリアクター。
- 変形可能な足場エレメントが、腸管材料、モノクリル、ポリグリコリド、プロレン、ポリグラクチン、ポリジオキサノン、ポリプロピレン、ナイロン、又はポリエステルから構成される、請求項17に記載のバイオリアクター。
- 長手チャンバーが、細胞によって播種されるように構成されている、請求項17に記載のバイオリアクター。
- 細胞が、心筋細胞、肝細胞、腎細胞、軟骨細胞、皮膚細胞、収縮細胞、血液細胞、免疫系細胞、生殖細胞、神経細胞、上皮細胞、ホルモン分泌細胞、骨髄細胞、又は幹細胞である、請求項27に記載のバイオリアクター。
- それぞれの長手チャンバーに柔軟に接続された変形可能な足場エレメントが、長手チャンバーの配向に対して実質的に垂直な配向、実質的に平行な配向、又は実質的に対角の配向にある、請求項17に記載のバイオリアクター。
- 変形可能な足場エレメントが、成長した組織鎖によって被包又は部分的に被包された後にそれに付着しており、変形可能な足場エレメントの動きと連動して動く、請求項17に記載のバイオリアクター。
- バイオリアクターの成長チャンバーを通る電流を生じるように構成された一対の電極を更に含む、請求項16に記載のバイオリアクター。
- 治療剤への曝露により生じた、その中に形成された組織鎖の収縮性に対する効果の測定における、請求項1又は17に記載のバイオリアクターの使用。
- 毒素への曝露により生じた、その中に形成された組織鎖の収縮性に対する効果の測定における、請求項1又は17に記載のバイオリアクターの使用。
- (a)実験的薬理学的薬剤の有効性及び安全性(毒性を含む)の試験、(b)薬理学的薬剤の薬物動態学及び/又は薬力学の定義付け、(c)薬理学的薬剤の特性及び対象に対する治療効果の特徴付け、(d)新しい薬理学的薬剤のスクリーニング、並びに(e)損傷組織及び/又は患部組織を処置するための再生医療における使用のための埋め込み型の工学的に作製した組織の提供における、請求項1又は17に記載のバイオリアクターの使用。
- 組織の収縮力に対する試験薬剤の効果を測定する方法であって、
(a)請求項1又は17に記載のバイオリアクターの組織鎖の収縮力を測定する工程と、
(b)試験薬剤が収縮力に影響を与えるのに十分な条件下で、バイオリアクターの組織鎖を試験薬剤と接触させる工程と、
(c)試験薬剤への曝露後の、組織鎖の収縮力を測定する工程と、
(d)(a)と(c)とを比較することによって、試験薬剤が収縮力に影響を与えるかどうかを決定する工程と
を含み、収縮力を測定する工程が、静止位置から第2の位置への、変形可能な足場エレメント上の組織鎖によって課された動きの量を測定することを含む方法。 - 収縮力を顕微鏡画像化と併せて測定する、請求項35に記載の方法。
- バイオリアクターがマルチウェルプレートを含む、請求項35に記載の方法。
- バイオリアクターが、12個のウェル、96個のウェル、384個のウェル、又は1536個のウェルを有するマルチウェルプレートである、請求項35に記載の方法。
- バイオリアクターがポリマーから構成される、請求項35に記載の方法。
- ポリマーが生分解性ポリマーである、請求項39に記載の方法。
- 生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、若しくはポリ(カプロラクトン)、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシアルカン酸、キトサン、ヒアルロン酸、ヒドロゲル、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(L-ラクチド)(PLA)、又はその任意の組合せである、請求項40に記載の方法。
- ポリマーが、ポリ(ジメチルシロキサン(PDMS))、ポリ(メチルメタクリレート(PMMA))、ポリスチレン、ポリ(セバシン酸グリセロール)、クエン酸を含まないPOMac、ポリ(ε-カプロラクトン)、ポリウレタン、絹、若しくはナノファブリケーション材料、又はそのコポリマー若しくは混合ポリマーである、請求項39に記載の方法。
- ポリマーがナノ構造でドーピングされている、請求項39に記載の方法。
- 足場が金属、絹、又はポリマーから構成される、請求項39に記載の方法。
- 足場が、腸管材料、モノクリル、ポリグリコリド、プロレン、ポリグラクチン、ポリジオキサノン、ポリプロピレン、ナイロン、又はポリエステルから構成される、請求項39に記載の方法。
- 長手チャンバーが、細胞によって播種されるように構成されている、請求項39に記載の方法。
- 細胞が、心筋細胞、肝細胞、腎細胞、軟骨細胞、皮膚細胞、収縮細胞、血液細胞、免疫系細胞、生殖細胞、神経細胞、上皮細胞、ホルモン分泌細胞、骨髄細胞、又は幹細胞である、請求項46に記載の方法。
- それぞれの長手チャンバーに取り付けられている足場が、長手チャンバーの配向に対して実質的に垂直な配向、実質的に平行な配向、又は実質的に対角の配向にある、請求項35に記載の方法。
- 足場が、組織鎖が成長した際に組織鎖によって包埋又は部分的に包埋されるように構成されている、請求項35に記載の方法。
- 足場が、成長した組織鎖によって被包又は部分的に被包されるように構成されており、組織鎖が足場の動きと連動して動くようにそれに付着している、請求項35に記載の方法。
- 組織に対する試験薬剤の安全性及び有効性を評価する方法であって、
(a)請求項1又は17に記載のバイオリアクターの組織鎖を試験薬剤と接触させる工程と、
(b)安全性及び/又は有効性の指標となる1つ又は複数の生理的パラメータに対する効果を測定する工程と、
(c)(b)を、試験薬剤に曝露させていない対照バイオリアクターから測定した、同じ生理的パラメータと比較する工程と、
を含み、(c)と比較した、(b)における生理的パラメータの統計的に有意な変化が、試験薬剤が安全性及び/又は有効性を欠くことを示す方法。 - バイオリアクターがマルチウェルプレートを含む、請求項51に記載の方法。
- バイオリアクターが、12個のウェル、96個のウェル、384個のウェル、又は1536個のウェルを有するマルチウェルプレートである、請求項51に記載の方法。
- バイオリアクターがポリマーから構成される、請求項51に記載の方法。
- ポリマーが生分解性ポリマーである、請求項54に記載の方法。
- 生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、若しくはポリ(カプロラクトン)、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシアルカン酸、キトサン、ヒアルロン酸、ヒドロゲル、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(L-ラクチド)(PLA)、又はその任意の組合せである、請求項55に記載の方法。
- ポリマーが、ポリ(ジメチルシロキサン(PDMS))、ポリ(メチルメタクリレート(PMMA))、ポリスチレン、ポリ(セバシン酸グリセロール)、クエン酸を含まないPOMac、ポリ(ε-カプロラクトン)、ポリウレタン、絹、若しくはナノファブリケーション材料、又はそのコポリマー若しくは混合ポリマーである、請求項54に記載の方法。
- ポリマーがナノ構造でドーピングされている、請求項54に記載の方法。
- 足場が金属、絹、又はポリマーから構成される、請求項51に記載の方法。
- 足場が、腸管材料、モノクリル、ポリグリコリド、プロレン、ポリグラクチン、ポリジオキサノン、ポリプロピレン、ナイロン、又はポリエステルから構成される、請求項51に記載の方法。
- 長手チャンバーが、細胞によって播種されるように構成されている、請求項51に記載の方法。
- 細胞が、心筋細胞、肝細胞、腎細胞、軟骨細胞、皮膚細胞、収縮細胞、血液細胞、免疫系細胞、生殖細胞、神経細胞、上皮細胞、ホルモン分泌細胞、骨髄細胞、又は幹細胞である、請求項61に記載の方法。
- それぞれの長手チャンバーに取り付けられている足場が、長手チャンバーの配向に対して実質的に垂直な配向、実質的に平行な配向、又は実質的に対角の配向にある、請求項51に記載の方法。
- 足場が、組織鎖が成長した際に組織鎖によって包埋又は部分的に包埋されるように構成されている、請求項51に記載の方法。
- 足場が、成長した組織鎖によって被包又は部分的に被包されるように構成されており、組織鎖が足場の動きと連動して動くようにそれに付着している、請求項51に記載の方法。
- 組織鎖を培養するためのバイオリアクターを製作する方法であって、
(a)それぞれがその中で三次元組織鎖を成長させるのに適した長手チャンバーを用いて形成されている、密封されたウェルのアレイを含むプレートを微細製作する工程と、
(b)長手チャンバー内で形成された後に組織鎖によって被包されるように構成されている、一対の直線状の足場をそれぞれの長手チャンバーに取り付ける工程と
を含み、直線状の足場が、長手チャンバーに対して概して長手方向に配向している方法。 - バイオリアクターがマルチウェルプレートを含む、請求項66に記載の方法。
- バイオリアクターが、12個のウェル、96個のウェル、384個のウェル、又は1536個のウェルを有するマルチウェルプレートを含む、請求項66に記載の方法。
- バイオリアクターがポリマーから構成される、請求項66に記載の方法。
- ポリマーが生分解性ポリマーである、請求項69に記載の方法。
- 生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、若しくはポリ(カプロラクトン)、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシアルカン酸、キトサン、ヒアルロン酸、ヒドロゲル、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(L-ラクチド)(PLA)、又はその任意の組合せである、請求項70に記載の方法。
- ポリマーが、ポリ(ジメチルシロキサン(PDMS))、ポリ(メチルメタクリレート(PMMA))、ポリスチレン、ポリ(セバシン酸グリセロール)、クエン酸を含まないPOMac、ポリ(ε-カプロラクトン)、ポリウレタン、絹、若しくはナノファブリケーション材料、又はそのコポリマー若しくは混合ポリマーである、請求項69に記載の方法。
- ポリマーがナノ構造でドーピングされている、請求項69に記載の方法。
- 足場が金属、絹、又はポリマーから構成される、請求項66に記載の方法。
- 足場が、腸管材料、モノクリル、ポリグリコリド、プロレン、ポリグラクチン、ポリジオキサノン、ポリプロピレン、ナイロン、又はポリエステルから構成される、請求項66に記載の方法。
- 長手チャンバーに細胞を播種する工程を更に含む、請求項66に記載の方法。
- 細胞が、心筋細胞、肝細胞、腎細胞、軟骨細胞、皮膚細胞、収縮細胞、血液細胞、免疫系細胞、生殖細胞、神経細胞、上皮細胞、ホルモン分泌細胞、骨髄細胞、又は幹細胞である、請求項76に記載の方法。
- バイオリアクターが、バイオリアクターの成長チャンバーを通る電流を生じるように構成された一対の電極を更に含む、請求項66に記載の方法。
- 組織鎖を培養するためのデバイスであって、
組織培養のために種細胞を受けるための長手バイオリアクターチャネルと、
バイオリアクターチャネルの全長の上方に吊り下げられるように支持された長手足場と
を含み、足場が、種細胞が足場の全長に沿って組織構造を形成するための支持体を提供するデバイス。 - 組織鎖を培養するためのデバイスであって、
組織培養のために種細胞を受けるための長手バイオリアクターチャネルと、
バイオリアクターチャネルの全長の上方に吊り下げられるように支持された長手足場と
を含み、足場が、種細胞が全長に沿って組織構造を形成するための支持体を提供し、管腔を有し、管腔を介した組織構造の灌流を可能にするデバイス。 - 流体リザーバーを更に含み、バイオリアクターチャネルの入口が流体リザーバーと流体連結して流体リザーバーから流体を受け取り、バイオリアクターチャネルの出口が陰圧源と流体連結して足場の管腔を通る流体の流れを促進する、請求項80に記載のデバイス。
- 分枝状の組織を培養するためのデバイスであって、
組織培養のために種細胞を受けるためのバイオリアクターチャンバーと、
バイオリアクターチャンバーに受け入れられている足場であって、支柱及び灌流チャネルの三次元ネットワークを含み、種細胞が三次元ネットワークの周囲に組織構造を形成するための支持体を提供する足場と
を含むデバイス。 - バイオリアクターチャンバーが、バイオリアクターチャンバーの基部の上方で足場を支持するための複数の突起を含む、請求項82に記載のデバイス。
- 足場が、ヒト又は動物の生体血管構造を模倣するように構成されている、請求項82に記載のデバイス。
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