JP2019165747A - 突然変異免疫グロブリン結合ポリペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
用語「抗体」及び「免疫グロブリン」は、本明細書では互換的に使用され、抗体の断片、抗体又は抗体断片を含む融合タンパク質、及び抗体又は抗体断片を含むコンジュゲートを含むと理解される。
ADNKFNKEQQ NAFYEILHLP NLNEEQRNGF IQSLKDDPSQ SANLLAEAKK LNDAQAPK
配列番号2(SpA Cドメイン)
ADNKFNKEQQ NAFYEILHLP NLTEEQRNGF IQSLKDDPSV SKEILAEAKK LNDAQAPK
配列番号3(プロテインZ)
VDNKFNKEQQ NAFYEILHLP NLNEEQRNAF IQSLKDDPSQ SANLLAEAKK LNDAQAPK
配列番号4(Zvar)
VDAKFDKEQQ NAFYEILHLP NLTEEQRNAF IQSLKDDPSQ SANLLAEAKK LNDAQAPK
いくつかの実施形態では、配列番号1〜4の少なくとも9位のグルタミン残基は、アスパラギン、プロリン及びシステイン以外のアミノ酸に、例えばアラニンに突然変異している。これの利点は、アミド分解に感受性のアスパラギンが導入されないこと、プロリンの導入によって鎖のコンフォメーションが障害されないこと、及びジスルフィド架橋のための部位が導入されないことである。Q9突然変異(例えば、Q9A突然変異)は唯一の突然変異であり得るか、又はポリペプチドは、例えば、位置N3、N6、Q10、E15、H18、N21、N23、N28、G/A29、D36、Q/V40、A/K42、N/E43、L/I44、E47、Q55及びP57の少なくとも1つにおいて、さらなる突然変異も含み得る。これらの位置の1つ以上において、元のアミノ酸残基は、例えば、アスパラギン、プロリン及びシステインではないアミノ酸で置換され得る。元のアミノ酸残基は、例えば、アラニン、バリン、トレオニン、セリン、リジン又はアスパラギン酸で置換され得る。
VDAKFDKEAQ NAFYEILHLP NLTEEQRNAF IQSLKDDPSQ SANLLAEAKK LNDAQAPK
配列番号7 Zvar(Q9A,E15K)
VDAKFDKEAQ NAFYKILHLP NLTEEQRNAF IQSLKDDPSQ SANLLAEAKK LNDAQAPK
配列番号8 Zvar(Q9A,E47T)
VDAKFDKEAQ NAFYEILHLP NLTEEQRNAF IQSLKDDPSQ SANLLATAKK LNDAQAPK
配列番号9 Zvar(Q9A,D36T)
VDAKFDKEAQ NAFYEILHLP NLTEEQRNAF IQSLKTDPSQ SANLLAEAKK LNDAQAPK
配列番号10 Zvar(Q9A,D36A)
VDAKFDKEAQ NAFYEILHLP NLTEEQRNAF IQSLKADPSQ SANLLAEAKK LNDAQAPK
配列番号20 Zvar(Q9T,E47T)
VDAKFDKETQ NAFYEILHLP NLTEEQRNAF IQSLKDDPSQ SANLLATAKK LNDAQAPK
配列番号21
VDAKFDKEAQ NAFYKILHLP NLTEEQRNAF IQSLKTDPSV SKNILAAAKK LNDAQAPK
配列番号22
VDNKFNKEAQ NAFYKILHLP NLTEEQRNAF IQSLKTDPSV SKNILAAAKK LNDAQAPK
配列番号23
VDNKFNKEAQ NAFYKILHLP NLTEEQRAAF IQSLKTDPSV SKNILAAAKK LNDAQAPK
配列番号24 Zvar4
AQ VDAKFDKEQQ NAFYEILHLP NLTEEQRNAF IQSLKDDPSQ SANLLAEAKK LNDAQAPK VDAKFDKEQQ NAFYEILHLP NLTEEQRNAF IQSLKDDPSQ SANLLAEAKK LNDAQAPK VDAKFDKEQQ NAFYEILHLP NLTEEQRNAF IQSLKDDPSQ SANLLAEAKK LNDAQAPK VDAKFDKEQQ NAFYEILHLP NLTEEQRNAF IQSLKDDPSQ SANLLAEAKK LNDAQAPKC
配列番号25 Zvar(Q9A)4
AQ VDAKFDKEAQ NAFYEILHLP NLTEEQRNAF IQSLKDDPSQ SANLLAEAKK LNDAQAPK VDAKFDKEAQ NAFYEILHLP NLTEEQRNAF IQSLKDDPSQ SANLLAEAKK LNDAQAPK VDAKFDKEAQ NAFYEILHLP NLTEEQRNAF IQSLKDDPSQ SANLLAEAKK LNDAQAPK VDAKFDKEAQ NAFYEILHLP NLTEEQRNAF IQSLKDDPSQ SANLLAEAKK LNDAQAPKC
配列番号26 Zvar(Q9A,E15K)4
AQ VDAKFDKEAQ NAFYKILHLP NLTEEQRNAF IQSLKDDPSQ SANLLAEAKK LNDAQAPK VDAKFDKEAQ NAFYKILHLP NLTEEQRNAF IQSLKDDPSQ SANLLAEAKK LNDAQAPK VDAKFDKEAQ NAFYKILHLP NLTEEQRNAF IQSLKDDPSQ SANLLAEAKK LNDAQAPK VDAKFDKEAQ NAFYKILHLP NLTEEQRNAF IQSLKDDPSQ SANLLAEAKK LNDAQAPKC
配列番号27 Zvar(Q9A,E47T)4
AQ VDAKFDKEAQ NAFYEILHLP NLTEEQRNAF IQSLKDDPSQ SANLLATAKK LNDAQAPK VDAKFDKEAQ NAFYEILHLP NLTEEQRNAF IQSLKDDPSQ SANLLATAKK LNDAQAPK VDAKFDKEAQ NAFYEILHLP NLTEEQRNAF IQSLKDDPSQ SANLLATAKK LNDAQAPK VDAKFDKEAQ NAFYEILHLP NLTEEQRNAF IQSLKDDPSQ SANLLATAKK LNDAQAPKC
第2の態様では、本発明は、上記に開示されるいずれかの実施形態によって定義される複数のポリペプチドユニットを含むか、又はこれらから本質的になる、多量体を開示する。多量体は、例えば、二量体、三量体、四量体、五量体又は六量体であり得る。それは、多量体中のすべてのユニットが同一であるホモ多量体であり得るか、又はそれは、1以上のユニットが他のものと異なるヘテロ多量体であり得る。有利には、多量体中のすべてのユニットは、上記に開示される突然変異を含むことなどによって、アルカリ安定性である。ポリペプチドは、ポリペプチドのC末端とN末端との間のペプチド結合によって、直接連結され得る。或いは、多量体中の2つ以上のユニットは、オリゴマー種又はポリマー種を含む要素、例えば最大15アミノ酸又は30アミノ酸、例えば1〜5、1〜10又は5〜10アミノ酸を含む要素によって、連結され得る。好ましくは、このような連結の性質は、タンパク質ユニットの空間的立体構造を不安定化すべきではない。これは、例えば、連結におけるプロリンの存在を回避することによって達成され得る。さらに、連結はまた、好ましくは、アルカリ性環境において、突然変異タンパク質ユニットの特性を損なわない程十分に安定であるべきである。このために、連結がアスパラギンを含有しない場合には、有利である。連結がグルタミンを含有しない場合には、さらに有利であり得る。多量体は、クローニングプロセスに由来するか、又は切断されるシグナル配列由来の残基を構成する複数のアミノ酸残基をN末端にさらに含む。さらなるアミノ酸残基の数は、例えば、15以下、例えば10以下又は5以下であり得る。具体的な例として、多量体は、AQ配列をN末端に含み得る。
a)免疫グロブリンを含む液体サンプルを、上記に開示される分離マトリックスと接触させる工程、
b)洗浄液で分離マトリックスを洗浄する工程、
c)溶出液を用いて、分離マトリックスから免疫グロブリンを溶出する工程、及び
d)クリーニング液で分離マトリックスをクリーニングする工程
を含む。
アスパラギン置換体をコードするオリゴヌクレオチドを使用してツーステップPCRにより、部位特異的突然変異誘発を行った。鋳型として、Z又はCのいずれかの単一ドメインを含有するプラスミドを使用した。PCR断片をE.coli発現ベクター(pGO)にライゲーションした。DNA配列決定を使用して、挿入された断片の正しい配列を確認した。
標準培地中、E.coli K12の発酵により、構築物を細菌のペリプラズム内で発現させた。発酵後、細胞を熱処理して、ペリプラズム内容物を培地中に放出させた。0.2μmの細孔径を有する膜を用いて精密ろ過により、培地中に放出された構築物を回収した。
使用したベースマトリックスは、平均直径85マイクロメートル(容積重量)の堅く架橋されたアガロースビーズであり、米国特許第6602990号の方法にしたがって調製し、Gel Filtration Principles and Methods,Pharmacia LKB Biotechnology 1991,pp6−13に記載されている方法にしたがって、分子量(Mw)110kDaのデキストランについて0.70の逆ゲルろ過クロマトグラフィーKav値に相当する細孔径を有する。
50ml Falconチューブ中の20mLのリガンド溶液(50mg/mL)に、169mgのNaHCO3、21mgのNa2CO3、175mgのNaCl及び7mgのEDTAを追加した。Falconチューブをローラーテーブル上に5〜10分間置き、次いで、77mgのDTEを追加した。還元を45分間超行った。次いで、Sephadex G−25を充填したPD10カラムで、リガンド溶液を脱塩した。276nmのUV吸収を測定することによって、脱塩溶液中のリガンド含量を決定した。
平衡化緩衝液で1mg/mlに希釈したGammanorm 165mg/ml(Oc
tapharma)。
APBリン酸緩衝液20mM+0.15M NaCl、pH7.4(Elsichro
m AB)。
APBリン酸緩衝液20mM+0.15M NaCl、pH7.4(Elsichro
m AB)。
クエン酸緩衝液0.1M、pH6
クエン酸緩衝液0.1M、pH3。
0.5M NaOH。
Asub=非結合性IgGサブクラスによる吸光度寄与、
A(V)=所定の添加量における吸光度、
Vc=カラム容量、
Vapp=10%貫流までに添加した量、
Vsys=システムのデッドボリューム、
C0=供給液濃度。
Claims (34)
- アルカリ安定性が向上したポリペプチドであって、配列番号1もしくは配列番号2によって特定されるブドウ球菌プロテインA(SpA)のBもしくはCドメインの、又は配列番号3によって特定されるプロテインZの突然変異体を含み、少なくとも9位のグルタミン残基が、アスパラギン以外のアミノ酸に突然変異している、ポリペプチド。
- 少なくとも9位のグルタミン残基が、アスパラギン、プロリン及びシステイン以外のアミノ酸に、例えばアラニンに突然変異している、請求項1に記載のポリペプチド。
- 23位のアミノ酸残基が、トレオニン又はアラニンである、請求項1又は請求項2に記載のポリペプチド。
- 3位のアミノ酸残基がアラニンであり、及び/又は6位のアミノ酸残基がアスパラギン酸である、請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 3位及び6位のアミノ酸残基の少なくとも1つ、例えば両方が、アスパラギンである、請求項1乃至請求項4のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 33位のセリン残基が、アスパラギン、グルタミン、プロリン及びシステイン以外のアミノ酸に、例えばリジンに突然変異しているか、又は33位のアミノ酸残基がセリンである、請求項1乃至請求項5のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 10位のグルタミン残基が、アスパラギン、グルタミン、プロリン及びシステイン以外のアミノ酸に、例えばアラニンに突然変異しているか、又は10位のアミノ酸残基がグルタミンである、請求項1乃至請求項6のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 32位のグルタミン残基が、アスパラギン、グルタミン、プロリン及びシステイン以外のアミノ酸に、例えばアラニンに突然変異しているか、又は32位のアミノ酸残基がグルタミンである、請求項1乃至請求項7のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 40位のグルタミン残基が、アスパラギン、グルタミン、プロリン及びシステイン以外のアミノ酸に、例えばアラニンもしくはバリンに突然変異しているか、又は40位のアミノ酸残基がグルタミンである、請求項1乃至請求項8のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 55位のグルタミン残基が、アスパラギン、グルタミン、プロリン及びシステイン以外のアミノ酸に、例えばアラニン、セリンもしくはグルタミン酸に突然変異しているか、又は55位のアミノ酸残基がグルタミンである、請求項1乃至請求項9のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 26位のアミノ酸残基がグルタミンであるか、又は26位のグルタミン残基が、アスパラギン、グルタミン、プロリン、システイン、アラニン及びトレオニン以外のアミノ酸に突然変異している、請求項1乃至請求項10のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 47位のグルタミン酸残基が、アスパラギン、グルタミン、プロリン及びシステイン以外のアミノ酸に突然変異しているか、又は47位のアミノ酸残基がグルタミン酸である、請求項1乃至請求項11のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 47位のグルタミン酸残基が、アラニン又はトレオニンに突然変異している、請求項12に記載のポリペプチド。
- 15位のグルタミン酸残基が、アスパラギン、グルタミン、プロリン及びシステイン以外のアミノ酸に突然変異しているか、又は15位のアミノ酸残基がグルタミン酸である、請求項1乃至請求項13のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 15位のグルタミン酸残基がリジンに突然変異している、請求項14に記載のポリペプチド。
- 21位のアスパラギン残基が、グルタミン、プロリン及びシステイン以外のアミノ酸に、例えばアスパラギン酸に突然変異しているか、又は21位のアミノ酸残基がアスパラギンである、請求項1乃至請求項15のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 36位のアスパラギン酸残基が、グルタミン、プロリン及びシステイン以外のアミノ酸に突然変異しているか、又は36位のアミノ酸残基がアスパラギン酸である、請求項1乃至請求項16のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 36位のアスパラギン酸残基が、アラニン又はトレオニンに突然変異している、請求項17に記載のポリペプチド。
- 突然変異が、Q9A、Q9A,E15K、Q9A,E47T、Q9A,D36T,Q9A,D36A及びQ9T,E47Tからなる群から選択される、請求項1乃至請求項18のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号20、配列番号25、配列番号26及び配列番号27からなる群から選択される配列を含むか、又はこれから本質的になる、請求項1乃至請求項19のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 請求項1乃至請求項20のいずれか1項に記載の複数のポリペプチドユニットを含む或いはそれらから本質的になる、多量体
- ポリペプチドユニットが、最大15アミノ酸を含む要素によって連結されている、請求項21に記載の多量体。
- 二量体、三量体、四量体、五量体又は六量体である、請求項21又は請求項22に記載の多量体。
- システイン残基、複数のリジン残基及び複数のヒスチジン残基からなる群から選択される1つ以上のカップリング要素をC末端又はN末端にさらに含む、請求項1乃至請求項23のいずれか1項に記載のポリペプチド又は多量体。
- 請求項1乃至請求項24のいずれか1項に記載のポリペプチド又は多量体をコードする、核酸又はベクター。
- 請求項25に記載の核酸又はベクターを含む、発現系。
- 請求項1乃至請求項24のいずれか1項に記載の複数のポリペプチド又は多量体が固体支持体にカップリングされている、分離マトリックス。
- ポリペプチド又は多量体が、チオエーテル結合を介して固体支持体にカップリングされている、請求項27に記載の分離マトリックス。
- 固体支持体が多糖である、請求項28又は請求項29に記載の分離マトリックス。
- 免疫グロブリンを単離する方法であって、請求項27乃至請求項29のいずれか1項に記載の分離マトリックスを使用する、方法。
- a)免疫グロブリンを含む液体サンプルを、請求項27乃至請求項29のいずれか1項に記載の分離マトリックスと接触させる工程、
b)洗浄液で分離マトリックスを洗浄する工程、
c)溶出液を用いて、分離マトリックスから免疫グロブリンを溶出する工程、及び
d)クリーニング液で分離マトリックスをクリーニングする工程
を含む、請求項30に記載の方法。 - クリーニング液がアルカリ性であり、例えば13〜14のpHを有する、請求項31に記載の方法。
- クリーニング液が0.1〜1.0M NaOH又はKOH、例えば0.5〜1.0M NaOH又はKOHを含む、請求項31又は請求項32に記載の方法。
- 工程a)〜d)を少なくとも10回、例えば少なくとも50回又は50〜200回繰り返す、請求項31乃至請求項33のいずれか1項に記載の方法。
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