JP2019146572A - 抗cd33抗体とイムノコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
a)組み換えヒトCD33に結合する;
b)組み換えカニクイザルCD33に結合する;
c)ヒト末梢血単核細胞(PBMC)の表面上の内因性CD33に結合する;
d)カニクイザルPBMCの表面上の内因性CD33に結合する;
e)がん細胞の表面上の内因性CD33に結合する;
f)AMLがん細胞の表面上の内因性CD33に結合する;
g)Molm−13細胞の表面上の内因性CD33に結合する;
h)R69Gの突然変異を含むCD33に結合する;
i)CD33のIg Vドメインに結合する;
j)N100にN−結合型グリコシル化を欠くCD33に結合する;
k)N113にN−結合型グリコシル化を欠くCD33に結合する;
l)S102Aの突然変異を含むCD33に結合する;
m)S115Aの突然変異を含むCD33に結合する;
n)CD33のIg C2ドメインに結合しない;
o)ヒトCD33への結合についてMy9.6抗体と競合する;
p)ヒトCD33への結合について抗体33H4と競合する;
q)ヒトCD33への結合について抗体23E4と競合する;
r)15nM未満、10nM未満、7nM未満、5nM未満、又は3nM未満のKdで内因性のヒトCD33に結合する;
s)10nM未満、7nM未満、5nM未満、又は3nM未満のKdで組み換えヒトCD33に結合する;及び/又は
t)10nM未満、7nM未満、5nM未満、又は3nM未満、2nM未満、又は1nM未満のKdで組み換えカニクイザルCD33に結合する。
(i)(a)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(ii)(a)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(iii)(a)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(iv)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(v)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(vi)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(vii)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(viii)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(ix)(a)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(x)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(xi)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(xii)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(xiii)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
(xiv)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
a)配列番号66の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号65の配列を含む軽鎖可変領域;
b)配列番号68の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号67の配列を含む軽鎖可変領域;
c)配列番号78の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号77の配列を含む軽鎖可変領域;
d)配列番号80の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号79の配列を含む軽鎖可変領域;
e)配列番号82の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号81の配列を含む軽鎖可変領域;
f)配列番号84の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号83の配列を含む軽鎖可変領域;
g)配列番号86の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号85の配列を含む軽鎖可変領域;
h)配列番号88の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号87の配列を含む軽鎖可変領域;
i)配列番号90の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号89の配列を含む軽鎖可変領域;
j)配列番号92の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号91の配列を含む軽鎖可変領域;
k)配列番号94の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号93の配列を含む軽鎖可変領域;
l)配列番号96の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号95の配列を含む軽鎖可変領域;
m)配列番号98の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号97の配列を含む軽鎖可変領域;又は
n)配列番号100の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号99の配列を含む軽鎖可変領域。
a)組み換えヒトCD33に結合する;
b)組み換えカニクイザルCD33に結合する;
c)ヒト末梢血単核細胞(PBMC)の表面上の内因性CD33に結合する;
d)10nM未満、7nM未満、5nM未満、又は3nM未満、2nM未満、又は1nM未満のKdで組み換えヒトCD33に結合する;
e)10nM未満、7nM未満、5nM未満、又は3nM未満、2nM未満、又は1nM未満のKdで組み換えカニクイザルCD33に結合する。
a)配列番号70の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号69の配列を含む軽鎖可変領域;
b)配列番号72の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号71の配列を含む軽鎖可変領域;
c)配列番号74の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号73の配列を含む軽鎖可変領域;又は
d)配列番号76の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号75の配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
(a)Abは請求項1から15のいずれか一項に記載の抗体であり;
(b)Lはリンカーであり;
(c)Dは細胞傷害性剤であり;且つ
(d)pは1〜8である。
A;
のピロロベンゾジアゼピンであり、
式中、点線は、C1とC2又はC2とC3の間に二重結合が存在していてもよいことを示し;
R2は、独立して、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−R、CO2R及びCORから選択され、更にハロ又はジハロから選択されてもよく、ここでRDは、独立して、R、CO2R、COR、CHO、CO2H、及びハロから選択され;
R6及びR9は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NR R’、NO2、Me3Sn及びハロから選択され;
R7は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、 NO2、Me3Sn及びハロから選択され;
Qは、独立して、O、S及びNHから選択され;
R11は、H、又はRであるか、或いはここでQはO、SO3Mであり、Mはメタルカチオンであり;
R及びR’の各々は、独立して、置換されていてもよいC1−8アルキル基、C3−8ヘテロシクリル基及びC5−20アリール基から選択され、任意選択的に基NRR’に関連して、R及びR’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよい4、5、6又は7員の複素環式環を形成し;
R12、R16、R19及びR17は、それぞれR2、R6、R9及びR7について規定され;
R″はC3−12アルキレン基であり、この鎖は一又は複数のヘテロ原子及び/又は置換されていてもよい芳香族環によって中断されていてもよく;且つ
X及びX’は、独立して、O、S及びN(H)から選択される。
を有し、構造中、nは0又は1である。
から選択された構造を有する。
及び
から選択された式を有する。
本明細書における目的のための「アクセプターヒトフレームワーク」は、下記に定義されるように、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークから得られる軽鎖可変ドメイン(VL)フレームワーク又は重鎖可変ドメイン(VH)フレームワークのアミノ酸配列を含有するフレームワークである。ヒト免疫グロブリンのフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同一のアミノ酸配列を含んでもよく、又はアミノ酸配列の変化を含んでもよい。いくつかの実施態様において、アミノ酸変化の数は、10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、又は2以下である。いくつかの実施態様において、VLアクセプターヒトフレームワークは、VLヒト免疫グロブリンのフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列が同一である。
100×分率X/Y
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN−2により、そのプログラムのA及びBのアラインメントにおいて完全に一致するとされたアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限り、本明細書で使用されるすべての%アミノ酸配列同一性値は、ALIGN−2コンピュータプログラムを使用して、直前の段落で説明したように得られる。
式中、フェニル基は、置換されなくともよく、又は限定しないが、−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−アリール、−C(O)R’、−OC(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NH2、−C(O)NHR’、−C(O)N(R’)2−NHC(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)R’、−OH、−ハロゲン、−N3、−NH2、−NH(R’)、−N(R’)2及び−CNを含む最大四つの基で置換されてもよく;ここで各R’は、独立してH、−C1−C8アルキル及びアリールから選択される。
一態様では、本発明は、一つにはCD33に結合する抗体と、このような抗体を含むイムノコンジュゲートに基づく。本発明の抗体イムノコンジュゲートは、例えば、CD33陽性がんの診断又は治療のために有用である。
ここでは、CD33に結合する単離された抗体が提供される。CD33は、シアル酸に結合する免疫グロブリン様レクチンファミリーのメンバーであり、67−kDaのグリコシル化I型膜貫通タンパク質であり、委任骨髄単球性及び赤血球前駆細胞に加えて大部分の骨髄及び単球白血病細胞に発現する。
a)組み換えヒトCD33に結合する;
b)組み換えカニクイザルCD33に結合する;
c)ヒト末梢血単核細胞(PBMC)の表面上の内因性CD33に結合する;
d)カニクイザルPBMCの表面上の内因性CD33に結合する;
e)がん細胞の表面上の内因性CD33に結合する;
f)AMLがん細胞の表面上の内因性CD33に結合する;
g)Molm−13細胞の表面上の内因性CD33に結合する;
h)R69Gの突然変異を含むCD33に結合する;
i)CD33のIg Vドメインに結合する;
j)N100にN−結合型グリコシル化を欠くCD33に結合する;
k)N113にN−結合型グリコシル化を欠くCD33に結合する;
l)S102Aの突然変異を含むCD33に結合する;
m)S115Aの突然変異を含むCD33に結合する;
n)CD33のIg C2ドメインに結合しない;
o)ヒトCD33への結合についてMy9.6抗体と競合する;
p)ヒトCD33への結合について抗体33H4と競合する;
q)ヒトCD33への結合について抗体23E4と競合する;
r)15nM未満、10nM未満、7nM未満、5nM未満、又は3nM未満のKdで内因性のヒトCD33に結合する;
s)10nM未満、7nM未満、5nM未満、又は3nM未満のKdで組み換えヒトCD33に結合する;及び/又は
t)10nM未満、7nM未満、5nM未満、又は3nM未満、2nM未満、又は1nM未満のKdで組み換えカニクイザルCD33に結合する。
a)組み換えヒトCD33に結合する;
b)組み換えカニクイザルCD33に結合する;
c)ヒト末梢血単核細胞(PBMC)の表面上の内因性CD33に結合する;
d)10nM未満、7nM未満、5nM未満、又は3nM未満、2nM未満、又は1nM未満のKdで組み換えヒトCD33に結合する;
e)10nM未満、7nM未満、5nM未満、3nM未満、2nM未満、又は1nM未満のKdで組み換えカニクイザルCD33に結合する。
いくつかの実施態様では、本発明は、(a)配列番号8、配列番号11、配列番号20、配列番号23、及び/又は配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号9、配列番号12、配列番号21、配列番号24、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、又は配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号10、配列番号13、配列番号22、又は配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6、配列番号26、配列番号27、配列番号28、又は配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択された少なくとも一つ、二つ、三つ、四つ、五つ、又は六つのHVRを含む抗CD33抗体を提供する。
いくつかの実施態様では、本発明は、(a)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択された、少なくとも一つ、二つ、三つ、四つ、五つ、又は六つのHVRを含む抗CD33抗体を提供する。
いくつかの実施態様では、本発明は、(a)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択された、少なくとも一つ、二つ、三つ、四つ、五つ、又は六つのHVRを含む抗CD33抗体を提供する。
いくつかの実施態様では、本発明は、(a)配列番号45のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号46のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号47のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号44のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択された、少なくとも一つ、二つ、三つ、四つ、五つ、又は六つのHVRを含む抗CD33抗体を提供する。
いくつかの実施態様では、本発明は、(a)配列番号45のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号51のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号52のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号48のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号49のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号50のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択された、少なくとも一つ、二つ、三つ、四つ、五つ、又は六つのHVRを含む抗CD33抗体を提供する。
いくつかの実施態様では、本発明は、(a)配列番号56のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号58のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号53のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号54のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号55のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択された、少なくとも一つ、二つ、三つ、四つ、五つ、又は六つのHVRを含む抗CD33抗体を提供する。
いくつかの実施態様では、本発明は、(a)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号59のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号60のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択された、少なくとも一つ、二つ、三つ、四つ、五つ、又は六つのHVRを含む抗CD33抗体を提供する。
特定の実施態様では、本明細書に提供される抗体は、≦1μM、≦100nM、≦50nM、≦10nM、≦5nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、又は≦0.001nMの解離定数(Kd)を有し、任意選択的に、≧10−13Mである。(例えば10−8M以下、例えば10−8M〜10−13M、例えば、10−9M〜10−13M。)
特定の実施態様において、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片は、限定されないが、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv,及びscFv断片、及び下記の他の断片を含む。特定の抗体断片の総説については、Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)を参照。scFv断片の総説については、例えば、Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994)を参照;また、国際公開第93/16185号;及び米国特許第5571894号及び第5587458号も参照。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、且つつインビボ半減期を増加させたFab及びF(ab’)2断片の議論については、米国特許第5869046号を参照のこと。
特定の実施態様では、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4816567号、及びMorrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサル等の非ヒト霊長類由来の可変領域)とヒト定常領域とを含む。更なる例において、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のものから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
特定の実施態様では、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野において既知の様々な技術を用いて生産することができる。ヒト抗体は一般的にvan Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001)及びLonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)に記載されている。
本発明の抗体は、一又は複数の所望の活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーーをスクリーニングすることによって単離することができる。例えば、様々な方法が、ファージディスプレイライブラリーーを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなラリーをスクリーニングするために、当技術分野で知既知である。そのような方法は、例えば、Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)に総説が、更に、例えば、McCafferty et al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004);及びLee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)に記載がある。
特定の実施態様では、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも二つの異なる部位に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の実施態様では、結合特異性の一つはCD33に対してであり、他は他のいずれかの抗原に対してである。特定の実施態様において、結合特異性の一つはCD33に対してであり、他はCD3に対してである。例えば、米国特許第5821337号を参照のこと。特定の実施態様において、二重特異性抗体は、CD33の二の異なるエピトープに結合することができる。二重特異性抗体はまた、CD33を発現する細胞に対して細胞傷害性剤を局在化させるために用いてもよい。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製することができる。
多重特異抗体はまた、抗体のFc−ヘテロ二量体分子を作成するための静電ステアリング効果を操作すること(国際公開第2009/089004A1号);二つ以上の抗体又は断片を架橋すること(例えば米国特許第4676980号、及びBrennan et al., Science, 229: 81 (1985)を参照);二重特異性抗体を生成するためにロイシンジッパーを使用すること(例えば、Kostelny et al., J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)を参照);二重特異性抗体断片を作製するため、「ダイアボディ」技術を使用すること(例えば、Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)を参照);単鎖Fv(sFv)ダイマーを使用すること(例えば、Gruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994)を参照);及び、例えば、Tutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991)に記載されているように、三重特異性抗体を調製することによって作成することができる。
特定の実施態様では、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望まれる。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な改変を導入することにより、又はペプチド合成によって調製することができる。このような改変は、例えば、抗体のアミノ酸配列内における、残基の欠失、及び/又は挿入及び/又は置換を含む。最終コンストラクトが所望の特性、例えば、抗原結合を有していることを条件として、欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを、最終構築物に到達させるために作製することができる。
特定の実施態様では、一又は複数のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換突然変異の対象となる部位は、HVRとFRを含む。保存的置換は、表1の「望ましい置換」という見出しの列に示されている。より実質的な変更が、表1の「例示的置換」という見出しの列に与えられ、アミノ酸側鎖のクラスを参照して以下に更に説明される。アミノ酸置換は、目的の抗体に導入することができ、その産物は、所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の低下、又はADCC又はCDCの改善についてスクリーニングされる。
アミノ酸は共通の側鎖特性に従ってグループ化することができる:
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性の親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe
所定の実施態様において、本明細書に提供される抗体は、抗体のグリコシル化度を上昇又は低下させるように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、一又は複数のグリコシル化部位が作成又は除去されるようにアミノ酸配列を改変することにより、簡便に達成される。
特定の実施態様では、一又は複数のアミノ酸修飾を、本明細書に提供される抗体のFc領域に導入することにより、Fc領域変異体が生成される。Fc領域変異体は、一又は複数のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4 Fc領域)を含みうる。
特定の実施態様では、システイン操作抗体、例えば、抗体の一又は複数の残基がシステイン残基で置換されている「チオMab」を作製することが望ましい。特定の実施態様では、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位に生じる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書中でさらに記載されるように、イムノコンジュゲーを作成するために、例えば薬物部分又はリンカー−薬剤部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートするために使用される。特定の実施態様では、以下の残基のうちのいずれかの一又は複数がシステインで置換される:軽鎖のV205(Kabatの番号付け);重鎖のA118(EU番号付け);及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン改変抗体は、例えば、米国特許第7521541号に記載のように生成されうる。
特定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、当技術分野で知られ、容易に入手可能な追加の非タンパク質部分を含むように更に改変することができる。抗体の誘導体化に適した部分は、限定しないが、水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの非限定的な例は、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか)及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール並びにこれらの混合物を含むがこれらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドはその水中での安定性のために製造上の利点を有し得る。ポリマーは任意の分子量のものであってよく、分枝鎖又は非分枝鎖であってよい。抗体に結合するポリマーの数は変化してもよく、一を超えるポリマーが結合する場合、それらは同じ分子でも異なる分子でもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/又は型は、限定されるものではないが、改善されるべき抗体の特定の特性又は機能、その抗体誘導体が定まった条件下で治療に使用されるかどうかを含む考慮事項に基づいて決定することができる。
抗体は、例えば米国特許第4816567号に記載されているような組み換え方法及び組成物を用いて製造される。一実施態様では、本明細書に記載される抗CD33抗体をコードする単離された核酸が提供される。このような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び/又は抗体のVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/又は重鎖)をコードしうる。更なる実施態様では、そのような核酸を含む一又は複数のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。更なる実施態様では、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。一実施態様では、宿主細胞は以下を含む(例えば、以下で形質転換されている):(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第一ベクターと、抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第ニベクター。一実施態様において、宿主細胞は、真核生物細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、又はリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施態様では、抗CD33抗体の作製方法が提供され、この方法は、上述のような抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に適した条件下で培養すること、及び任意選択的に、宿主細胞(又は宿主細胞培地)から抗体を回収することを含む。
本明細書で提供される抗CD33抗体が、同定され、当技術分野で既知の様々なアッセイによってその物理的/化学的性質及び/又は生物学的活性についてスクリーニングされる、又は特徴づけられる。
本発明はまた、化学療法剤又は薬、成長阻害剤、毒素(例えば、タンパク毒素、細菌、真菌、植物、又は動物起源の酵素的に活性の毒素、若しくはその断片)、又は放射性同位体(即ち、放射性コンジュゲート)といった一又は複数の細胞傷害性剤にコンジュゲートする本明細書の抗CD33抗体を含むイムノコンジュゲートを提供する。
抗体−薬物コンジュゲート(ADC)化合物の例示的な実施態様は、腫瘍細胞を標的とする抗体(Ab)、薬物部分(D)、及びAbをDに結合させるリンカー部分(L)を含む。いくつかの実施態様では、抗体は、リンカー部分(L)に対し、リジン及び/又はシステインといった一又は複数のアミノ酸残基を通して結合する。
Ab−(L−D)p I
を有し、式中のpは1〜約20である。いくつかの実施態様では、抗体にコンジュゲートすることのできる薬物部分の数は、遊離システイン残基の数によって制限される。いくつかの実施態様では、遊離システイン残基は、抗体のアミノ酸配列中に、本明細書に記載される方法により導入される。式Iの例示的ADCは、限定しないが、1、2、3、又は4の操作されたシステインアミノ酸を有する抗体を含む(Lyon, R. et al (2012) Methods in Enzym. 502:123-138)。いくつかの実施態様では、一又は複数の遊離システイン残基は、エンジニアリングを用いなくとも抗体中に既に存在し、この場合既存の遊離システイン残基は抗体を薬物にコンジュゲートするために使用されうる。いくつかの実施態様では、抗体は、一又は複数の遊離システイン残基を生成するために、抗体のコンジュゲーションに先立ち還元条件に曝される。
「リンカー」(L)は、一又は複数の薬物部分(D)を抗体(Ab)に結合させて式Iの抗体−薬物コンジュゲート(ADC)を形成するために使用することが可能な二官能性又は多官能性部分である。いくつかの実施態様では、抗体−薬物コンジュゲート(ADC)は、薬物と抗体に共有結合的に結合させるための反応性の官能性を有するリンカーを使用して調製することができる。例えば、いくつかの実施態様では、抗体(Ab)のシステインチオールは、リンカーの反応性官能基又は薬物−リンカー中間体との結合を形成し、ADCをつくる。
式中、Aは「ストレッチャー単位」であり、aは0〜1の整数であり;Wは「アミノ酸単位」であり、wは0〜12の整数であり;Yは「スペーサー単位」であり、yは0、1、又は2であり;Ab、D、及びpは式Iについて上述したように定義される。このようなリンカーの例示的実施態様は、米国特許第7498298号に記載されており、これは参照により本明細書に包含される。
を有し、構造中、Qは−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−ハロゲン、−ニトロ、又は−cynoであり;mは0〜4の整数であり;pは1〜約20である。いくつかの実施態様では、pは、1〜10、1〜7、1〜5、又は1〜4である。
を含み、
構造中、Xは:
;
であり、
Yは:
;
であり、各Rは独立してH又はC1-C6アルキルであり;nは1〜12である。
(1)メイタンシン及びメイタンシノイド
いくつかの実施態様では、イムノコンジュゲートは、一又は複数のメイタンシノイド分子にコンジュゲートした抗体を含む。メイタンシノイドは、メイタンシンの誘導体であり、チューブリン重合を阻害することにより作用する有糸分裂阻害剤である。メイタンシンは、東アフリカの灌木メイテナスセラタ(Maytenus serrata)から最初に単離された(米国特許第3896111号)。続いて、特定の微生物も、メイタンシノイド、例えばマイタンシノール及びC−3メイタンシノールエステルなどのメイタンシノイドを生成することが発見された(米国特許第4151042号)。合成メイタンシノイドは、例えば、米国特許第4137230号;同第4248870号;同第4256746号;同第4260608号;同第4265814号;同第4294757号;同第4307016号;同第4308268号;同第4308269号;同第4309428号;同第4313946号;同第4315929号;同第4317821号;同第4322348号;同第4331598号;同第4361650号;同第4364866号;同第4424219号;同第4450254号;同第4362663号;及び同第4371533号に開示されている。
を有するものを含み、構造中、波線は、メイタンシノイド薬物部分の硫黄原子の、ADCのリンカーへの共有結合を示す。各Rは、独立して、H又はC1−C6アルキルでよい。硫黄原子へアミド基を結合するアルキレン鎖は、メタニル、エタニル、又はプロピルでよく、即ちmは1、2、又は3である(米国特許第633410号;同第5208020号;Chari et al (1992) Cancer Res. 52:127-131; Liu et al (1996) Proc. Natl. Acad. Sci USA 93:8618-8623)。
を有するDM1;DM3;及びDM4が含まれ、ここで波線は、薬物の硫黄原子の、抗体−薬物コンジュゲートのリンカー(L)への共有結合を示す。
Ab −SPP−DM1
Ab −SMCC−DM1
を有し、ここでAbは抗体であり;nは0、1、又は2であり;pは1〜約20である。いくつかの実施態様では、pは、1〜10、1〜7、1〜5、又は1〜4である。
薬物部分には、ドラスタチン、アウリスタチン、並びにこれらのアナログ及び誘導体が含まれる(米国特許第5635483号;同第5780588号;同第5767237号;同第6124431号)。アウリスタチンは、海生軟体動物の化合物ドラスタチン−10の誘導体である。どのような特定の理論にも拘束されることを意図しないが、ドラスタチン及びアウリスタチンは微小管動態、GTP加水分解及び核と細胞の分割を妨げ(Woyke et al (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12):3580-3584)、抗がん活性(米国特許第5663149号)及び抗真菌活性(Pettit et al (1998) Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965)を有することが示されている。ドラスタチン/アウリスタチン薬物部分は、ペプチド性薬物部分のN(アミノ)末端又はC(カルボキシル)末端を介して抗体に結合する(国際公開第02/088172号;Doronina et al (2003) Nature Biotechnology 21(7):778-784; Francisco et al (2003) Blood 102(4):1458-1465)。
DE
DF
式中、DE及びDFの波線は、抗体又は抗体リンカー成分への共有結合部位を示し、各位置において独立して:
R2は、H及びC1−C8アルキルから選択され;
R3は、H、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環及びC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4は、H、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環及びC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R5は、H及びメチルから選択され;
又はR4及びR5は、連帯して炭素環式環を形成し、式−(CRaRb)n−(式中、Ra及びRbは、独立して、H、C1−C8アルキル及びC3−C8炭素環から選択され、nは2、3、4、5及び6から選択される)を有し;
R6は、H及びC1−C8アルキルから選択され;
R7は、H、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環及びC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環及びO−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9は、H及びC1−C8アルキルから選択され;
R10は、アリール又はC3−C8複素環から選択され;
Zは、O、S、NH、又はNR12であり、ここでR12はC1−C8アルキルであり;
R11は、H、C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、又は−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000にわたる整数であり;
R13はC2−C8アルキルであり;
R14はH又はC1−C8アルキルであり;
R15の各発生は、独立して、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、又は−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各発生は、独立して、H、C1−C8アルキル、又は−(CH2)n−COOHであり;
R18は、−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環)、及び−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択され;且つ
nは0〜6にわたる整数である。
MMAE
MMAF
Ab−MC−vc−PAB−MMAF
Ab−MC−vc−PAB−MMAE
Ab−MC−MMAE
Ab−MC−MMAF
いくつかの実施態様では、イムノコンジュゲートは、一又は複数のカリケアマイシン分子にコンジュゲートした抗体を含む。抗生物質のカリケアマイシンファミリー、及びそのアナログは、ピコモル以下の濃度において二本鎖DNA破壊を生じさせることができる(Hinman et al., (1993) Cancer Research 53:3336-3342; Lode et al., (1998) Cancer Research 58:2925-2928)。カリケアマイシンは、特定の事例において作用の細胞内部位を有するが、容易に原形質膜を横断しない。したがって、抗体媒介性の内部移行によるこれら薬剤の細胞取込は、いくつかの実施態様では、それらの細胞傷害性効果を著しく亢進させる。カリケアマイシンの薬物部分を用いて抗体−薬物コンジュゲートを調製する非限定的且つ例示的な方法は、例えば、米国特許第5712374号;同第5714586号;同第5739116号;及び同第5767285号に記載されている。
いくつかの実施態様では、ADCはピロロベンゾジアゼピン(PBD)を含む。いくつかの実施態様では、PDBダイマーは特異的なDNA配列を認識してこれに結合する。天然物であるアントラマイシンは、PBDであり、1965年に初めて報告された(Leimgruber, et al., (1965) J. Am. Chem. Soc., 87:5793-5795; Leimgruber, et al., (1965) J. Am. Chem. Soc., 87:5791-5793)。それ以来、複数のPBDが、天然物及びアナログ共に報告されており(Thurston, et al., (1994) Chem. Rev. 1994, 433-465、これには三環系PBDのスキャホールドのダイマーが含まれる(米国特許第6884799号;同第7049311号;同第7067511号;同第7265105号;同第7511032号;同第7528126号;同第7557099号)。どのような特定の理論にも拘束されることを意図しないが、ダイマー構造は、イソヘリシティの適切な三次元形状にB型DNAの小さな溝を付与して結合部位に嵌合を導くと考えられている(Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975); Hurley and Needham-VanDevanter, (1986) Acc. Chem. Res., 19:230-237)。C2アリール置換基を保持する二量体型PBD化合物は、細胞傷害性剤として有用であることが示されている(Hartley et al (2010) Cancer Res. 70(17):6849-6858; Antonow (2010) J. Med. Chem. 53(7):2927-2941; Howard et al (2009) Bioorganic and Med. Chem. Letters 19(22):6463-6466)。
A
並びにその塩及び溶媒和物であり、式中:
波線はリンカーへの共有結合部位を示し;
点線は、C1とC2、又はC2とC3の間の二重結合の任意選択的存在を示し;
R2は、独立して、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−R、CO2R及びCORから選択され、任意選択的に、更にハロ又はジハロから選択され、ここでRD は、独立して、R、CO2R、COR、CHO、CO2H、及びハロから選択され;
R6及びR9は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから選択され;
R7は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから選択され;
Qは、独立して、O、S及びNHから選択され;
R11は、H又はRであり、ここでQは、O、SO3Mであり、Mはメタルカチオンであり
R及びR’の各々は、独立して、置換されていてもよいC1−8アルキル、C1−12アルキル、C3−8ヘテロシクリル、C3−20複素環、及びC5−20アリール基から選択され、任意選択的に、基NRR’に関して、R及びR’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい4、5、6又は7員の複素環式環を形成し;
R12、R16、R19及びR17は、それぞれR2、R6、R9及びR7について定義された通りであり;
R’’は、C3−12アルキレン基であり、この鎖は、一又は複数のヘテロ原子、例えばO、S、N(H)、NMe及び/又は芳香族環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されていてもよく、芳香族環は置換されていてもよく;且つ
X及びX’は、独立して、O、S及びN(H)から選択される。
いくつかの実施態様では、=CH−RDは構造(I)である。
A(I);
の構造を有し、式中、nは0又は1である。
A(II);
の構造を有し、式中、nは0又は1である。
A(III);
の構造を有し、式中、RE及びRE”の各々は、独立して、H又はRDから選択され、ここでRDは上記のように定義され;且つnは0又は1である。
A(IV);
の構造を有し、式中、Ar1及びAr2の各々は、独立して、置換されてもよいC5−20アリールであり;ここでAr1及びAr2は同じでも異なっていてもよく;且つnは0又は1である。
A(V);
の構造を有し、式中、Ar1及びAr2の各々は、独立して、置換されてもよいC5−20アリールであり;ここでAr1及びAr2は同じでも異なっていてもよく;且つnは0又は1である。
B
のもの、並びにその塩及び溶媒和物であり、式中:
波線はリンカーへの共有結合部位を示し;
OHに接続する波線は、S又はR構成を示し;
RV1及びRV2は、独立して、H、メチル、エチル及びフェニル(このフェニルは、特に4位において、フルオロで置換されてもよい)、並びにC5−6ヘテロシクリルから選択され、ここでRV1とRV2は同じでも異なってもよく;且つ
nは、0又は1である。
C(I)
C(II)
上式中:
XはCH2(n=1〜5)、N、又はOであり;
Z及びZ’は、独立して、OR及びNR2から選択され、ここでRは、1〜5の炭素原子を含有する一級、二級、又は三級アルキル鎖であり;
R1、R’1、R2及びR’2の各々は、独立して、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C5−20アリール(置換されたアリールを含む)、C5−20ヘテロアリール基、-NH2、−NHMe、−OH、及び−SHから選択され、この場合、いくつかの実施態様では、アルキル、アルケニル及びアルキニル鎖は最大5の炭素原子を含み;
R3及びR’3は、独立して、H、OR、NHR、及びNR2から選択され、ここでRは、1〜5の炭素原子を含有する一級、二級、又は三級アルキル鎖であり;
R4及びR’4は、独立して、H、Me、及びOMeから選択され;
R5は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C5−20アリール(ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシ,アルキル、ヘテロシクリルにより置換されたアリールを含む)及びC5−20ヘテロアリール基から選択され、ここで、いくつかの実施態様では、アルキル、アルケニル及びアルキニル鎖は最大5の炭素原子を含み;
R11は、H、C1−C8アルキル、又は保護基(例えばアセチル、トリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(9−fluorenylmethylenoxycarbonyl)(Fmoc)、又はバリン−シトルリン−PAB)のような自己犠牲単位を含む部分であり;
R12は、H、C1−C8アルキル、又は保護基であり;
ここでR1、R’1、R2、R’2、R5、又はR12のうちの一つの水素、又はA環の間の-OCH2CH2(X)nCH2CH2O−スペーサーの水素は、ADCのリンカーに接続する結合で置換される。
PBDダイマー;
が含まれる。
PBDダイマー−val−cit−PAB−Ab;
PBDダイマー−Phe−Lys−PAB−Ab
を有し、ここで:nは0〜12である。いくつかの実施態様では、nは2〜10である。いくつかの実施態様では、nは4〜8である。いくつかの実施態様では、nは、4、5、6、7、及び8から選択される。
いくつかの実施態様では、ADCはアントラサイクリンを含む。アントラサイクリンは、細胞傷害活性を呈する抗生物質化合物である。いかなる特定の理論にも拘束されることを意図しないが、研究により、アントラサイクリンが複数の異なるメカニズムにより細胞を死滅させる働きを有することが示されており、このようなメカニズムには以下が含まれる:1)細胞のDNA中への薬物分子のインタカレーションによる、DNA依存性の核酸合成の阻害;2)薬物による遊離ラジカルの生成と、次いで細胞高分子との反応により生じさせる細胞の損傷、及び/又は3)薬物分子と細胞膜との相互作用(例えば、C. Peterson et al., “Transport And Storage Of Anthracycline In Experimental Systems And Human Leukemia” in Anthracycline Antibiotics In Cancer Therapy; N.R. Bachur, “Free Radical Damage” id. at pp.97-102参照)。その細胞傷害能により、アントラサイクリンは、白血病、乳癌、肺癌、卵巣腺癌及び肉腫といった多数のがんの治療に使用されてきた(例えば、P.H- Wiernik, in Anthracycline: Current Status And New Developments p 11参照)。
に示され、
式中、R1は水素原子、ヒドロキシ又はメトキシ基であり、R2はC1−C5アルコキシ基であるか、又はその薬学的に許容される塩であり;
L1及びZは連帯して本明細書に記載されるリンカー(L)であり;
Tは本明細書に記載される抗体(Ab)であり;且つ
mは1〜約20である。いくつかの実施態様では、mは1〜10、1〜7、1〜5、又は1〜4である。
に示され、
式中、R1は水素原子、ヒドロキシ又はメトキシ基であり、R2はC1−C5アルコキシ基であるか、又はその薬学的に許容される塩であり;
L2及びZは連帯して本明細書に記載されるリンカー(L)であり;
Tは本明細書に記載される抗体(Ab)であり;且つ
mは1〜約20である。いくつかの実施態様では、mは1〜10、1〜7、1〜5、又は1〜4である。
構造中、波線はリンカー(L)への結合を示す。
PNU−159682マレイミドアセタール−Ab;
PNU−159682−val−cit−PAB−Ab;
PNU−159682−val−cit−PAB−スペーサー−Ab;
PNU−159682−val−cit−PAB−スペーサー(R1R2)−Ab(R1及びR2は、独立して、H及びC1−C6アルキルから選択される);及び
PNU−159682−マレイミド−Ab
が含まれる。
薬物部分はまた、ゲルダナマイシン(Mandler et al (2000) J. Nat. Cancer Inst. 92(19):1573-1581; Mandler et al (2000) Bioorganic & Med. Chem. Letters 10:1025-1028; Mandler et al (2002) Bioconjugate Chem. 13:786-791);及び酵素的に活性な毒素及びその断片を含み、これには、限定されないが、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、(緑膿菌からの)外毒素A鎖、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデクシン(モデシン)A鎖、アルファ−サルシン、アレウリテスフォーディ(シナアブラギリ)タンパク質、ジアンチン(dianthin)タンパク質、フィトラカ・アメリカーナ(ヨウシュヤマゴボウ)タンパク質(PAPI、PAPII、及びPAP−S)、モモルディカチャランチア(ツルレイシ)阻害剤、クルシン、クロチン、サパオナリアオフィシナリス(sapaonaria oficinalis)阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン、フェノマイシン(phenomycin)、エノマイシン及びトリコテセン(tricothecene)が含まれる。例えば、国際公開第93/21232を参照のこと。
薬物負荷は、式Iの一分子中の抗体一つ当たりの薬物部分の平均数であるpにより表される。薬物負荷は、抗体一つ当たり1〜20個の薬物部分(D)でありうる。式IのADCは、1〜20個の範囲の薬物部分にコンジュゲートした抗体の集団を含む。コンジュゲート反応に基づくADCの調製における抗体一つ当たりの薬物部分の平均数は、質量分析、ELISAアッセイ、及びHPLCのような一般的な手段により特徴づけられる。pの観点からADCの量的分布も決定される。いくつかの例では、、同質のADC(pが特定値である)を、他の薬物負荷を有するADCから分離、精製、及び特徴づけすることは、逆相HPLC又は電気泳動などの手段により達成される。
式IのADCは、(1)共有結合を介し、抗体の求核基を二価性リンカー試薬と反応させてAb−Lを形成し、続いて薬物部分Dと反応させる;(2)共有結合を介し、薬物部分の求核基を二価性リンカー試薬と反応させてD−Lを形成し、続いて抗体の求核基と反応させることを含む、当業者に既知の有機化学反応、条件、及び試薬を用いる複数の経路により調製することができる。上記経路による式IのADCの例示的調製方法は、米国特許第7498298に記載されており、この特許文献は参照により本明細書に明確に包含される。
特定の実施態様では、本明細書において提供される抗CD33抗体のいずれもが、生物学的試料中のCD33の存在を検出するために有用である。本明細書で使用する「検出」という用語は、定量的又は定性的検出を包含する。「生物学的試料」には、例えば、細胞又は組織(例えば、リンパ球、リンパ芽球、単球、骨髄性単球、及びこれらの混合物といった、がん性又はがん性の可能性があるリンパ組織を含む生検材料)が含まれる。
本明細書に記載される抗CD33抗体又はイムノコンジュゲートの薬学的製剤は、所望の度合いの純度を有するこのような抗体又はイムノコンジュゲートを、一又は複数の任意選択的な薬学的に許容される担体と混合することによって(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態に調製される。薬学的に許容される担体は、使用される投薬量及び濃度で日版的にレシピエントに毒性でなく、限定しないが、ホスフェート、シトレート、及び他の有機酸のような緩衝液;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(例えば、オクタデシルジメチオルベンジルアンモニウムクリド;ヘキサメトニウムクロライド;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えばメチル又はプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン;マンノサッカライド、ジサッカライド、及びグルコース、マンノース又はデキストリンを含む他の炭水化物;キレート剤、例えばEDTA;糖、例えばスクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール;塩形成対イオン、例えばナトリウム;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);及び/又はポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含む。本明細書における典型的な薬学的に許容される担体は、介在性薬物分散剤、例えば水溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rhuPH20(HYLENEX(登録商標))、Baxter International、Inc.)などのヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質を更に含む。特定の典型的なsHASEGP及び使用法は、rHuPH20を含み、米国特許出願公開第2005/0260186号及び同第2006/0104968に記載されている。一態様において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼなどの一又は複数の更なるグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
本明細書に提供される抗CD33抗体又はイムノコンジュゲートのいずれもが、方法、例えば治療方法に使用されうる。
本発明の別の態様では、上述した障害の治療、予防、及び/又は診断に有用な材料を含む製造品が提供される。製造品は、容器と容器上の又は容器に付随するラベル又はパッケージ挿入物を含む。好適な容器は、例としてボトル、バイアル、シリンジ、IV輸液バッグなどを含む。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、障害の治療、予防、及び/又は診断に有効な、単独の又は別の組成物と併用される組成物を保持し、無菌のアクセスポートを有することができる(例えば、容器は皮下注射針により穿孔可能なストッパーを有する静脈内溶液のバッグ又はバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも一の活性剤は本発明の抗体又はイムノコンジュゲートである。ラベル又はパッケージ挿入物は、選択された病態を治療するために組成物が使用されることを示している。更に、製造品は、(a)本発明の抗体又はイムノコンジュゲートを含む組成物を中に収容する第一の容器;及び(b)更なる細胞傷害性剤又はその他の治療剤含む組成物を中に収容する第二の容器を含みうる。本発明のこの実施態様における製造品は、特定の疾患を治療するために組成物が使用できることを示すパッケージ挿入物を更に含んでもよい。代わりに、又は加えて、製造品は、薬学的に許容可能な緩衝液、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液又はデキストロース溶液を含む第二(又は第三)の容器を更に含んでもよい。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含むことができる。
A.モノクローナル抗体の生成
ヒト(hu)及びカニクイザル(cyno)のCD33に対するモノクローナル抗体を、哺乳動物の発現系に発現されるC末端Flagに融合した組み換えhu及びcynoCD33細胞外ドメイン(ECD、1〜262のhuCD33及び1〜257のcynoCD33のアミノ酸)で動物を免疫化することにより、以下の手順を用いて生成した。
モノクローナル抗体がcynoCD33(huCD33タンパク質と86.3%の同一性を有する)と交差反応するかどうかを決定するために、これら抗体を試験した。ヒト又はカニクイザルのCD33を安定して発現するHEK293AD細胞を使用して、FACSにより種特異性を決定した。細胞を、抗体クローンと共に、1μg/mlで40分間4℃でインキュベートし、洗浄し、goat−anti−mIgG(H+L)F(ab’)2−488又はgoat−anti−hIgG(H+L)F(ab’)2−488二次抗体を用いて検出した。図5A〜Dは、6個の抗体(7A1、9C2、10D3、15G15、27C6及び33F9)が組み換えhu及びcynoCD33の両方を認識する一方、二つの抗体(33H4及び23E4)はMY9.6と同様の結合プロフィルを有し、ヒトCD33にのみ結合することを示している。カニクイザルCD33に対する交差反応性の更なる確認は、カニクイザル(モーリシャス起源)由来の血液のFACS分析により行った。図7A〜Dは、7A1、9C2、10D3、15G15、33F9及び27C6はカニクイザルCD14+/CD33+骨髄細胞を染色するが、33H4、23E4又はMY9.6は染色しなかったことを示している。抗体結合は、ヒトCD14+/CD33+骨髄細胞についても確認された。腫瘍細胞は、タンパク質のグリコシル化パターンを、例えば、免疫応答から逃れるように改変する可能性を有するので、本発明の抗体がこのような修飾の影響を受けないことを保証するために、AML腫瘍細胞株Molm13、HL−60、EOL−1、THP−1及びU937と、AMLの症例であることが確認された患者由来の骨髄とに対してFACSを行った。図6A〜Dは、Molm−13又は陽性AML試料に結合する抗体の代表的な例を示す。このような結果は、CD33に結合する抗体が、AML腫瘍細胞株又は患者試料に見られる改変されたグルコシル化の影響を受けないことを示唆するものである。
抗CD33抗体のエピトープビニングを、オクテットRED384機器(ForteBio)を用いて実施した。ビオチン化したCD33を、ストレプトアビジンバイオセンサー上に、10μg/mlで60秒間捕獲した。飽和状態に達する第1の抗体の結合が、50μg/mlを600秒間添加することにより達成された。同じバイオセンサーを5μg/mlの競合抗体に浸し、結合を300秒間測定した。飽和量の第1の抗体の存在下において第2の抗体が結合しないことは、二つの抗体が同じエピトープビンに属することを示唆し;飽和量の第1の抗体の存在下において第2の抗体が結合することは、二つの抗体が異なるエピトープビンに属することを示唆する。My9.6を、第1の飽和抗体として、続いて競合抗体27C6、23E4、33H4、33F9、9C2、7A1、10D3、及び15G15を使用した。続く実験では、抗体33H4、27C6、23E4、7A1、33F9、及び15G15を飽和抗体として使用し、分析を完了及び確認した(データは示さない)。
33H4、33F9、27C6、2E4、7A1、9C2、9C3、9C3.2、9C3.3、9C3.4、10D3、15G15、15G15.33、15G15.83、及び15G15.88を含む抗体の相対的結合親和性を決定するために、以下の標準的な手順に従ってスキャッチャード解析を実施した(Holmes et al., Science 256:1205-1210 (1992))。
ADC標的の一つの望ましい属性は、抗体を、細胞内の分解区画中に内部移行させる能力である。結合時に抗CD33抗体が内部移行するかどうかを決定するため、細胞培養物で処理した4ウェルチャンバースライド(Nalge Nunc International)に播種する前に、HL−60又はMolm−13細胞を、RPMI培地において0.3mg/mlのhIgGと共に37℃で2時間プレインキュベートし、FcRに対する非特異的結合を低減した。最終濃度1μg/mLでDylight488に直接コンジュゲートした抗体を、暗所においてhIgGブロック細胞と共に氷上で30分間インキュベートした。細胞を直ちに画像化して膜染色を示し(T0)、続いてLeica SP5共焦点顕微鏡を用いて37℃で10時間にわたるタイムラプス写真撮影を行った。図15Aに示すように、代表的な実施例である15G15は、HL−60により30分以内で急速に内部移行する。リソソームへの15G15の局在化が、薬物コンジュゲートの標的細胞殺傷能力を測定するインビトロでの細胞ベースアッセイを用いて確認された。簡潔には、Molm−13又はEOL−1細胞を、0.3mg/mlの低エンドトキシンhIgGを含有するRPMIと共に2時間にわたり37℃でプレインキュベートしてFcRに対する非特異的結合を低減させ、96ウェルプレートに1ウェル当たり8000〜16000個の密度で広げた。試験物のアイソタイプ−L−D#1又は15G15.33 L−D#1を、3重工程で最終濃度範囲0〜1000ng/mlで細胞に加え、〜60時間にわたり37℃で5%のCO2と共にインキュベートした。CellTiter−Glo(Promega,Inc.)及びEnvision 2012 Multilabel Reader(Perkin Elmer)を用いて細胞生存率を決定した。図15Bは、アイソタイプADCと比較した場合の、15G15.33−L−D#1 ADCによる標的細胞の特異的殺傷及び完全消滅を示し(それぞれ6及び63ng/mlのEC50)、よってリソソーム中のADCの輸送及び処理を確認するものである。両方のADCは類似の薬物負荷を有していた。
更に大規模な抗体生成のために、抗体をCHO細胞中で生成した。VL及びVHのコード化のためのベクターを、CHO細胞中にトランスフェクトし、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーによりIgGを細胞培養培地からIgGを精製した。
抗CD33 ADCの有効性を、ヒト急性骨髄性白血病異種移植モデルのHL−60(AMLサブタイプM2)及びEOL−1(AMLサブタイプM4a)を用いて調査した。それらの遺伝的特質及び分子異常の結果として、両モデルが中程度から不良の予後に関連付けられる。メスC.B−17 SCIDマウス(Charles River Laboratories;Hollister、CA)の各々の側腹部領域に、HL−60又はEOL−1の細胞五百万個を皮下接種した。異種移植片腫瘍が100〜300mm3の平均腫瘍体積に達したとき(0日目と呼ぶ)、動物は、7〜10匹のマウスからなる群に無作為化し、単独のADCの静脈内注射を与えた。ADC投与の約4時間前に、動物に、過量(30mg/kg)の抗gDコントロール抗体を腹腔内投薬し、腫瘍細胞上にありうる非特異的抗体結合部位をブロックした。マウスの腫瘍及び体重を、試験期間を通じて週に1〜2回測定した。体重の減少が開始時の>20%となったとき、マウスを速やかに安楽死させた。腫瘍が3000mm3に達するか、又は潰瘍になりそうな徴候が見える前に、すべての動物が安楽死させられた。抗体の存在を、注射後1、7及び14日後に、PK出血により確認した。
<本発明の更なる実施態様>
[実施態様1]
(a)配列番号112のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号113のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号114のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号111のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、CD33に結合する単離された抗体。
[実施態様2]
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号117のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、実施態様1に記載の抗体。
[実施態様3]
(a)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号111のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、実施態様1に記載の抗体。
[実施態様4]
(a)配列番号8、配列番号11、配列番号20、配列番号23、又は配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号9、配列番号12、配列番号21、配列番号24、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、又は配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号10、配列番号13、配列番号22、又は配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6、配列番号26、配列番号27、配列番号28、又は配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、実施態様1に記載の抗体。
[実施態様5]
(i)(a)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(ii)(a)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(iii)(a)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(iv)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(v)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(vi)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(vii)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(viii)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(ix)(a)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(x)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(xi)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(xii)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(xiii)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
(xiv)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、実施態様1に記載の抗体。
[実施態様6]
a)配列番号66の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号65の配列を含む軽鎖可変領域;
b)配列番号68の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号67の配列を含む軽鎖可変領域;
c)配列番号78の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号77の配列を含む軽鎖可変領域;
d)配列番号80の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号79の配列を含む軽鎖可変領域;
e)配列番号82の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号81の配列を含む軽鎖可変領域;
f)配列番号84の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号83の配列を含む軽鎖可変領域;
g)配列番号86の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号85の配列を含む軽鎖可変領域;
h)配列番号88の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号87の配列を含む軽鎖可変領域;
i)配列番号90の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号89の配列を含む軽鎖可変領域;
j)配列番号92の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号91の配列を含む軽鎖可変領域;
k)配列番号94の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号93の配列を含む軽鎖可変領域;
l)配列番号96の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号95の配列を含む軽鎖可変領域;
m)配列番号98の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号97の配列を含む軽鎖可変領域;又は
n)配列番号100の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号99の配列を含む軽鎖可変領域
を含む、実施態様1から5のいずれか一項に記載の抗体。
[実施態様7]
以下の特性:
a)組み換えヒトCD33に結合する;
b)組み換えカニクイザルCD33に結合する;
c)ヒト末梢血単核細胞(PBMC)の表面上の内因性CD33に結合する;
d)カニクイザルPBMCの表面上の内因性CD33に結合する;
e)がん細胞の表面上の内因性CD33に結合する;
f)AMLがん細胞の表面上の内因性CD33に結合する;
g)Molm−13細胞の表面上の内因性CD33に結合する;
h)R69Gの突然変異を含むCD33に結合する;
i)CD33のIg Vドメインに結合する;
j)N100にN−結合型グリコシル化を欠くCD33に結合する;
k)N113にN−結合型グリコシル化を欠くCD33に結合する;
l)S102Aの突然変異を含むCD33に結合する;
m)S115Aの突然変異を含むCD33に結合する;
n)CD33のIg C2ドメインに結合しない;
o)ヒトCD33への結合についてMy9.6抗体と競合する;
p)ヒトCD33への結合について抗体33H4と競合する;
q)ヒトCD33への結合について抗体23E4と競合する;
r)15nM未満、10nM未満、7nM未満、5nM未満、又は3nM未満のKdで内因性のヒトCD33に結合する;
s)10nM未満、7nM未満、5nM未満、又は3nM未満のKdで組み換えヒトCD33に結合する;及び/又は
t)10nM未満、7nM未満、5nM未満、又は3nM未満、2nM未満、又は1nM未満のKdで組み換えカニクイザルCD33に結合する
のうちの一又は複数を有する、実施態様1から6のいずれか一項に記載の抗体。
[実施態様8]
(a)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、CD33に結合する単離された抗体。
[実施態様9]
a)配列番号70の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号69の配列を含む軽鎖可変領域;
b)配列番号72の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号71の配列を含む軽鎖可変領域;
c)配列番号74の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号73の配列を含む軽鎖可変領域;又は
d)配列番号76の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号75の配列を含む軽鎖可変領域
を含む、実施態様8に記載の抗体。
[実施態様10]
以下の特性:
a)組み換えヒトCD33に結合する;
b)組み換えカニクイザルCD33に結合する;
c)ヒト末梢血単核細胞(PBMC)の表面上の内因性CD33に結合する;
d)10nM未満、7nM未満、5nM未満、又は3nM未満、2nM未満、又は1nM未満のKdで組み換えヒトCD33に結合する;
e)10nM未満、7nM未満、5nM未満、3nM未満、2nM未満、又は1nM未満のKdで組み換えカニクイザルCD33に結合する
のうちの一又は複数を有する、実施態様8又は9に記載の抗体。
[実施態様11]
モノクローナル抗体である、実施態様1から10のいずれか一項に記載の抗体。
[実施態様12]
ヒト又はキメラ抗体である、実施態様1から11のいずれか一項に記載の抗体。
[実施態様13]
CD33に結合する抗体断片である、実施態様1から12のいずれか一項に記載の抗体。
[実施態様14]
CD33が、配列番号1のアミノ酸18から364を含むヒトCD33である、実施態様1から13のいずれか一項に記載の抗体。
[実施態様15]
(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、CD33に結合する単離された抗体。
[実施態様16]
(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、CD33に結合する単離された抗体。
[実施態様17]
(a)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、CD33に結合する単離された抗体。
[実施態様18]
IgG1、IgG2a又はIgG2b抗体である、実施態様1から17のいずれか一項に記載の抗体。
[実施態様19]
実施態様1から18のいずれか一項に記載の抗体をコードする、単離された核酸。
[実施態様20]
実施態様19に記載の核酸を含む宿主細胞。
[実施態様21]
抗体が生成されるように実施態様20に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体生成方法。
[実施態様22]
実施態様1から18のいずれか一項に記載の抗体と細胞傷害性剤とを含むイムノコンジュゲート。
[実施態様23]
式Ab−(L−D)pを有する実施態様22に記載のイムノコンジュゲートであって、式中:
(a)Abは実施態様1から15のいずれか一項に記載の抗体であり;
(b)Lはリンカーであり;
(c)Dは細胞傷害性剤であり;且つ
(d)pは1〜8である、
イムノコンジュゲート。
[実施態様24]
細胞傷害性剤が、メイタンシノイド、カリケアマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、及びネモルビシン誘導体から選択される、実施態様23に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様25]
Dが式A:
A;
[上式中、点線は、C1とC2又はC2とC3が二重結合していてもよいことを示し;
R 2 は、独立して、H、OH、=O、=CH 2 、CN、R、OR、=CH−R D 、=C(R D ) 2 、O−SO 2 −R、CO 2 R及びCORから選択され、任意選択的に、更にハロ又はジハロから選択され、ここでR D は、独立して、R、CO 2 R、COR、CHO、CO 2 H、及びハロから選択され;
R 6 及びR 9 は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NRR’、NO 2 、Me 3 Sn及びハロから選択され;
R 7 は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NRR’、NO 2 、Me 3 Sn及びハロから選択され;
Qは、独立して、O、S及びNHから選択され;
R 11 はH又はRであり、ここでQは、O、SO 3 Mであり、Mはメタルカチオンであり;
R及びR’の各々は、独立して、置換されてもよいC 1−8 アルキル、C 3−8 ヘテロシクリル及びC 5−20 アリール基から選択され、任意選択的に基NRR’に関連して、R及びR’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい4、5、6又は7員の複素環式環を形成し;
R 12 、R 16 、R 19 及びR 17 は、それぞれR 2 、R 6 、R 9 及びR 7 について定義された通りであり;
R″はC 3−12 アルキレン基であり、この鎖は、一又は複数のヘテロ原子及び/又は置換されていてもよい芳香族環によって中断されていてもよく;且つ
X及びX’は、独立して、O、S及びN(H)から選択される]
のピロロベンゾジアゼピンである、実施態様23に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様26]
Dが構造:
;
[上の構造中、nは0又は1である]
を有する、実施態様25に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様27]
Dがネモルビシン誘導体である、実施態様23に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様28]
Dが:
から選択される構造を有する、実施態様27に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様29]
リンカーがプロテアーゼによって切断可能である、実施態様23から28のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様30]
リンカーが酸不安定性である、実施態様23から28のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様31]
リンカーがヒドラゾンを含む、実施態様30に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様32]
;
及び
から選択される式を有する、実施態様28に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様33]
pが2から5にわたる、実施態様23から32のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様34]
実施態様15から17のいずれか一項に記載の抗体を含む、実施態様23から33のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様35]
実施態様23から34のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートと薬学的に許容される担体とを含む薬学的製剤。
[実施態様36]
更に追加的治療剤を含む、実施態様35に記載の薬学的製剤。
[実施態様37]
CD33陽性がんを有する個体の治療方法であって、個体に対し、実施態様23から34のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート又は実施態様35に記載の薬学的製剤の有効量を投与することを含む方法。
[実施態様38]
CD33陽性がんがAMLである、実施態様37に記載の方法。
[実施態様39]
個体に対し、追加的治療剤を投与することを更に含む、実施態様37又は38に記載の方法。
[実施態様40]
CD33陽性細胞の増殖を阻害する方法であって、細胞を、実施態様23から34のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートに対し、細胞の表面上のCD33に対するイムノコンジュゲートの結合を許容する条件下において曝露することにより、細胞の増殖を阻害することを含む方法。
[実施態様41]
細胞がAMLがん細胞である、実施態様40に記載の方法。
[実施態様42]
標識にコンジュゲートした、実施態様1から18のいずれか一項に記載の抗体。
[実施態様43]
標識が陽電子放射体である、実施態様42に記載の抗体。
[実施態様44]
陽電子放射体が 89 Zrである、実施態様43に記載の抗体。
[実施態様45]
生物学的試料中のヒトCD33を検出する方法であって、天然に存在するヒトCD33に対する抗CD33抗体の結合を許容する条件下において、生物学的試料を、実施態様1から18のいずれか一項に記載の抗CD33抗体と接触させること、及び生物学的試料中において抗CD33抗体と天然に存在するヒトCD33の間に複合体が形成されるかどうかを検出することを含む方法。
[実施態様46]
抗CD33抗体が実施態様15から17のいずれか一項に記載の抗体である、実施態様45に記載の方法。
[実施態様47]
生物学的試料がAML子宮内膜がん試料である、実施態様46に記載の方法。
[実施態様48]
CD33陽性がんの検出方法であって、(i)実施態様1から18のいずれか一項に記載の抗CD33抗体を含む標識された抗CD33抗体を、CD33陽性がんを有する又は有すると疑われる個体に投与すること、及び(ii)対象中において標識された抗CD33抗体を検出することを含み、標識された抗CD33抗体の検出によって対象中におけるCD33陽性がんが示される方法。
[実施態様49]
標識された抗CD33抗体が、標識された、実施態様8又は14に記載の抗体である、実施態様48に記載の方法。
[実施態様50]
標識された抗CD33抗体が、陽電子放射体にコンジュゲートした抗CD33抗体を含む、実施態様48又は49に記載の方法。
[実施態様51]
陽電子放射体が 89 Zrである、実施態様50に記載の方法。
Claims (51)
- (a)配列番号112のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号113のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号114のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号111のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、CD33に結合する単離された抗体。
- (a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号117のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、請求項1に記載の抗体。
- (a)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号111のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、請求項1に記載の抗体。
- (a)配列番号8、配列番号11、配列番号20、配列番号23、又は配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号9、配列番号12、配列番号21、配列番号24、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、又は配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号10、配列番号13、配列番号22、又は配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6、配列番号26、配列番号27、配列番号28、又は配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、請求項1に記載の抗体。
- (i)(a)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(ii)(a)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(iii)(a)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(iv)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(v)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(vi)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(vii)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(viii)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(ix)(a)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(x)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(xi)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(xii)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(xiii)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
(xiv)(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、請求項1に記載の抗体。 - a)配列番号66の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号65の配列を含む軽鎖可変領域;
b)配列番号68の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号67の配列を含む軽鎖可変領域;
c)配列番号78の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号77の配列を含む軽鎖可変領域;
d)配列番号80の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号79の配列を含む軽鎖可変領域;
e)配列番号82の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号81の配列を含む軽鎖可変領域;
f)配列番号84の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号83の配列を含む軽鎖可変領域;
g)配列番号86の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号85の配列を含む軽鎖可変領域;
h)配列番号88の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号87の配列を含む軽鎖可変領域;
i)配列番号90の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号89の配列を含む軽鎖可変領域;
j)配列番号92の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号91の配列を含む軽鎖可変領域;
k)配列番号94の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号93の配列を含む軽鎖可変領域;
l)配列番号96の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号95の配列を含む軽鎖可変領域;
m)配列番号98の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号97の配列を含む軽鎖可変領域;又は
n)配列番号100の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号99の配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体。 - 以下の特性:
a)組み換えヒトCD33に結合する;
b)組み換えカニクイザルCD33に結合する;
c)ヒト末梢血単核細胞(PBMC)の表面上の内因性CD33に結合する;
d)カニクイザルPBMCの表面上の内因性CD33に結合する;
e)がん細胞の表面上の内因性CD33に結合する;
f)AMLがん細胞の表面上の内因性CD33に結合する;
g)Molm−13細胞の表面上の内因性CD33に結合する;
h)R69Gの突然変異を含むCD33に結合する;
i)CD33のIg Vドメインに結合する;
j)N100にN−結合型グリコシル化を欠くCD33に結合する;
k)N113にN−結合型グリコシル化を欠くCD33に結合する;
l)S102Aの突然変異を含むCD33に結合する;
m)S115Aの突然変異を含むCD33に結合する;
n)CD33のIg C2ドメインに結合しない;
o)ヒトCD33への結合についてMy9.6抗体と競合する;
p)ヒトCD33への結合について抗体33H4と競合する;
q)ヒトCD33への結合について抗体23E4と競合する;
r)15nM未満、10nM未満、7nM未満、5nM未満、又は3nM未満のKdで内因性のヒトCD33に結合する;
s)10nM未満、7nM未満、5nM未満、又は3nM未満のKdで組み換えヒトCD33に結合する;及び/又は
t)10nM未満、7nM未満、5nM未満、又は3nM未満、2nM未満、又は1nM未満のKdで組み換えカニクイザルCD33に結合する
のうちの一又は複数を有する、請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体。 - (a)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、CD33に結合する単離された抗体。
- a)配列番号70の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号69の配列を含む軽鎖可変領域;
b)配列番号72の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号71の配列を含む軽鎖可変領域;
c)配列番号74の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号73の配列を含む軽鎖可変領域;又は
d)配列番号76の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号75の配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項8に記載の抗体。 - 以下の特性:
a)組み換えヒトCD33に結合する;
b)組み換えカニクイザルCD33に結合する;
c)ヒト末梢血単核細胞(PBMC)の表面上の内因性CD33に結合する;
d)10nM未満、7nM未満、5nM未満、又は3nM未満、2nM未満、又は1nM未満のKdで組み換えヒトCD33に結合する;
e)10nM未満、7nM未満、5nM未満、3nM未満、2nM未満、又は1nM未満のKdで組み換えカニクイザルCD33に結合する
のうちの一又は複数を有する、請求項8又は9に記載の抗体。 - モノクローナル抗体である、請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒト又はキメラ抗体である、請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体。
- CD33に結合する抗体断片である、請求項1から12のいずれか一項に記載の抗体。
- CD33が、配列番号1のアミノ酸18から364を含むヒトCD33である、請求項1から13のいずれか一項に記載の抗体。
- (a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、CD33に結合する単離された抗体。
- (a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、CD33に結合する単離された抗体。
- (a)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、CD33に結合する単離された抗体。
- IgG1、IgG2a又はIgG2b抗体である、請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の抗体をコードする、単離された核酸。
- 請求項19に記載の核酸を含む宿主細胞。
- 抗体が生成されるように請求項20に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体生成方法。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の抗体と細胞傷害性剤とを含むイムノコンジュゲート。
- 式Ab−(L−D)pを有する請求項22に記載のイムノコンジュゲートであって、式中:
(a)Abは請求項1から15のいずれか一項に記載の抗体であり;
(b)Lはリンカーであり;
(c)Dは細胞傷害性剤であり;且つ
(d)pは1〜8である、
イムノコンジュゲート。 - 細胞傷害性剤が、メイタンシノイド、カリケアマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、及びネモルビシン誘導体から選択される、請求項23に記載のイムノコンジュゲート。
- Dが式A:
A;
[上式中、点線は、C1とC2又はC2とC3が二重結合していてもよいことを示し;
R2は、独立して、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−R、CO2R及びCORから選択され、任意選択的に、更にハロ又はジハロから選択され、ここでRDは、独立して、R、CO2R、COR、CHO、CO2H、及びハロから選択され;
R6及びR9は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから選択され;
R7は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから選択され;
Qは、独立して、O、S及びNHから選択され;
R11はH又はRであり、ここでQは、O、SO3Mであり、Mはメタルカチオンであり;
R及びR’の各々は、独立して、置換されてもよいC1−8アルキル、C3−8ヘテロシクリル及びC5−20アリール基から選択され、任意選択的に基NRR’に関連して、R及びR’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい4、5、6又は7員の複素環式環を形成し;
R12、R16、R19及びR17は、それぞれR2、R6、R9及びR7について定義された通りであり;
R″はC3−12アルキレン基であり、この鎖は、一又は複数のヘテロ原子及び/又は置換されていてもよい芳香族環によって中断されていてもよく;且つ
X及びX’は、独立して、O、S及びN(H)から選択される]
のピロロベンゾジアゼピンである、請求項23に記載のイムノコンジュゲート。 - Dが構造:
;
[上の構造中、nは0又は1である]
を有する、請求項25に記載のイムノコンジュゲート。 - Dがネモルビシン誘導体である、請求項23に記載のイムノコンジュゲート。
- Dが:
から選択される構造を有する、請求項27に記載のイムノコンジュゲート。 - リンカーがプロテアーゼによって切断可能である、請求項23から28のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- リンカーが酸不安定性である、請求項23から28のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- リンカーがヒドラゾンを含む、請求項30に記載のイムノコンジュゲート。
-
;
及び
から選択される式を有する、請求項28に記載のイムノコンジュゲート。 - pが2から5にわたる、請求項23から32のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 請求項15から17のいずれか一項に記載の抗体を含む、請求項23から33のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 請求項23から34のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートと薬学的に許容される担体とを含む薬学的製剤。
- 更に追加的治療剤を含む、請求項35に記載の薬学的製剤。
- CD33陽性がんを有する個体の治療方法であって、個体に対し、請求項23から34のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート又は請求項35に記載の薬学的製剤の有効量を投与することを含む方法。
- CD33陽性がんがAMLである、請求項37に記載の方法。
- 個体に対し、追加的治療剤を投与することを更に含む、請求項37又は38に記載の方法。
- CD33陽性細胞の増殖を阻害する方法であって、細胞を、請求項23から34のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートに対し、細胞の表面上のCD33に対するイムノコンジュゲートの結合を許容する条件下において曝露することにより、細胞の増殖を阻害することを含む方法。
- 細胞がAMLがん細胞である、請求項40に記載の方法。
- 標識にコンジュゲートした、請求項1から18のいずれか一項に記載の抗体。
- 標識が陽電子放射体である、請求項42に記載の抗体。
- 陽電子放射体が89Zrである、請求項43に記載の抗体。
- 生物学的試料中のヒトCD33を検出する方法であって、天然に存在するヒトCD33に対する抗CD33抗体の結合を許容する条件下において、生物学的試料を、請求項1から18のいずれか一項に記載の抗CD33抗体と接触させること、及び生物学的試料中において抗CD33抗体と天然に存在するヒトCD33の間に複合体が形成されるかどうかを検出することを含む方法。
- 抗CD33抗体が請求項15から17のいずれか一項に記載の抗体である、請求項45に記載の方法。
- 生物学的試料がAML子宮内膜がん試料である、請求項46に記載の方法。
- CD33陽性がんの検出方法であって、(i)請求項1から18のいずれか一項に記載の抗CD33抗体を含む標識された抗CD33抗体を、CD33陽性がんを有する又は有すると疑われる個体に投与すること、及び(ii)対象中において標識された抗CD33抗体を検出することを含み、標識された抗CD33抗体の検出によって対象中におけるCD33陽性がんが示される方法。
- 標識された抗CD33抗体が、標識された、請求項8又は14に記載の抗体である、請求項48に記載の方法。
- 標識された抗CD33抗体が、陽電子放射体にコンジュゲートした抗CD33抗体を含む、請求項48又は49に記載の方法。
- 陽電子放射体が89Zrである、請求項50に記載の方法。
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