JP2019134709A - 自己免疫疾患の治療及び/又は診断におけるアプタマーの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
、例えば腫瘍細胞のような異常な細胞の検出及び除去、並びに組織の再生においてその免
疫系を用いている。それによって、これらの生物は、体液性免疫と細胞性免疫という2つ
の相互に関連した防御機構に頼っている。
ことができる。抗原の中和の他、抗体は補体系も活性化させる。自身の身体の抗原に向け
られた抗体も存在する。このようないわゆる自己抗体が生成する理由として、分子模倣及
び/又はバイスタンダーアクチべーション(bystander activation)が知られている。自己
抗体が自身の抗原と特異的に結合すると、これらの抗原の分解を促進することができるナ
チュラルキラー細胞(NK細胞)が活性化される。
部分に向けられた抗体の、こうした特異的認識及び結合に基づくものである。この免疫刺
激作用の他、自己抗体は他の機構によっても病原性表現型の発生に寄与し得る。Gタンパ
ク質共役受容体、例えば、アドレナリン作動性α−1受容体、アドレナリン作動性β−1
受容体、アドレナリン作動性β−2受容体、エンドセリン1 ETA受容体、ムスカリン
性M2受容体、アンギオテンシンII AT1受容体及び/又はプロテイナーゼ活性化受
容体(PAR)の細胞外部分に特異的であり得る自己抗体も存在し、特異的に結合すると
、これらの受容体を活性化させたり遮断したりすることができることはよく知られている
。このような自己抗体が生物体に存在すると、個々の受容体の永続的活性化又は遮断とい
う意味で促進作用又は拮抗作用がもたらされ、疾病の発生の一端を担う場合がある。
受容体の細胞外部分、特に、アドレナリン作動性β−1受容体の第1ループ又は第2ルー
プに結合するこのような活性化型の自己抗体を呈する疾患の1つである。結果として、こ
れらの患者においてはDCMの自己免疫的病因が示唆された。このような自己抗体が結合
すると、受容体は絶えず活性化される(Jahns et al. (2004) Direct evidence for a bet
a-1-adrenergic receptor-directed autoimmune attack as a cause of idiopathic card
iomyopathy. J.Clin.Invest. 113, 1419-1429)。
とが心筋の再生に寄与することを示すことができた(Wallukat G, Reinke P, Dorffel WV,
Luther HP, Bestvater K, Felix SB, Baumann G. (1996) Removal of autoantibodies i
n dilated cardiomyopathy by immunoadsorption. Int J Cardiol. 54:191-195; Muller
J, Wallukat G, Dandel M, Bieda H, Brandes K, Spiegelsberger S, Nissen E, Kunze R
, Hetzer R (2000) Immunoglobulin adsorption in patients with idiopathic dilated
cardiomyopathy. Circulation. 101:385-391; W.V. Dorffel, S.B. Felix, G. Wallukat,
S. Brehme, K. Bestvater, T. Hofmann, F.K. Kleber, G. Baumann, P. Reinke (1997)
Short-term hemodynamic effects of immunoadsorption in dilated cardiomyopathy. Ci
rculation 95, 1994-1997及びW.V. Dorffel, G. Wallukat, Y. Dorffel, S.B. Felix, G.
Baumann (2004) Immunoadsorption in idiopathic dilated cardiomyopathy, a 3-year
follow-up. Int J. Cardiol. 97, 529-534)。
パク質共役受容体に対する自己抗体の存在に関連があることが示唆されている心血管系の
他の疾患もある。Gタンパク質共役受容体に対する自己抗体はまた、例えば緑内障、糖尿
病、アルツハイマー病、良性前立腺肥大、硬皮症、レイノー症候群、乾癬、及び子癇前症
を有する患者、及び慢性シャーガス病の患者、並びに腎臓同種移植片拒絶を伴う患者でも
見出された。
は診断において使用するための新規なモダリティーを提供することである。
配列番号2、配列番号3の核酸配列、及び/又は配列番号1、2及び3のうち1つと少な
くとも80%同一である核酸配列を含む、又はからなるアプタマーを提供する。
オチド15個の核酸配列、及び/又は配列番号1、2及び3のうち1つと少なくとも80
%同一である核酸配列を含む、又はからなることを特徴とする。15マー:GGT TG
G TGT GGT TGG(配列番号1)、26マー:CGC CTA GGT TG
G GTA GGG TGG TGG CG(配列番号2)及び12マー:GGT TG
G TGT GGT(配列番号3)は全て互いに独立であり、本発明のアプタマーの標的
特異性を可能とし、該標的特異性を担う。配列番号1、2及び/又は3を有する核酸配列
の5’末端及び/又は3’末端に、さらなる核酸分子又は配列を付加することもできる。
前記15マー(配列番号1)は、トロンビンとのその結合に関して最初に単離され(米国
特許第5,543,293号明細書参照)、これは国際公開第2010/033167号
に最初に記載された26マー(配列番号2)についてもそうである。最初に記載されたも
のはARC183の名称で、第I相臨床試験において、トロンビンの阻害のために、すな
わち、急性の心血管状況での使用の可能性に向けた抗凝固薬として、既に用いられている
。26マーは、NU172(ARC2172)の名称で第II相臨床試験(clinic
al trial gov. identifier:NCT00808964)におい
て用いられている。しかしながら、前記15マー(配列番号1)に関しては、所望の抗凝
固を達成するために必要とされるアプタマーの量では最適な投与プロフィールが得られな
いことが分かった。
に特異的な抗体、特に、自己抗体の相互作用を妨げるために使用可能であることが判明し
た。特に、本発明のアプタマーは、アドレナリン作動性α−1受容体、アドレナリン作動
性β−1受容体、アドレナリン作動性β−2受容体、エンドセリン1 ETA受容体、ム
スカリン性M2受容体、アンギオテンシンII AT1受容体、及び/又はPAR受容体
に特異的な自己抗体と結合して、これらの自己抗体とその標的タンパク質との特異的相互
作用を阻害することができることを示すことができた。これらの相互作用を阻害すること
により、本発明のアプタマーは、これらの抗体を除去する必要なく、個々のGタンパク質
共役受容体の永続的活性化を減じる、又は無くしさえする。よって、本発明は、自己免疫
疾患、特に、Gタンパク質共役受容体を認識する自己抗体の存在に関連する自己免疫疾患
、すなわち、アドレナリン作動性α−1受容体、アドレナリン作動性β−1受容体、アド
レナリン作動性β−2受容体、エンドセリン1 ETA受容体、ムスカリン性M2受容体
、アンギオテンシンII AT1受容体、及び/又はPAR受容体に特異的な自己抗体の
存在に関連する自己免疫疾患の治療及び/又は診断における使用のためのそれらの適合性
に関して初めて記載される化合物を提供する。更に、本発明のアプタマーは、固定化した
後に、上記で示した自己抗体を捕捉することができる。このように、第1に患者の血清か
ら自己抗体を除去するためのアフェレシス技術を確立するため、第2に自己抗体の測定の
ための分析ツールを開発するためのプラットフォームが提供される。最後に、特に、自己
免疫疾患の診断のために使用することもできる。
配列、及び/又は配列番号1、2及び3のうち1つと少なくとも80%同一である核酸配
列を含む、又はからなり、かつ、特定の標的分子と、例えば、アドレナリン作動性α−1
受容体、アドレナリン作動性β−1受容体、アドレナリン作動性β−2受容体、エンドセ
リン1 ETA受容体、ムスカリン性M2受容体、アンギオテンシンII AT1受容体
、及び/又はPAR受容体などのようなGタンパク質共役受容体に向けられた自己抗体と
特異的にかつ高親和性で結合することができるオリゴヌクレオチドを意味する。
る。本発明のアプタマーは好ましくは、非修飾及び/又は修飾D−ヌクレオチド及び/又
はL−ヌクレオチドを含む。核酸塩基の一般的な一文字コードによれば、「C」はシトシ
ンを表し、「A」はアデニンを表し、「G」はグアニンを表し、そして「T」はチミンを
表し、また、「U」はウラシルを表す。以下、そうではないことが示されない限り、用語
「ヌクレオチド」は、リボヌクレオチド及びデオキシリボヌクレオチドを意味するものと
する。用語「2’−フルオロ修飾ヌクレオチド」、「2’−メトキシ修飾ヌクレオチド」
、及び/又は「2−アミノ修飾ヌクレオチド」はそれぞれ、修飾リボヌクレオチド及び修
飾デオキシリボヌクレオチドを意味する。
に対して、配列番号1、2又は3の全長にわたって少なくとも80%の配列同一性を示す
ヌクレオチドの連続配列を含む場合に、配列番号1、2及び3のうち1つと少なくとも8
0%同一である核酸配列からなる、又は含むとみなされる。配列同一性を決定するための
手段は当技術分野で周知であり、例えば、アルゴリズムblastnの使用を含み得る。
15ヌクレオチド〜≦120ヌクレオチドの核酸配列を含み得る。
るか、又はからなり得、従って、それぞれDNAアプタマー又はRNAアプタマーと呼ぶ
ことができる。本発明を通じて明示される配列モチーフ内で、本発明のアプタマーがRN
Aヌクレオチド配列を含む場合、チミンはウラシルに置き換わると理解される。本発明の
RNAヌクレオチド配列は、TがUに置き換わっていること以外は、本発明のDNAヌク
レオチド配列と同じである。本発明を通じて簡潔にするために、明確なDNAヌクレオチ
ド配列だけを記載している。しかしながら、それぞれのRNAヌクレオチド配列も本発明
に含まれると理解される。
プタマーよりも安定である。
チド、2’−メトキシ修飾ヌクレオチド及び/又は2’−アミノ修飾ヌクレオチドを含有
するヌクレオチド配列を含み得る。本発明のアプタマーはまた、デオキシリボヌクレオチ
ド、修飾デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び/又は修飾リボヌクレオチド
の混合物も含み得る。
のヌクレオチドのアルキル化、すなわち、メチル化、アリール化又はアセチル化、鏡像異
性体の包含及び/又はアプタマーと1以上の他のヌクレオチド又は核酸配列との融合を包
含する。このような修飾は、例えば、5’−CAP修飾及び/若しくは3’−CAP修飾
、又は5’−PEG構造及び/若しくは3’−PEG構造を含み得る。代わりに、又は加
えて、本発明のアプタマーは、修飾ヌクレオチド、好ましくは、ロックド(locked)核酸、
2’−フルオロ修飾ヌクレオチド、2’−メトキシ修飾ヌクレオチド及び/又は2’−ア
ミノ修飾ヌクレオチドから選択されるものを含み得る。
各RNAヌクレオチドの類似体を表す。ロックド核酸のオリゴヌクレオチドは、2’−O
H基がメチレン基を介してC4−炭素原子に連結されている1以上の二環式リボヌクレオ
シドを含む。ロックド核酸は、ヌクレアーゼに対し、各非修飾RNAアプタマー対応物に
比べて安定性の向上を示す。また、ハイブリダイゼーション特性も改良され、これにより
、アプタマーの親和性及び特異性の増強が可能となる。
ゆる3’−CAP構造、5’−CAP構造、及び/又は修飾グアノシンヌクレオチド(例
えば、7−メチル−グアノシン)の付加である。このような3’末端及び/又は5’末端
の修飾は、ヌクレアーゼによる急速な分解からアプタマーを保護する効果を持つ。
末端を呈することができる。5’−PEG修飾及び/又は3’−PEG修飾は、少なくと
も1つのポリエチレングリコール(PEG)単位の付加を含み、好ましくは、このPEG
基は、1〜900個のエチレン基、より好ましくは、1〜450個のエチレン基を含む。
好ましい実施形態では、アプタマーは、HO−(CH2CH2O)n−H(式中、nは1〜
900の整数であり、好ましくは、nは1〜450の整数である)を有する直鎖PEG単
位を含む。
はからなることができ、又は全部が又は一部がペプチド核酸(PNA)として構成されて
もよい。
マーが使用される環境に存在する、例えばヌクレアーゼのような有害な影響に対して、ア
プタマーを安定化させることができるということである。前記修飾はまた、アプタマーの
薬理特性を適合させるためにも適している。前記修飾はアプタマーの親和性又は特異性を
変化させないことが好ましい。
てもよい。担体分子は、アプタマーとコンジュゲートされた際に、例えば、安定性を増強
することにより、かつ/又は排泄速度に影響を与えることにより、コンジュゲートされた
アプタマーのヒト血漿中での血漿半減期を延長するこのような分子を含む。好適な担体分
子の一例としてPEGがある。リポーター分子は、コンジュゲートされたアプタマーの検
出を可能とする分子を含む。このようなリポーター分子の例として、GFP、ビオチン、
コレステロール、例えば蛍光色素のような色素、電気化学的に活性なリポーター分子及び
/又は放射性残基、特に、例えば18F、11C、13N、15O、82Rb又は68GaのようなP
ET(陽電子放射型断層撮影法)検出に好適な放射性核種を含む化合物がある。当業者は
、好適な担体及びリポーター分子並びにそれらを本発明のアプタマーにコンジュゲートさ
せる方法を十分認識している。
語「抗体」は、例えば、自己抗体、特に、例えば、アドレナリン作動性α−1受容体、ア
ドレナリン作動性β−1受容体、アドレナリン作動性β−2受容体、エンドセリン1 E
TA受容体、ムスカリン性M2受容体、アンギオテンシンII AT1受容体、及び/又
はPAR受容体のようなGタンパク質共役受容体に特異的な自己抗体の存在に関連する自
己免疫疾患に罹患している患者の自己抗体を含む天然抗体、及び修飾された又は遺伝子操
作された抗体を意味する。自己抗体は、個体の免疫系によって製造された、その個体自身
の1以上のタンパク質に向けられた抗体である。しかしながら、抗体という用語は、従来
の重鎖及び軽鎖構造を有する抗体に限定されない。本明細書において用語「抗体」は、技
術分野で認知された用語であり、所与の抗原と結合する分子又は分子の活性フラグメント
を意味すると理解され、特に、この用語は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子
の免疫学的に活性な部分、すなわち、抗原と特異的に結合する結合部位を含む分子を意味
する。免疫グロブリンは、免疫グロブリンκ及びλ、α、γ、δ、ε及びμ定常領域遺伝
子、並びに無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子によって実質的にコードされている1以
上のポリペプチドを含むタンパク質である。軽鎖はκ又はλのいずれかに分類される。重
鎖はγ、μ、α、δ、又はεに分類され、そしてこれが、それぞれ免疫グロブリンクラス
IgG、IgM、IgA、IgD及びIgEを定義する。また、重鎖のサブクラスも知ら
れている。例えば、ヒトのIgG重鎖は、IgG1、IgG2、IgG3及びIgG4サ
ブクラスのいずれかであり得る。抗体は好ましくは、IgM及び/又はIgGクラス又は
これらのいずれかのサブクラス(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)であり得る
。
、キメラ抗体、一本鎖抗体、二重特異性抗体、サル化、ヒト及びヒト化抗体、並びにこれ
らの活性フラグメントを含むものとする。既知の抗原と結合する分子の活性フラグメント
の例としては、分離された軽鎖及び重鎖、Fab、Fab/c、Fv、Fab’、及びF
(ab’)2フラグメントが挙げられ、Fab免疫グロブリン発現ライブラリーの産物、
並びに上述の抗体及びフラグメントのいずれかのエピトープ結合フラグメントが含まれる
。
明において用いる場合、用語「自己免疫疾患」は、自己免疫疾患、特に、ヒトにおける自
己免疫疾患を意味し、前記自己免疫疾患は、Gタンパク質共役受容体に特異的な自己抗体
の存在に関連する。前記自己抗体は好ましくは自己免疫疾患の病因に関与する可能性があ
り、従って、前記自己免疫疾患に罹患している患者の血清中に存在する可能性がある。よ
り好ましくは、自己免疫疾患は、患者の血清における、アドレナリン作動性α−1受容体
、アドレナリン作動性β−1受容体、アドレナリン作動性β−2受容体、エンドセリン1
ETA受容体、ムスカリン性M2受容体、アンギオテンシンII AT1受容体、及び
/又はPAR受容体に特異的な自己抗体の存在に関連する自己免疫疾患である。いっそう
より好ましくは、自己免疫疾患は、心筋症、拡張型心筋症(DCM)、周産期心筋症(P
PCM)、特発性心筋症、シャーガス心筋症、シャーガス巨大結腸、シャーガス巨大食道
、シャーガス神経障害、良性前立腺肥大、硬皮症、乾癬、レイノー症候群、子癇前症、腎
臓同種移植片拒絶、心筋炎、緑内障、高血圧症、肺高血圧症、悪性高血圧症、及び/又は
アルツハイマー病である。最も好ましくは、用語「自己免疫疾患」は、自己免疫疾患であ
る拡張型心筋症(DCM)、周産期心筋症(PPCM)、シャーガス心筋症、シャーガス
巨大結腸、緑内障、高血圧症、肺高血圧症、悪性高血圧症、腎臓同種移植片拒絶、レイノ
ー症候群及び/又はアルツハイマー病を意味する。
過ぎない。
学上許容される賦形剤とを含む医薬組成物も対象とする。本発明はまた、本発明のアプタ
マー又は本発明の異なるアプタマーの混合物と例えば好適な担体又は希釈剤のような薬学
上許容される賦形剤とを含む医薬組成物も対象とする。
量で存在する。
明のアプタマーの量を表す。予防効果は疾患の発症を予防する。治療上適切な効果は、疾
患の1以上の症状をある程度軽減するか、又は疾患若しくは病態と関連のある、若しくは
原因となる1以上の生理学的又は生化学的パラメーターを部分的に若しくは完全に正常に
戻す。本発明のアプタマーを投与するための個々の量は、所望の予防、診断又は治療効果
を達成するために十分に高いものである。当業者ならば、任意の特定の哺乳動物に対する
具体的な用量レベル、投与の頻度及び期間は、使用する具体的成分の活性、齢、体重、健
康状態、性、食餌、投与時間、投与経路、薬物の組合せ、及び具体的療法の重篤度(the s
everity of the specific therapy)を含む様々な要因によって決まることが理解されるで
あろう。当業者ならば、周知の手段及び方法を用い、慣例の実験の一事項として正確な量
を決定することができる。
も50%、より好ましくは少なくとも75%、最も好ましくは少なくとも95%が本発明
のアプタマーから構成される。
剤として投与される。用語「賦形剤」は、本明細書では、本発明のアプタマー以外の任意
の成分を表して用いられる。賦形剤の選択は、特定の投与様式に依存するところが大きい
。賦形剤は好適な担体及び/又は希釈剤であり得る。
の場合には前記組成物は消化管に入り、或いは頬側又は舌下投与を用いてもよく、これに
よれば前記組成物は口腔から直接血流に入る。
るカプセル剤;トローチ剤(液体充填型を含む);及び咀嚼剤などの固体製剤;多粒子及
びナノ粒子;ゲル;固溶体;リポソーム;フィルム、膣坐剤、噴霧剤及び液体製剤が含ま
れる。
な製剤は軟カプセル又は硬カプセル中の充填剤として用いてもよく、一般に担体、例えば
、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース
、又は好適なオイル、及び1種以上の乳化剤及び/又は沈殿防止剤を含む。液体製剤はま
た、例えばサシェ剤からの固体の再構成によって調製することもできる。
量%、より一般には投与形の5質量%〜60質量%を構成し得る。本発明のアプタマーに
加え、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、グリコール酸ナトリウムデ
ンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセ
ルロース、微晶質セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプ
ン、アルファ化デンプン及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は投与
形の1質量%〜25質量%、好ましくは5質量%〜20質量%含む。
、香味剤、保存剤及び/又は矯味剤のような他の可能性のある成分といった付加的賦形剤
を含んでもよい。
は、錠剤ブレンド又はブレンドの一部を、打錠前に湿式造粒、乾式造粒、溶融造粒、溶融
凝固、又は押出成形してもよい。最終的な製剤は1以上の層を含んでよく、コーティング
してもコーティングしなくてもよく、それを更にカプセル封入してもよい。
る。調節放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出及び
プログラム放出が含まれる。
非経口投与のための好適な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、心室
内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下が含まれる。非経口投与のために好適なデ
バイスとしては、有針(マイクロニードルを含む)注射器、無針注射器及び注入技術が含
まれる。
どの賦形剤を含有し得る水溶液であるが、適用によっては、それらは無菌非水溶液として
、又は無菌発熱物質不含水などの好適なビヒクルとともに使用される乾燥形態として調剤
することがより好適である場合がある。
的製薬技術を用いて容易に達成することができる。
適当な調剤技術の使用によって増大させることができる。
る。調節放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出及び
プログラム放出が含まれる。従って、本発明の化合物は、有効化合物の調節放出を提供す
るインプラント型デポーとして投与するための固体、半固体、又はチクソトロピー液体と
して調剤してもよい。このような製剤の例としては、薬物コーティングステント及びPG
LAポリ(dl−乳酸−コグリコール)酸(PGLA)マイクロスフェアが含まれる。
投与してもよい。この目的に典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶
液、クリーム、軟膏、撒布粉剤、包帯、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハース、
インプラント、スポンジ、繊維、帯具及びマイクロエマルションが含まれる。リポソーム
もまた使用可能である。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、
白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが含まれ
る。浸透促進剤を配合してもよい。局所投与の他の手段としては、エレクトロポレーショ
ンによる送達、イオン導入法(iontophoresis)、音波導入法(phonophoresis)、超音波導入
法(sonophoresis)及びマイクロニードル又は無針(例えば、Powderject(商標
)、Bioject(商標)など)注射が含まれる。局所投与用製剤は、即時放出及び/
又は調節放出されるように調剤することができる。調節放出製剤としては、遅延放出、持
続放出、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム放出が含まれる。
日用量は、もちろん投与様式に応じて、一般に0.001mg〜5000mgの範囲であ
る。例えば、静脈内一日用量は0.001mg〜40mgを必要とするだけである。総一
日用量は単回用量で投与しても分割用量で投与してもよく、医師の判断で本明細書に示さ
れる典型的範囲から外れてもよい。
である。医師は、小児及び高齢者など、体重がこの範囲外にある被験者に対する用量を容
易に決定することができる。
/又は投与手段を含むキットを包含する。
ける自己免疫疾患の治療及び/又は診断において使用される。好ましくは、自己免疫疾患
は、Gタンパク質共役受容体に特異的な自己抗体の存在に関連する自己免疫疾患であり、
この場合、自己抗体は前記自己免疫疾患に罹患している患者の血清中に存在する。より好
ましくは、自己免疫疾患は、患者の血清におけるアドレナリン作動性α−1受容体、アド
レナリン作動性β−1受容体、アドレナリン作動性β−2受容体、エンドセリン1 ET
A受容体、ムスカリン性M2受容体、アンギオテンシンII AT1受容体、及び/又は
PAR受容体に特異的な自己抗体の存在に関連する自己免疫疾患である。いっそうより好
ましくは、自己免疫疾患は、心筋症、拡張型心筋症(DCM)、周産期心筋症(PPCM
)、特発性心筋症、シャーガス心筋症、シャーガス巨大結腸、シャーガス巨大食道、シャ
ーガス神経障害、良性前立腺肥大、硬皮症、乾癬、レイノー症候群、子癇前症、腎臓同種
移植片拒絶、心筋炎、緑内障、高血圧症、肺高血圧症、悪性高血圧症、及び/又はアルツ
ハイマー病である。最も好ましくは、用語「自己免疫疾患」は、自己免疫疾患である拡張
型心筋症(DCM)、周産期心筋症(PPCM)、シャーガス心筋症、シャーガス巨大結
腸、緑内障、高血圧症、肺高血圧症、悪性高血圧症、腎臓同種移植片拒絶、レイノー症候
群及び/又はアルツハイマー病を意味する。
、「治療する」は以下に定義される。本明細書において、用語「治療する」は、この用語
を適用する疾患、障害若しくは病態の進行を逆転させること、緩和すること、若しくは阻
害すること、又はそのような疾患、障害若しくは病態の1以上の症状の進行を逆転させる
こと、緩和すること、若しくは阻害することを意味する。本明細書において、「治療する
」とはまた、哺乳動物における疾患、障害又は病態の発生の確率又は罹患率を、未治療の
対象集団と比較して、又は治療前の同じ哺乳動物と比較して低減することも意味し得る。
例えば、本明細書において、「治療する」とは、疾患、障害又は病態を予防することを意
味する場合もあり、疾患、障害若しくは病態の発症を遅延させる、若しくは予防すること
、又は疾病、障害若しくは病態に関連する症状を遅延させる、若しくは予防することも含
み得る。本明細書において、「治療する」とはまた、疾患、障害若しくは病態、又はその
ような疾患、障害若しくは病態に関連する症状の重篤度を、哺乳動物がその疾患、障害又
は病態に罹患する前に軽減することも意味し得る。このような、罹患前の疾患、障害若し
くは病態の予防、又はその重篤度の軽減は、投与時にその疾患、障害又は病態に罹患して
いない被験体に、本明細書に記載されるように、本発明の組成物を投与することに関する
。本明細書において、「治療する」とはまた、疾患、障害若しくは病態、又はそのような
疾患、障害若しくは病態に関連する1以上の症状の再発を予防することも意味し得る。
回治療サイクルにつき20mg/kg体重以下、好ましくは10mg/kg体重以下、よ
り好ましくは1μg/kg〜20mg/kg体重の範囲から選択される、最も好ましくは
0.01〜10mg/kg体重の範囲から選択される一日用量で投与される。
明のアプタマー又は本発明の医薬組成物の使用を対象とする。好ましくは、自己免疫疾患
は、心筋症、拡張型心筋症(DCM)、周産期心筋症(PPCM)、特発性心筋症、シャ
ーガス心筋症、シャーガス巨大結腸、シャーガス巨大食道、シャーガス神経障害、良性前
立腺肥大、硬皮症、乾癬、レイノー症候群、子癇前症、腎臓同種移植片拒絶、心筋炎、緑
内障、高血圧症、肺高血圧症、悪性高血圧症、及び/又はアルツハイマー病である。いっ
そうより好ましくは、用語「自己免疫疾患」は、自己免疫疾患である拡張型心筋症(DC
M)、周産期心筋症(PPCM)、シャーガス心筋症、シャーガス巨大結腸、緑内障、高
血圧症、肺高血圧症、悪性高血圧症、腎臓同種移植片拒絶、レイノー症候群及び/又はア
ルツハイマー病を意味する。
な治療を必要とする個体に有効量の本発明のアプタマー又は本発明の医薬組成物が投与さ
れる。好ましくは、自己免疫疾患は、心筋症、拡張型心筋症(DCM)、周産期心筋症(
PPCM)、特発性心筋症、シャーガス心筋症、シャーガス巨大結腸、シャーガス巨大食
道、シャーガス神経障害、良性前立腺肥大、硬皮症、乾癬、レイノー症候群、子癇前症、
腎臓同種移植片拒絶、心筋炎、緑内障、高血圧症、肺高血圧症、悪性高血圧症、及び/又
はアルツハイマー病である。いっそうより好ましくは、用語「自己免疫疾患」は、自己免
疫疾患である拡張型心筋症(DCM)、周産期心筋症(PPCM)、シャーガス心筋症、
シャーガス巨大結腸、緑内障、高血圧症、肺高血圧症、悪性高血圧症、腎臓同種移植片拒
絶、レイノー症候群及び/又はアルツハイマー病を意味する。
又は患者に投与される必要はない。治療効果又は診断効果はまた、身体又は体液からの、
例えば自己抗体のような抗体の除去に本発明のアプタマーを使用することによって達成す
ることもできる。このような除去は、本発明のアプタマーがex vivoにおいて、例
えば、免疫吸着及び/又はアフェレシス中にのみ体液と接触され、従って、本発明のアプ
タマーが治療を受ける個体又は患者の身体に入らない状態での本発明のアプタマーの適用
を含み得る。よって、本発明はまた、本発明のアプタマーを含むアフェレシスカラムも対
象とする。
をそのドナー又は患者の循環に再び戻すような装置に通すという医療技術である。本発明
のアプタマーは、アフェレシスの際の選択性成分として使用することができる。この選択
性成分は、サンプル又は血液中に存在する、本発明のアプタマーによって特異的に標的と
される所望の特定構成要素、すなわち、抗体又は自己抗体を特異的に分離することを担う
。好ましくは、本発明のアプタマーは、自己免疫疾患に罹患している患者に由来する血液
又はその一部の治療的アフェレシスにおいて選択性成分として使用される。より好ましく
は、自己免疫疾患は、心筋症、拡張型心筋症(DCM)、周産期心筋症(PPCM)、特
発性心筋症、シャーガス心筋症、シャーガス巨大結腸、シャーガス巨大食道、シャーガス
神経障害、良性前立腺肥大、硬皮症、乾癬、レイノー症候群、子癇前症、腎臓同種移植片
拒絶、心筋炎、緑内障、高血圧症、肺高血圧症、悪性高血圧症、及び/又はアルツハイマ
ー病である。いっそうより好ましくは、用語「自己免疫疾患」は、自己免疫疾患である拡
張型心筋症(DCM)、周産期心筋症(PPCM)、シャーガス心筋症、シャーガス巨大
結腸、緑内障、高血圧症、肺高血圧症、悪性高血圧症、腎臓同種移植片拒絶、レイノー症
候群及び/又はアルツハイマー病を意味する。
ようなアプタマーと固相支持体との結合体を製造するために使用可能な技術及び材料を十
分認識している。好ましい実施形態では、固相支持体は、医学的、生化学的又は生物学的
アッセイにおいて適用可能な固相材料、例えば、アフェレシス又はELISAアッセイに
おいて使用される材料を含む。前記固相材料は、医学的、生化学的又は生物学的アッセイ
において支持体として通常使用されるポリマーを含む。特に、本発明のアプタマーは、得
られる生成物が、アフェレシスに好適なカラム、好ましくは、液体サンプル、好ましくは
体液から、本発明のアプタマーが特異的に結合し得る抗体を除去するためのアフェレシス
での使用に好適なカラムの製造に使用可能となるような固相支持体に結合させることがで
きる。
質共役受容体であるアドレナリン作動性α−1受容体、アドレナリン作動性β−1受容体
、アドレナリン作動性β−2受容体、エンドセリン1 ETA受容体、ムスカリン性M2
受容体、アンギオテンシンII AT1受容体、及び/又はPAR受容体に特異的である
、例えば自己抗体のような抗体の生体外検出及び/又は同定のための本発明のアプタマー
の使用を対象とする。
胞拍動数アッセイにおけるサンプルの試験を含み得る。サンプルと本発明のアプタマーが
拍動数に及ぼす影響によって、当業者は個々の抗体の存在を結論付けることができる。ま
た、サンプル中のこのような抗体の総量又は相対量に関するデータとともに、このような
抗体の他の特性に関するデータも得ることができる。
ン作動性α−1受容体、アドレナリン作動性β−1受容体、アドレナリン作動性β−2受
容体、エンドセリン1 ETA受容体、ムスカリン性M2受容体、アンギオテンシンII
AT1受容体、及び/又はPAR受容体のような、いくつかのヒトGタンパク質共役受
容体に特異的な抗体、例えば、自己抗体の検出及び同定のための、十分に確立されたアッ
セイである。このアッセイは、Wallukat et al. (1987) Effects of the serum gamma gl
obulin fraction of patients with allergic asthma and dilated cardiomyopathy on c
hromotropic beta adrenoceptor function in cultured neonatal rat heart myocytes,
Biomed. Biochim. Acta 46, 634-639; Wallukat et al. (1988) Cultivated cardiac mus
cle cells - a functional test system for the detection of autoantibodies against
the beta adrenergic receptor, Acta Histochem. Suppl. 35, 145-149;及びWallukat e
t al. (2010) Distinct patterns of autoantibodies against G-protein coupled recep
tors in Chagas' cardiomyopathy and megacolon. Their potential impact for early r
isk assessment in asymptomatic Chagas' patients, J. Am. Coll. Cardiol. 55, 463-4
68に詳細に記載されている。よって、当業者はこのアッセイの性質を十分認識し、その適
用方法を知っている。
前記抗体は、体液、好ましくは、ヒト身体の液体、より好ましくは、ヒト血液、血漿、血
清、尿、糞便、滑液、間質液、リンパ液、唾液、汗、髄液及び/又は涙液中に存在するか
、又はそれらに由来する。好ましい実施形態では、体液は、自己免疫疾患に罹患している
、又は罹患している疑いのある個体から採取される。好ましくは、自己免疫疾患は、心筋
症、拡張型心筋症(DCM)、周産期心筋症(PPCM)、特発性心筋症、シャーガス心
筋症、シャーガス巨大結腸、シャーガス巨大食道、シャーガス神経障害、良性前立腺肥大
、硬皮症、乾癬、レイノー症候群、子癇前症、腎臓同種移植片拒絶、心筋炎、緑内障、高
血圧症、肺高血圧症、悪性高血圧症、及び/又はアルツハイマー病である。いっそうより
好ましくは、用語「自己免疫疾患」は、自己免疫疾患である拡張型心筋症(DCM)、周
産期心筋症(PPCM)、シャーガス心筋症、シャーガス巨大結腸、緑内障、高血圧症、
肺高血圧症、悪性高血圧症、腎臓同種移植片拒絶、レイノー症候群及び/又はアルツハイ
マー病を意味する。
定化形態で使用可能である。
ある。
それぞれ配列番号1及び2を有する核酸配列からなるアプタマーは、Gタンパク質共役
受容体を標的とする自己抗体に対して親和性があり、且つ、特異的な結合剤である。前記
アプタマーは、AAB(自己抗体)機能を可溶状態で中和することができる。表面に固定
化されたアプタマーはAABを捕捉することができる。その後溶出を行えば、捕捉された
AABを除去することができる。
Bに関連する疾患の治療のために、治療目的及び診断目的で適当な分子であることが示さ
れた。
心筋細胞の調製及び培養
1〜3日齢のラットの心臓を無菌条件下で摘出し、ペニシリン/ストレプトマイシンを
含有するリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に移した。心室組織を分離し、細片に切断し、
ペニシリン/ストレプトマイシンを含有する10mlのPBSで2回洗浄し、最後にPB
Sのみで1回洗浄した。これらの心室細片を、0.2%トリプシンを含有する30mlの
PBSに懸濁させた。37℃で20分間インキュベートした後、このトリプシン処理を1
0mlの氷冷した熱不活化仔ウシ血清で停止させた。得られた懸濁液を130xgで6分
間遠心分離し、ペレットを20mlのSM20−I培地に移した。細胞数の評価のため、
100μlのこの懸濁液を100μlのトリパンブルー溶液に加えた。細胞培養のため、
2.4×106細胞を、加湿空気で平衡化し10%熱不活化仔ウシ血清、0.1mUイン
スリン、及び2μMフルオロデオキシウリジン(非筋細胞による筋細胞の肥大を防ぐ)を
添加したグルコース含有SM20−I培地2.5mlに懸濁させ、12.5cm2のファ
ルコンフラスコに移し、単層として37℃で4日間培養した。培地を2日後に更新した。
AABの同定及び定量のため、最初にWallukat and Wollenberger (Wallukat G, Wolle
nberger A. Effects of the serum gamma globulin fraction of patients with allergi
c asthma and dilated cardiomyopathy on chromotropic beta adrenoceptor function i
n cultured neonatal rat heart myocytes. Biomed Biochim Acta 1987;46:S634-9)によ
ってGタンパク質共役受容体に対するAABの測定のために確立され、最近、本発明者ら
が慢性シャーガス病においてアドレナリン作動性β1及びβ2受容体並びにムスカリン作
動性M2受容体に対するAABの測定に関して詳細に記載した(Wallukat G, Munoz Sarav
ia SG, Haberland A, Bartel S, Araujo R, Valda G, Duchen D, Diaz Ramirez I, Borge
s AC, Schimke I. Distinct patterns of autoantibodies against G-protein-coupled r
eceptors in Chagas' cardiomyopathy and megacolon. Their potential impact for ear
ly risk assessment in asymptomatic Chagas' patients. J Am Coll Cardiol. 2010;55:
463-8)バイオアッセイを用いた。
記録した。なお、前記変時応答は、アドレナリン作動性β1及びβ2受容体又はアドレナ
リン作動性α1受容体を標的とするものなどのAABを刺激することによって生じる正の
変時性と、ムスカリン作動性M2受容体又はエンドセリン受容体A型(ETA受容体)を
標的とするものなどのAABを阻害することによって生じる負の変時性の和である(1単
位のAAB活性=1拍/分の拍動数変化)。
体AABに対するICI−118.551、M2−AABに対するアトロピン、β1/β
2受容体AABに対するプロプラノロール、ETA受容体に対するBQ610又はBQ1
23、α1アドレナリン受容体に対するプラゾシン、及びAT1受容体に対するイベサル
タン(Ibesartan)又はロサルタンなどの特異的拮抗剤の存在下で分析を行った。特異的に
遮断された一度を除く残りの活性変化はAABにより生じたものである。
するAABエピトープ提示ペプチドを使用することで行った。
り(AAB標的化の場合)、且つGタンパク質系などの細胞の拍動数(収縮性、変時性)
を調節する機構に関連する細胞表面の受容体を標的とする他の分子を検出及び定量するこ
とができる。
1mlの対照及び患者血清と660μlの飽和硫酸アンモニウム溶液を混合し(終濃度
40%硫酸アンモニウム)、4℃で18時間インキュベートした。6,000xgで15
分間遠心分離した後、ペレットを750μlのPBSに再懸濁させ、750μlの飽和硫
酸アンモニウム溶液と混合し(終濃度50%硫酸アンモニウム)、再び遠心分離した。こ
の後、ペレットを700μlのPBSに懸濁させ、100倍容量のPBSに対して透析し
た。得られたIgG画分は測定まで−20℃で保存することができる。
特異的アプタマーによる、Gタンパク質共役受容体に対する種々のAABのAAB機能の
阻害
以下では、抗体(患者血清由来の自己抗体)の活性の、アプタマー配列番号1(トロン
ビンアプタマー配列番号1又はARC183としても知られる、米国特許第5,543,
293号明細書に記載)による、及びアプタマー配列番号2(トロンビンアプタマー配列
番号2、又はARC2172若しくはNU172としても知られる、国際出願公開第20
07/025049号に記載)による中和を検討した(表1)。
AB、アドレナリン作動性β1受容体AAB、β2受容体AAB、ムスカリン性M2受容
体AAB、エンドセリン1 ETA受容体AAB(ETA−AAB)、アンギオテンシン
II AT1受容体AAB、及びPAR受容体AABを検討した。
ス病、シャーガス巨大結腸、周産期心筋症、緑内障(Glaucom)、肺高血圧症、高血圧症、
悪性高血圧症(maligne hypertension)、糖尿病(diabetis mellitus)、アルツハイマー病
、腎臓同種移植片拒絶、レイノー症候群において記載されているが、同一又は類似のAA
Bの媒体となり得る他の病的状態を排除するものではない。表1は、Gタンパク質共役受
容体に向けられた全ての供試自己抗体の機能活性が、配列番号1を有するアプタマーを用
いた場合に中和され、又は配列番号2を有するアプタマーを用いた場合には部分的に中和
されたことを示す。
以下では、単一トロンビンアプタマー−インキュベーションの用量反応曲線を評価した
(図1)。これを実施したところ、Gタンパク質共役受容体に対するヒトAABが中和さ
れただけでなく、SHRラットの血液に由来するβ1受容体AABも中和された。実際に
、β1受容体の第1又は第2ループに対するヒトAAB、AT1受容体及びアドレナリン
作動性α1受容体に対するAABが中和された。ラットのβ1受容体AABは、自発的に
形成されたAABである。
α1受容体AABで最も有効であり、ラットβ1受容体AABでは最小の効果を示した。
AAB濃度がIgG画分の0.1%前後であると考えると(Dr.Wallukatの私
的情報)、種々のアプタマー濃度は終濃度約1.4nM AAB(通常のIgG濃度約1
0g/l=68.5μM、細胞培養培地中AABの希釈は1:50)となる。これにより
、一般にAAB機能の完全な阻害には100nMのアプタマーが必要であるが、α1受容
体AABなどのいくつかのAABでは、約1nMのアプタマー濃度で中和効果が始まると
いうことが極めて論理的となる。
ヒトIgGサブタイプに対するトロンビンアプタマー配列番号1の親和性を試験する前
者の実験は、トロンビンアプタマー配列番号1がIgG−3、次いでIgG−4、IgG
−2、及びIgG1に対して高い親和性を有することを示した。最後の3つのサブタイプ
間の違いはわずかなものに過ぎず、サブタイプIgG−3に対する親和性が著しかった(
データは示されていない)。
クラスに対するその一般的親和性に比べて高いかどうかを調べるために、以下の競合実験
を行った:ヒト患者血清AAB(β1受容体AAB、第2ループ、1:50希釈)に対す
るトロンビンアプタマー配列番号1の用量反応曲線を求めるとともに、1つの実験セット
において、トロンビンアプタマーの結合に関してβ1受容体AABと競合可能な73nM
のヒトIgG−3を加えた(図2)。特に低濃度のトロンビンアプタマー配列番号1(1
、5、及び10nMトロンビンアプタマー)では(このIgG−3濃度は、トロンビンア
プタマーに対して明らかにモル過剰である)、IgG−3が存在する場合でも存在しない
場合でも、AAB中和効果間に違いは見られなかった。
抗体(acris antibodies社、SP41222P)を用いたトロンビンア
プタマーと自己抗体の間の結合の証明
1.バイオアッセイにおけるETA−AB機能試験及びトロンビンアプタマー配列番号1
による中和
ヒトエンドセリン受容体の第2の細胞外ループに対してウサギエンドセリン受容体抗体
(ETA−AB)を作製した。この抗体はバイオアッセイにおいて機能活性を示した。こ
のETA−ABは、自発的に拍動する新生(neonatale)ラット心筋細胞の拍動数の減少を
引き起こした(図3)。100nMのトロンビンアプタマーを添加すると、このETA−
ABの完全な中和が起こり、拍動数に変化が生じた(図3)。トロンビンアプタマー(配
列番号1)を単独で新生(neonatale)ラット心筋細胞に添加しても、細胞に対して視覚的
影響は無く、基本拍動数にも影響を及ぼさなかった(データは示されていない)。
2つの異なる試験設定のELISA試験において、トロンビンアプタマーとETA−A
Bの間の直接的結合を試験した。第1に、ETA−ABをELISAプレートに固定化し
、そのトロンビンアプタマー配列番号1との結合能を試験した(図4)。第2の試験セッ
トでは、トロンビンアプタマー配列番号1を固定化し、ETA−ABを結合に用いた(図
5)。
ク質濃度を選択した:25nM(図4A)及び250nM(図4B)。対照として、同じ
濃度のウサギIgG、ヒトIgGサブクラス(IgG−1、2、3及び4)と、非コーテ
ィングプラスチックプレートを用いた。さらなる対照をスクランブルトロンビンアプタマ
ー配列とし、これを結合に用いた(図4C、D)。
逆にして試験した。この場合には、ニュートラアビジンを予め固定化することにより、E
LISAプレートにビオチン化トロンビンアプタマーを固定化した。その後、ETA−A
Bを結合に用いた(図5A、B)。
ンアプタマー(配列番号1)のコーティングで既に飽和に達していたことが示される。
合とした(図6)。
アプタマー(配列番号1)を結合に用いた場合に達成された親和性の約50%であった。
1.ウサギETA−ABを添加したヒト血清
以下では、トロンビンアプタマーカラムを作製し、血清からAABを除去するために用
いた。対照として、スクランブルトロンビンアプタマーを保持するカラムを用いた。
μmolの濃度でカラム材料(NHS活性化セファロース、GE healthcare
)に結合させた。
ためだけでなく、ELISA(図8)によっても測定するための機会を得るために、血清
にウサギETA−AB(50nM)を添加した。添加を行った血清を前記カラム及び対照
カラムに適用した。通過画分を採取し、保存した。結合したETA−ABを、3M KS
CN溶液を用いて溶出させた。溶出液中のAAB活性を測定する前に、サンプルを4℃で
3日間、生理学的バッファーに対して透析した。
ンアプタマーカラムは溶出後にETA−AB活性を示したが、対照カラムは示さなかった
。主要なETA−AB画分は第2の溶出液画分に存在し、これは使用する用量によった。
カラムの容量は500μlであったが、全ての取り扱い工程に250μlを選択した。
ELISAのETA−AB標準曲線にも、溶出液サンプル材料と同等の透析手順を施さな
ければならなかった(図8A)。この標準的材料を用い、サンプルにETA−ABが存在
するかどうかを調べた(図8B)。
と結合することができ、スクランブル対照アプタマーはETA−ABと結合しなかったこ
とが示される。ここでは、ETA−ABは通過画分に見られたが、特異的カラムでは、溶
出液画分がETA−ABを含んでいた。
在を模倣する可能性があるということを排除するために、血清(40%及び100%)を
またELISAプレートに適用した。交差反応の最大潜在量を測定したところ、特異的抗
ウサギAB検出よりも小さかった。更に、独立した試験では、これらの溶出液は通過画分
サンプルの1/10より少ないヒトIgGを含んでいたことが示され(データは示されて
いない)、二次抗体の交差反応性の大きな影響は排除された。
第2の一連の試験では、トロンビンアプタマーカラムを血清AABの除去に用いた。対
照として、スクランブルトロンビンアプタマーカラムを用いた。
用した。通過画分及び溶出液を捕捉させ、バイオアッセイを用いてAAB活性を評価した
(表2)。溶出は3M KSCNで行った。サンプルを生理学的バッファーに対して3日
間透析した後、AAB活性の測定を行った。
トロンビンアプタマー−磁性ビーズにより血清をAABから精製するため、又はAAB
を濃縮するためのキット。
以下では、アプタマー配列番号1の機能活性に及ぼす3’−dTキャップの導入の影響
を調べた。3’−dTキャップは、ヌクレオチド配列をエキソヌクレアーゼ活性から保護
し、生物学的流体中でのその安定性を高めると考えられる。アプタマー機能に及ぼす3’
−dTキャップの影響を調べるにあたって、DCM患者由来のβ1受容体AAB(2.ル
ープ)及びアルツハイマー患者由来のβ2受容体AABを使用した(表4)。両AABの
機能活性は、100nMの3’−dTキャップ修飾アプタマーとともにインキュベートし
た際に中和された。3’−キャップ修飾は、アプタマー配列番号1の機能活性に影響を及
ぼさなかった。
及ぼさなかった。
血清AABの検出のための直接蛍光マーカー標識トロンビンアプタマーの使用
これらの試験の目的は、Gタンパク質共役受容体に対する自己抗体を標的とする直接標
識アプタマーの生成であり、最終的にこのようなAABの検出に活用される。
抗体を中和する完全な機能/活性を示すかどうかを調べた。これを、バイオアッセイを用
いて調べた。
中和する能力を示す。FITC標識はトロンビンアプタマーの活性を低下させたが、この
100nMという選択濃度では、β1受容体AAB活性の50%がなお中和された。この
アプタマー濃度では、AAB活性の部分的阻害が見られた。
AB活性の部分的阻害を示したことから、この標識トロンビンアプタマーをサンドイッチ
アッセイに使用することが可能な戦略であるかどうかを調べるために、この分子を採取し
た。このため、非標識ビオチン化トロンビンアプタマーを、ニュートラアビジンを介して
ELISAプレートに固定化してAABを捕捉するために用い、一方、FITC標識抗ト
ロンビンアプタマーの方は、吸着されたAAB材料の検出の目的で用いることを想定した
。
0μlのPBSで希釈し、分光蛍光光度計RF−5001PC(島津、日本)を用い、励
起波長及び蛍光波長をそれぞれ494nm及び519nmとして、相対的蛍光を測定した
。
ABを含有するIgG画分)を検出することができた。スクランブルトロンビンアプタマ
ーをさらなる対照として用いた場合にも、蛍光を示さなかった。
次の試験において、Gタンパク質共役受容体に対する自己抗体を中和するトロンビンア
プタマー活性に影響を及ぼすことなくエキソヌクレアーゼ(exonulease)活性から保護する
ためにdTキャップなどの保護基を導入することが可能であるかどうかを調べた。dTキ
ャップの導入は、Gタンパク質共役受容体に対するAABを中和するトロンビンアプタマ
ー機能に影響を及ぼすことなく可能であった(図11).
次の試験セットにおいて、トロンビンアプタマーを末端切断してもGタンパク質共役受
容体に対する自己抗体をなお中和することができる産物を生じるかどうかを調べた。
受けて配列番号3を有する12マーの配列となり、これをThrom−K1と呼称した。
この末端切断型配列を、バイオアッセイでそのAAB中和能に関して試験した(β1受容
体AABに関して示した、図12)。
Claims (13)
- 自己免疫疾患の治療及び/又は診断において使用するための、配列番号1、配列番号2
、配列番号3の核酸配列、並びに/又は配列番号1、2及び3のうち1つと少なくとも8
0%同一である核酸配列を含むアプタマーであって、前記自己免疫疾患が心筋症、拡張型
心筋症(DCM)、周産期心筋症(PPCM)、特発性心筋症、シャーガス心筋症、シャ
ーガス巨大結腸、シャーガス巨大食道、シャーガス神経障害、良性前立腺肥大、硬皮症、
乾癬、レイノー症候群、子癇前症、腎臓同種移植片拒絶、心筋炎、緑内障、高血圧症、肺
高血圧症、悪性高血圧症、及び/又はアルツハイマー病である、アプタマー。 - 自己免疫疾患に罹患している患者の血液又はその構成要素のアフェレシス、好ましくは
治療的アフェレシスの際の選択性成分として使用するための、配列番号1、配列番号2、
配列番号3の核酸配列並びに/又は配列番号1、2及び3のうち1つと少なくとも80%
同一である核酸配列を含む、又はからなるアプタマーであって、前記自己免疫疾患が心筋
症、拡張型心筋症(DCM)、周産期心筋症(PPCM)、特発性心筋症、シャーガス心
筋症、シャーガス巨大結腸、シャーガス巨大食道、シャーガス神経障害、良性前立腺肥大
、硬皮症、乾癬、レイノー症候群、子癇前症、腎臓同種移植片拒絶、心筋炎、緑内障、高
血圧症、肺高血圧症、悪性高血圧症、及び/又はアルツハイマー病である、アプタマー。 - 前記アプタマーがヒトにおける治療及び/又は診断において使用される、請求項1又は
2のいずれか一項に記載のアプタマー。 - 前記アプタマーがDNAアプタマーである、請求項1〜3のいずれか一項に記載のアプ
タマー。 - 前記アプタマーが前記の配列番号1、配列番号2、配列番号3の核酸配列、又は配列番
号1、2及び3のうち1つと少なくとも80%同一である核酸配列からなる、請求項1〜
4のいずれか一項に記載のアプタマー。 - 自己免疫疾患の治療及び/又は診断において使用するための、請求項1〜5のいずれか
一項に記載のアプタマーと少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤とを含む医薬組成物
。 - 自己免疫疾患の治療及び/又は診断において使用するための、請求項1〜5のいずれか
一項に記載の少なくとも1種のアプタマーと容器とを含むキット。 - Gタンパク質共役受容体、好ましくは、ヒトGタンパク質共役受容体であるアドレナリ
ン作動性α−1受容体、アドレナリン作動性β−1受容体、アドレナリン作動性β−2受
容体、エンドセリン1 ETA受容体、ムスカリン性M2受容体、アンギオテンシンII
AT1受容体、及び/又はPAR受容体に特異的である抗体の生体外検出のための、請
求項1〜5のいずれか一項に記載のアプタマーの使用。 - 前記被検抗体が自己抗体である、請求項8に記載の使用。
- 前記抗体が体液、好ましくは、ヒト身体の液体、より好ましくは、ヒト血液、血漿、血
清、糞尿、滑液、間質液、リンパ液、唾液、髄液及び/又は涙液中に存在するか、又はそ
れらに由来する、請求項8又は9に記載の使用。 - 前記体液が、自己免疫疾患、好ましくは、前記患者の血清におけるGタンパク質共役受
容体に特異的な自己抗体の存在に関連する自己免疫疾患、より好ましくは、前記患者の血
清におけるアドレナリン作動性α−1受容体、アドレナリン作動性β−1受容体、アドレ
ナリン作動性β−2受容体、エンドセリン1 ETA受容体、ムスカリン性M2受容体、
アンギオテンシンII AT1受容体、及び/又はPAR受容体に特異的な自己抗体の存
在に関連する自己免疫疾患に罹患している、又は罹患している疑いのある個体から採取さ
れる、請求項10に記載の使用。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載のアプタマーを含む、アフェレシスカラム。
- 自己免疫疾患の治療及び/又は診断において使用するための、請求項12に記載のアフ
ェレシスカラムであって、前記自己免疫疾患が心筋症、拡張型心筋症(DCM)、周産期
心筋症(PPCM)、特発性心筋症、シャーガス心筋症、シャーガス巨大結腸、シャーガ
ス巨大食道、シャーガス神経障害、良性前立腺肥大、硬皮症、乾癬、レイノー症候群、子
癇前症、腎臓同種移植片拒絶、心筋炎、緑内障、高血圧症、肺高血圧症、悪性高血圧症、
及び/又はアルツハイマー病である、アフェレシスカラム。
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