DE10041560A1 - Peptide des alpha1-adrenergen Rezeptors und ihre Verwendung bei Psoriasis - Google Patents
Peptide des alpha1-adrenergen Rezeptors und ihre Verwendung bei PsoriasisInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft Peptide des alpha1-adrenergen Rezeptors und ihre Verwendung sowie deren Folgeprodukte in antigenen und immunogenen Mitteln bzw. Testkits, insbesondere zur Elimination von spezifisch bindenden, zellphysiologisch aktiven, pathologischen Antikörpern bei Psoriasis sowie für ihren diagnostischen Nachweis. Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Nachweis von Anti-alpha1-adrenergen Rezeptor-Antikörpern in biologischen Flüssigkeiten.
Description
Die Erfindung betrifft Peptide des α1-adrenergen Rezeptors und ihre Verwendung sowie
deren Folgeprodukte in antigenen und immunogenen Mitteln bzw. Testkits, insbesondere zur
Elimination von spezifisch bindenden, zellphysiologisch aktiven, pathologischen Antikörpern
bei Psoriasis sowie für ihren diagnostischen Nachweis. Außerdem betrifft die Erfindung ein
Verfahren zum Nachweis von Anti-α1-adrenergen Rezeptor-Antikörpern in biologischen
Flüssigkeiten.
Psoriasis ist eine gehäuft vorkommende Hautkrankheit, bei der es vor allem unter bestimmten
auslösenden Bedingungen (z. B. Klima, mechanische Irritation, bei Stoffwechselstörungen
u. a.) infolge gesteigerter Proliferation der Epidermis zu starker Schuppenbildung kommt. Sie
verläuft in Schüben oder chronisch und tritt bei 2% der Bevölkerung auf. Neben einer
genetischen Prädisposition werden eine infektiöse bzw. eine autoimmunologische Ursache
diskutiert. Dabei wird bisher angenommen, dass die Ursache der Psoriasis auf eine gestörte
Immunantwort zurückzuführen ist. Weiterhin spielt die humorale Komponente des
Immunsystems bei dieser Erkrankung ebenfalls eine entscheidende Rolle. Die Psoriasis kann
in jedem Lebensalter auftreten und ist bisher nicht heilbar. Oft ist ein lebenslanger Verlauf zu
beobachten. Die häufigste Form ist die Psoriasis vulgaris. Bei dieser Form finden sich ohne
Störungen des Allgemeinbefindens entzündliche gerötete mit Schuppen bedeckte Herde an
der Haut.
Die Aufgabe der Erfindung bestand darin, Substanzen zu finden, die bei Psoriasis den
Nachweis von pathologischen Antikörpern und/oder die Behandlung von Psoriasis
ermöglichen, und diese in entsprechenden Arzneimitteln und Testkits bereitzustellen. Eine
weitere Aufgabe besteht darin, die Elimination solcher Antikörper aus dem Blut zu
ermöglichen.
Die Erfindung beruht auf dem erstmaligen Nachweis, daß Patienten mit Psoriasis spezifische
Antikörper gegen α1-adrenergen Rezeptoren aufweisen. Die beobachteten α1-adrenergen
Rezeptor-Antikörper führen zu einer Aktivierung des α1-adrenergen Rezeptors, die
wahrscheinlich mit einer peripheren Vasokonstriktion und einer Mastzellgranulation
einhergeht.
Serumproben von Patienten mit Psoriasis enthalten Autoantikörper, die gegen den α1
adrenergen Rezeptorsubtyp gerichtet sind. In einem Bioassay entfalten diese Antikörper einen
positiv chronotropen Effekt. Dieser Effekt wird selektiv durch den α1-adrenergen
Antagonisten Prazosin geblockt und durch die beschriebenen Peptidsequenzen neutralisiert.
Es wurde überraschend festgestellt, daß die Antikörper ein Epitop des α1-adrenergen
Rezeptors erkennen und daß sie mit Hilfe von Peptiden, die diesem Epitop entsprechen,
neutralisiert bzw. affinitätschromatographisch gereinigt werden können. Das Epitop ist durch
die Aminosäuresequenzen LEVLGYWVLGRIFCD, GRIFCD des α1B I-adrenergen
Rezeptors, durch die Sequenzen FWAFGRAFCDV, GRAFCDV des α1A I-adrenergen
Rezeptors sowie durch die Sequenzen YWAFGRVFCNI, GRVFCNI des α1D-adrenergen
Rezeptors, sowie durch die Sequenz GRTFCDV charakterisiert.
Bei Patienten mit Psoriasis läßt sich aus dem Plasma eine Immunglobulinfraktion isolieren,
welche Autoantikörper enthält, die an den α1-adrenergen Rezeptor binden und darüber die
Zelle aktivieren.
Fügt man - in vitro - den Immunglobulinfraktionen der Psoriasis-Patienten Peptide des α1-
adrenergen Rezeptors zu, welche die Bindungsstelle für die Antikörper darstellen, läßt sich
der pathologische Effekt der Autoantiköper aufheben. Das ist auch durch die
erfindunsgemäßen funktionsanalogen Peptide möglich.
Überraschend ist, dass dieselben Epitopstrukturen, wenn sie an eine Festphase gebunden sind,
aus dem Blutplasma von den Patienten die Antikörper eliminieren, die für die pathologischen
Effekte zuständig sind.
Gegenstand der Erfindung sind somit Peptide sowie ihre Mutanten und Varianten, die
pathologische Autoantikörper aus dem Plasma von Patienten mit Psoriasis erkennen, binden
und eliminieren. Es sind Peptide, die das die physiologisch aktiven Autoantikörper bindende
Epitop des α1-adrenergen Rezeptors enthalten sowie funktionsanaloge Varianten, die ein
Epitop bilden und Autoantikörper binden können, die bei Psoriasis vorkommen.
Bevorzugt sind es Peptide, die ganz oder teilweise oder als Variante der Sequenzen
Nr. 1 - LEVLGYWVLGRIFCD,
Nr. 2 - GRIFCD,
Nr. 3 - FWAFGRAFCDV,
Nr. 4 - GRAFCDV,
Nr. 5 - YWAFGRVFCNI,
Nr. 6 - GRVFCNI,
Nr. 7 - GRTFCDV
aufgebaut sind.
Nr. 1 - LEVLGYWVLGRIFCD,
Nr. 2 - GRIFCD,
Nr. 3 - FWAFGRAFCDV,
Nr. 4 - GRAFCDV,
Nr. 5 - YWAFGRVFCNI,
Nr. 6 - GRVFCNI,
Nr. 7 - GRTFCDV
aufgebaut sind.
Die Peptide werden nach an sich bekannten Verfahren durch Aufbau der Aminosäuren
synthetisiert oder gentechnisch hergestellt.
Erfindungsgemäße Antikörper, die gegen das Epitop des α1-adrenergen Rezeptors gerichtet
sind, sind dadurch gekennzeichnet, daß sie diese Peptide erkennen. Bevorzugt erkennen sie
die Peptide der Sequenzen Nr. 1 bis Nr. 7 bzw. seine Mutanten und Varianten. Sie werden
nach an sich bekannten Verfahren durch Immunisierung von Kleinsäugern oder
Immunisierung von Milzzellen in vitro mit den erfindungsgemäßen Peptiden hergestellt.
Anwendung finden die Antikörper in verschiedenen Bio-Assays, immunologischen
Nachweissystemen und ELISA-Testsystemen.
Weiterhin betrifft die Erfindung antigene Mittel zum Nachweis von Psoriasis, die mindestens
ein erfindungsgemäßes Peptid, vorzugsweise ein oder mehrere Peptide der Nr. 1 bis 7
enthalten. Sie reagieren mit den bei Psoriasis vorkommenden spezifischen Antikörpern gegen
α1-adrenergen Rezeptoren.
Ggf. sind die antigenen Mittel an verschiedene Träger gebunden, wie z. B. aktivierte
Sepharosen, Zellulosen oder Polystyrolträger.
Eine weitere Verwendung der erfindungsgemäßen Peptide besteht in immunogenen Mitteln.
Diese enthalten mindestens ein Peptid, vorzugsweise ein oder mehrere Peptide der Nr. 1 bis 6,
das die Produktion von Antikörpern, die fähig sind, Autoantigene bei Psoriasis zu erkennen,
induziert.
Außerdem wird durch die Erfindung eine Testkit zur Bestimmung von α1-adrenergen
Rezeptor-Antikörpern zum Nachweis von Psoriasis bereitgestellt.
Der Testkit umfaßt
- - mindestens ein erfindungsgemäßes Peptid ggf an eine feste Phase gebunden
- - einen Puffer
- - ein spezifisches Konjugat nebst Enzym
- - eine Waschlösung
- - die Substratlösung zum Nachweis der Enzymreaktion
- - und eine Stopplösung.
Der Bio-Assay umfaßt
- - spontan pulsierende neonatale Kardiomyocyten in Primärkultur oder
- - aus undifferenzierten embryonalen Stammzellen differenzierte Kardiomyocyten
- - in einem Kulturmedium.
Durch Entwicklung des neuen Testkits auf der Basis der erfindungsgemäßen Peptide lassen
sich der Nachweis von Psoriasis und Verlaufsbeurteilungen einfach und schnell durchführen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zum Nachweis von α1-adrenergen Rezeptor-
Antikörpern in biologischen Flüssigkeiten. Die zu untersuchende Probe wird mit mindestens
einem erfindungsgemäßen Peptid oder mit einer Verbindung dieser Peptide mit einem
Trägermaterial unter solchen Bedingungen in Kontakt gebracht, die eine Antigen-Antikörper-
Reaktion zulassen. Der Nachweis wird anschließend mittels an sich bekannter chemischer
oder physikalischer Methoden durchgeführt.
Die Anti-α1-adrenergen Rezeptor-Antikörper konnten in allen bisher untersuchten Seren von
Patienten mit Psoriasis nachgewiesen werden und sind gegen die erste extrazelluläre Schleife
des α1-adrenergen Rezeptors gerichtet.
Da sich die Antikörper in in vitro Tests wie Hormone mit einer α1-adrenergen Wirkung
verhalten, kommt diesen Antikörpern eine Rolle in der Pathogenese zu. Weil sie in allen
untersuchten Psoriasis-Seren nachweisbar sind, sind sie als diagnostische Marker von
Bedeutung.
Als Bioassay wurden kultivierte neonatale Rattenherzzellen eingesetzt. In diesem Bioassay
induzierten die aus dem Serum isolierten anti-α1-Adrenozeptor Antikörper eine
Beschleunigung der Pulsationsrate, die durch spezifische α1-adrenerge Antagonisten beblockt
werden konnte.
Der Nachweis dieser α1-adrenergen Rezeptor-Antikörper dient erfindungsgemäß sowohl der
Früherkennung einer Psoriasis als auch als Grundlage für neuartige Therapieverfahren.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch therapeutische Mittel gegen Psoriasis, die diese
Peptide enthalten, da die Entfernung der α1-adrenergen Rezeptor-Antikörper aus dem Blut
(zum Beispiel mittels spezifischer oder unspezifischer Immunadsorption) zu einer Besserung
des klinischen Bildes führt oder zumindest eine Progredienz verhindern kann, was mit einer
Verminderung der Beschwerden und insbesondere mit einer deutlichen Verbesserung der
Lebensqualität der Patienten verbunden ist.
Die spezifische Immunadsorption wird durchgeführt an einer Säule, an der sich Peptide
befinden, in denen mindestens die Antikörper-bindende Sequenz eines Peptides mit der
Sequenz Nr. 1-7 enthalten ist.
Die unspezifische Immunadsorption wird durchgeführt an einer Säule, die bevorzugt Schafs-
bzw. Hühnerantikörper gegen die humanen Immunglobuline bzw. Protein A oder Cl4 bzw.
Immunglobulin bindende Peptide enthält. Weiterhin kann die unspezifische Immunadsorption
mit Tryptophansäulen durchgeführt werden. Mit diesem Adsorber werden alle Ig des
Blutplasmas so auch die gegen den α1-adrenergen Rezeptor gerichteten Autoantikörper,
gebunden und eliminiert unter Verwendung einer geeigneten und dem Fachmann bekannten
Apparatur. Als Säulenmaterial für diese Adsorber wird bevorzugt Sepharose eingesetzt.
Hemmung des positiv chronotropen Effektes der αus dem Serum von Psoriasis-Patienten
isolierten anti-α1-Adrenozeptor Autoantikörper durch das Peptid GRIFCD des α1B-
Rezeptors.
Claims (16)
1. Peptide des α1-adrenergen Rezeptors sowie ihre Mutanten und Varianten, die ein Epitop
bilden und Autoantikörper binden können, die bei Psoriasis vorkommen.
2. Peptide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ganz oder teilweise oder als
Variante der Sequenzen
Nr. 1 - LEVLGYWVLGRIFCD,
Nr. 2 - GRIFCD,
Nr. 3 - FWAFGRAFCDV,
Nr. 4 - GRAFCDV,
Nr. 5 - YWAFGRVFCNI,
Nr. 6 - GRVFCNI,
Nr. 7 - GRTFCDV
aufgebaut sind.
Nr. 1 - LEVLGYWVLGRIFCD,
Nr. 2 - GRIFCD,
Nr. 3 - FWAFGRAFCDV,
Nr. 4 - GRAFCDV,
Nr. 5 - YWAFGRVFCNI,
Nr. 6 - GRVFCNI,
Nr. 7 - GRTFCDV
aufgebaut sind.
3. Antikörper, die gegen das Epitop des α1-adrenergen Rezeptors gerichtet sind, dadurch
gekennzeichnet, daß sie die Peptide gemäß Anspruch 1 oder 2 erkennen.
4. Verwendung der ganzen humanen α1-adrenergen Rezeptoren oder Teilen davon,
mindestens enthaltend eine der Aminosäuresequenzen des Anspruchs 2 oder Teilen davon
oder von funktionsanalogen Peptiden zur Bindung pathologischer, funktionell aktiver
Autoantikörper, zu diagonistischen und therapeutischen Zwecken bei Psoriasis.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß rekombinant hergestellte
Autoantikörperbindende Rezeptorteile der α1-adrenergen Rezeptoren sowie
funktionsanaloge Peptide verwendet werden.
6. Verwendung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine
Aminosäuresequenz des Anspruchs 2 sowie fimktionsanaloge Peptide oder Varianten
davon enthaltende Moleküle löslich oder festphasengebunden zum direkten oder
indirekten (kompetitiven) Antikörpernachweis in Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut
verwendet werden.
7. Verwendung nach Anspruch 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine
Aminosäuresequenz des Anspruchs 2 sowie funktionsanaloge Peptide oder Varianten
davon enthaltende Moleküle festphasengebunden zur Bindung und Elimination der
pathologischen, funktionell aktiven Autoantikörper in Körperflüssigkeiten, insbesondere
Blut, also zur Immunglobulinadsroption verwendet werden.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäuresequenzen in
Kombination mit unspezifischen Gesamtimmunglobulin-bindenden Liganden verwendet
werden.
9. Verwendwng nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß zur Bindung und
Elimination der pathologischen, funktionell aktiven Autoantikörper in
Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut, als unspezifische Gesamtimmunglobulin
bindende Liganden unspezifische Adsorbermoleküle wie Protein A, Protein G, anti
human-Immunglobuline sowie Gesamtimmunglobulinbindende Liganden wie
Aminosäuren, insbesondere L-Tryptophan oder Peptide verwendet werden.
10. Verwendung von Peptiden, mindestens enthaltend mindestens eine Aminosäuresequenz
des Anspruchs 2 sowie funktionsanaloge Peptide zur Immunisierung von Säugetieren zum
Zwecke der Gewinnung poly- und monoklonaler Antikörper.
11. Verwendung von Antikörpern, die gegen mindestens eine Aminosäuresequenz des
Anspruchs 2 und funktionsanaloge Peptide gerichtet sind, zur Immunisierung von
Säugetieren zum Zwecke der Gewinnung antüdiotypischer Antikörper.
12. Antigenes Mittel zum Nachweis von Psoriasis, dadurch gekennzeichnet, daß es
mindestens ein Peptid gemäß der Ansprüche 1 bis 2, vorzugsweise der Nr. 1 bis 7 enthält.
13. Immunogenes Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein Peptid gemäß der
Ansprüche 1 bis 2, vorzugsweise der Nr. 1 bis 7, enthält, das die Produktion von
Antikörpern, die fähig sind, Autoantigene bei Psoriasis zu erkennen, induziert.
14. Testkit zur Bestimmung von α1-adrenergen Rezeptor-Antikörpern zum Nachweis von
Präeklampsie oder maligner Hypertonie, enthaltend mindestens ein Peptid gemäß
Anspruch 1 bis 2.
15. Verfahren zum Nachweis von Anti-α1-adrenergen Rezeptor-Antikörpern in biologischen
Flüssigkeiten, dadurch gekennzeichnet, daß man die zu untersuchende Probe mit
mindestens einem Peptid der Ansprüche 1 bis 2 in Kontakt bringt oder einer Verbindung
dieser Peptide mit einem Trägermaterial unter solchen Bedingungen, die eine Antigen-
Antiköper-Reaktion zulassen und den Nachweis mittels an sich bekannter chemischer
oder physikalischer Methoden führt.
16. Verwendung der Peptide gemäß Anspruch 1 bis 2 zur Herstellung
therapeutischer Mittel gegen Psoriasis.
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