WO2002016431A2 - PEPTIDE DES α1-ADRENERGEN REZEPTORS UND IHRE VERWENDUNG BEI PSORIASIS - Google Patents

PEPTIDE DES α1-ADRENERGEN REZEPTORS UND IHRE VERWENDUNG BEI PSORIASIS Download PDF

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Definitions

  • the invention relates to peptides of the ⁇ l-adrenergic receptor and their use and their derivatives in antigenic and immunogenic agents or test kits, in particular for the elimination of specifically binding, cell-physiologically active, pathological antibodies in psoriasis and for their diagnostic detection.
  • the invention also relates to a method for the detection of anti- ⁇ l-adrenergic receptor antibodies in biological fluids.
  • Psoriasis is a common skin disease, which causes severe dandruff, especially under certain triggering conditions (e.g. climate, mechanical irritation, metabolic disorders, etc.) due to increased proliferation of the epidermis. It occurs in episodes or chronically and occurs in 2% of the population. In addition to a genetic predisposition, an infectious or an autoimmune cause is discussed. So far it has been assumed that the cause of psoriasis is due to a disturbed immune response. The humoral component of the immune system also plays a crucial role in this disease. Psoriasis can occur at any age and has not yet been curable. A lifelong course can often be observed. The most common form is psoriasis vulgaris. In this form, there are inflammatory reddish areas covered with dandruff on the skin without disturbing the general condition.
  • the object of the invention was to find substances which enable the detection of pathological antibodies and / or the treatment of psoriasis in psoriasis, and to provide them in corresponding medicaments and test kits. Another task is to enable the elimination of such antibodies from the blood.
  • the invention is based on the first proof that patients with psoriasis have specific antibodies against ⁇ 1-adrenergic receptors.
  • the observed ⁇ l-adrenergic receptor antibodies lead to an activation of the ⁇ l-adrenergic receptor, which is probably associated with peripheral vasoconstriction and mast cell granulation.
  • Serum samples from patients with psoriasis contain autoantibodies that are directed against the ⁇ l-adrenergic receptor subtype. These antibodies develop a positive chronotropic effect in a bioassay. This effect is selectively blocked by the ⁇ l-adrenergic antagonist prazosin and neutralized by the peptide sequences described. It was surprisingly found that the antibodies recognize an epitope of the ⁇ 1-adrenergic receptor and that they can be neutralized or purified by affinity chromatography using peptides that correspond to this epitope.
  • the epitope is characterized by the amino acid sequences LEVLGYWVLGRIFCD, GRIFCD of the ⁇ lB I-adrenergic receptor, by the sequences FWAFGRAFCDV, GRAFCDV of the ⁇ lA I-adrenergic receptor and by the sequences YWAFGRVFCNI, GRVFCNI of the ⁇ lDT-ADR gene and the sequence by the GRID-adrenergic receptor.
  • an immunoglobulin fraction can be isolated from the plasma, which contains autoantibodies that bind to the ⁇ l-adrenergic receptor and activate the cell via it.
  • the invention thus relates to peptides and their mutants and variants which recognize, bind and eliminate pathological autoantibodies from the plasma of patients with psoriasis.
  • They are peptides that contain the physiologically active autoantibody-binding epitope of the ⁇ l-adrenergic receptor, as well as functionally analogous variants that form an epitope and can bind autoantibodies that occur in psoriasis.
  • Peptides are preferred which are wholly or partially or as a variant of the sequences
  • the peptides are synthesized according to methods known per se by building up the amino acids or are produced by genetic engineering.
  • Antibodies according to the invention which are directed against the epitope of the ⁇ 1-adrenergic receptor are characterized in that they recognize these peptides. They preferably recognize the peptides of sequences No. 1 to No. 7 or their mutants and variants. They are produced according to methods known per se by immunizing small mammals or immunizing spleen cells in vitro with the peptides according to the invention.
  • the antibodies are used in various bio-assays, immunological detection systems and ELIS A test systems.
  • the invention relates to antigenic agents for the detection of psoriasis which contain at least one peptide according to the invention, preferably one or more peptides of numbers 1 to 7. They react with the specific antibodies against ⁇ l-adrenergic receptors that occur in psoriasis.
  • the antigenic agents are bound to various carriers, e.g. activated Sepharose, cellulose or polystyrene carrier.
  • peptides according to the invention are in immunogenic agents. These contain at least one peptide, preferably one or more peptides No. 1 to 6, which induces the production of antibodies which are able to recognize autoantigens in psoriasis.
  • the invention also provides a test kit for the determination of ⁇ 1-adrenergic receptor antibodies for the detection of psoriasis.
  • the test kit includes
  • At least one peptide according to the invention optionally bound to a solid phase, a buffer
  • the bio-assay includes
  • the invention further relates to a method for the detection of ⁇ l-adrenergic receptor antibodies in biological fluids.
  • the sample to be examined is brought into contact with at least one peptide according to the invention or with a compound of these peptides with a carrier material under conditions which permit an antigen-antibody reaction.
  • the detection is then carried out using known chemical or physical methods.
  • the anti- ⁇ l-adrenergic receptor antibodies could be detected in all sera examined so far from patients with psoriasis and are directed against the first extracellular loop of the ⁇ l-adrenergic receptor.
  • the antibodies behave like hormones with an ⁇ l-adrenergic effect in in vitro tests, these antibodies play a role in the pathogenesis. Because they can be detected in all psoriasis sera examined, they are important as diagnostic markers.
  • Cultivated neonatal rat heart cells were used as bioassay.
  • the anti- ⁇ l adrenoceptor antibodies isolated from the serum induced an acceleration of the pulsation rate, which could be blocked by specific ⁇ l-adrenergic antagonists.
  • the detection of these ⁇ 1-adrenergic receptor antibodies serves both for the early detection of psoriasis and as a basis for new types of therapy.
  • the invention thus also relates to therapeutic agents against psoriasis which contain these peptides, since the removal of the ⁇ l-adrenergic receptor antibodies from the blood (for example by means of specific or non-specific immunoadsorption) leads to an improvement in the clinical picture or at least prevents progression can, which is associated with a reduction in symptoms and in particular with a significant improvement in the quality of life of the patients.
  • the specific immunoadsorption is carried out on a column on which there are peptides in which at least the antibody-binding sequence of a peptide with the sequence No. 1-7 is contained.
  • the non-specific immunoadsorption is carried out on a column, which is preferably sheep or. Chicken antibodies against the human immunoglobulins or protein A or Cl q or immunoglobulin binding peptides.
  • the non-specific immune adsorption can be carried out with tryptophan columns. With this adsorber, all Ig of the blood plasma, including the autoantibodies directed against the ⁇ l-adrenergic receptor, are bound and eliminated using a suitable apparatus known to the person skilled in the art. Sepharose is preferably used as the column material for these adsorbers.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Peptide des α1-adrenergen Rezeptors und ihre Verwendung sowie deren Folgeprodukte in antigenen und immunogenen Mitteln bzw. Testkits, insbesondere zur Elimination von spezifisch bindenden, zellphysiologisch aktiven, pathologischen Antikörpern bei Psoriasis sowie für ihren diagnostischen Nachweis. Ausserdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Nachweis von Anti-α1-adrenergen Rezeptor-Antikörpern in biologischen Flüssigkeiten.

Description

Peptide des αl-adrenergen Rezeptors und ihre Verwendung bei Psoriasis
Die Erfindung betrifft Peptide des αl-adrenergen Rezeptors und ihre Verwendung sowie deren Folgeprodukte in antigenen und immunogenen Mitteln bzw. Testkits, insbesondere zur Elimination von spezifisch bindenden, zellphysiologisch aktiven, pathologischen Antikörpern bei Psoriasis sowie für ihren diagnostischen Nachweis. Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Nachweis von Anti-αl-adrenergen Rezeptor- Antikörpern in biologischen Flüssigkeiten.
Psoriasis ist eine gehäuft vorkommende Hautkrankheit, bei der es vor allem unter bestimmten auslösenden Bedingungen (z.B. Klima, mechanische Irritation, bei Stoffwechselstörungen u.a. ) infolge gesteigerter Proliferation der Epidermis zu starker Schuppenbildung kommt. Sie verläuft in Schüben oder chronisch und tritt bei 2% der Bevölkerung auf. Neben einer genetischen Prädisposition werden eine infektiöse bzw. eine autoimmunologische Ursache diskutiert. Dabei wird bisher angenommen, dass die Ursache der Psoriasis auf eine gestörte Immunantwort zurückzuführen ist. Weiterhin spielt die humorale Komponente des Immunsystems bei dieser Erkrankung ebenfalls eine entscheidende Rolle. Die Psoriasis kann in jedem Lebensalter auftreten und ist bisher nicht heilbar. Oft ist ein lebenslanger Verlauf zu beobachten. Die häufigste Form ist die Psoriasis vulgaris. Bei dieser Form finden sich ohne Störungen des Allgemeinbefindens entzündliche gerötete mit Schuppen bedeckte Herde an der Haut.
Die Aufgabe der Erfindung bestand darin, Substanzen zu finden, die bei Psoriasis den Nachweis von pathologischen Antikörpern und/oder die Behandlung von Psoriasis ermöglichen, und diese in entsprechenden Arzneimitteln und Testkits bereitzustellen. Eine weitere Aufgabe besteht darin, die Elimination solcher Antikörper aus dem Blut zu ermöglichen.
Die Erfindung beruht auf dem erstmaligen Nachweis, daß Patienten mit Psoriasis spezifische Antikörper gegen αl-adrenergen Rezeptoren aufweisen. Die beobachteten αl-adrenergen Rezeptor- Antikörper führen zu einer Aktivierung des αl-adrenergen Rezeptors, die wahrscheinlich mit einer peripheren Vasokonstriktion und einer Mastzellgranulation einhergeht.
Serumproben von Patienten mit Psoriasis enthalten Autoantikörper, die gegen den αl- adrenergen Rezeptorsubtyp gerichtet sind. In einem Bioassay entfalten diese Antikörper einen positiv chronotropen Effekt. Dieser Effekt wird selektiv durch den αl-adrenergen Antagonisten Prazosin geblockt und durch die beschriebenen Peptidsequenzen neutralisiert. Es wurde überraschend festgestellt, daß die Antikörper ein Epitop des αl-adrenergen Rezeptors erkennen und daß sie mit Hilfe von Peptiden, die diesem Epitop entsprechen, neutralisiert bzw. affinitätschromatographisch gereinigt werden können. Das Epitop ist durch die Aminosäuresequenzen LEVLGYWVLGRIFCD, GRIFCD des αlB I-adrenergen Rezeptors, durch die Sequenzen FWAFGRAFCDV, GRAFCDV des αlA I-adrenergen Rezeptors sowie durch die Sequenzen YWAFGRVFCNI, GRVFCNI des αlD-adrenergen Rezeptors, sowie durch die Sequenz GRTFCDV charakterisiert.
Bei Patienten mit Psoriasis läßt sich aus dem Plasma eine Immunglobulinfraktion isolieren, welche Autoantikörper enthält, die an den αl-adrenergen Rezeptor binden und darüber die Zelle aktivieren.
Fügt man - in vitro - den Immunglobulinfraktionen der Psoriasis-Patienten Peptide des αl- adrenergen Rezeptors zu, welche die Bindungsstelle für die Antikörper darstellen, läßt sich der pathologische Effekt der Autoantiköper aufheben. Das ist auch durch die erfindunsgemäßen funktionsanalogen Peptide möglich.
Überraschend ist, dass dieselben Epitopstrukturen, wenn sie an eine Festphase gebunden sind, aus dem Blutplasma von den Patienten die Antikörper elimieren, die für die pathologischen Effekte zuständig sind.
Gegenstand der Erfindung sind somit Peptide sowie ihre Mutanten und Varianten, die pathologische Autoantikörper aus dem Plasma von Patienten mit Psoriasis erkennen, binden und eliminieren. Es sind Peptide, die das die physiologisch aktiven Autoantikörper bindende Epitop des αl-adrenergen Rezeptors enthalten sowie funktionsanaloge Varianten, die ein Epitop bilden und Autoantikörper binden können, die bei Psoriasis vorkommen.
Bevorzugt sind es Peptide, die ganz oder teilweise oder als Variante der Sequenzen
Nr. 1 - LEVLGYWVLGRIFCD,
Nr. 2 - GRIFCD,
Nr. 3 - FWAFGRAFCDV,
Nr. 4 - GRAFCDV,
Nr. 5 - YWAFGRVFCNI,
Nr. 6 - GRVFCNI,
Nr. 7 - GRTFCDV aufgebaut sind.
Die Peptide werden nach an sich bekannten Verfahren durch Aufbau der Aminosäuren synthetisiert oder gentechnisch hergestellt. Erfindungsgemäße Antikörper, die gegen das Epitop des αl-adrenergen Rezeptors gerichtet sind, sind dadurch gekennzeichnet, daß sie diese Peptide erkennen. Bevorzugt erkennen sie die Peptide der Sequenzen Nr.l bis Nr. 7 bzw. seine Mutanten und Varianten. Sie werden nach an sich bekannten Verfahren durch Immunisierung von Kleinsäugern oder Immunisierung von Milzzellen in vitro mit den erfindungsgemäßen Peptiden hergestellt.
Anwendung finden die Antikörper in verschiedenen Bio-Assays, immunologischen Nachweissystemen und ELIS A-Testsystemen.
Weiterhin betrifft die Erfindung antigene Mittel zum Nachweis von Psoriasis, die mindestens ein erfindungsgemäßes Peptid, vorzugsweise ein oder mehrere Peptide der Nr. 1 bis 7 enthalten. Sie reagieren mit den bei Psoriasis vorkommenden spezifischen Antikörpern gegen αl-adrenergen Rezeptoren.
Ggf. sind die antigenen Mittel an verschiedene Träger gebunden, wie z.B. aktivierte Sepharosen, Zellulosen oder Polystyrolträger.
Eine weitere Verwendung der erfindungsgemäßen Peptide besteht in immunogenen Mitteln. Diese enthalten mindestens ein Peptid, vorzugsweise ein oder mehrere Peptide der Nr. 1 bis 6, das die Produktion von Antikörpern, die fähig sind, Autoantigene bei Psoriasis zu erkennen, induziert.
Außerdem wird durch die Erfindung eine Testkit zur Bestimmung von αl-adrenergen Rezeptor- Antikörpern zum Nachweis von Psoriasis bereitgestellt.
Der Testkit umfaßt
- mindestens ein erfindungsgemäßes Peptid ggf. an eine feste Phase gebunden einen Puffer
- ein spezifisches Konjugat nebst Enzym
- eine Waschlösung
- die Substratlösung zum Nachweis der Enzymreaktion
- und eine Stopplösung
Der Bio-Assay umfaßt
- spontan pulsierende neonatale Kardiomyocyten in Primärkultur oder
- aus undifferenzierten embryonalen Stammzellen differenzierte Kardiomyocyten
- in einem Kulturmedium Durch Entwicklung des neuen Testkits auf der Basis der erfϊndungsgemäßen Peptide lassen sich der Nachweis von Psoriasis und Verlaufsbeurteilungen einfach und schnell durchführen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zum Nachweis von αl-adrenergen Rezeptor- Antikörpern in biologischen Flüssigkeiten. Die zu untersuchende Probe wird mit mindestens einem erfindungsgemäßen Peptid oder mit einer Verbindung dieser Peptide mit einem Trägermaterial unter solchen Bedingungen in Kontakt gebracht, die eine Antigen-Antikörper- Reaktion zulassen. Der Nachweis wird anschließend mittels an sich bekannter chemischer oder physikalischer Methoden durchgeführt.
Die Anti-αl-adrenergen Rezeptor- Antikörper konnten in allen bisher untersuchten Seren von Patienten mit Psoriasis nachgewiesen werden und sind gegen die erste extrazelluläre Schleife des αl-adrenergen Rezeptors gerichtet.
Da sich die Antikörper in in vitro Tests wie Hormone mit einer αl-adrenergen Wirkung verhalten, kommt diesen Antikörpern eine Rolle in der Pathogenese zu. Weil sie in allen untersuchten Psoriasis-Seren nachweisbar sind, sind sie als diagnostische Marker von Bedeutung.
Als Bioassay wurden kultivierte neonatale Rattenherzzellen eingesetzt. In diesem Bioassay induzierten die aus dem Serum isolierten anti-αl-Adrenozeptor Antikörper eine Beschleunigung der Pulsationsrate, die durch spezifische αl-adrenerge Antagonisten beblockt werden konnte.
Der Nachweis dieser αl-adrenergen Rezeptor- Antikörper dient erfindungsgemäß sowohl der Früherkermung einer Psoriasis als auch als Grundlage für neuartige Therapieverfahren.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch therapeutische Mittel gegen Psoriasis, die diese Peptide enthalten, da die Entfernung der αl-adrenergen Rezeptor- Antikörper aus dem Blut (zum Beispiel mittels spezifischer oder unspezifischer Immunadsorption) zu einer Besserung des klinischen Bildes führt oder zumindest eine Progredienz verhindern kann, was mit einer Verminderung der Beschwerden und insbesondere mit einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität der Patienten verbunden ist.
Die spezifische Immunadsorption wird durchgeführt an einer Säule, an der sich Peptide befinden, in denen mindestens die Antikörper-bindende Sequenz eines Peptides mit der Sequenz Nr. 1-7 enthalten ist. Die unspezifische Immunadsorption wird durchgeführt an einer Säule, die bevorzugt Schafsbzw. Hühnerantikörper gegen die humanen Immunglobuline bzw. Protein A oder Clq bzw. Immunglobulin bindende Peptide enthält. Weiterhin kann die unspezifische Irnmunadsorption mit Tryptophansäulen durchgeführt werden. Mit diesem Adsorber werden alle Ig des Blutplasmas so auch die gegen den αl-adrenergen Rezeptor gerichteten Autoantikörper, gebunden und eliminiert unter Verwendung einer geeigneten und dem Fachmann bekannten Apparatur. Als Säulenmaterial für diese Adsorber wird bevorzugt Sepharose eingesetzt.
Legende zu Abbildung 1
Hemmung des positiv chronotropen Effektes der aus dem Serum von Psoriasis-Patienten isolierten anti-αl-Adrenozeptor Autoantikörper durch das Peptid GRIFCD des αlB- Rezeptors.

Claims

Patentansprüche
1. Peptide des αl-adrenergen Rezeptors sowie ihre Mutanten und Varianten, die ein Epitop bilden und Autoantikörper binden können, die bei Psoriasis vorkommen.
2. Peptide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ganz oder teilweise oder als Variante der Sequenzen
Nr. 1 - LEVLGYWVLGRIFCD,
Nr. 2 - GRIFCD,
Nr. 3 - FWAFGRAFCDV,
Nr. 4 - GRAFCDV,
Nr. 5 - YWAFGRVFCNI,
Nr. 6 - GRVFCNI,
Nr. 7 - GRTFCDV aufgebaut sind.
3. Antikörper, die gegen das Epitop des αl-adrenergen Rezeptors gerichtet sind, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Peptide gemäß Anspruch 1 oder 2 erkennen.
4. Verwendung der ganzen humanen αl-adrenergen Rezeptoren oder Teilen davon, mindestens enthaltend eine der Aminosäuresequenzen des Anspruchs 2 oder Teilen davon oder von funktionsanalogen Peptiden zur Bindung pathologischer, funktioneil aktiver Autoantikörper, zu diagonistischen und therapeutischen Zwecken bei Psoriasis.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß rekombinant hergestellte Autoantikörperbindende Rezeptorteile der αl-adrenergen Rezeptoren sowie funktionsanaloge Peptide verwendet werden.
6. Verwendung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekermzeichnet, daß mindestens eine Aminosäuresequenz des Anspruchs 2 sowie funktionsanaloge Peptide oder Varianten davon enthaltende Moleküle löslich oder festphasengebunden zum direkten oder indirekten (kompetitiven) Antikörpernachweis in Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut verwendet werden.
7. Verwendung nach Anspruch 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Aminosäuresequenz des Anspruchs 2 sowie funktionsanaloge Peptide oder Varianten davon enthaltende Moleküle festphasengebunden zur Bindung und Elimination der pathologischen, funktionell aktiven Autoantikörper in Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut, also zur Immunglobulinadsroption verwendet werden.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäuresequenzen in Kombination mit unspezifischen Gesamtimmunglobulin-bindenden Liganden verwendet werden.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß zur Bindung und Elimination der pathologischen, funktionell aktiven Autoantikörper in Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut, als unspezifische Gesamtimmunglobulin- bindende Liganden unspezifische Adsorbermoleküle wie Protein A, Protein G, anti- human-Immunglobuline sowie Gesamtimmunglobulinbindende Liganden wie Aminosäuren, insbesondere L-Tryptophan oder Peptide verwendet werden.
10. Verwendung von Peptiden, mindestens enthaltend mindestens eine Aminosäuresequenz des Anspruchs 2 sowie funktionsanaloge Peptide zur Immunisierung von Säugetieren zum Zwecke der Gewinnung poly- und monoklonaler Antikörper.
11. Verwendung von Antikörpern, die gegen mindestens eine Aminosäuresequenz des Anspruchs 2 und funktionsanaloge Peptide gerichtet sind, zur Immunisierung von Säugetieren zum Zwecke der Gewinnung antiidiotypischer Antikörper.
12.Antigenes Mittel zum Nachweis von Psoriasis, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein Peptid gemäß der Ansprüche 1 bis 2, vorzugsweise der Nr. 1 bis 7 enthält.
13. Immunogenes Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein Peptid gemäß der Ansprüche 1 bis 2, vorzugsweise der Nr. 1 bis 7, enthält, das die Produktion von Antikörpern, die fähig sind, Autoantigene bei Psoriasis zu erkennen, induziert.
14. Testkit zur Bestimmung von αl-adrenergen Rezeptor-Antikörpern zum Nachweis von Präeklampsie oder maligner Hypertonie, enthaltend mindestens ein Peptid gemäß
. Anspruch 1 bis 2.
15. Verfahren zum Nachweis von Anti-αl-adrenergen Rezeptor- Antikörpern in biologischen Flüssigkeiten, dadurch gekennzeichnet, daß man die zu untersuchende Probe mit mindestens einem Peptid der Ansprüche 1 bis 2 in Kontakt bringt oder einer Verbindung dieser Peptide mit einem Trägermaterial unter solchen Bedingungen, die eine Antigen- Antikörper-Reaktion zulassen und den Nachweis mittels an sich bekannter chemischer oder physikalischer Methoden fuhrt.
16. Verwendung der Peptide gemäß Anspruch 1 bis 2 zur Herstellung therapeutischer Mittel gegen Psoriasis.
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