RU2014104690A

RU2014104690A - АГОНИСТИЧЕСКИЕ АУТОАНТИТЕЛА К α1- И β2-АДРЕНЕРГИЧЕСКИМ РЕЦЕПТОРАМ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА И СОСУДИСТОЙ ДЕМЕНЦИИ

Info

Publication number: RU2014104690A
Application number: RU2014104690/10A
Authority: RU
Inventors: Марион БИММЛЕР; Петер КАРЧЕВСКИ; Петра ХЕМПЕЛЬ
Original assignee: Е.Р.Д.Е.-ААК-Диагностик ГмбХ; Макс-Дельбрюк-Сентрум Фюр Молекуларе Медицин
Priority date: 2011-08-12
Filing date: 2012-07-13
Publication date: 2015-09-20
Also published as: EP2742065B1; US20150291661A1; EP2742065A1; WO2013023852A1; US9708372B2; US20140199318A1

Abstract

1. Пептид, состоящий из:(i) аминокислотной последовательности SEQ ID NO 1: LGYWAFGRVFCN или SEQID NO 2: PAPEDETICQINEE);(ii) аминокислотной последовательности, идентичной аминокислотной последовательности (i) на 70%, предпочтительно на 80% или более предпочтительно на 90% или 95%;(iii) аминокислотной последовательности (i) или (ii), модифицированной путем разветвления или удлинения с помощью одного и того же или другого пептида аминокислотной последовательности (i) или (ii) с образованием гомоолигомерного или гетероолигомерного пептида,посредством чего любой конец пептида последовательностей (i)-(iii) имеет дополнительную группу, выбранную из аминовой, амидной, ацетильной, биотиновой, детиобиотиновой групп, маркера, спейсера, линкера, GKK, SGKK, или не имеет дополнительной группы.2. Пептид по п. 1 для применения в медицинской диагностике или в качестве лекарственного средства.3. Пептид по п. 1 или 2, отличающийся тем, что он связывается с антителами страдающих деменцией пациентов, предпочтительно с агонистическими аутоантителами, которые связывают α- и/или β-адренорецепторы.4. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, выбранная из группы, содержащей:a) молекулу нуклеиновой кислоты, состоящую из нуклеотидной последовательности, которая кодирует, по меньшей мере, один пептид, выбранный из группы, состоящей из пептидов по п. 1;b) молекулу нуклеиновой кислоты, комплементарную нуклеотидной последовательности a);c) молекулу нуклеиновой кислоты, которая подвергается гибридизации с нуклеотидной последовательностью a) или b) при жестких условиях;d) молекулу нуклеиновой кислоты, состоящую из нуклеотидной последовательности, идентичной нуклеотидной последовательности a

Claims

1. Пептид, состоящий из:

(i) аминокислотной последовательности SEQ ID NO 1: LGYWAFGRVFCN или SEQID NO 2: PAPEDETICQINEE);

(ii) аминокислотной последовательности, идентичной аминокислотной последовательности (i) на 70%, предпочтительно на 80% или более предпочтительно на 90% или 95%;

(iii) аминокислотной последовательности (i) или (ii), модифицированной путем разветвления или удлинения с помощью одного и того же или другого пептида аминокислотной последовательности (i) или (ii) с образованием гомоолигомерного или гетероолигомерного пептида,

посредством чего любой конец пептида последовательностей (i)-(iii) имеет дополнительную группу, выбранную из аминовой, амидной, ацетильной, биотиновой, детиобиотиновой групп, маркера, спейсера, линкера, GKK, SGKK, или не имеет дополнительной группы.

2. Пептид по п. 1 для применения в медицинской диагностике или в качестве лекарственного средства.

3. Пептид по п. 1 или 2, отличающийся тем, что он связывается с антителами страдающих деменцией пациентов, предпочтительно с агонистическими аутоантителами, которые связывают α₁- и/или β₂-адренорецепторы.

4. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, выбранная из группы, содержащей:

a) молекулу нуклеиновой кислоты, состоящую из нуклеотидной последовательности, которая кодирует, по меньшей мере, один пептид, выбранный из группы, состоящей из пептидов по п. 1;

b) молекулу нуклеиновой кислоты, комплементарную нуклеотидной последовательности a);

c) молекулу нуклеиновой кислоты, которая подвергается гибридизации с нуклеотидной последовательностью a) или b) при жестких условиях;

d) молекулу нуклеиновой кислоты, состоящую из нуклеотидной последовательности, идентичной нуклеотидной последовательности a), b) или c) на 90%;

е) молекулу нуклеиновой кислоты, которая вследствие влияния генетического кода дегенерировала в нуклеотидную последовательность a)-d).

5. Твердая фаза для аффинной хроматографии или твердофазной экстракции или иммуноанализа, например ИФА, состоящая из органических, неорганических, синтетических или смешанных полимеров, предпочтительно стекла, пластика, поперечно сшитой агарозы, целлюлозы, силикагеля, полиамида и поливиниловых спиртов, или другого синтетического материала, такого как гранулы, предметное стекло или титрационный микропланшет, которые опционально активированы химически, причем один или несколько пептидов по меньшей мере по п. 1-3 иммобилизованы на поверхности твердой фазы.

6. Устройство для аффинной хроматографии, например, колонка, содержащее один или несколько пептидов по меньшей мере по одному из пп. 1-3 или твердую фазу по п. 5 для плазмафереза и связывания аутоантител, которые вступают в реакцию с α₁- и/или β₂-адренорецепторами или всеми IgG предпочтительно из цельной крови или плазмы.

7. Молекула распознавания, которая связывает антитела пациентов, страдающих от деменции, предпочтительно агонистические аутоантитела, связывающие α₁- и/или β₂-адренорецепторы, более предпочтительно аутоантитела, которые связывают пептиды последовательности №1 и/или 2, или пептиды по п. 1, причем молекула распознавания выбрана из группы, состоящей из антител, таких как терапевтическое антитело, антисмысловые конструкции, хелатирующие агенты, аптамеры или шпигельмеры.

8. Фармацевтический состав, содержащий пептид по любому из пп. 1-3, молекулу нуклеиновой кислоты по п. 4, твердую фазу по п. 5 и/или молекулу распознавания по п. 7, опционально с фармацевтически приемлемым носителем.

9. Пептид по любому из пп. 1-3, молекула нуклеиновой кислоты по п. 4, твердая фаза по п. 5, молекула распознавания по п. 7 и/или фармацевтический состав по п. 8 для диагностики, лечения, профилактики или мониторинга развития деменции.

10. Применение пептида по любому из пп. 1-3, молекулы нуклеиновой кислоты по п. 4, твердой фазы по п. 5, устройства по п. 6, молекулы распознавания по п. 7 и/или фармацевтического состава по п. 8 для диагностики деменции in vitro.

11. Применение пептида по любому из п.п. 1-3, молекулы нуклеиновой кислоты по п. 4, твердой фазы по п. 5, устройства по п. 6, молекулы распознавания по п. 7 и/или фармацевтического состава по п. 8 для производства или скрининга лекарственного средства для лечения деменции.

12. Пептид, молекула нуклеиновой кислоты, твердая фаза, молекула распознавания и/или фармацевтический состав по п. 9 или применение по п. 10 или 11, отличающиеся тем, что деменция проявляется в форме болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, инсульта или деменции, вызванной инсультом.

13. Набор для диагностики деменции in vitro, содержащий пептид по любому из пп. 1-3, молекулу нуклеиновой кислоты по п. 4, твердую фазу по п. 5, устройство по п. 6, молекулу распознавания по п. 7 и/или фармацевтический состав по п. 8.

14. Набор по п. 13, отличающийся тем, что он дополнительно содержит реагенты для иммуноферментного анализа (ИФА), выбранные из группы, состоящей из предметных стекол, титрационных микропланшетов, вторичных антител, маркерных ферментов и/или соответствующих субстратов маркерных ферментов для обнаружения антител.

15. Применение специфического лиганда для человеческого иммуноглобулина в колонке для лечения страдающего деменцией пациента, которое включает в себя пропускание плазмы пациента через колонку в условиях, вызывающих связывание указанного специфического лиганда с иммуноглобулином в плазме пациента и, тем самым, удаление значительной части иммуноглобулина из плазмы пациента и реинфузию плазмы пациенту.

16. Применение по п. 15, отличающееся тем, что

указанный специфический лиганд выбран из группы, состоящей из поликлональных антител против человеческого иммуноглобулина, моноклональных антител против человеческого иммуноглобулина, фрагмента таких антител, рекомбинантных молекул идиотипа антител, синтезированных пептидов, белка A и белка G, и

происходит удаление аутоантител, в результате чего удаленные аутоантитела реагируют с он- и/или рг-адренорецептором, с предпочтительным удалением значительной части аутоантител из плазмы пациента, которые связываются с пептидами по любому из пп. 1-3.

17. Лабораторный метод связывания и удаления части иммуноглобулина из плазмы, взятой у страдающего деменцией пациента, включающему в себя

a) использование устройства для аффинной хроматографии, например, колонки, по п. 6 в сочетании со специфическим лигандом для человеческого иммуноглобулина; и

b) пропускание плазмы через указанное устройство в условиях, вызывающих связывание указанного специфического лиганда с иммуноглобулином в плазме.

18. Способ лечения деменции, предпочтительно болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, инсульта или деменции в результате инсульта, включающий в себя применение для пациента, нуждающегося в лечении, устройства по п. 6 или терапевтически релевантного количества агента, выбранного из пептида по любому из пп. 1-3, молекулы нуклеиновой кислоты по п. 4, твердой фазы по п. 5, молекулы распознавания по п. 7 и/или фармацевтического состава по п. 8, путем введения агента пациенту in vivo или использования агента ex vivo в ходе лечения на основе афереза.