JP2019132692A - アセチルポリアミン検出剤 - Google Patents

アセチルポリアミン検出剤 Download PDF

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Abstract

【課題】製造及び使用が簡便な、新たなアセチルポリアミン検出剤を提供する。【解決手段】１個以上のポリエーテル環（当該ポリエーテル環は、置換基として１個以上の水酸基を有する）を有する化合物（Ａ）を含有するアセチルポリアミン検出剤。【選択図】なし

Description

本発明は、アセチルポリアミン検出剤に関する。
アセチルポリアミンの一種である、Ｎ１，Ｎ８−ジアセチルスペルミジン及びＮ１，Ｎ１２−ジアセチルスペルミンの量が悪性腫瘍患者と健常者の判別に有用であることが報告されている（非特許文献１）。
更に、当該Ｎ１，Ｎ１２−ジアセチルスペルミンの、敏感で正確な酵素免疫測定（ELISA）システムが提案されている（非特許文献２）。
しかしながら、非特許文献２に記載の技術では、抗体を使用しているので、その製造及び使用の簡便さにおいて不利点を有する。
本発明の主な目的は、製造及び使用が簡便な、新たなアセチルポリアミン検出剤を提供することである。
Sugimoto,M.et al.,J.Cancer Res.Clin.Oncol.,121,317-319(1995)) Hiramatsu K, Miura H, Kamei S, Iwasaki K, and Kwakita M:Development of a sensitive and accurate enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）system that can replace HLPC analysis for the determination of N1,N12- diacetylspermine in human urine. J. Biochem., 124 : 231-236, 1998
特許文献１に記載の技術では、抗体を使用しているので、その製造及び使用の簡便さにおいて不利点を有する。
本発明の主な目的は、製造及び使用が簡便な、新たなアセチルポリアミン検出剤を提供することである。
本発明者らは、鋭意検討の結果、
１個以上のポリエーテル環（当該ポリエーテル環は、置換基として１個以上の水酸基を有する）を有する化合物（Ａ）を含有するアセチルポリアミン検出剤
によって、前記課題が解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、次の態様を含む。
項１．
１個以上のポリエーテル環（当該ポリエーテル環は、置換基として１個以上の水酸基を有する）を有する化合物（Ａ）を含有するアセチルポリアミン検出剤。
項２．
前記化合物（Ａ）が、式（Ａ１）：
［式中、
Ｌ１１は、２価のポリエーテル鎖であり、
Ｌ１２は、２価のポリエーテル鎖であり、
Ｌ１３は、末端又は内部で解裂可能な２価の基であり、
ｎ１４は、０〜４の数であり、
Ｒ１４は、各出現において独立して、置換基であるか、又はＲ１４のうちの２個は、それらがそれぞれ連結している炭素原子と一緒になって、置換又は無置換の環を形成してもよい。］
で表される化合物である、項１に記載のアセチルポリアミン検出剤。
項３．
Ｌ１１は、
（１）−ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ１１１−ＯＣＨ２−［当該式中、ｎ１１１は、１〜１０の数である。］、又は
（２）−（Ｔｚ）ｎ１１２−［式中、Ｔｚはグルコース残基であり、及びｎ１１２は、１〜１０の数である。］である、項２に記載の検出剤。
項４．
Ｌ１２は、
（１）−ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ１２１−ＯＣＨ２−［式中、ｎ１２１は、１〜１０の数である。］、又は
（２）−（Ｔｚ）ｎ１２２−［式中、Ｔｚはグルコース残基であり、及びｎ１２２は、１〜１０の数である。］である、項２又は３に記載の検出剤。
項５．
Ｌ１３は、−ＣＯ２−、−ＳＯ３−、又は−ＣＯＮＨ−である、項２〜４のいずれか一項に記載の検出剤。
項６．
Ｒ１４は、各出現において独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＮＭｅ２、又は−ＯＭｅである、項２〜５のいずれか一項に記載の検出剤。
項７．
水含有試料中のアセチルポリアミン検出用である、項１〜６のいずれか一項に記載の検出剤。
項８．
前記水含有試料が生体試料である、項１〜７のいずれか一項に記載の検出剤。
項９．
罹患者の体液中のアセチルポリアミン濃度の変化を伴う疾患の診断用である、項１〜８のいずれか一項に記載の検出剤。
項１０．
腫瘍の診断用である、項１〜９のいずれか一項に記載の検出剤。
項１１．
アセチルポリアミンが、ジアセチルポリアミンである、項１〜１０のいずれか一項に記載の検出剤。
項１２．
アセチルポリアミンが、Ｎ１，Ｎ１２−ジアセチルスペルミンである、項１〜１１のいずれか一項に記載の検出剤。
項１３．
項１〜１２のいずれか一項に記載の検出剤を含有する検出キット。
項１４．
項１〜１２のいずれか一項に記載の検出剤を、アセチルポリアミンが含有されている可能性を有する試料と接触させる工程を含む、アセチルポリアミンの検出方法。
項１５．
式（Ａ１）：
［式中、
Ｌ１１は、２価のポリエーテル鎖であり、
Ｌ１２は、２価のポリエーテル鎖であり、
Ｌ１３は、末端又は内部で解裂可能な２価の基であり、
ｎ１４は、０〜４の数であり、
Ｒ１４は、各出現において独立して、置換基であるか、又はＲ１４のうちの２個は、それらがそれぞれ連結している炭素原子と一緒になって、置換又は無置換の環を形成してもよい。］
で表される化合物、又はその開環体；及び
アセチルポリアミン
を含有する組成物。
項１６．
式（Ａ１）：
［式中、
Ｌ１１は、２価のポリエーテル鎖であり、
Ｌ１２は、２価のポリエーテル鎖であり、
Ｌ１３は、末端又は内部で解裂可能な２価の基であり、
ｎ１４は、０〜４の数であり、
Ｒ１４は、各出現において独立して、置換基であるか、又はＲ１４のうちの２個は、それらがそれぞれ連結している炭素原子と一緒になって、置換又は無置換の環を形成してもよい。］
で表される化合物、又はその開環体；及び
アセチルポリアミン
を含有し、及び
前記式（Ａ１）で表される化合物、又はその開環体の、Ｌ１１を含有する環、及びＬ１２を有する環の少なくとも一方に、アセチルポリアミンが保持されている複合体。
本開示によれば、製造及び使用が簡便な新規アセチルポリアミン検出剤等が提供される。
1.用語
本明細書中の記号及び略号は、特に限定のない限り、本明細書の文脈に沿い、本発明が属する技術分野において通常用いられる意味に理解できる。
本明細書中、語句「含有する」は、語句「から本質的になる」、及び語句「からなる」を包含することを意図して用いられる。
特に限定されない限り、本明細書中に記載されている工程、処理、又は操作は、室温で実施され得る。
本明細書中、室温は、１０〜４０℃の範囲内の温度を意味する。
本明細書中、表記「Ｃｎ−Ｃｍ」（ここで、ｎ、及びｍは、数である。）は、当業者が通常理解する通り、炭素数がｎ以上、且つｍ以下であることを表す。
本明細書中、語句「置換基を有していてもよい」は、置換又は無置換を意味することができる。
本明細書中、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を包含する。
本明細書中、「ポリエーテル環」は、１個以上の置換基（例：−ＯＨ）を有していてもよい、２個以上の酸素原子が挿入されている非芳香族炭化水素環を意味する。
置換ポリエーテル環における、１組以上の２個の置換基は、連結して、１個以上の置換基（例：−ＯＨ）を有していてもよいアルカンジイル（例：Ｃ２−Ｃ４アルカンジイル）を形成していてもよい。
本明細書中、「非芳香族炭化水素環」の例は、Ｃ３−Ｃ８非芳香族炭化水素環（例：エタンジイル、プロパンジイル、ブタンジイル）を包含し、その具体例は、
(1)Ｃ３−Ｃ８シクロアルカン（例：シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン）；
(2)Ｃ５−Ｃ８シクロアルケン（例：シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン）；及び
(3)Ｃ５−Ｃ８シクロアルカジエン（例：シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン）
を包含できる。
本明細書中、「５又は６員芳香環」の例は、
（１）６員芳香族炭化水素環であるベンゼン環；並びに
（２）フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、１，２，３−オキサジアゾール環、１，２，４−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、フラザン環、１，２，３−チアジアゾール環、１，２，４−チアジアゾール環、１，３，４−チアジアゾール環、１，２，３−トリアゾール環、１，２，４−トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環等の、環構成原子として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有する５又は６員の単環式芳香族複素環
を包含する。
本明細書中、特に限定の無い限り、「アルキル基」の例は、直鎖状又は分枝鎖状の、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基を包含し、及び
その具体例は、メチル、エチル、プロピル（例：ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（例：ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル（例：ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル）、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルを包含する。
本明細書中、特に限定のない限り、「アルコキシ基」は、ＲＯ−［当該式中、Ｒはアルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基）である。］で表される基であることができる。
本明細書中、特に限定のない限り、「アルキルカルボニルオキシ基」は、ＲＣＯ−Ｏ−［当該式中、Ｒはアルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基）である。］で表される基であることができる。
その具体例は、アセトキシ基を包含する。
本明細書中、特に限定のない限り、「アルカノイル基」の例は、ＲＣＯ−［当該式中、Ｒはアルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基）である。］で表される基である。
その具体例は、アセチル基を包含する。
本明細書中、「検出」は、測定、及び定量を包含できる。
以下、本発明について具体的に説明する。
2.アセチルポリアミン検出剤
2.1.検出の手段及び機構
本発明のアセチルポリアミン検出剤は、
１個以上のポリエーテル環（当該ポリエーテル環は、置換基として１個以上の水酸基を有する）を有する化合物（Ａ）を含有する。
本発明において、当該化合物（Ａ）は、１種を単独で、又は２種以上の組合せで用いられ得る。
当該化合物（Ａ）は、アセチルポリアミン検出の手段であることができる。
当該検出は、前記化合物（Ａ）中の前記ポリエーテル環中へのアセチルポリアミンの捕捉に基づくものであることができる。
本明細書中、アセチルポリアミンの検出は、アセチルポリアミンを前記ポリエーテル環内に捕捉した化合物（Ａ）の検出により、実施され得る。
当該検出のため、当該化合物（Ａ）は、好ましくは、呈色部を有することができる。
前記ポリエーテル環の有する１個以上の水酸基のうち、少なくとも１個がフェノール性水酸基を有する場合、当該呈色部は、当該フェノール性水酸基と、前記ポリエーテル環内に捕捉されたアセチルポリアミンとの相互作用に基づいて呈色する呈色部であることが好ましい。
このような、呈色部を有する化合物の好適な例は、
式（Ａ０）；
［式中、
Ａｒ１は、置換又は無置換の５又は６員芳香環であり、
ｎ１は、０又は１であり、
Ａｒ４は、５又は６員芳香環であり、
ｎ４は、０又は１であり、
Ｒ２は、水素、又は
式（Ａｂ２）：
で表される基であり、
（当該式中、
Ａｒ２は、置換又は無置換の５又は６員芳香環であり、
ｎ２は、０又は１であり、
Ｌ１２は、２価のポリエーテル鎖である。）
Ｌ１３は、末端又は内部で解裂可能な２価の基であり、
ｎ１４は、０〜４の数であり、及び
Ｒ１４は、各出現において独立して、置換基であるか、又はＲ１４のうちの２個は、それらがそれぞれ連結している炭素原子と一緒になって、置換又は無置換の環を形成してもよい。］
で表される化合物（本明細書中、これを化合物（Ａ０）と称する場合がある。）
を包含する。
本発明において、当該化合物（Ａ０）は、１種を単独で、又は２種以上の組合せで用いられ得る。
Ａｒ１について、「置換又は無置換の５又は６員芳香環」における置換基の例は、
ヒドロキシ基、アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは、アセトキシ基）、アルカノイル基（好ましくは、アセチル基）、アルコキシ基（好ましくは、メチル基）、アミノ基、ジアルキルアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ基）、ハロ基（好ましくは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、又はヨード基）を包含する。
Ａｒ２について、「置換又は無置換の５又は６員芳香環」における置換基の例は、
ヒドロキシ基、アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは、アセトキシ基）、アルカノイル基（好ましくは、アセチル基）、アルコキシ基（好ましくは、メチル基）、アミノ基、アルキルアミノ基（好ましくは、メチルアミノ基）、ジアルキルアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ基）、ハロ基（好ましくは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、又はヨード基）などである。
を包含する。
Ａｒ１は、好ましくはベンゼン環である。
Ｒ２は、好ましくは前記式（Ａｂ２）で表される基である。
Ａｒ２は、好ましくはベンゼン環である。
前記化合物（Ａ）は、好適に、式（Ａ１）：
［式中、
Ｌ１１は、２価のポリエーテル鎖であり、
Ｌ１２は、２価のポリエーテル鎖であり、
Ｌ１３は、末端又は内部で解裂可能な２価の基であり、
ｎ１４は、０〜４の数であり、
Ｒ１４は、各出現において独立して、置換基であるか、又はＲ１４のうちの２個は、それらがそれぞれ連結している炭素原子と一緒になって、置換又は無置換の環を形成してもよい。］
で表される化合物（本明細書中、これを化合物（Ａ１）と称する場合がある。）であることができる。
本発明において、当該化合物（Ａ１）は、１種を単独で、又は２種以上の組合せで用いられ得る。
当該式（Ａ１）における各記号は、当該式（Ａ０）における同じ記号に対応する。
前記式（Ａ０）で表される化合物［及びこれに包含される化合物（Ａ１）］は、
（ａ）前記式（Ａ２）中に示されているフェノール性水酸基、及び
（ｂ）前記ポリエーテル環内に捕捉された、アセチルポリアミン
の間の相互作用に基づいて、Ｌ１３が解裂して、有色の錯体を形成できる。
その具体的な例は、
（ａ１）前記式（Ａ２）中に示されているフェノール性水酸基、及び
（ｂ１）アセチルポリアミンのイミノ部
の酸塩基反応を包含する。
Ｌ１１は、好適に６〜３０、より好適に９〜２７、より好適に１２〜２４原子の鎖長を有することができる。
Ｌ１１は、好適に２〜１０、より好適に３〜９、より好適に４〜８個の原子の酸素原子を主鎖中に有することができる。
Ｌ１１が環状構造を含む場合、最も構成酸素原子の数が大きくなる鎖のうち、最も構成原子の数が小さくなる１本の経路を主鎖とみなす。
Ｌ１１は、好適に、
（１）−ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ１１１−ＯＣＨ２−［当該式中、ｎ１１１は、１〜１０、２〜１０、より好適に３〜９、より好適に４〜８の数である。］、又は
（２）−（Ｔｚ）ｎ１１２−［式中、Ｔｚはグルコース残基であり、及びｎ１１２は、１〜１０、２〜１０、より好適に３〜９、より好適に４〜８の数である。］であることができる。
Ｌ１１は、好適に６〜３０、より好適に９〜２７、より好適に１２〜２４原子の鎖長を有することができる。
Ｌ１１は、好適に２〜１０、より好適に３〜９、より好適に４〜８個の酸素原子を主鎖中に有することができる。
Ｌ１１が環状構造を含む場合、最も構成酸素原子の数が大きくなる鎖のうち、最も構成原子の数が小さくなる１本の経路を主鎖とみなす。
Ｌ１２は、好適に、
（１）−ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ１２１−ＯＣＨ２−［式中、ｎ１２１は、１〜１０の数である。］、又は
（２）−（Ｔｚ）ｎ１２２−［式中、Ｔｚはグルコース残基であり、及びｎ１２２は、１〜１０の数である。］であることができる。
Ｌ１２は、好適に６〜３０、より好適に９〜２７、より好適に１２〜２４原子の鎖長を有することができる。
Ｌ１２は、好適に２〜１０、より好適に３〜９、より好適に４〜８個の酸素原子を主鎖中に有することができる。
Ｌ１２が環状構造を含む場合、最も構成酸素原子の数が大きくなる鎖のうち、最も構成原子の数が小さくなる１本の経路を主鎖とみなす。
Ｌ１３は、好適に、−ＣＯ２−、−ＳＯ３−、又は−ＣＯＮＨ−であることができる。
Ｌ１３は、より好適には、−ＣＯ２−、−ＳＯ３−であることができる。
これらの好適な２価の基は、好ましくは、−ＣＯ−部、又は−ＳＯ２−部が式（Ａ１）中に表されるベンゼン環に隣接する向きで配置される。
Ｒ１４は、好適に、各出現において独立して、
置換基群Ａから選択される置換基、
アルキル基
アリール基（当該基は、置換基群Ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、又は
ヘテロアリール基（当該基は、置換基群Ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であるか、或いは
そのうちの２個が連結して、芳香環（当該環は、置換基群Ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい。
置換基群Ａは、
ハロゲン原子、
ニトロ基、
−ＣＯ２Ｒ、
−ＣＯＮＨ２、
−ＣＯＮＨＲ、
−ＣＯＮＲ２
−ＳＯ３Ｈ、
−ＳＯ３Ｒ、
−ＳＯ２ＮＨ２、
−ＳＯ２ＮＨＲ、
−ＳＯ２ＮＲ２、
−ＮＨ２、
−ＮＨＲ、
−ＮＲ２、
−Ｎ＋Ｒ３
−ＯＲ、
−ＯＨ
−ＳＲ、
−ＳＨ、及び
１個以上のハロゲン原子でそれぞれ置換された、直鎖状又は分岐状のアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基（好ましくは、直鎖状又は分岐状のアルキル基で、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基）からなる群である。
これらの式中、Ｒは、各出現において独立して、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基である。
Ｒ１４は、各出現において独立して、
好適に、ハロゲン原子、１個以上のフッ素原子で置換されたアルキル基、ＮＲ２、−ＯＲ、
より好適に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＮＭｅ２、又は−ＯＭｅ、及び
更に好適に、−ＮＭｅ２、又は−ＯＭｅ
であることができる。
Ｒ１４は、好適に、電子求引性基であることができる。
特に好ましくは、式（Ａ１）において、
Ｌ１１が、１２〜２４原子の２価のポリエーテル鎖（当該鎖は４〜８個の酸素原子を含有する。）であり；
Ｌ１２が、１２〜２４原子の２価のポリエーテル鎖（当該鎖は４〜８個の酸素原子を含有する。）であり；
Ｌ１３が、ＣＯ２、又はＳＯ３であり；及び
Ｒ１４が、−ＮＭｅ２、又は−ＯＭｅである。
2.2.化合物（Ａ０）の製造方法
化合物（Ａ０）は、商業的に入手するか、以下に記載する化合物（Ａ１）の製造方法、及びこれに類似する方法によって、製造できる。
2.2.1.化合物（Ａ１）の製造方法
化合物（Ａ１）は、商業的に入手するか、又は以下に記載する方法、及びこれに類似する方法に製造できる。
化合物（Ａ１）は、次のスキームに記載する方法により、製造できる。
当該スキーム中、Ｙは−ＯＨ基の保護基（例：アリル基）を表す。
当該方法は、
工程（ａ）：式（１）の化合物を、リチオ化剤（例：t-BuLi）でリチオ化した式（２）の化合物と反応させて式（２）の化合物（本明細書中、これを化合物（２）と称する場合がある。）を得ること、及び
工程（ｂ）：化合物（２）を脱保護して、化合物（Ａ１）を得ること
を含む。
各工程の反応条件は、これらの方法についての技術常識に基づき、適宜設定できる。
2.3.検出の対象及び目的
前記検出剤は、好適に、水含有試料中のアセチルポリアミン検出用であることができる。
前記水含有試料は、好適に、生体試料であることができる。
前記生体試料の例は、
ヒト、サル、ヤギ、ヒツジ、ウサギ、マウス、ラット、モルモット、又はその他の哺乳類由来の生体試料を包含し、及び、
その好適な例は、ヒト由来の生体試料を包含できる。
前記生体試料の例は、
体液［例：血液（例：血清及び血漿）、汗、及び尿］、組織抽出液、又は組織由来細胞を包含できる。
なかでも、アセチルポリアミンは尿中に含まれ、及び尿の採取は、これが与える検査対象へ負担が小さいことから、生体試料としては、尿が好ましい。
前記生体試料は、適宜、濾過、又は希釈、或いはこれらの組合せの処理を施されていてもよい。
すなわち、生体試料は、前記体液に由来する試料であることができる。
本発明の前記検出剤は、罹患者の体液中のアセチルポリアミン濃度の変化を伴う疾患の診断用であることができる。
本発明の前記検出剤は、罹患者の体液中のアセチルポリアミン濃度の変化を伴う疾患の診断用に、インビトロでアセチルポリアミン濃度を検出するための検出剤であることができる。
本明細書中、「疾患の診断」は、
疾患、障害、又は症状の有無又はその程度の判定、或いはその発現のリスクの判定
を包含する。
本発明に関して、疾患の診断は、例えば、被験者から得た試料を用いて得られた体液中のアセチルポリアミン濃度（Ｔ）を、健常者アセチルポリアミン濃度（Ｈ）と比較することによって実施できる。
尿を試料とする場合、アセチルポリアミン濃度は、必要に応じて、尿中のクレアチニン濃度によって補正できる。
健常者アセチルポリアミン濃度（Ｈ）は、統計的に適当な数の健常体から得た試料を用いて得られた体液中のアセチルポリアミン濃度の平均値であることができる。
アセチルポリアミンの検出、及び定量は、赤系色、または青系色の着色呈色の程度の視認による観察、又は４９０〜５５０ｎｍの範囲、５６０ｎｍ〜６５０ｎｍの範囲の１以上の波長の吸収の測定によって実施できる。
アセチルポリアミンの検出、及び定量は、ＮＭＲ及びＩＲ等の装置を用いて、前記ポリアミンが保持されている複合体を検出、及び定量することによっても、実施できる。
当該定量は、例えば、アセチルポリアミンの濃度が判明している標準又は対照との比較によって、実施できる。
例えば、濃度（Ｔ）／濃度（Ｈ）が、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．５倍、２．７倍、又は３倍以上である場合に、当該被験者が、疾患に罹患していること、疾患に罹患する可能性があること、又は疾患の症状を発症する可能性があると判断すること、又はその判断の一要素とすることができる。
また、例えば、濃度（Ｔ）≧濃度（Ｈ）＋（濃度（Ｈ）の標準偏差）×ｎである場合に、当該被験者が、疾患に罹患していること、疾患に罹患する可能性があること、又は疾患の症状を発症する可能性があると判断すること、又はその判断の一要素とすることができる。
このとき、ｎは、例えば、１．５、２、又は２．５であることができる。
具体的には、例えば、クレアチニン補正値として、濃度（Ｔ）≧０．２５μｍｏｌ／ｇ−クレアチニンの場合に、被験者が、何らかの疾患（例：がん）に罹患していること可能性があると判断すること、又はその判断の一要素とすることができる。
前記疾患の例は、がんを包含する。
本明細書中、腫瘍、がん（癌）、及び悪性新生物は、文脈に従い、相互互換的に用いられ得る。
前記疾患の例は、
がん（例：肺がん、胃がん、大腸がん、肝臓がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん）の）又は腫瘍（例：悪性腫瘍）
を包含する。
前記疾患の例は、別の観点では、以下の新生物（特に、悪性新生物）を包含する。
(1)口唇，口腔及び咽頭の悪性新生物［例：口唇の悪性新生物、舌根<基底>部の悪性新生物、舌のその他及び部位不明の悪性新生物、歯肉の悪性新生物、口（腔）底の悪性新生物、口蓋の悪性新生物、その他及び部位不明の口腔の悪性新生物、耳下腺の悪性新生物、その他及び部位不明の大唾液腺の悪性新生物、扁桃の悪性新生物、中咽頭の悪性新生物、鼻<上>咽頭の悪性新生物、梨状陥凹<洞>の悪性新生物、下咽頭の悪性新生物、その他及び部位不明確の口唇，口腔及び咽頭の悪性新生物］
(2)消化器の悪性新生物［例：食道の悪性新生物、胃の悪性新生物、小腸の悪性新生物、結腸の悪性新生物、直腸Ｓ状結腸移行部の悪性新生物、直腸の悪性新生物、肛門及び肛門管の悪性新生物、肝及び肝内胆管の悪性新生物、胆のう<嚢>の悪性新生物、その他及び部位不明の胆道の悪性新生物、膵の悪性新生物、その他及び部位不明確の消化器の悪性新生物］
(3)呼吸器及び胸腔内臓器の悪性新生物［例：鼻腔及び中耳の悪性新生物、副鼻腔の悪性新生物、喉頭の悪性新生物、気管の悪性新生物、気管支及び肺の悪性新生物、胸腺の悪性新生物、心臓，縦隔及び胸膜の悪性新生物、その他及び部位不明確の呼吸器系及び胸腔内臓器の悪性新生物］
(4)骨及び関節軟骨の悪性新生物［例：(四)肢の骨及び関節軟骨の悪性新生物、その他及び部位不明の骨及び関節軟骨の悪性新生物］
(5)皮膚の黒色腫及びその他の皮膚の悪性新生物［例：皮膚の悪性黒色腫、皮膚のその他の悪性新生物］
(6)中皮及び軟部組織の悪性新生物［例：中皮腫、カポジ肉腫、末梢神経及び自律神経系の悪性新生物、後腹膜及び腹膜の悪性新生物、その他の結合組織及び軟部組織の悪性新生物］
(7)乳房の悪性新生物［例：乳房の悪性新生物］
(8)女性生殖器の悪性新生物［例：外陰（部）の悪性新生物、腟の悪性新生物、子宮頚部の悪性新生物、子宮体部の悪性新生物、子宮の悪性新生物（部位不明）、卵巣の悪性新生物、その他及び部位不明の女性生殖器の悪性新生物、胎盤の悪性新生物］
(9)男性生殖器の悪性新生物［例：陰茎の悪性新生物、前立腺の悪性新生物、精巣<睾丸>の悪性新生物、その他及び部位不明の男性生殖器の悪性新生物］
(10)腎尿路の悪性新生物［例：腎盂を除く腎の悪性新生物、腎盂の悪性新生物、尿管の悪性新生物、膀胱の悪性新生物、その他及び部位不明の尿路の悪性新生物］
(11)眼，脳及びその他の中枢神経系の部位の悪性新生物［例：眼及び付属器の悪性新生物、髄膜の悪性新生物、脳の悪性新生物、脊髄，脳神経及びその他の中枢神経系の部位の悪性新生物］
(12)甲状腺及びその他の内分泌腺の悪性新生物［例：甲状腺の悪性新生物、副腎の悪性新生物、その他の内分泌腺及び関連組織の悪性新生物］
(13)部位不明確，続発部位及び部位不明の悪性新生物［例：その他及び部位不明確の悪性新生物、リンパ節の続発性及び部位不明の悪性新生物、呼吸器及び消化器の続発性悪性新生物、その他の部位の続発性悪性新生物、部位の明示されない悪性新生物］
(14)リンパ組織，造血組織及び関連組織の悪性新生物［例：ホジキン病、濾胞性［結節性］非ホジキンリンパ腫、びまん性非ホジキンリンパ腫、末梢性及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫のその他及び詳細不明の型、悪性免疫増殖性疾患、多発性骨髄腫及び悪性形質細胞性新生物、リンパ性白血病、骨髄性白血病、単球性白血病、細胞型の明示されたその他の白血病、細胞型不明の白血病、リンパ組織，造血組織及び関連組織のその他及び詳細不明の悪性新生物］
(15)独立した原発性多部位の悪性新生物［例：独立した(原発性)多部位の悪性新生物］
(16)上皮内新生物［例：口腔，食道及び胃の上皮内癌、その他及び部位不明の消化器の上皮内癌、中耳及び呼吸器系の上皮内癌、上皮内黒色腫、皮膚の上皮内癌、乳房の上皮内癌、子宮頚(部)の上皮内癌、その他及び部位不明の生殖器の上皮内癌、その他及び部位不明の上皮内癌］
(17)良性新生物［例：口腔及び咽頭の良性新生物、大唾液腺の良性新生物、結腸，直腸，肛門及び肛門管の良性新生物、消化器系のその他及び部位不明確の良性新生物、中耳及び呼吸器系の良性新生物、その他及び部位不明の胸腔内臓器の良性新生物、骨及び関節軟骨の良性新生物、良性脂肪細胞性新生物(脂肪腫を含む)、血管腫及びリンパ管腫，全ての部位、中皮組織の良性新生物、後腹膜及び腹膜の軟部組織の良性新生物、結合組織及びその他の軟部組織のその他の良性新生物、メラニン細胞性母斑、皮膚のその他の良性新生物、乳房の良性新生物、子宮平滑筋腫、子宮のその他の良性新生物、卵巣の良性新生物、その他及び部位不明の女性生殖器の良性新生物、男性生殖器の良性新生物、腎尿路の良性新生物、眼及び付属器の良性新生物、髄膜の良性新生物、脳及び中枢神経系のその他の部位の良性新生物、甲状腺の良性新生物、その他及び部位不明の内分泌腺の良性新生物、その他の部位及び部位不明の良性新生物］
(18)性状不詳又は不明の新生物［例：口腔及び消化器の性状不詳又は不明の新生物、中耳，呼吸器及び胸腔内臓器の性状不詳又は不明の新生物、女性生殖器の性状不詳又は不明の新生物、男性生殖器の性状不詳又は不明の新生物、腎尿路の性状不詳又は不明の新生物、髄膜の性状不詳又は不明の新生物、脳及び中枢神経系の性状不詳又は不明の新生物、内分泌腺の性状不詳又は不明の新生物、真正赤血球増加症<多血症>、骨髄異形成症候群、リンパ組織，造血組織及び関連組織の性状不詳又は不明のその他の新生物、その他及び部位不明の性状不詳又は不明の新生物］
前記検出剤は、好適に、腫瘍の診断用であることができる。
前記検出の対象である「アセチルポリアミン」の例は、モノアセチルポリアミン、及びジアセチルポリアミンを包含する。
アセチルポリアミンの具体例は、Ｎ１−アセチルスペルミジン、Ｎ８−アセチルスペルミジン、Ｎ１，Ｎ８−ジアセチルスペルミジン、アセチルスペルミン、及びＮ１，Ｎ１２−ジアセチルスペルミンを包含する。
アセチルポリアミンの好適な例は、ジアセチルポリアミンを包含する。
アセチルポリアミンの特に好適な例は、Ｎ１，Ｎ１２−ジアセチルスペルミンを包含する。
3.検出キット
本発明は、また、前記本発明の検出剤を含有する検出キットも提供する。
当該キットは、化合物（Ａ１）に加えて、説明書、溶媒（例：水、緩衝液）、及びジアセチルポリアミン（これは、対照用又は標準用であることができる。）からなる群より選択される一種以上を含有できる。
本発明の検出キットは、本発明のアセチルポリアミン検出剤についての説明その他の本明細書の記載、及び技術常識から理解可能である。
4.検出方法
本発明は、また、前記本発明の検出剤を、アセチルポリアミンが含有されている可能性を有する試料と接触させる工程を含む、アセチルポリアミンの検出方法を提供する。
当該接触は、例えば、
（１）アセチルポリアミンが含有されている可能性を有する試料に本発明の検出剤を添加すること、
（２）本発明の検出剤に、アセチルポリアミンが含有されている可能性を有する試料に添加すること、又は
（３）アセチルポリアミンが含有されている可能性を有する試料、及び本発明の検出剤を添加すること、
により、実現できる。
本発明の検出方法は、本発明のアセチルポリアミン検出剤についての説明その他の本明細書の記載、及び技術常識から理解可能である。
5.組成物
本発明は、また、化合物（Ａ１）又はその開環体を含有する組成物を提供する。
当該組成物は、化合物（Ａ１）に加えて、例えば、溶媒（例：水、緩衝液）を含有し得る。
本発明の組成物は、本発明のアセチルポリアミン検出剤についての説明その他の本明細書の記載、及び技術常識から理解可能である。
6.複合体
本発明は、式（Ａ１）：
［式中、
Ｌ１１は、２価のポリエーテル鎖であり、
Ｌ１２は、２価のポリエーテル鎖であり、
Ｌ１３は、末端又は内部で解裂可能な２価の基であり、
ｎ１４は、０〜４の数であり、
Ｒ１４は、各出現において独立して、置換基であるか、又はＲ１４のうちの２個は、それらがそれぞれ連結している炭素原子と一緒になって、置換又は無置換の環を形成してもよい。］
で表される化合物、又はその開環体；及び
アセチルポリアミン
を含有し、及び
前記式（Ａ１）で表される化合物、又はその開環体の、Ｌ１１を含有する環、及びＬ１２を有する環の少なくとも一方に、アセチルポリアミンが保持されている複合体。
もまた提供する。
当該複合体は、本発明のアセチルポリアミン検出剤についての説明その他の本明細書の記載、及び技術常識から理解可能である。
当該複合体は、アセチルポリアミンを前記式（Ａ１）で表される化合物と接触させて、前記ポリエーテル環内に化合物（Ａ）を捕捉させることにより製造できる。 その方法は、本発明のアセチルポリアミン検出剤についての説明その他の本明細書の記載、及び技術常識から理解可能である。
以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例中の記号及び略号の意味を以下に示す。
検出試薬１：次式の構造の化合物
実施例１
検出試薬１は、例えば以下のようにして得ることができる。ポリエーテル体１を６００ｍｇテトラヒドロフランに溶解させ、冷却下にtert-ブチルリチウム（n-ペンタン溶液）を添加した。冷却下に撹拌し、ジメチルアミノフタル酸２（１３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液を添加し、室温で数時間撹拌の後に１N塩酸を加えて反応を停止させ、通常の抽出操作、カラムクロマトグラフィーにて精製を行い、化合物３を２００ｍｇを得た。その後メタノールに再溶解させ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を０．０２当量、水素化ホウ素ナトリウムを１．５当量加えて撹拌し、その後１Ｎ塩酸水溶液で反応を停止させて、通常の抽出、カラムクロマトグラフィーで精製を行い、１５０ｍｇの化合物４（検出試薬１を）得た。
検出試薬１の、検出対象であるＮ１，Ｎ１２−ジアセチルスペルミンによる呈色を表１に記載の種々の濃度で調べた。結果を当該表１に示す。
試薬１を１ｍｇ量り取り、３．１ｍＬに溶解させ、４００μＭに希釈して溶液Ａとした。当該溶液Ａを１０００倍に希釈して溶液Ｂとした。
Ｎ１，Ｎ１２−ジアセチルスペルミンの２塩酸塩２．５ｍｇを５ｍＬのメタノールに溶解させ、その溶液１ｍＬを２．４ｍＬのメタノールに溶解させて４００μＬの溶液を調製した後、２等量のＮａＯＨ水溶液で中和し、溶液Ｃとした。溶液Ｃを１０００倍に希釈して溶液Ｄとした。
Ｒｕｎ１では溶液Ａと溶液Ｃを１ｍＬずつ混合させた。Ｒｕｎ２では溶液Ｂと溶液Ｄを１ｍＬずつ混合させた。Ｒｕｎ３では溶液Ａと溶液Ｄを１ｍＬずつ混合させた。
肉眼による視認により、以下の基準により、赤系色の呈色を確認した。
＋＋：透明なピンク色の呈色が観察される。
＋：透明な薄いピンク色の呈色が観察される。
−：呈色が観察されない（無色透明）
２００μＭの検出試薬１では、低濃度（２００ｎＭ）の検出対象を検出できた（Run ３）。これに比べて、高濃度（２００μＭ）の検出対象の試験では、より濃い色での着呈色が観察され（Run １）、従って、呈色の濃さにより、検出対象の濃度を検知できることもまた確認された。
Ａｒ１について、「置換又は無置換の５又は６員芳香環」における置換基の例は、
ヒドロキシ基、アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは、アセトキシ基）、アルカノイル基（好ましくは、アセチル基）、アルキル基（好ましくは、メチル基）、アミノ基、ジアルキルアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ基）、ハロ基（好ましくは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、又はヨード基）を包含する。
Ａｒ２について、「置換又は無置換の５又は６員芳香環」における置換基の例は、
ヒドロキシ基、アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは、アセトキシ基）、アルカノイル基（好ましくは、アセチル基）、アルキル基（好ましくは、メチル基）、アミノ基、アルキルアミノ基（好ましくは、メチルアミノ基）、ジアルキルアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ基）、ハロ基（好ましくは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、又はヨード基）などである。
Ｒ１４は、好適に、各出現において独立して、
置換基群Ａから選択される置換基、
アルキル基
アリール基（当該基は、置換基群Ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、又は
ヘテロアリール基（当該基は、置換基群Ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であるか、或いは
そのうちの２個が連結して、芳香環（当該環は、置換基群Ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよい。
置換基群Ａは、
ハロゲン原子、
ニトロ基、
−ＣＯ２Ｒ、
−ＣＯＮＨ２、
−ＣＯＮＨＲ、
−ＣＯＮＲ２
−ＳＯ３Ｈ、
−ＳＯ３Ｒ、
−ＳＯ２ＮＨ２、
−ＳＯ２ＮＨＲ、
−ＳＯ２ＮＲ２、
−ＮＨ２、
−ＮＨＲ、
−ＮＲ２、
−Ｎ＋Ｒ３
−ＯＲ、
−ＯＨ
−ＳＲ、
−ＳＨ、及び
１個以上のハロゲン原子でそれぞれ置換された、直鎖状又は分岐状のアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基（好ましくは、直鎖状又は分岐状のアルキル基で、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基）からなる群である。
これらの式中、Ｒは、各出現において独立して、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基である。
化合物（Ａ１）は、次のスキームに記載する方法により、製造できる。
当該スキーム中、Ｙは−ＯＨ基の保護基（例：アリル基）を表す。
当該方法は、
工程（ａ）：式（１）の化合物を、リチオ化剤（例：t-BuLi）でリチオ化した式（２）の化合物と反応させて式（２）の化合物（本明細書中、これを化合物（２）と称する場合がある。）を得ること、及び
工程（ｂ）：化合物（２）を脱保護して、化合物（Ａ１）を得ること
を含む。
各工程の反応条件は、これらの方法についての技術常識に基づき、適宜設定できる。
前記疾患の例は、
がん（例：肺がん、胃がん、大腸がん、肝臓がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん）又は腫瘍（例：悪性腫瘍）
を包含する。
当該接触は、例えば、
（１）アセチルポリアミンが含有されている可能性を有する試料に本発明の検出剤を添加すること、
（２）本発明の検出剤に、アセチルポリアミンが含有されている可能性を有する試料に添加すること、又は
（３）アセチルポリアミンが含有されている可能性を有する試料、及び本発明の検出剤を混合すること、
により、実現できる。
本発明の検出方法は、本発明のアセチルポリアミン検出剤についての説明その他の本明細書の記載、及び技術常識から理解可能である。
当該複合体は、本発明のアセチルポリアミン検出剤についての説明その他の本明細書の記載、及び技術常識から理解可能である。
当該複合体は、アセチルポリアミンを前記式（Ａ１）で表される化合物と接触させて、前記ポリエーテル環内に化合物（Ａ）を捕捉させることにより製造できる。
その方法は、本発明のアセチルポリアミン検出剤についての説明その他の本明細書の記載、及び技術常識から理解可能である。

Claims (16)

  1. １個以上のポリエーテル環（当該ポリエーテル環は、置換基として１個以上の水酸基を有する）を有する化合物（Ａ）を含有するアセチルポリアミン検出剤。
  2. 前記化合物（Ａ）が、式（Ａ１）：
    ［式中、
    Ｌ１１は、２価のポリエーテル鎖であり、
    Ｌ１２は、２価のポリエーテル鎖であり、
    Ｌ１３は、末端又は内部で解裂可能な２価の基であり、
    ｎ１４は、０〜４の数であり、
    Ｒ１４は、各出現において独立して、置換基であるか、又はＲ１４のうちの２個は、それらがそれぞれ連結している炭素原子と一緒になって、置換又は無置換の環を形成してもよい。］
    で表される化合物である、請求項１に記載のアセチルポリアミン検出剤。
  3. Ｌ１１は、
    （１）−ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ１１１−ＯＣＨ２−［当該式中、ｎ１１１は、１〜１０の数である。］、又は
    （２）−（Ｔｚ）ｎ１１２−［式中、Ｔｚはグルコース残基であり、及びｎ１１２は、１〜１０の数である。］である、請求項２に記載の検出剤。
  4. Ｌ１２は、
    （１）−ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ１２１−ＯＣＨ２−［式中、ｎ１２１は、１〜１０の数である。］、又は
    （２）−（Ｔｚ）ｎ１２２−［式中、Ｔｚはグルコース残基であり、及びｎ１２２は、１〜１０の数である。］である、請求項２又は３に記載の検出剤。
  5. Ｌ１３は、−ＣＯ２−、−ＳＯ３−、又は−ＣＯＮＨ−である、請求項２〜４のいずれか一項に記載の検出剤。
  6. Ｒ１４は、各出現において独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＮＭｅ２、又は−ＯＭｅである、請求項２〜５のいずれか一項に記載の検出剤。
  7. 水含有試料中のアセチルポリアミン検出用である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の検出剤。
  8. 前記水含有試料が生体試料である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の検出剤。
  9. 罹患者の体液中のアセチルポリアミン濃度の変化を伴う疾患の診断用である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の検出剤。
  10. 腫瘍の診断用である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の検出剤。
  11. アセチルポリアミンが、ジアセチルポリアミンである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の検出剤。
  12. アセチルポリアミンが、Ｎ１，Ｎ１２−ジアセチルスペルミンである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の検出剤。
  13. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の検出剤を含有する検出キット。
  14. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の検出剤を、アセチルポリアミンが含有されている可能性を有する試料と接触させる工程を含む、アセチルポリアミンの検出方法。
  15. 式（Ａ１）：
    ［式中、
    Ｌ１１は、２価のポリエーテル鎖であり、
    Ｌ１２は、２価のポリエーテル鎖であり、
    Ｌ１３は、末端又は内部で解裂可能な２価の基であり、
    ｎ１４は、０〜４の数であり、
    Ｒ１４は、各出現において独立して、置換基であるか、又はＲ１４のうちの２個は、それらがそれぞれ連結している炭素原子と一緒になって、置換又は無置換の環を形成してもよい。］
    で表される化合物、又はその開環体；及び
    アセチルポリアミン
    を含有する組成物。
  16. 式（Ａ１）：
    ［式中、
    Ｌ１１は、２価のポリエーテル鎖であり、
    Ｌ１２は、２価のポリエーテル鎖であり、
    Ｌ１３は、末端又は内部で解裂可能な２価の基であり、
    ｎ１４は、０〜４の数であり、
    Ｒ１４は、各出現において独立して、置換基であるか、又はＲ１４のうちの２個は、それらがそれぞれ連結している炭素原子と一緒になって、置換又は無置換の環を形成してもよい。］
    で表される化合物、又はその開環体；及び
    アセチルポリアミン
    を含有し、及び
    前記式（Ａ１）で表される化合物、又はその開環体の、Ｌ１１を含有する環、及びＬ１２を有する環の少なくとも一方に、アセチルポリアミンが保持されている複合体。
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