CN111655797A - 乙酰多胺检测剂 - Google Patents

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CN111655797A CN201980010911.3A CN201980010911A CN111655797A CN 111655797 A CN111655797 A CN 111655797A CN 201980010911 A CN201980010911 A CN 201980010911A CN 111655797 A CN111655797 A CN 111655797A
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岸川洋介
助川胜通
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Abstract

本发明的主要目的在于：提供一种制造和使用简便的新型乙酰多胺检测剂。上述目的能够通过含有具有1个以上的聚醚环(该聚醚环具有1个以上的羟基作为取代基)的化合物(A)的乙酰多胺检测剂而实现。

Description

乙酰多胺检测剂
技术领域
本发明涉及一种乙酰多胺检测剂。
背景技术
作为乙酰多胺的一种的、N1,N8－二乙酰亚精胺和N1,N12－二乙酰精胺的量在恶性肿瘤患者和正常人的判定中是有用的，这已有报告(非专利文献1)。
另外，还有人提出了利用该N1,N12－二乙酰精胺的敏感且准确的酶免疫测定(ELISA)系统(非专利文献2)。
然而，在非专利文献2所记载的技术中，由于使用抗体，在其制造和使用的简便性方面存在缺点。
本发明的主要目的在于：提供一种制造和使用简便的新型乙酰多胺检测剂。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Sugimoto,M.et al.,J.Cancer Res.Clin.Oncol.,121,317－319(1995))
非专利文献2：Hiramatsu K,Miura H,Kamei S,Iwasaki K,and Kwakita M：Development of a sensitive and accurate enzyme－linked immunosorbent assay(ELISA)system that can replace HLPC analysis for the determination of N1,N12－diacetylspermine in human urine.J.Biochem.,124：231－236,1998
发明内容
发明所要解决的技术问题
在专利文献1所记载的技术中，由于使用抗体，在其制造和使用的简便性方面存在缺点。
本发明的主要目的在于：提供一种制造和使用简便的新型乙酰多胺检测剂。
用于解决技术问题的技术方案
本发明的发明人进行了精心研究，结果发现通过含有具有1个以上的聚醚环(该聚醚环具有1个以上的羟基作为取代基)的化合物(A)的乙酰多胺检测剂，能够解决上述技术问题，直至完成本发明。
本发明包括以下的方式。
项1.一种乙酰多胺检测剂，其含有具有1个以上的聚醚环(该聚醚环具有1个以上的羟基作为取代基)的化合物(A)。
项2.如项1所述的乙酰多胺检测剂，其中，上述化合物(A)为式(A1)所示化合物。
Figure BDA0002609575090000021
[式中，
L11为2价的聚醚链，
L12为2价的聚醚链，
L13为在末端或内部能够裂解的2价的基团，
n14为0～4的数，
R14在每次出现时独立地为取代基，或者R14中的2个可以和与它们各自连结的碳原子一起形成取代或无取代的环。]
项3.如项2所述的检测剂，其中，L11为
(1)－CH2－(OCH2CH2)n111－OCH2－[该式中，n111为1～10的数。]或者
(2)－(Tz)n112－[式中，Tz为葡萄糖残基，并且n112为1～10的数。]。
项4.如项2或3所述的检测剂，其中，L12为
(1)－CH2－(OCH2CH2)n121－OCH2－[式中，n121为1～10的数。]或者
(2)－(Tz)n122－[式中，Tz为葡萄糖残基，并且n122为1～10的数。]。
项5.如项2～4中任一项所述的检测剂，其中，L13为－CO2－、－SO3－或－CONH－。
项6.如项2～5中任一项所述的检测剂，其中，R14在每次出现时独立地为－F、－Cl、－Br、－CF3、－NMe2或－OMe。
项7.如项1～6中任一项所述的检测剂，其用于检测含水试样中的乙酰多胺。
项8.如项1～7中任一项所述的检测剂，其中，上述含水试样为生物体试样。
项9.如项1～8中任一项所述的检测剂，其用于诊断与患者的体液中的乙酰多胺浓度变化相关的疾病。
项10.如项1～9中任一项所述的检测剂，其用于诊断肿瘤。
项11.如项1～10中任一项所述的检测剂，其中，乙酰多胺为二乙酰多胺。
项12.如项1～11中任一项所述的检测剂，其中，乙酰多胺为N1,N12－二乙酰精胺。
项13.一种检测试剂盒，其含有项1～12中任一项所述的检测剂。
项14.一种乙酰多胺的检测方法，其包括使项1～12中任一项所述的检测剂与可能含有乙酰多胺的试样接触的工序。
项15.一种组合物，其含有：式(A1)所示的化合物或其开环体；和乙酰多胺。
Figure BDA0002609575090000041
[式中，
L11为2价的聚醚链，
L12为2价的聚醚链，
L13为在末端或内部能够裂解的2价的基团，
n14为0～4的数，
R14在每次出现时独立地为取代基，或者R14中的2个可以和与它们各自连结的碳原子一起形成取代或无取代的环。]
项16.一种复合体，其含有：式(A1)所示的化合物或其开环体；和乙酰多胺，并且上述式(A1)所示的化合物或其开环体的含有L11的环和含有L12的环中的至少一者保持有乙酰多胺。
Figure BDA0002609575090000042
[式中，
L11为2价的聚醚链，
L12为2价的聚醚链，
L13为在末端或内部能够裂解的2价的基团，
n14为0～4的数，
R14在每次出现时独立地为取代基，或者R14中的2个可以和与它们各自连结的碳原子一起形成取代或无取代的环。]
发明效果
利用本发明，能够提供一种制造和使用简便的新型乙酰多胺检测剂等。
具体实施方式
1.术语
只要没有特别限定，本说明书中的符号和缩写符号可以根据本说明书的上下文，理解为本发明所属的技术领域中常用的意义。
在本说明书中，使用语句“含有”的意图在于：包含语句“本质上由······构成”和语句“由······构成”。
只要没有特别限定，本说明书中所记载的工序、处理或操作可以在室温下实施。
在本说明书中，室温是指10～40℃的范围内的温度。
在本说明书中，标记“Cn－Cm”(其中，n和m为数。)如本领域技术人员通常所理解那样，表示碳原子数为n以上且m以下。
在本说明书中，语句“可以具有取代基”可以指取代或无取代。
在本说明书中，“卤原子”包含氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
在本说明书中，“聚醚环”是指可以具有1个以上的取代基(例如：－OH)且插入2个以上的氧原子的非芳香族烃环。
取代聚醚环中的1组以上的2个取代基可以连结而形成可以具有1个以上的取代基(例如：－OH)的烷烃二基(例如：C2－C4烷烃二基)。
在本说明书中，“非芳香族烃环”的例子包含C3－C8非芳香族烃环(例如：乙烷二基、丙烷二基、丁烷二基)，其具体例可以包含：
(1)C3－C8环烷烃(例如：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷)；
(2)C5－C8环烯烃(例如：环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯)；和
(3)C5－C8环二烯烃(例如：环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、环辛二烯)。
在本说明书中，“5或6元芳香环”的例子包含：
(1)作为6元芳香族烃环的苯环；以及
(2)呋喃环、噻吩环、吡咯环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、咪唑环、吡唑环、1,2,3－噁二唑环、1,2,4－噁二唑环、1,3,4－噁二唑环、呋咱环、1,2,3－噻二唑环、1,2,4－噻二唑环、1,3,4－噻二唑环、1,2,3－三唑环、1,2,4－三唑环、四唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、三嗪环等的除了碳原子以外还含有1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子中的杂原子作为环结构原子的5或6元的单环式芳香族杂环。
在本说明书中，只要没有特别限定，“烷基”的例子包含直链状或支链状的C1－C10烷基，并且其具体例包含甲基、乙基、丙基(例如：正丙基、异丙基)、丁基(例如：正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(例如：正戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基、3－戊基)、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
在本说明书中，只要没有特别限定，“烷氧基”可以为RO－[该式中，R为烷基(优选C1－C3烷基)。]所示的基团。
在本说明书中，只要没有特别限定，“烷基羰氧基”可以为RCO－O－[该式中，R为烷基(优选C1－C3烷基)。]所示的基团。
其具体例包含乙酰氧基。
在本说明书中，只要没有特别限定，“烷酰基”的例子为RCO－[该式中，R为烷基(优选C1－C3烷基)。]所示的基团。
其具体例包含乙酰基。
在本说明书中，“检测”可以包含测定和定量。
以下，对本发明进行具体说明。
2.乙酰多胺检测剂
2.1检测的方法和机构
本发明的乙酰多胺检测剂含有具有1个以上的聚醚环(该聚醚环具有1个以上的羟基作为取代基)的化合物(A)。
在本发明中，该化合物(A)可以单独使用1种，或者将2种以上组合使用。
该化合物(A)可以是乙酰多胺检测的手段。
该检测可以基于乙酰多胺被捕捉到上述化合物(A)中的上述聚醚环中的反应。
在本说明书中，乙酰多胺的检测可以通过检测乙酰多胺被捕捉到上述聚醚环内的化合物(A)而实施。
为了该检测，该化合物(A)优选可以具有显色部。
上述聚醚环所具有的1个以上的羟基中的至少1个具有酚性羟基时，该显色部优选为基于该酚性羟基与被捕捉到上述聚醚环内的乙酰多胺的相互作用而显色的显色部。
这样的具有显色部的化合物的优选例子包含式(A0)所示的化合物(在本说明书中，有时将其称为化合物(A0)。)。
式(A0)：
Figure BDA0002609575090000071
[式(A0)中，
Ar1为取代或无取代的5或6元芳香环，
n1为0或1，
Ar4为5或6元芳香环，
n4为0或1，
R2为氢或式(Ab2)所示的基团，
式(Ab2)：
Figure BDA0002609575090000081
(该式(Ab2)中，
Ar2为取代或无取代的5或6元芳香环，
n2为0或1，
L12为2价的聚醚链。)
L13为在末端或内部能够裂解的2价的基团，
n14为0～4的数，并且
R14在每次出现时独立地为取代基，或者R14中的2个可以和与它们各自连结的碳原子一起形成取代或无取代的环。]
在本发明中，该化合物(A0)可以使用单独1种，或者将2种以上组合使用。
关于Ar1，“取代或无取代的5或6元芳香环”中的取代基的例子包含羟基、烷氧基(优选甲氧基)、烷基羰氧基(优选乙酰氧基)、烷酰基(优选乙酰基)、烷基(优选甲基)、氨基、二烷基氨基(优选二甲基氨基)、卤基(优选氟基、氯基、溴基或碘基)。
关于Ar2，“取代或无取代的5或6元芳香环”中的取代基的例子包含羟基、烷氧基(优选甲氧基)、烷基羰氧基(优选乙酰氧基)、烷酰基(优选乙酰基)、烷基(优选甲基)、氨基、烷基氨基(优选甲基氨基)、二烷基氨基(优选二甲基氨基)、卤基(优选氟基、氯基、溴基或碘基)等。
Ar1优选为苯环。
R2优选为上述式(Ab2)所示的基团。
Ar2优选为苯环。
上述化合物(A)可以优选为式(A1)所示的化合物(在本说明书中，有时将其称为化合物(A1)。)。
式(A1)：
Figure BDA0002609575090000091
[式中，
L11为2价的聚醚链，
L12为2价的聚醚链，
L13为在末端或内部能够裂解的2价的基团，
n14为0～4的数，
R14在每次出现时独立地为取代基，或者R14中的2个可以和与它们各自连结的碳原子一起形成取代或无取代的环。]
在本发明中，该化合物(A1)可以单独使用1种，或者将2种以上组合使用。
该式(A1)中的各符号与该式(A0)中相同的符号相对应。
上述式(A0)所示的化合物[及其所包含的化合物(A1)]可以基于(a)和(b)之间的相互作用，L13裂解而形成有色的配位化合物；
(a)上述式(A2)中所示的酚性羟基，
(b)被捕捉到上述聚醚环内的乙酰多胺。
其具体的例子包含(a1)上述式(A2)中所示的酚性羟基和(b1)乙酰多胺的亚氨基部的酸碱反应。
L11可以具有优选6～30、更优选9～27、更优选12～24原子的链长。
L11可以在主链中具有优选2～10、更优选3～9、更优选4～8个原子的氧原子。
L11包含环状结构时，在结构氧原子的数最大的链中，将结构原子的数最小的1条路径视为主链。
L11可以优选为：
(1)－CH2－(OCH2CH2)n111－OCH2－[该式中，n111为1～10、2～10、更优选3～9、更优选4～8的数。]；或者
(2)－(Tz)n112－[式中，Tz为葡萄糖残基，并且n112为1～10、2～10、更优选3～9、更优选4～8的数。]。
L11可以具有优选6～30、更优选9～27、更优选12～24原子的链长。
L11可以在主链中具有优选2～10、更优选3～9、更优选4～8个氧原子。
L11包含环状结构时，在结构氧原子的数最大的链中，将结构原子的数最小的1条路径视为主链。
L12可以优选为：
(1)－CH2－(OCH2CH2)n121－OCH2－[式中，n121为1～10的数。]；或
(2)－(Tz)n122－[式中，Tz为葡萄糖残基，并且n122为1～10的数。]。
L12可以具有优选6～30、更优选9～27、更优选12～24原子的链长。
L12可以在主链中具有优选2～10、更优选3～9、更优选4～8个氧原子。
L12包含环状结构时，在结构氧原子的数最大的链中，将结构原子的数最小的1条路径视为主链。
L13可以优选为－CO2－、－SO3－或－CONH－。
L13可以更优选为－CO2－、－SO3－。
这些优选的2价的基团优选以与式(A1)中所示的苯环相邻的方向配置－CO－部或－SO2－部。
R14优选在每次出现时独立地为选自取代基组A中的取代基、烷基、芳基(该基团可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代)或杂芳基(该基团可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代)，或者其中的2个可以连结而形成芳香环(该环可以被选自取代基组A中的1个以上的取代基取代)。
取代基组A为包含：
卤原子、
硝基、
－CO2R、
－CONH2、
－CONHR、
－CONR2
－SO3H、
－SO3R、
－SO2NH2、
－SO2NHR、
－SO2NR2、
－NH2、
－NHR、
－NR2、
－N+R3
－OR、
－OH
－SR、
－SH，和
被1个以上的卤原子分别取代后的、直链状或支链状的烷基、芳基或杂芳基(优选为直链状或支链状的烷基，更优选碳原子数1～4的直链状或支链状的烷基)的组。
这些式中，R在每次出现时独立地为碳原子数1～4的直链状或支链状的烷基。
R14在每次出现时可以独立地优选为卤原子、被1个以上的氟原子取代后的烷基、NR2、－OR，
更优选为－F、－Cl、－Br、－CF3、－NMe2或－OMe，
并且进一步优选为－NMe2或－OMe。
R14可以优选为吸电子性基团。
特别优选在式(A1)中，
L11为12～24原子的2价的聚醚链(该链含有4～8个氧原子。)；
L12为12～24原子的2价的聚醚链(该链含有4～8个氧原子。)；
L13为CO2或SO3；并且
R14为－NMe2或－OMe。
2.2.化合物(A0)的制造方法
化合物(A0)可以通过商业方式获得，或者利用以下所记载的化合物(A1)的制造方法和与其类似的方法进行制造。
2.2.1.化合物(A1)的制造方法
化合物(A1)可以通过商业方式获得，或者利用以下所记载的方法和与其类似的方法进行制造。
化合物(A1)可以利用以下的方案所记载的方法进行制造。
在该方案中，Y表示－OH基的保护基(例如：烯丙基)。
该方法包括：
工序(a)：使式(1)的化合物与利用锂化剂(例：t-BuLi)锂化得到的式(2)的化合物反应，得到式(2)的化合物(在本说明书中，有时将其称为化合物(2)。)；和
工序(b)：将化合物(2)脱保护，得到化合物(A1)。
各工序的反应条件可以基于关于它们的方法的技术常识适当设定。
Figure BDA0002609575090000131
2.3.检测的对象和目的
上述检测剂可以优选用于检测含水试样中的乙酰多胺。
上述含水试样可以优选为生物体试样。
上述生物体试样的例子包含来自人、猴、山羊、绵羊、兔、小鼠、大鼠、豚鼠或其他的哺乳类的生物体试样，以及其优选的例子可以包含来自人的生物体试样。
上述生物体试样的例子可以包含体液[例如：血液(例如：血清和血浆)、汗和尿]、组织提取液或来自组织的细胞。
其中，乙酰多胺含于尿中，并且关于尿的采取，由于其给检査对象带来的负担小，因此作为生物体试样，优选尿。
上述生物体试样可以适当实施过滤或稀释或者它们的组合的处理。
即，生物体试样可以为来自上述体液的试样。
本发明的上述检测剂可以用于诊断与患者的体液中的乙酰多胺浓度变化相关的疾病。
本发明的上述检测剂用于诊断与患者的体液中的乙酰多胺浓度变化相关的疾病时，可以是用于在体外检测乙酰多胺浓度的检测剂。
在本说明书中，“疾病的诊断”包含疾病、失调或者症状的有无或其程度的判定或者其发生风险的判定。
关于本发明，例如使用从被检验者获取的试样，将所得到的体液中的乙酰多胺浓度(T)与正常人乙酰多胺浓度(H)进行比较，由此能够实施疾病的诊断。
将尿作为试样时，根据需要，乙酰多胺浓度可以利用尿中的肌酸酐浓度进行修正。
正常人的乙酰多胺浓度(H)可以是使用从统计学上合适数量的正常人取得的试样而得到的体液中的乙酰多胺浓度的平均值。
通过观察识别利用红系色或蓝系色的显色程度或者490～550nm的范围、560nm～650nm的范围的1个以上的波长的吸收的测定，能够实施乙酰多胺的检测和定量。
使用NMR和IR等装置，对保持有上述多胺的复合体进行检测和定量，由此也能够实施乙酰多胺的检测和定量。
该定量例如可以通过与乙酰多胺的浓度已判明的标准或对照比较而实施。
例如浓度(T)/浓度(H)为2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.5倍、2.7倍或3倍以上时，能够判断该被检验者患有疾病、可能患有疾病或可能出现疾病的症状，或者作为该判断的一个要素。
另外，例如在浓度(T)≥浓度(H)+(浓度(H)的标准偏差)×n时，能够判断该被检验者患有疾病、可能患有疾病或可能出现疾病的症状，或者作为该判断的一个要素。
此时，n例如可以为1.5、2或2.5。
具体而言，例如作为肌酸酐修正值，浓度(T)≥0.25μmol/g－肌酸酐时，能够判断被检验者可能患有某种疾病(例如：癌症)，或者作为该判断的一个要素。
上述疾病的例子包含癌症。
在本说明书中，肿瘤、癌(cancer)和恶性新生物可以根据上下文相互替换使用。
上述疾病的例子包含癌症(例如：肺癌、胃癌、大肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌)或肿瘤(例如：恶性肿瘤)。
从其他的观点考虑，上述疾病的例子包含以下的新生物(特别是恶性新生物)。
(1)嘴唇、口腔和咽的恶性新生物[例如：嘴唇的恶性新生物、舌根<基底>部的恶性新生物、舌的其他和部位不明的恶性新生物、牙龈的恶性新生物、口(腔)底的恶性新生物、上颚的恶性新生物、其他和部位不明的口腔的恶性新生物、腮腺的恶性新生物、其他和部位不明的大唾液腺的恶性新生物、扁桃的恶性新生物、中咽的恶性新生物、鼻<上>咽的恶性新生物、梨状凹陷<洞>的恶性新生物、下咽的恶性新生物、其他和部位不明确的嘴唇、口腔和咽的恶性新生物]
(2)消化系统的恶性新生物[例如：食管的恶性新生物、胃的恶性新生物、小肠的恶性新生物、结肠的恶性新生物、直肠S状结肠传送部的恶性新生物、直肠的恶性新生物、肛门和肛管的恶性新生物、肝和肝内胆管的恶性新生物、胆嚢的恶性新生物、其他和部位不明的胆管的恶性新生物、胰腺的恶性新生物、其他和部位不明确的消化系统的恶性新生物]
(3)呼吸器官和胸腔内脏器的恶性新生物[例如：鼻腔和中耳的恶性新生物、副鼻腔的恶性新生物、喉的恶性新生物、气管的恶性新生物、支气管和肺的恶性新生物、胸腺的恶性新生物、心脏、纵隔和胸膜的恶性新生物、其他和部位不明确的呼吸器官系和胸腔内脏器的恶性新生物]
(4)骨和关节软骨的恶性新生物[例如：(四)肢的骨和关节软骨的恶性新生物、其他和部位不明的骨和关节软骨的恶性新生物]
(5)皮肤的黑色素瘤和其他的皮肤的恶性新生物[例如：皮肤的恶性黑色素瘤、皮肤的其他的恶性新生物]
(6)间皮和软组织的恶性新生物[例如：间皮瘤、卡波济氏肉瘤、周围神经和自律神经系的恶性新生物、腹膜后腔和腹膜的恶性新生物、其他的结合组织和软组织的恶性新生物]
(7)乳房的恶性新生物[例如：乳房的恶性新生物]
(8)女性生殖器的恶性新生物[例如：外阴(部)的恶性新生物、阴道的恶性新生物、子宫颈部的恶性新生物、子宫体部的恶性新生物、子宫的恶性新生物(部位不明)、卵巢的恶性新生物、其他和部位不明的女性生殖器的恶性新生物、胎盘的恶性新生物]
(9)男性生殖器的恶性新生物[例如：阴茎的恶性新生物、前列腺的恶性新生物、精巢<睾丸>的恶性新生物、其他和部位不明的男性生殖器的恶性新生物]
(10)肾尿路的恶性新生物[例如：肾盂以外的肾的恶性新生物、肾盂的恶性新生物、尿道的恶性新生物、膀胱的恶性新生物、其他和部位不明的尿路的恶性新生物]
(11)眼、脑和其他的中枢神经系部位的恶性新生物[例如：眼和附属器的恶性新生物、髄膜的恶性新生物、脑的恶性新生物、脊髄、脑神经和其他的中枢神经系的部位的恶性新生物]
(12)甲状腺和其他的内分泌腺的恶性新生物[例如：甲状腺的恶性新生物、肾上腺的恶性新生物、其他的内分泌腺和关联组织的恶性新生物]
(13)部位不明确、继发部位和部位不明的恶性新生物[例如：其他和部位不明确的恶性新生物、淋巴结的继发性和部位不明的恶性新生物、呼吸器官和消化系统的继发性恶性新生物、其他的部位的继发性恶性新生物、部位无法明示的恶性新生物]
(14)淋巴组织、造血组织和关联组织的恶性新生物[例如：霍奇金病、滤泡性[结节性]非霍奇金淋巴瘤、弥漫性非霍奇金淋巴瘤、末梢性和皮肤T细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤的其他和详细情况不明的类型、恶性免疫增生性疾病、多发性骨髓瘤和恶性浆细胞性新生物、淋巴细胞性白血病、骨髄性白血病、单核细胞性白血病、明确细胞型的其他的白血病、细胞型不明的白血病、淋巴组织、造血组织和关联组织的其他和详细情况不明的恶性新生物]
(15)独立的原发性多部位的恶性新生物[例如：独立的(原发性)多部位的恶性新生物]
(16)上皮内新生物[例如：口腔、食管和胃的上皮内癌、其他和部位不明的消化器官的上皮内癌、中耳和呼吸器官系的上皮内癌、上皮内黑色素瘤、皮肤的上皮内癌、乳房的上皮内癌、子宫颈(部)的上皮内癌、其他和部位不明的生殖器的上皮内癌、其他和部位不明的上皮内癌]
(17)良性新生物[例如：口腔和咽的良性新生物、大唾液腺的良性新生物、结肠、直肠、肛门和肛管的良性新生物、消化器官系的其他和部位不明确的良性新生物、中耳和呼吸器官系的良性新生物、其他和部位不明的胸腔内脏器的良性新生物、骨和关节软骨的良性新生物、良性脂肪细胞性新生物(包括脂肪瘤)、血管瘤和淋巴管瘤、全部的部位、中皮组织的良性新生物、腹膜后腔和腹膜的软组织的良性新生物、结缔组织和其他的软组织的其他的良性新生物、黑色素细胞性痣、皮肤的其他的良性新生物、乳房的良性新生物、子宫平滑肌瘤、子宫的其他的良性新生物、卵巢的良性新生物、其他和部位不明的女性生殖器的良性新生物、男性生殖器的良性新生物、肾尿路的良性新生物、眼和附属器的良性新生物、髄膜的良性新生物、脑和中枢神经系的其他的部位的良性新生物、甲状腺的良性新生物、其他和部位不明的内分泌腺的良性新生物、其他的部位和部位不明的良性新生物]
(18)性状不详或不明的新生物[例如：口腔和消化器官的性状不详或不明的新生物、中耳、呼吸器官和胸腔内脏器的性状不详或不明的新生物、女性生殖器的性状不详或不明的新生物、男性生殖器的性状不详或不明的新生物、肾尿路的性状不详或不明的新生物、髄膜的性状不详或不明的新生物、脑和中枢神经系的性状不详或不明的新生物、内分泌腺的性状不详或不明的新生物、真性红细胞增多症<多血症>、骨髓增生异常综合症、淋巴组织、造血组织和关联组织的性状不详或不明的其他的新生物、其他和部位不明的性状不详或不明的新生物]
上述检测剂优选可以用于诊断肿瘤。
作为上述检测的对象的“乙酰多胺”的例子包含单乙酰多胺和二乙酰多胺。
乙酰多胺的具体例包含N1－乙酰亚精胺、N8－乙酰亚精胺、N1,N8－二乙酰亚精胺、乙酰精胺和N1,N12－二乙酰精胺。
乙酰多胺的优选的例子包含二乙酰多胺。
乙酰多胺的特别优选的例子包含N1,N12－二乙酰精胺。
3.检测试剂盒
本发明还提供一种含有上述本发明的检测剂的检测试剂盒。
该试剂盒除了化合物(A1)以外，还可以含有选自说明书、溶剂(例如：水、缓冲液)和二乙酰多胺(其可以为对照用或标准用。)中的一种以上。
本发明的检测试剂盒可以根据本发明的关于乙酰多胺检测剂的说明和其以外的本说明书的记载以及技术常识进行理解。
4.检测方法
本发明还提供一种乙酰多胺的检测方法，其包括使上述本发明的检测剂与可能含有乙酰多胺的试样接触的工序。
该接触例如可以通过以下的步骤实现：
(1)向可能含有乙酰多胺的试样中添加本发明的检测剂的步骤；
(2)向本发明的检测剂中添加可能含有乙酰多胺的试样的步骤；或者
(3)将可能含有乙酰多胺的试样和本发明的检测剂混合的步骤。
本发明的检测方法可以根据本发明的关于乙酰多胺检测剂的说明和其以外的本说明书的记载以及技术常识进行理解。
5.组合物
本发明还提供一种含有化合物(A1)或其开环体的组合物。
该组合物除了化合物(A1)以外，例如还可以含有溶剂(例如：水、缓冲液)。
本发明的组合物可以根据本发明的关于乙酰多胺检测剂的说明和其以外的本说明书的记载以及技术常识进行理解。
6.复合体
本发明还提供一种复合体，其含有：式(A1)所示的化合物或其开环体；和乙酰多胺，并且上述式(A1)所示的化合物或其开环体的含有L11的环和含有L12的环的至少一个保持有乙酰多胺。
Figure BDA0002609575090000191
[式中，
L11为2价的聚醚链，
L12为2价的聚醚链，
L13为在末端或内部能够裂解的2价的基团，
n14为0～4的数，
R14在每次出现时独立地为取代基，或者R14中的2个可以和与它们各自连结的碳原子一起形成取代或无取代的环。]
该复合体可以根据本发明的关于乙酰多胺检测剂的说明和其以外的本说明书的记载以及技术常识进行理解。
使乙酰多胺与上述式(A1)所示的化合物接触，使化合物(A)被捕捉至上述聚醚环内，由此能够制造该复合体。
该方法可以根据本发明的关于乙酰多胺检测剂的说明以外的本说明书的记载以及技术常识进行理解。
实施例
以下，利用实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不限定于此。
将实施例中的符号和缩写符号的意义表示如下。
检测试剂1：下式的结构的化合物
Figure BDA0002609575090000201
实施例1
Figure BDA0002609575090000202
检测试剂1例如可以按照以下的操作得到。将聚醚体1溶解在600mg四氢呋喃中，冷却下添加叔丁基锂(正戊烷溶液)。冷却下搅拌，添加二甲基氨基邻苯二甲酸2(130mg)的四氢呋喃溶液，室温下搅拌数小时后，加入1N盐酸使反应停止，利用通常的提取操作、柱色谱进行精制，得到200mg化合物3。之后，将其再溶解在甲醇中，加入0.02当量的Pd(PPh3)4、1.5当量的硼氢化钠并搅拌，之后，利用1N盐酸水溶液使反应停止，利用通常的提取、柱色谱进行精制，得到150mg的化合物4(检测试剂1)。
按照表1所记载的各种浓度考查检测试剂1的利用作为检测对象的N1,N12－二乙酰精胺的显色。将结果示于该表1。
量取1mg试剂1，将其溶解至3.1mL并稀释为400μM，形成溶液A。将该溶液A稀释至1000倍，形成溶液B。
将N1,N12－二乙酰精胺的二盐酸盐2.5mg溶解在5mL的甲醇中，将该溶液1mL溶解在2.4mL的甲醇中，调制400μL的溶液后，利用2等量的NaOH水溶液进行中和，形成溶液C。将溶液C稀释至1000倍，形成溶液D。在试验(Run)1中，将溶液A和溶液C各1mL混合。在试验(Run)2中，将溶液B和溶液D各1mL混合。在试验(Run)3中，将溶液A和溶液D各1mL混合。
利用肉眼进行识别，按照以下的基准，确认红系色的显色。
++：观察到透明的粉红色的显色。
+：观察到透明的浅粉红色的显色。
－：没有观察到显色(无色透明)
在200μM的检测试剂1中，能够检测出低浓度(200nM)的检测对象(Run 3)。与之相比，在高浓度(200μM)的检测对象的试验中，观察到更深的颜色的显色(Run 1)，从而还确认了根据显色的浓淡，能够对检测对象的浓度进行检测。
[表1]
试验(Rum) 检测试剂1 N<sup>1</sup>,N<sup>12</sup>－二乙酰精胺 显色
1 200μM 200μM ++
2 200nM 200nM －
3 200μM 200nM +

Claims (16)

1.一种乙酰多胺检测剂，其特征在于：
其含有具有1个以上的聚醚环的化合物(A)，其中，该聚醚环具有1个以上的羟基作为取代基。
2.如权利要求1所述的乙酰多胺检测剂，其特征在于：
所述化合物(A)为式(A1)所示的化合物，
Figure FDA0002609575080000011
式中，
L11为2价的聚醚链，
L12为2价的聚醚链，
L13为在末端或内部能够裂解的2价的基团，
n14为0～4的数，
R14在每次出现时独立地为取代基，或者R14中的2个可以和与它们各自连结的碳原子一起形成取代或无取代的环。
3.如权利要求2所述的检测剂，其特征在于：
L11为：
(1)－CH2－(OCH2CH2)n111－OCH2－，该式中，n111为1～10的数；或者
(2)－(Tz)n112－，式中，Tz为葡萄糖残基，并且n112为1～10的数。
4.如权利要求2或3所述的检测剂，其特征在于：
L12为：
(1)－CH2－(OCH2CH2)n121－OCH2－，式中，n121为1～10的数；或者
(2)－(Tz)n122－，式中，Tz为葡萄糖残基，并且n122为1～10的数。
5.如权利要求2～4中任一项所述的检测剂，其特征在于：
L13为－CO2－、－SO3－或－CONH－。
6.如权利要求2～5中任一项所述的检测剂，其特征在于：
R14在每次出现时独立地为－F、－Cl、－Br、－CF3、－NMe2或－OMe。
7.如权利要求1～6中任一项所述的检测剂，其特征在于：
其用于检测含水试样中的乙酰多胺。
8.如权利要求1～7中任一项所述的检测剂，其特征在于：
所述含水试样为生物体试样。
9.如权利要求1～8中任一项所述的检测剂，其特征在于：
其用于诊断与患者的体液中的乙酰多胺浓度变化相关的疾病。
10.如权利要求1～9中任一项所述的检测剂，其特征在于：
其用于诊断肿瘤。
11.如权利要求1～10中任一项所述的检测剂，其特征在于：
乙酰多胺为二乙酰多胺。
12.如权利要求1～11中任一项所述的检测剂，其特征在于：
乙酰多胺为N1,N12－二乙酰精胺。
13.一种检测试剂盒，其特征在于：
含有权利要求1～12中任一项所述的检测剂。
14.一种乙酰多胺的检测方法，其特征在于：
包括使权利要求1～12中任一项所述的检测剂与可能含有乙酰多胺的试样接触的工序。
15.一种组合物，其特征在于，含有：
式(A1)所示的化合物或其开环体；和
乙酰多胺，
Figure FDA0002609575080000031
式中，
L11为2价的聚醚链，
L12为2价的聚醚链，
L13为在末端或内部能够裂解的2价的基团，
n14为0～4的数，
R14在每次出现时独立地为取代基，或者R14中的2个可以和与它们各自连结的碳原子一起形成取代或无取代的环。
16.一种复合体，其特征在于，含有：
式(A1)所示的化合物或其开环体；和
乙酰多胺，
并且，所述式(A1)所示的化合物或其开环体的含有L11的环和含有L12的环中的至少一者保持有乙酰多胺，
Figure FDA0002609575080000041
式中，
L11为2价的聚醚链，
L12为2价的聚醚链，
L13为在末端或内部能够裂解的2价的基团，
n14为0～4的数，
R14在每次出现时独立地为取代基，或者R14中的2个可以和与它们各自连结的碳原子一起形成取代或无取代的环。
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