CN108444959A - 一种用于鉴别与检测肝癌细胞的点亮型荧光探针 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于鉴别与检测肝癌细胞的点亮型荧光探针，属于生物荧光标记与细胞生物学领域。所述荧光探针是由ZZ‑HPB‑NC、二甲基亚砜以及高糖DMEM培养基配制而成的混合溶液；无论是单一细胞培养体系还是肝癌细胞与正常肝细胞的共培养体系，该荧光探针仅对肝癌细胞具有特异性点亮荧光标记作用，而对正常肝细胞无荧光标记作用，从而能够有效甄别肝癌细胞与正常肝细胞；同时，采用该荧光探针作为荧光指示剂对肝癌细胞进行鉴别与检测的操作简便，成本低，毒副作用小，且能够缩短肝癌早期确诊时间，可作为潜在的早期肝癌诊断试剂以及临床肝癌手术荧光指示剂。

Description

一种用于鉴别与检测肝癌细胞的点亮型荧光探针
技术领域
本发明具体涉及一种对肝癌细胞进行原位快速鉴别与检测的含有2-氰基乙酸甲酯的六苯基丁二烯衍生物的点亮型荧光探针，属于生物荧光标记与细胞生物学领域。
背景技术
肝癌是一种常见的肝脏恶性肿瘤疾病，分为原发性和继发性两大类。原发性肝癌在我国发病率极高，属于对人体健康危害相当大的恶性肿瘤；继发性肝癌又称为转移性肝癌，一般常见于胆道、结直肠、胃、胰腺、子宫、卵巢、乳腺等器官恶性肿瘤的肝转移。无论是原发性肝癌还是继发性肝癌，均已成为目前全球人类健康的头号杀手。由于肝癌早期的症状并不明显，大部分患者在被确诊时已处于中晚期阶段，直接导致治愈率较低，死亡率较高。所以，肝癌的早期诊断对患者来说是十分重要的，可以达到较好的治疗效果，大大提高患者的存活几率。
目前，肝癌的早期诊断手段主要包括超声检查、多层螺旋CT以及磁共振成像。超声检查属于非侵入性检查，对人体组织伤害较小，且操作简单、费用低廉，但容易受到操作人员经验、细致程度的干扰；多层螺旋CT技术分辨率远高于超声检查，能全面客观反映肝癌的特性，是目前肝癌诊断的重要常规手段，但检查过程中所需要经静脉注射的碘造影剂却对人体有较大毒副作用，较多患者或疑似患者存在抵触情绪，即使改进的非离子造影剂副作用小，但价格昂贵，使得较多疑似患者难以承受；磁共振成像具有很高的组织分辨率并能多方位成像，属于高效、无创伤性的肝癌检测手段，但成本较高会造成患者的较重负担。因此，操作简单、成本低、无毒副作用、清晰度高效果明显的肝癌早期诊断手段的开发和应用已成为现阶段临床科研工作者的一项热门研究。(H.Y.Li,Z.M.Cui,J.Chen,X.Z.Guo,Y.Y.Li,Pancreatic cancer:diagnosis and treatments.Tumor Boil,2015,36,1375-1384；I.Dando,E.D.Pozza,G.Biondani,M.Cordani,M.Palmieri,M.Donadelli,The metaboliclandscape of cancer stem cells.IUBMB Life,2015,67,687-693；T.F.Jakobs,C.R.Becker,B.Ohnesorge,T.Flohr,C.Suess,U.J.Schoepf,M.F.Reiser,Multislicehelical CT of the heart with retrospective ECG gating:reduction of radiationexposure by ECG-controlled tube current modulation.Eur Radiol,2002,12,1081-1086；R.L.Bard,High-frequency ultrasound examination in the diagnosis of skincancer.Dermatol Clin,2017,35,505-511；D.L.Zhao,X.D.Liu,C.L.Zhao,H.T.Zhou,G.K.Wang,H.W.Liang,J.L.Zhang,Multislice spiral CT angiography for evaluationof acute aortic syndrome.Echocardiography,2017,34,1495-1499.)
发明内容
针对目前肝癌的早期诊断方法少，易受操作者人为因素影响以及需要使用对人体正常组织与器官有毒副作用的制剂，同时检查诊断费用成本高等问题，本发明的目的在于提供一种用于鉴别与检测肝癌细胞的点亮型荧光探针，所述荧光探针主要成分为2,2'-((((1Z,3Z)-1,2,3,4-四苯基-1,3-丁二烯-1,4-)二(4,1-苯基))二乙烯基-(2-氰基)乙酸甲酯(英文简称：ZZ-HPB-NC)，该成分仅对肝癌细胞具有特异性点亮荧光标记作用，而对正常肝细胞无荧光标记作用，从而能够有效甄别肝癌细胞与正常肝细胞；同时，采用该荧光探针作为荧光指示剂对肝癌细胞进行鉴别与检测的操作简便，成本低，毒副作用小，且能够缩短肝癌早期确诊时间，可作为潜在的早期肝癌诊断试剂以及临床肝癌手术荧光指示剂。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的。
一种用于鉴别与检测肝癌细胞的点亮型荧光探针，所述荧光探针是由ZZ-HPB-NC、二甲基亚砜(DMSO)以及高糖DMEM培养基配制而成的混合溶液；
其中，先将ZZ-HPB-NC溶解于二甲基亚砜中配制成1×10-4mol/L～1×10-2mol/L的溶液a；再向溶液a中加入高糖DMEM培养基，得到浓度为1×10-8mol/L～1×10-5mol/L的溶液b，即得到所述荧光探针。
所述ZZ-HPB-NC的结构式如下：
本发明所述荧光探针适用于鉴别与检测常见的HepG2cell、Hep3B cell或SMMC7721cell人肝癌细胞；鉴别与检测的具体操作步骤如下：
将人肝癌细胞以及人正常肝细胞传代至培养皿中，并置于细胞培养箱中培养12h～24h；随后，移除培养基，再向培养皿中加入体积为v1的溶液b，静置染色5min～10min后吸出培养基，洗涤以除去游离的溶液b，再加入体积为v2的高糖DMEM培养基后置于荧光显微镜下观察，由于ZZ-HPB-NC仅对肝癌细胞有特异性点亮荧光标记作用，对于正常肝细胞没有荧光标记作用，所以根据细胞内荧光成像情况可以鉴别、检测肝癌细胞。
所述人正常肝细胞优选种类：L02cell或QSG7701cell。
所述细胞培养箱中的培养环境：温度为37℃，CO2的体积分数为5％。
所述洗涤采用pH＝7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)，洗涤次数为2～3次。
对于底面积为1cm2的培养皿，体积v1优选0.037mL～0.125mL，体积v2优选0.125mL～0.250mL。
有益效果:
本发明所述荧光探针仅对肝癌细胞有特异性点亮荧光标记作用，而对于正常肝细胞无荧光标记作用，而且当细胞凋亡引起细胞膜通透性改变后此现象仍保持不变；同时，采用该荧光探针作为荧光指示剂用于对肝癌细胞的鉴别与检测时，操作方便，成本低，对于细胞以及人体组织器官毒副作用小，且缩短了肝癌早期确诊时间，从而可大大降低肝癌患者的身心煎熬以及经济负担，所以可作为潜在的早期肝癌诊断试剂以及临床肝癌手术荧光指示剂。
附图说明
图1为实施例1中HepG2cell和L02cell两种细胞在不同浓度的荧光探针中培养6h、12h、24h的浓度-存活率图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述，其中，所述方法如无特别说明均为常规方法，所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
以下实施例中，主要试剂信息详见表1，主要仪器设备信息详见表2。
表1
药品名称 试剂纯度 试剂公司
高糖DMEM培养基 细胞培养级别 康宁(CORNING，美国)公司
磷酸盐缓冲液(pH＝7.4) 细胞培养级别 康宁(CORNING，美国)公司
多聚甲醛 分析纯 国药集团化学试剂公司
MTS 细胞培养级别 普洛麦格(Promega，北京)公司
0.25％胰蛋白酶溶液 细胞培养级别 北京拜尔迪生物技术有限公司
二甲基亚砜 细胞培养级别 康宁(CORNING，美国)公司
表2
仪器名称 仪器型号 仪器厂商
酶联免疫检测仪 Model 680 美国BIO-RAD公司
荧光显微镜 Olympus IX51 奥林巴斯显微镜有限公司
所用细胞培养皿的直径为3.5cm，底面积为8cm2。
所述ZZ-HPB-NC是采用申请号为201710165774.3中国专利申请中的方法制备得到的，具体步骤如下：
(1)将2.00mmol 4-甲酰基苯硼酸、2.00mmol二苯乙炔、0.05mmol醋酸钯、2.00mmol碳酸银以及5mL正丙醇和水的混合溶剂加入到25mL的三口瓶中，通入氮气，在搅拌下，于120℃反应60min，抽滤并将滤液旋干，得到反应粗产物Ⅰ；将反应粗产物Ⅰ溶解于5mL二氯甲烷中，以石油醚和二氯甲烷为洗脱剂，用柱色谱分离提纯，得到淡黄色固体；
其中，正丙醇与水的体积比为9:1；石油醚与二氯甲烷的质量比为1:2.5；
(2)将0.1mmol步骤(1)所得到的淡黄色固体和0.24mmol 2-氰基乙酸甲酯加入到25mL三口烧瓶中，再加入10mL甲醇和0.05mL哌啶，在搅拌下于60℃反应3h，反应结束析出固体，得到反应粗产物Ⅱ；将反应粗产物Ⅱ用不良溶剂正己烷进行冲洗，得到黄色固体，即为ZZ-HPB-NC。
实施例1
(1)将ZZ-HPB-NC溶解于DMSO中配制成10-3mol/L的溶液a；
(2)用高糖DMEM培养基稀释溶液a，分别配制成浓度为1×10-4mol/L、5×10-5mol/L、1×10-5mol/L、5×10-6mol/L、1×10-6mol/L、1×10-7mol/L的溶液b1、b2、b3、b4、b5、b6，即得到六种不同浓度的荧光探针；
(3)取六个96孔细胞培养板，每个96孔细胞培养板中取一排孔作为空白对照组，其余孔为实验组；将HepG2cell传代至三个96孔细胞培养板中，L02cell传代至另外三个96孔细胞培养板中，实验组的每个孔中为100μL细胞悬液(约5000个细胞)，对照组的每个孔中为100μL无细胞的高糖DMEM培养基；六个96孔细胞培养板置于37℃、CO2体积含量5％的细胞培养箱中培养24h后，向对照组的每个孔中加入100μL高糖DMEM培养基，向每个96孔细胞培养板的实验组孔中加入步骤(2)中配制的六种不同浓度的荧光探针，其中，实验组的一个孔加入100μL一种浓度的荧光探针，且每种浓度的荧光探针有四个平行孔，再将六个96孔细胞培养板置于37℃、CO2体积含量5％的细胞培养箱中继续培养，含有HepG2cell的三个96孔细胞培养板分别培养6h、12h、24h，含有L02cell的三个96孔细胞培养板分别培养6h、12h、24h；
到达预定的培养时间后，向每个孔中加入20μL含有0.5mg/mL细胞增殖与毒性检测试剂(MTS)的DMEM溶液，继续放入37℃、CO2体积含量为5％的细胞培养箱中培养4h，然后用酶联免疫检测仪在492nm处检测每个孔的光吸收值(OD)，并根据OD值算出在不同浓度的荧光探针中培养不同时间后对HepG2cell以及L02cell的增殖抑制率，结果详见图1。从图1可以看出，即使在高浓度的荧光探针(1×10-4mol/L)中培养12h后，HepG2cell、L02cell存活率分别为90.7％、87.9％，说明用于肝癌细胞鉴别与检测所需的荧光探针浓度在观察时间段对细胞无明显毒副作用。即使在高浓度的荧光探针中培养24h后，两种细胞的存活率较低，但是在用于肝癌细胞鉴别与检测时所需要的荧光探针浓度(1×10-5mol/L～1×10-7mol/L)下，HepG2cell、L02cell存活率分别不低于70％、57％，说明即使24h后荧光探针会稍微抑制细胞增殖，但仍有大部分细胞存活，不影响荧光探针识别肝癌细胞的过程。由此可知，采用本发明所述的荧光探针作为荧光指示剂对肝癌细胞进行鉴别与检测时，该荧光探针对于细胞以及人体组织器官毒副作用小。
实施例2
(1)将ZZ-HPB-NC溶解于DMSO中配制成10-3mol/L的溶液a；
(2)向溶液a中加入高糖DMEM培养基，得到浓度为10-6mol/L的溶液b，即用于鉴别与检测肝癌细胞的荧光探针；
(3)分别将已铺满培养皿底部80％～90％的三种人肝癌细胞(HepG2cell、Hep3Bcell、SMMC7721cell)及两种人正常肝细胞(L02cell、QSG7701cell)用质量分数为0.05％的胰蛋白酶(用PBS将质量分数为0.25％的商业胰蛋白酶溶液稀释而成)消化传代至细胞培养皿中(每个细胞培养皿中细胞数约为1×105个)，并置于37℃、CO2体积含量为5％的细胞培养箱中培养24h；之后吸出培养基，并向每个细胞培养皿中加入1mL溶液b，静置染色5min后，先吸出培养基，再用PBS冲洗3次以除去游离的溶液b，再加入1mL高糖DMEM培养基后将细胞培养皿置于荧光显微镜下观察细胞内荧光成像情况。
在荧光显微镜下观察到五种细胞系中均存在ZZ-HPB-NC聚集体颗粒，但仅有三种肝癌细胞HepG2cell、Hep3B cell、SMMC7721cell中有较强黄绿色荧光，两种正常肝细胞L02cell、QSG7701cell中无明显荧光，即采用本实施例所制备荧光探针作为荧光指示剂能够有效甄别肝癌细胞与正常肝细胞。
实施例3
(1)将ZZ-HPB-NC溶解于DMSO中配制成10-3mol/L的溶液a；
(2)向溶液a中加入高糖DMEM培养基，得到浓度为10-6mol/L的溶液b，即用于鉴别与检测肝癌细胞的荧光探针；
(3)将HepG2cell和L02cell分别按数量比10:1、1:1、1:10传代至细胞培养皿中(每皿中两种细胞总数约为1×105个)，并将细胞培养皿置于37℃、CO2体积含量为5％的细胞培养箱中培养24h，其中，每个数量比例有4个平行细胞培养皿；之后吸出培养基，并向每个细胞培养皿中加入0.3mL溶液b，静置染色10min后，先吸出培养基，再用PBS冲洗3次以除去游离的溶液b，再加入2mL高糖DMEM培养基后将细胞培养皿置于荧光显微镜下观察细胞内荧光成像情况。
在荧光显微镜下观察到，共培养体系中仅HepG2cell中有较强的黄绿色荧光，而L02cell中没有明显荧光；即使HepG2cell在共培养体系中较少量存在时(HepG2cell和L02cell数量比为1:10)，仍能通过所制备的荧光探针对肝癌细胞的特异性点亮荧光效应识别出HepG2cell，且此现象不受邻近L02cell干扰。说明所制备的荧光探针具有从正常肝细胞中识别出少量肝癌细胞的能力，可作为潜在的荧光试剂用于肝癌的早期诊断。
实施例4
(1)将ZZ-HPB-NC溶解于DMSO中配制成10-3mol/L的溶液a；
(2)向溶液a中加入高糖DMEM培养基，得到浓度为10-6mol/L的溶液b，即用于鉴别与检测肝癌细胞的荧光探针；
(3)分别将HepG2cell、L02cell传代至细胞培养皿中(每个细胞培养皿中细胞数约为1×105个)，并置于37℃、CO2体积含量为5％的细胞培养箱中培养24h；之后吸出培养基并用PBS冲洗三次，再加入1mL质量分数为4％的多聚甲醛溶液，静置10min后用PBS洗三次，再加入1mL PBS溶液，此时细胞失活；再向每个细胞培养皿中加入体积为0.5mL的溶液b，静置染色5min后吸出培养基，并用PBS冲洗3次细胞除去游离的溶液b，再加入1mL高糖DMEM培养基后将细胞培养皿置于荧光显微镜下观察失活细胞内荧光成像情况。
在荧光显微镜下可以观察到，细胞失活后，仅HepG2cell中有较强的黄绿色荧光，而L02cell中没有明显荧光，与活细胞中现象一致。说明即使正常肝细胞失活后细胞膜的通透性变强，也不能使细胞中荧光探针的荧光增强，即无论是在失活细胞还是活细胞中，所制备的荧光探针均能在肝癌细胞中呈现出较强的荧光，而对正常肝细胞无特异性荧光标记效应。此结果表明，所制备的荧光探针能作为潜在的荧光标记物用于临床组织切片识别肝癌细胞，有助于肝癌的早期活检诊断。
综上所述，以上仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种用于鉴别与检测肝癌细胞的点亮型荧光探针，其特征在于：所述荧光探针是由ZZ-HPB-NC、二甲基亚砜以及高糖DMEM培养基配制而成的混合溶液；
其中，先将ZZ-HPB-NC溶解于二甲基亚砜中配制成1×10-4mol/L～1×10-2mol/L的溶液a；再向溶液a中加入高糖DMEM培养基，得到浓度为1×10-8mol/L～1×10-5mol/L的溶液b，即为所述荧光探针。
2.根据权利要求1所述的一种用于鉴别与检测肝癌细胞的点亮型荧光探针，其特征在于：所述荧光探针适用于鉴别与检测的肝癌细胞种类为HepG2cell、Hep3B cell或SMMC7721cell，鉴别与检测的具体操作步骤如下：
将肝癌细胞以及正常肝细胞传代至培养皿中，并置于细胞培养箱中培养12h～24h；随后，移除培养基，再向培养皿中加入溶液b，静置染色5min～10min后吸出培养基，洗涤，再加入高糖DMEM培养基后置于荧光显微镜下观察，具有点亮荧光标记效应的细胞即为肝癌细胞。
3.根据权利要求2所述的一种用于鉴别与检测肝癌细胞的点亮型荧光探针，其特征在于：所述正常肝细胞的种类为L02cell或QSG7701cell。
4.根据权利要求2所述的一种用于鉴别与检测肝癌细胞的点亮型荧光探针，其特征在于：所述细胞培养箱中的培养环境：温度为37℃，CO2的体积分数为5％。
5.根据权利要求2所述的一种用于鉴别与检测肝癌细胞的点亮型荧光探针，其特征在于：采用pH＝7.4的磷酸盐缓冲液进行洗涤，洗涤次数为2～3次。
6.根据权利要求2所述的一种用于鉴别与检测肝癌细胞的点亮型荧光探针，其特征在于：对于底面积为1cm2的培养皿，溶液b加入的体积为0.037mL～0.125mL，高糖DMEM培养基加入的体积为0.125mL～0.250mL。
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