JP2019108305A - 皮膚貼付用粘着剤、皮膚用貼付剤、および剥離用シート状部材付き皮膚用貼付剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 本発明は、膚面への粘着性、皮膚からの剥離性、薬剤の溶解性、および粘着剤中からの薬剤放出性に優れた皮膚貼付剤に好適な皮膚貼付用粘着剤を提供することを目的とする。【解決手段】特定のベタイン構造を０．２５〜１．５０ｍｍｏｌ／ｇ含み、ガラス転移温度が−６０℃〜−５℃であり、かつ、質量平均分子量が１００００〜３００００００であるウレタン系ポリマー（ａ）と、経皮吸収性薬剤（ｂ）とを、含むことを特徴とする皮膚貼付用粘着剤。【選択図】 なし

Description

本発明は、経皮吸収性薬剤を含む皮膚貼付用粘着剤、該粘着剤を用いた皮膚用貼付剤、および剥離用シート状部材付き皮膚用貼付剤の製造方法に関する。

従来、皮膚の創傷被覆や医療用具を皮膚に固定するために、各種皮膚貼付用粘着剤が用いられている。また、皮膚を通して経皮吸収性薬剤を生体内に投与するための経皮吸収製剤として、膏体や、粘着剤を用いたパップ剤や経皮吸収性粘着シートなどの経皮吸収型の外用貼付剤が開発されている。そのなかでも、投与作業が比較的容易で投与量を制御できることから、粘着剤中に経皮吸収性薬剤を含有させた経皮吸収性粘着シートが注目されている。

このような経皮吸収性粘着シートは、経皮吸収用薬剤を含有する粘着剤層を皮膚面に貼付して使用されるため、皮膚面への接着性（密着性）が求められる。また、より確実な治療効果を上げるために、長時間患部に持続的に薬剤を投与できる経皮吸収型貼付剤の開発が期待されている。そのため、粘着剤の薬剤溶解性の向上や、粘着剤中からの薬剤放出性の向上が求められている。

このような要求に応えるため、皮膚貼付用粘着剤としてゴム系粘着剤やアクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤がよく用いられている。

例えば、ゴム系粘着剤としては、スチレンーイソプレンースチレンブロック共重合体、ポリブテン、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体および天然ゴム等を主成分としてこれに粘着付与剤や軟化剤、安定剤を添加したものが用いられている。
特許文献１は、スチレンーイソプレンースチレンブロック共重合体と炭素数１０〜３０のパラフィン系炭化水素及び／またはナフテン系炭化水素と脂環族炭化水素樹脂とを含む粘着剤を開示する。
特許文献２は、ＡＢＡ型ブロック共重合体からなる熱可塑性エラストマー、該熱可塑性エラストマーと相溶性のある液状成分、および、粘着付与剤からなる貼付シートまたはテープを開示する。
特許文献３は、粘着剤層に流動性の異なる２種の合成ゴムを含有することを特徴とする貼付剤を開示する。

また、シリコーン系粘着剤としては、シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサン等を用いたものが知られている。
特許文献４は、シリコーン液、シリコーン樹脂及び非イオン界面活性剤などの接着力強化剤よりなる感圧性シリコーン接着剤を開示する。
特許文献５は、オルガノシロキサン系重合体と、（メタ）アクリル酸エステルを主成分とするアクリル系重合体とを含有する粘着剤組成物を開示する。
特許文献６は、シリコーン樹脂と、シリコーン樹脂と相溶可能な変性シリコーンオイルとを含有し、油中水型エマルション化された皮膚用シリコーン系粘着剤を開示する。

また、アクリル系粘着剤として、特許文献７は、カルボキシル基もしくはヒドロキシル基を含有するモノマーと、（メタ）アクリル酸エステルを必須成分として共重合してなる共重合体と、側鎖に塩構造を有さない窒素原子を有するモノマーと、(メタ)アクリル酸エステルとを必須成分として共重合してなる共重合体とを用いてなる経皮吸収製剤を開示する。
特許文献８は、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを構成成分とする水不溶性の共重合体及び無水マレイン酸のモノアルキルエステルを構成成分とする重合体からなることを特徴とする粘着剤組成物を開示する。

また、特許文献９〜１２は、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリコリン（以下、ＭＰＣモノマーと略す）を重合してなる重合体（以下、ＭＰＣ重合体と略す。ホスホベタイン構造を有する重合体ともいう）を用いてなる皮膚外用剤を開示する。
さらに、特許文献１３は、温感用外用剤組成物が記載され、Ｎ−メタクリロイルエチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン重合体の利用が示唆されている。

特開平５−１７３４６号公報 特開２００４−１１５７７４号公報 特開２００６−７５５８８号公報 特開平５−１９４２０１号公報 特開２００５−３１４６１８号公報 特開２００９−２７３６７４号公報 特開２０００−４４９０４号公報 特開平９−１７６６０４号公報 特開２００３−２６６０８号公報 特開２００３−７３２５１号公報 特開２００５−１７０８８７号公報 特開２０１４−２８７８３号公報 特開２００３−２５０８２９号公報

特許文献１〜３のようなゴム系粘着剤や、特許文献４〜６のようなシリコーン系粘着剤は、疎水性が高いため、薬剤の溶解性が不十分であり、薬剤組成の選択幅が狭いという欠点があった。
特許文献７および８のようなアクリル系粘着剤は、粘着剤の凝集力を確保するため、カルボキシル基や水酸基を有するモノマーが共重合されるが、使用する薬剤によっては、これら官能基の影響を受けて、薬剤放出量が低下する課題があった。また薬剤溶解性も十分とは言えない。
特許文献９〜１２に開示される共重合体は、原料であるＭＰＣモノマー合成時に複数の反応やそれに伴う精製が必要であるなど生産性に問題を有していた。また、特許文献９〜１２に開示される外用剤は、皮膚に塗布した後、べたつかないような使用感を目指すものである。なお、ＭＰＣモノマーは共重合可能なモノマーが限られており、得られるＭＰＣ重合体を粘着剤用に用いることは難しい。
特許文献１３には、カルボベタイン構造を有する重合体の貼付剤への利用が示唆されてはいる。しかし、皮膚面への粘着性、皮膚からの剥離性、薬剤の溶解性、および粘着剤中からの薬剤放出性への要求を満足するものではなかった。

上記事情に鑑み、本発明は、皮膚面への粘着性、皮膚からの剥離性、薬剤の溶解性、および粘着剤中からの薬剤放出性に優れた皮膚貼付剤に好適な皮膚貼付用粘着剤を提供することを目的とする。

一般に、重合体に凝集力を付与したり、薬剤の溶解性を改善したりするためには、カルボキシル基や水酸基のような高極性基を導入する方法が知られているが、薬剤と強く相互作用してしまい、薬剤放出性の点では適切ではない。
そこで、本発明者らは、親水性であるカルボベタイン構造および／またはスルホベタイン構造を特定量含有し、ガラス転移温度および質量平均分子量が特定の範囲にある重合体の利用により、皮膚面への粘着性、皮膚から剥がす際の剥離性、薬剤溶解性、および薬剤放出性に優れる貼付剤を提供できることを見出し、本発明に至った。
すなわち、本発明は、下記一般式１〜３で示される少なくともいずれかの構造を合計で０．２５〜１．５ｍｍｏｌ／ｇ含み、ガラス転移温度が−６０℃〜−５℃であり、かつ、質量平均分子量が１００００〜３００００００であるウレタン系ポリマー（ａ）と、経皮吸収性薬剤（ｂ）とを含むことを特徴とする皮膚貼付用粘着剤に関する。

（式中、
Ｒ^１は炭素数１〜６のアルキレン基または炭素数１〜６のヒドロキシアルキレン基、
Ｒ^２、Ｒ^４ _、Ｒ^７はそれぞれ独立して炭素数１〜６のアルキレン基を、
Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９は、それぞれ独立してアルキル基、アリール基、アラルキル基、またはピリジル基を、
Ｙは−ＣＯＯ⁻または−ＳＯ_３ ⁻、
ＸはＯまたはＮを表し、
＊はウレタン系ポリマーの主鎖との結合位置を表す。）

また、皮膚貼付用粘着剤１００質量％中に含まれるウレタン系ポリマー（ａ）は２０〜９９質量％であることが好ましい。

また、本発明は、シート状基材と前記の皮膚貼付用粘着剤の層とを有する皮膚用貼付剤に関する。

さらにまた、本発明は、前記皮膚貼付用粘着剤と液状媒体とを含む粘着剤塗液を、シート状基材に、または剥離用シート状部材に、塗布し、前記液状媒体を除去し、前記シート状基材または前記剥離用シート状部材上に経皮吸収性薬剤を含有する皮膚貼付用粘着剤層を形成し、前記粘着剤層に剥離用シート状部材またはシート状基材を積層する、剥離用シート状部材付き皮膚用貼付剤の製造方法に関する。

一般式１〜３で示される少なくともいずれかの構造を特定量含有し、ガラス転移温度および質量平均分子量が特定の範囲にあるウレタン系ポリマー（ａ）を用いることにより、皮膚面への粘着性、皮膚から剥がす際の剥離性、薬剤の溶解性、粘着剤中からの薬剤放出性に優れた皮膚貼付用粘着剤を提供することができた。

本発明の皮膚貼付用粘着剤は、ウレタン系ポリマー（ａ）を含むことを特徴とする。ウレタン系ポリマー（ａ）を、ベタイン樹脂（ａ）と言うこともある。
＜ウレタン系ポリマー（ａ）、ベタイン樹脂（ａ）＞
ベタイン構造とは、正電荷と負電荷を同一分子内の隣り合わない位置に持ち、正電荷をもつ原子には解離しうる水素原子が結合していない構造を指す。また、ウレタン系ポリマー（ａ）とは、分子構造中にこのベタイン構造を有するウレタン系重合体のことを示す。分子内にベタイン構造を有することで、樹脂に凝集力を付与し、また、優れた薬剤の溶解性や薬剤放出性を付与することが出来た。

本発明におけるウレタン系重合体としては、具体的には、下記一般式（１）（２）（３）で表される構造を含むものである。

（式中、
Ｒ^１は炭素数１〜６のアルキレン基または炭素数１〜６のヒドロキシアルキレン基、
Ｒ^２、Ｒ^４ _、Ｒ^７はそれぞれ独立して炭素数１〜６のアルキレン基を、
Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９は、それぞれ独立してアルキル基、アリール基、またはアラルキル基、ピリジル基を、
Ｙは−ＣＯＯ⁻または−ＳＯ_３ ⁻、
ＸはＯまたはＮを表し、
＊はウレタン系ポリマーの主鎖との結合位置を表す。）

また、本発明におけるウレタン系ポリマーは、ポリオール成分とポリイソシアネート成分とベタイン構造の導入原となるモノマーとを必須成分とし、必要に応じて用いられるポリアミン成分や単官能の水酸基成分や単官能のアミン成分との反応生成物である。

本発明において、前記構造を含むウレタン系ポリマーは、前記構造を形成するための前駆体としての３級アミノ基含有モノマーを後述するベタイン化剤（Ｂ）を用いてベタイン化した後に重合するか、又は、前記構造を形成するための前駆体としての３級アミノ基含有モノマーを重合して３級アミノ基を有するポリマーを得た後、前記ポリマーをベタイン化するか等の、いずれの方法によって得られたものであってもよい。

ここで、ベタイン化前の前駆体としての３級アミノ基含有モノマーとしては、炭素数１〜２０の３級アミノ基含有ジオールが挙げられる。例えば、Ｎ−アルキルジアルカノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルモノアルカノールアミンが挙げられる。
Ｎ−アルキルジアルカノールアミンとしては、例えば、Ｎ−メチルジエタノールアミン、Ｎ−エチルジエタノールアミン、Ｎ−プロピルジエタノールアミン、Ｎ−ブチルジエタノールアミン及びＮ−メチルジプロパノールアミンが挙げられる。
Ｎ，Ｎ−ジアルキルモノアルカノールアミンとしては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンが挙げられる。
その他、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシルアミン、ジエタノール−ｐ−トルイジン、ジイソプロパノール−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アニリン、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシプロピル）アニリン、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−３−クロロアニリン、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジンカルボアミド、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−α−アミノピリジン、１，４−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、３−ジエチルアミノプロパン−１，２−ジオール、３−ジメチルアミノプロパン−１，２−ジオール等が、３級アミノ基含有モノマーとして挙げられる。

［ベタイン化剤（Ｂ）］
ベタイン化剤（Ｂ）は、環状スルホン酸エステル（Ｂ１）、ω‐ハロゲン化アルキルスルホン酸金属塩（Ｂ２）、環状カルボン酸エステル（Ｂ３）およびω‐ハロゲン化アルキルカルボン酸金属塩（Ｂ４）からなる群より選択される。前述した３級アミノ基含有モノマーのアミノ基を、スルホベタイン化もしくはカルボベタイン化するために用いられる化合物群である。

このような環状スルホン酸エステル（Ｂ１）としては、例えば、１，２−エタンスルトン、１，３−プロパンスルトン、１，４−ブタンスルトンが挙げられる。

このようなω‐ハロゲン化アルキルスルホン酸金属塩（Ｂ２）としては、例えば、２-クロロエタンスルホン酸ナトリウム、２-ブロモエタンスルホン酸ナトリウム、３-クロロプロパンスルホン酸ナトリウム、３-ブロモプロパンスルホン酸ナトリウム、４-クロロブタンスルホン酸ナトリウム、４-ブロモブタンスルホン酸ナトリウムなどが挙げられる。

このような環状カルボン酸エステル（Ｂ３）としては、例えば、β−プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトンなどが挙げられる。

このようなω‐ハロゲン化アルキルカルボン酸金属塩（Ｂ４）としては、例えば、２−クロロ酢酸ナトリウム、２−ブロモ酢酸ナトリウム、３−クロロプロピオン酸ナトリウム、３−ブロモプロピオン酸ナトリウム、４−クロロ酪酸ナトリウム、４−ブロモ酪酸ナトリウム、５−クロロペンタン酸ナトリウム、５−ブロモペンタン酸ナトリウムなどが挙げられる。

［ポリオール成分］
ポリオール成分は特に限定されるものではないが、エチレングリコール、１，４−ブタンジオール、ネオペンチルグリコール、ブチルエチルペンタンジオール、グリセリン、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール等のグリコール類や、ポリエステルポリオール、ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリオール、ポリブタジエンポリオール、水添ポリブタジエンポリオール、ポリイソプレンポリオール、水添ポリイソプレンポリオールまたはポリエーテルポリオールとポリイソシアネートの反応物であるポリウレタンポリオール、多価アルコールのポリエーテル付加物等が挙げられる。

［ポリイソシアネート成分］
ポリイソシアネート成分としては、芳香族ポリイソシアネート、脂肪族ポリイソシアネート、芳香脂肪族ポリイソシアネート、脂環族ポリイソシアネート等が挙げられる。

芳香族ポリイソシアネートとしては、１，３−フェニレンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルジイソシアネート、１，４−フェニレンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４−トリレンジイソシアネート、２，６−トリレンジイソシアネート、４，４’−トルイジンジイソシアネート、２，４，６−トリイソシアネートトルエン、１，３，５−トリイソシアネートベンゼン、ジアニシジンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルエーテルジイソシアネート、４，４’，４”−トリフェニルメタントリイソシアネート等を挙げることができる。

脂肪族ポリイソシアネートとしては、トリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネート、１，２−プロピレンジイソシアネート、２，３−ブチレンジイソシアネート、１，３−ブチレンジイソシアネート、ドデカメチレンジイソシアネート、２，４，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート等を挙げることができる。

芳香脂肪族ポリイソシアネートとしては、ω，ω’−ジイソシアネート−１，３−ジメチルベンゼン、ω，ω’−ジイソシアネート−１，４−ジメチルベンゼンω，ω’−ジイソシアネート−１，４−ジエチルベンゼン、１，４−テトラメチルキシリレンジイソシアネート、１，３−テトラメチルキシリレンジイソシアネート等を挙げることができる。

脂環族ポリイソシアネートとしては、３−イソシアネートメチル−３，５，５−トリメチルシクロヘキシルイソシアネート、１，３−シクロペンタンジイソシアネート、１，３−シクロヘキサンジイソシアネート、１，４−シクロヘキサンジイソシアネート、メチル−２，４−シクロヘキサンジイソシアネート、メチル−２，６−シクロヘキサンジイソシアネート、４，４’−メチレンビス（ シクロヘキシルイソシアネート）、１，４−ビス（イソシアネートメチル）シクロヘキサン、１，４−ビス（ イソシアネートメチル）シクロヘキサン等を挙げることができる。

また、上記ポリイソシアネートにトリメチロールプロパンのような３官能のアルコールを付加してなるいわゆるアダクト体、上記ポリイソシアネートと水とが反応したビュウレット体、上記ポリイソシアネートがイソシアヌレート環を形成してなる三量体等も併用することができる。前述の多価アルコールポリエーテル付加物とジイソシアネートとの反応物もポリイソシアネート成分として使用することができる。

ウレタン系重合体を得る際に用いられるポリイソシアネートとしては、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、３−イソシアネートメチル−３，５，５−トリメチルシクロヘキシルイソシアネート（ イソホロンジイソシアネート）等が好ましい。

［ポリアミン成分］
ウレタン系重合体を得る際には、必要に応じてポリアミン成分を用いることが出来る。ポリアミン成分としては、例えば、エチレンジアミン、イソホロンジアミン、フェニレンジアミン、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジアミン、トリレンジアミン、ヒドラジン、ピペラジン、ヘキサメチレンジアミン、プロピレンジアミン、ジシクロヘキシルメタン−４，４−ジアミン、２−ヒドロキシエチルエチレンジアミン、ジ−２−ヒドロキシエチルエチレンジアミン、ジ−２−ヒドロキシエチルプロピレンジアミン、２−ヒドロキシプロピルエチレンジアミン、ジ−２−ヒドロキシプロピルエチレンジアミン等のジアミンを挙げることができる。イソホロンジアミン、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジアミンは、反応の制御が容易で衛生性に優れていることから好ましい。
ポリアミン成分を用いることにより、ウレタン結合よりも凝集力の高いウレア結合が形成されるので、凝集力の大きな粘着剤を得ることができる。

［単官能の水酸基成分］
ウレタン系重合体を得る際に末端停止剤の１つとして用いられる単官能の水酸基成分としては特に限定はなく、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ヘキサノール、１−オクタノール等が挙げられ、これらの群から選ばれた１種または２種以上の使用ができる。貼付剤中に残留したとしても、皮膚刺激性が低いという点でエタノールが好ましい。

［単官能のアミン成分］
単官能の水酸基成分と同様に末端停止剤の１つとして用いられる単官能のアミン成分としては特に限定はなく、ヘキシルアミン、オクチルアミン、ジエチルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミン、ステアリルアミン、オレイルアミン、シクロヘキシルアミン、モノエタノールアミン、モノプロパノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロパノールアミンなどを挙げることができる。
これら単官能の水酸基成分および／または単官能のアミン成分を末端封止剤として用いることで、ウレタン系重合体の経時安定性を向上させることが出来る。

本発明においてウレタン系重合体の調製は、必須成分であるポリオール成分とポリイソシアネート成分とベタイン構造の導入原となるモノマーとを、必要に応じて用いられるポリアミン成分や単官能の水酸基成分や単官能のアミン成分の全ての成分を同時に反応させてもよいし（ワンショット法）、逐次的に反応させてもよい。所望のウレタン系重合体を主たる生成物として確実に生成させるために、少なくともこれらの成分のいずれかを逐次的に反応させる逐次反応が好ましい。逐次反応によってウレタン系重合体を調製する場合、例えば、次の方法を適用することが出来る。

ポリオール成分とポリイソシアネート成分とベタイン構造の導入原となるモノマーとをポリイソシアネート成分過剰の条件下に反応させて、末端にイソシアネート基を有するウレタンプレポリマーを得る工程、次いで上記ウレタンプレポリマーとポリアミン成分とを反応させて、末端がイソシアネート基であるポリウレタンポリウレアを得る工程、最後に、残るイソシアネート基と単官能の水酸基成分および／または単官能のアミン成分を反応させる工程を含む方法。

なお、逐次反応の進め方は、先に例示した方法に限定されるものではない。

本発明のウレタン系重合体は、原料を無溶剤下で反応させて製造しても、有機溶剤中で反応させて製造しても良い。
有機溶剤としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系化合物、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、乳酸エチル、酢酸メトキシエチル等のエステル系化合物、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系化合物、トルエン、キシレン等の芳香族化合物、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族化合物、塩化メチレン、クロロベンゼン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素化合物などの各種溶剤を使用することができる。

また、ウレタン系重合体の合成時には、必要に応じて触媒を添加することができ、たとえばジブチルチンジアセテート、ジブチルチンジラウレート、ジオクチルチンジラウレート、ジブチルチンジマレート等金属系触媒；１，８−ジアザ−ビシクロ（５，４，０）ウンデセン−７、１，５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノネン−５、６−ジブチルアミノ−１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセン−７等の３級アミン；トリエタノールアミンのような反応性３級アミン等が挙げられ、これらは単独でも、２種類以上を併用してもよい。
イソシアネート基含有ウレタンプレポリマーは、上記ポリオール成分とポリイソシアネート成分とベタイン構造の導入原となるモノマーとを、有機溶剤中で触媒の存在下に１２０℃ 以下で反応させて得ることが好ましく、７０〜１１０℃ で１〜２０時間反応させることがより好ましい。１１０℃よりも高温にすると反応速度の制御が困難になり、所定の分子量と構造を有するウレタンプレポリマーが得にくくなる。
イソシアネート基とポリアミン成分との反応は、有機溶剤中で６０℃以下で行うことが好ましい。それより高温だと反応速度の制御が困難になり、所定の分子量と構造を有するウレタン系重合体が得にくくなる。

＜ベタイン構造含有量＞
ベタイン構造自体は親水性に富むが、ウレタン系ポリマー（ａ）中に含まれる量を制御することにより、ポリマー（ａ）を非水溶性とすることができる。本発明において非水溶性とは、２５℃のイオン交換水中９９ｇ中に重合体を１ｇ入れて撹拌し、２５℃で２４時間放置した後、水を取り除き、重合体を減圧乾燥したあとの質量減少が５％以下であることをいう。ポリマー（ａ）が非水溶性であることにより、粘着層に耐水性を付与でき、水の接触による粘着層の皮膚からの剥がれを抑制できる。
本発明におけるポリマー（ａ）のベタイン構造含有量は、０．２５〜１．５ｍｍｏｌ／ｇであり、０．３〜１．３ｍｍｏｌ／ｇであることが好ましく、０．３〜１．２ｍｍｏｌ／ｇであることが特に好ましい。０．２５ｍｍｏｌ／ｇ以上であることにより、優れた薬剤溶解性や凝集力を付与することが出来る。また１．５ｍｍｏｌ／ｇ以下であることにより、皮膚への濡れ性が向上することから、優れた皮膚粘着性を付与することが出来、また、粘着剤の耐水性を向上することが出来る。
また、ベタイン構造含有量はＮＭＲやＧＣ−ＭＳなどの分析法によって算出することができる。

＜ガラス転移温度＞
ウレタン系ポリマー（ａ）のガラス転移温度（以下、Ｔｇともいう）は、−６０℃〜−５℃であり、−５５〜−１５℃であることが好ましい。Ｔｇが−６０℃以上であることにより、凝集力を付与でき、粘着剤を皮膚から剥がす際の糊残りの発生を抑制できる。またＴｇが−５℃以下であることにより、皮膚への濡れ性が向上することから、優れた皮膚粘着性を付与することが出来る。
ガラス転移温度は、ＤＳＣ（示差走査熱量計）により求めた値である。

＜質量平均分子量（Ｍｗ）＞
ポリマー（ａ）の質量平均分子量は、１０，０００〜３，０００，０００であり、１５，０００〜２，０００，０００であることが好ましい。分子量が１０，０００以上であることにより、凝集力を付与でき、粘着剤を皮膚から剥がす際の糊残りの発生を抑制できる。また３，０００，０００以下であることにより、樹脂の溶剤溶解性が向上し、また適正な粘度になることから、塗工適性が向上する。

ポリマー（ａ）の質量平均分子量はゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって標準ポリスチレン換算で計測した値を採用する。測定装置および測定条件としては、下記条件１によることを基本とし、試料の溶解性等により条件２とすることを許容する。ただし、重合体種によっては、さらに適宜適切なキャリア（溶離液）およびそれに適合したカラムを選定して用いてもよい。その他の事項については、ＪＩＳＫ７２５２−１〜４：２００８を参照することとする。なお、難溶の高分子化合物については下記条件の下、溶解可能な濃度で測定することとする。
また、ポリマー（ａ）の分子量測定が困難な場合は、ベタイン化前駆体ポリマーの質量平均分子量をポリマー（ａ）の質量平均分子量とすることが出来る。ベタイン化前駆体ポリマーの質量平均分子量はゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって標準ポリスチレン換算で計測した値を採用し、測定装置および測定条件としては、下記条件３によることを基本とする。
（条件１）
カラム：ＴＯＳＯＨＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＨＺＭ−Ｈ、
ＴＯＳＯＨＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＨＺ４０００ 、
ＴＯＳＯＨＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＨＺ２０００
をつないだカラムを用いる
キャリア：テトラヒドロフラン
測定温度：４０℃
キャリア流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
試料濃度：０．１質量％
検出器：ＲＩ（屈折率）検出器
注入量：０．１ｍｌ
（条件２）
カラム：ＴＯＳＯＨＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＡＷＭ−Ｈを２本つなげる
キャリア：１０ｍＭＬｉＢｒ／Ｎ−メチルピロリドン
測定温度：４０℃
キャリア流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
試料濃度：０．１質量％
検出器：ＲＩ（屈折率）検出器
注入量：０．１ｍｌ
（条件３）
カラム：ＴＯＳＯＨＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＡＷ４０００、
ＴＯＳＯＨＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＡＷ３０００ 、
ＴＯＳＯＨＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＡＷ２５００
をつないだカラムを用いる
キャリア：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１Ｌ）、トリエチルアミン（３．０４ｇ）、ＬｉＢｒ（０．８７ｇ）の混合液
測定温度：４０℃
キャリア流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ

本発明の皮膚貼付用粘着剤は、皮膚貼付用粘着剤１００質量％中、前記ポリマー（ａ）を２０〜９９質量％含むことが好ましく、２５〜９９質量％含むことがより好ましい。ポリマー（ａ）の割合を２０質量％以上とすることで、薬剤溶解性や薬剤放出性などの所望の性能を発揮することが出来る。

＜経皮吸収性薬剤（ｂ）＞
本発明において添加することができる薬剤としては、特に限定はなく、例えば、全身麻酔剤、睡眠剤、鎮痛剤、消炎鎮痛剤、ステロイドホルモン剤、興奮・覚醒剤、精神神経用剤、局所麻酔剤、骨格筋弛緩剤、自立神経用剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、血管拡張剤、カルシウム拮抗剤、抗殺菌剤、寄生性皮膚疾患用剤、皮膚軟化剤、抗生物質、解毒剤、鎮咳剤、鎮痒剤、催眠剤、精神活力剤、ぜんそく剤、ホルモン分泌促進剤、抗潰瘍剤、制癌剤、ビタミン剤、美肌成分等の美白効果があるもの等が挙げられる。

また、本発明の皮膚用貼付剤の用途が局所作用型貼付剤である場合、この貼付剤に含まれる薬剤として、例えば、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、ピロキシカム、メロキシカム、ケトロラック、フェルビナク、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム等の消炎鎮痛剤が挙げられる。薬剤の含有量は、特に限定されないが、通常、粘着層全体に対して０．１〜２０質量％程度であってよい。創傷治療用、局所投与用、または全身投与用等いずれの薬剤を添加しても良い。具体的には、消炎鎮痛剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、麻酔剤、抗ヒスタミン剤、抗腫瘍剤、抗高血圧・不整脈用剤、抗うつ・抗不安剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、喘息・鼻アレルギー治療剤、抗凝血剤、鎮痙剤、脂溶性ビタミンなどがあげられる。
薬剤の配合量は、薬剤の種類、貼付剤の使用目的により異なるが、皮膚貼付用粘着剤１００質量％中、０．１質量％〜４０質量％の範囲であることが好ましい。

＜粘着付与剤＞
本発明の皮膚貼付用粘着剤はさらに粘着付与剤を含有することができる。粘着付与剤としては、例えば、ロジン、水素添加ロジン、ロジンエステル、テルペン樹脂、変性テルペン樹脂、水素添加テルペン樹脂、テルペンフェノール樹脂、石油樹脂、クマロン・インデン樹脂、フェノール樹脂、キシレン樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられる。
これらの粘着付与剤を配合させた場合、タック、接着剤及び保持力の調整が容易となる。また、これらは１種または２種以上を併用して用いることもできる。粘着付与剤の配合量は、その種類および極性等により異なるが、通常は皮膚貼付用粘着剤質量％中、１質量％〜５０質量％の範囲で用いられる。

＜経皮吸収促進剤＞
本発明では、粘着剤層内での薬剤の溶解性や拡散性をよくするために、さらに経皮吸収促進剤を添加することができる。
経皮吸収促進剤としては、具体的には、ジメチルポリシロキサンなどのシリコーン類、オリーブ油などの動植物油、乳酸などのカルボン酸類、流動パラフィン、ワックス等の炭化水素類、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸等の高級脂肪酸、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール等の高級アルコール類、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸デシル等の一価アルコール脂肪酸エステル、２−ヘキシルデカノール、２−オクチルデカノール、グリセリンなどのアルコール、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、脂肪酸グリセリンエステル、脂肪酸ポリエチレングリコール、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、ポリブテン、ポリイソプレン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸等の液状樹脂、レチノール、パルミチン酸レチノール、トコフェノール、酢酸トコフェノール等の油性ビタミンが挙げられる。
これらの経皮吸収促進剤を配合させた場合、皮膚貼付用粘着剤層の粘度を調節することができる。また、特に、ミリスチン酸イソプロピルなどの疎水性の高い化合物とグリセリンなどの多価アルコールとを併用するとき、薬剤の経皮吸収を促進する効果もある。経皮吸収促進剤の配合量は、その種類および極性、粘着剤の種類、極性および分子量などにより異なるが、通常は皮膚貼付用粘着剤質量％中、０．５質量％〜５０質量％の範囲で用いられる。

さらに本発明の皮膚貼付用粘着剤は、目的を損なわない範囲で任意成分としてさらに、増粘剤、酸化防止剤、保湿剤、ｐＨ調整剤等の添加剤も適宜使用することができる。特に、皮膚貼付用粘着剤用途で直接肌に接するような用途に使用する場合は、保湿剤を併用するのが好ましい。

本発明の皮膚用貼付剤は、ポリマー（ａ）と経皮吸収性薬剤（ｂ）とを含む粘着剤層を、シート状基材に直接あるいは間接に積層して得ることができる。
たとえば、シート状基材上に、ポリマー（ａ）と経皮吸収性薬剤（ｂ）とを含む皮膚貼付用粘着剤と、液状媒体とを含む粘着剤塗液を塗布・乾燥して粘着剤層を形成し、該粘着剤層上に、剥離用シート状部材（ライナーともいう）をラミネートすることにより、剥離用シート部材付きの皮膚用貼付剤を得ることができる。あるいは、剥離用シート状部材上に粘着剤塗液を塗布・乾燥して粘着剤層を形成し、該粘着剤層上に、シート状基材をラミネートすることにより、剥離用シート部材付きの皮膚用貼付剤を得ることができる。

本発明に用いられるシート状基材としては、通常皮膚貼付剤に用いられる柔軟な基材を使用することができ、特に限定されない。具体的には例えば、ポリエステル、ポリオレフィン、またはセルロースエステル等の重合体フィルム；ポリエステル、ポリオレフィン、セルロースエステル、ポリウレタン、またはポリアミド等からなる織物・編物・不織布；または紙などを使用することができる。これらの支持体の厚みは、貼付剤の種類にもよるが基材の場合、通常５０μｍ〜３００μｍ、好ましくは、７０μｍ〜２００μｍに設定される。

シート状基材のうち、不織布のように目が粗く多孔なものは、液状媒体に溶解したものを支持体に塗布する方法では、溶解物が抜け落ちる恐れがあり、また、抜け落ちないまでも内部にまで浸透することから溶解物を余分に消費することにもなり、前述したあらかじめ別の基材上に粘着剤塗液を塗布・乾燥して形成した粘着剤層をラミネートする製造方法が好ましい。

剥離用シート部材としては特に制限されず、公知の剥離フィルムを使用することができる。例えば、粘着剤層との接触面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等を塗布することによって剥離処理が施された、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム類、上質紙、グラシン紙等の紙類、あるいは上質紙又はグラシン紙等と、ポリオレフィンとのラミネートフィルム等が用いられる。剥離フィルムの厚みは、通常１０〜２００μｍ、好ましくは２５〜１００μｍである。

また、貼付剤は、支持体層、粘着剤層のほかに、例えばライナーや表面保護層等、通常用いられる他の機能層を積層することができる。

以下の実施例により、本発明をさらに具体的に説明するが、以下の実施例は本発明の権利範囲を何ら制限するものではない。なお、実施例における、「部」および「％」は、「質量部」および「質量％」をそれぞれ表し、Ｔｇはガラス転移温度を意味する。

＜ガラス転移温度の測定方法＞
ＤＳＣ（示差走査熱量計）によるガラス転移温度の測定は以下のようにして行うことができる。ポリマー（ａ）の溶液を乾固し、得られたポリマー約２ｍｇをアルミニウムパン上で秤量し、該試験容器をＤＳＣ測定ホルダーにセットし、１０℃／分の昇温条件にて得られるチャートの吸熱ピークを読み取る。このときのピーク温度を本発明のガラス転移温度とする。

＜水酸基価の測定方法＞
ＪＩＳＫ−１５５７記載の方法により測定した。

［製造例１］
撹拌機、還流冷却管、窒素導入管、導入管、温度計を備えた４口フラスコに、３級アミノ基を有するモノマーとしてＮ−メチルジエタノールアミンを１０部、ポリオール成分としてサンニックスＰＰ４０００（水酸基価：２６．８ＫＯＨｍｇ／ｇ、三洋化成株式会社製）を７７．１４部、ポリイソシアネート成分としてヘキサメチレンジイソシアネートを１８．７１部仕込み、窒素気流下、撹拌しながら６０℃まで昇温し、均一に溶解させた。続いて、これに触媒としてジブチル錫ジラウレート０．００２部を投入し、１１０℃で３時間反応させた。
その後、温度を４０℃に低下し、ポリアミン成分としてイソホロンジアミン１．３９部を２時間かけて滴下し、鎖延長反応を行った。さらに末端停止剤としてヘキシルアミンを０．１４４部加え、４０℃で３０分反応させることで、ベタイン前駆体ポリマー、即ち３級アミノ基を有するポリマーの溶液を得た、
次に、得られた３級アミノ基を有するポリマーの溶液に、ベタイン化剤として１，４−ブタンスルトンを１１．４３部（用いたＮ−メチルジエタノールアミンと等モル量）加え、７０℃で１０時間反応させることでアミノ基のベタイン化を行った。アミンオキシド変換率が９９％を超えたことを確認後、冷却して取り出し、その後、オーブンで溶媒を完全に揮発させ、ポリマー（ａ）を得た。
得られたポリマーのベタイン構造含有量は、Ｃ^１３−ＮＭＲの測定結果から０．７１ｍｍｏｌ／ｇ。
また、得られたポリマー（ａ）のＴｇをＤＳＣにより測定したところ、−２７℃、ＧＰＣにより質量平均分子量を測定したところ、３０００００であった。

［製造例２〜１６］、［比較製造例１〜５］
表１に示す配合組成で、製造例１と同様の方法でポリマー（ａ）を合成した。

表中の記号は以下の通り。
＜３級アミノ基を有するポリオール＞
ＭＤＥＡ：Ｎ−メチルジエタノールアミン
ＥＤＥＡ：Ｎ−エチルジエタノールアミン
ＤＭＡＰ：３−ジメチルアミノプロパン−１，２−ジオール
＜ポリオール＞
ＰＰ４０００：サンニックスＰＰ４０００（ポリオキシプロピレングリコール、水酸基価：２６．８ＫＯＨｍｇ／ｇ、三洋化成工業株式会社製）
Ｐ４０１０：クラレポリオールＰ４０１０（脂肪族系ポリエステルポリオール、水酸基価２８ＫＯＨｍｇ／ｇ、株式会社クラレ社製）
ＧＩ−３０００：両末端水酸基水素化ポリブタジエン（水酸基価：２７．７ＫＯＨｍｇ／ｇ、日本曹達株式会社製）
＜ポリイソシアネート成分＞
ＨＤＩ：ヘキサメチレンジイソシアネート
ＩＰＤＩ：イソホロンジイソシアネート
＜ポリアミン成分＞
ＩＰＤＡ：イソホロンジアミン
ＢＤＡ：１，４−ブタンジアミン
ＨＡ：ヘキシルアミン
＜ベタイン化剤＞
ベタイン化剤１：１，４−ブタンスルトン
ベタイン化剤２：２−クロロ酢酸ナトリウム
ベタイン化剤３：β−プロピオラクトン
ベタイン化剤４：１，３−プロパンスルトン
ベタイン化剤５：４-ブロモブタンスルホン酸ナトリウム

［実施例］、［比較例］
製造例、比較製造例で合成したポリマー（ａ）を酢酸エチル、エタノール混合溶媒（質量比７０：３０）で固形分濃度が３０％になるように溶解し、そこに前記ポリマー（ａ）固形分１００部に対し、経皮吸収性薬剤としてロキソプロフェンナトリウムを３部添加し溶解させた後、ポリエチレンテレフタレートフィルム上にアプリケーターで乾燥塗膜３０μｍになるように塗工し、１００℃で２分乾燥した。
次に剥離処理された別のポリエチレンテレフタレートフィルムを粘着剤層側にラミネートし、剥離用シート状部材付き皮膚用貼付剤（以下、貼付剤シートという）を作製した。

（１）粘着力
この貼付剤シートを幅２５ｍｍ、長さ７５ｍｍに切断後、剥離処理されたポリエチレンテレフタレートフィルムを除去し、ベークライト板に２３℃、６５％ＲＨの条件で貼付した。ＪＩＳに準じてロール圧着し２０分静置させた後、２３℃、６５％ＲＨの環境下、３００ｍｍ／ｍｉｎの速度で１８０度方向に剥離し、２５ｍｍ幅の剥離力を測定した。
〇：１２Ｎ＜粘着強度
△：８Ｎ＜粘着強度≦１２Ｎ
×：粘着強度≦８Ｎ

（２）糊残り
上記（１）で粘着力を測定したのと同様の試料を用い、拇指テストにより粘着剤の触感を評価した。指を離した後に、指上に粘着剤が残留するかについて目視で評価した。
〇：指上への糊移行の全くないもの
×：指上への糊移行のあるもの

（３）薬剤溶解性
製造例、比較製造例で合成したポリマー（ａ）を酢酸エチル、エタノール混合溶媒（重量比７０：３０）で固形分濃度が３０％になるように溶解し、そこに前記ポリマー（ａ）固形分１００部に対し、経皮吸収性薬剤としてロキソプロフェンナトリウムを一定量ずつ（３部、５部、７部、９部、１３部、１７部、２１部）添加し溶解させた後、ポリエチレンテレフタレートフィルム上にアプリケーターで乾燥塗膜３０μｍになるように塗工し、１００℃で２分乾燥した。
次に剥離処理された別のポリエチレンテレフタレートフィルムを粘着剤層側にラミネートし、貼付剤を作製した。
この貼付剤を２５℃−６０％の恒温恒湿器に１ヶ月間保存した後、粘着剤層中の薬剤の結晶析出の有無を目視で観察し、評価した。結晶が生成しなかった最大の薬剤添加量をその粘着剤の最大薬剤溶解量とし、以下の基準で判断した。
◎：１７部≦最大薬剤溶解量
〇：９部≦最大薬剤溶解量＜１７部
△：５部≦最大薬剤溶解量＜９部
×：最大薬剤溶解量＜５部

（４）薬剤放出性
製造例、比較製造例で合成したポリマー（ａ）を酢酸エチル溶媒で固形分濃度が３０％になるように溶解し、そこに前記樹脂固形分１００部に対し、経皮吸収性薬剤としてロキソプロフェンナトリウムを、（３）で求めたそのポリマー（ａ）の最大薬剤溶解量分加え、経皮吸収促進剤として乳酸を２部添加し溶解させた後、上記（３）と同様にしてポリエチレンテレフタレート／粘着剤層／剥離処理されたポリエチレンテレフタレートフィルムからなる積層構成の貼付剤を作製し、直径２ｃｍの円形（＝３．１４ｃｍ²）の大きさに切り出した。
ヌードマウスの背部剥離皮膚をフランツ型拡散セルにセットし、この皮膚に、上記貼付剤から剥離処理されたポリエチレンテレフタレートフィルムを剥がし、露出した粘着剤層を貼り付け、皮膚透過性を調べた。
レセプター液としては、リン酸緩衝液（ｐＨ７．２）を用い、貼付剤から皮膚を通じてレセプター液に移行したロキソプロフェンナトリウムの量を２４時間後にＨＰＬＣで測定した。ロキソプロフェンナトリウムの皮膚透過率は、２４時間後のレセプター液中のロキソプロフェンナトリウムの量を、貼付剤中のロキソプロフェンナトリウムの量で除算した後、１００倍して求めた。
〇：６［％］≦皮膚透過率
△：３［％］≦皮膚透過率＜６［％］
×：皮膚透過率＜３［％］

表２をみてわかるように、比較例１および２のポリマー（ａ）は、ベタイン構造を有しない、あるいは含有量が十分でないため、薬剤溶解性が乏しかったり、凝集力が低く、糊残りが発生したりする。比較例３で用いたポリマー（ａ）は、ベタイン構造の導入量が非常に多いので、ポリマー（ａ）と薬剤との相互作用が強くなり、薬剤放出性が低下した。
比較例４では、ポリマー（ａ）の分子量が低いため凝集力が低下し、糊残りが発生した。比較例５では、ポリマー（ａ）のＴｇが高いため、皮膚への濡れ性が低下し、粘着力が低下した。
一方、実施例に用いたポリマー（ａ）は、すべての物性においてバランスよく良好な結果が得られた。

Claims (5)

1. 下記一般式１〜３で示される少なくともいずれかの構造を合計で０．２５〜１．５ｍｍｏｌ／ｇ含み、ガラス転移温度が−６０℃〜−５℃であり、かつ、質量平均分子量が１０，０００〜３，０００，０００であるウレタン系ポリマー（ａ）と、経皮吸収性薬剤（ｂ）とを含むことを特徴とする皮膚貼付用粘着剤。
   
   
   
   
   
   
   （式中、
   Ｒ^１は炭素数１〜６のアルキレン基または炭素数１〜６のヒドロキシアルキレン基、
   Ｒ^２、Ｒ^４ _、Ｒ^７はそれぞれ独立して炭素数１〜６のアルキレン基を、
   Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９は、それぞれ独立してアルキル基、アリール基、アラルキル基、またはピリジル基を、
   Ｙは−ＣＯＯ⁻または−ＳＯ_３ ⁻、
   ＸはＯまたはＮを表し、
   ＊はウレタン系ポリマーの主鎖との結合位置を表す。）
2. 皮膚貼付用粘着剤１００質量％中に含まれるウレタン系ポリマー（ａ）が２０〜９９質量％であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚貼付用粘着剤。
3. シート状基材と、請求項１または２に記載の皮膚貼付用粘着剤の層とを有する、皮膚用貼付剤。
4. 請求項１または２に記載の皮膚貼付用粘着剤と液状媒体とを含む粘着剤塗液を、シート状基材に、塗布し、前記液状媒体を除去し、前記シート状基材上に経皮吸収性薬剤を含有する粘着剤層を形成し、前記粘着剤層に、剥離用シート状部材を積層する、剥離用シート状部材付き皮膚用貼付剤の製造方法。
5. 請求項１または２に記載の皮膚貼付用粘着剤と液状媒体とを含む粘着剤塗液を、剥離用シート状部材に、塗布し、前記液状媒体を除去し、前記剥離用シート状部材上に経皮吸収性薬剤を含有する粘着剤層を形成し、前記粘着剤層にシート状基材を積層する、剥離用シート状部材付き皮膚用貼付剤の製造方法。