JP2019047818A - ヒト化シグナル調節タンパク質遺伝子を有する非ヒト動物 - Google Patents
ヒト化シグナル調節タンパク質遺伝子を有する非ヒト動物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019047818A JP2019047818A JP2018233311A JP2018233311A JP2019047818A JP 2019047818 A JP2019047818 A JP 2019047818A JP 2018233311 A JP2018233311 A JP 2018233311A JP 2018233311 A JP2018233311 A JP 2018233311A JP 2019047818 A JP2019047818 A JP 2019047818A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sirpα
- human
- rodent
- cells
- gene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title abstract description 132
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title description 18
- 101000863873 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 claims abstract description 369
- 102100029948 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Human genes 0.000 claims abstract description 212
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 187
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 claims abstract description 83
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 90
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 claims description 51
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 32
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 25
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 25
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 23
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 23
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 23
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 14
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 claims description 10
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 claims description 10
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 51
- 238000003556 assay Methods 0.000 abstract description 12
- 101150036449 SIRPA gene Proteins 0.000 abstract 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 abstract 1
- 230000015323 positive regulation of phagocytosis Effects 0.000 abstract 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 abstract 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 101
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 70
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 62
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 55
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 55
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 55
- 101100477532 Mus musculus Sirpa gene Proteins 0.000 description 45
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 43
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 43
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 35
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 28
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 20
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 19
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 19
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 18
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 17
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 16
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 16
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 15
- 230000006870 function Effects 0.000 description 14
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 13
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 12
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 12
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 10
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 9
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 9
- 101100220044 Homo sapiens CD34 gene Proteins 0.000 description 9
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 8
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 8
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 8
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 8
- 210000004436 artificial bacterial chromosome Anatomy 0.000 description 8
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 8
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 8
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 7
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 7
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 4
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 4
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 4
- ZDTFMPXQUSBYRL-UUOKFMHZSA-N 2-Aminoadenosine Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ZDTFMPXQUSBYRL-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 3
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 used in Chemical compound 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 5-methylcytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 0.000 description 2
- 241000699725 Acomys Species 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 101100193633 Danio rerio rag2 gene Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 2
- 101100477531 Homo sapiens SIRPA gene Proteins 0.000 description 2
- 101000835928 Homo sapiens Signal-regulatory protein gamma Proteins 0.000 description 2
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 101100193635 Mus musculus Rag2 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 102100025795 Signal-regulatory protein gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010052160 Site-specific recombinase Proteins 0.000 description 2
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 2
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Chemical group OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000007894 restriction fragment length polymorphism technique Methods 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RIFDKYBNWNPCQK-IOSLPCCCSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(6-imino-3-methylpurin-9-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=2N(C)C=NC(=N)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O RIFDKYBNWNPCQK-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- QLOCVMVCRJOTTM-TURQNECASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLOCVMVCRJOTTM-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- PISWNSOQFZRVJK-XLPZGREQSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound S=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 PISWNSOQFZRVJK-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 1
- RHFUOMFWUGWKKO-XVFCMESISA-N 2-thiocytidine Chemical compound S=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RHFUOMFWUGWKKO-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- LMMLLWZHCKCFQA-UGKPPGOTSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-prop-1-ynyloxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=NC(=O)N1[C@]1(C#CC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O LMMLLWZHCKCFQA-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 1
- XXSIICQLPUAUDF-TURQNECASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XXSIICQLPUAUDF-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 5-Methylcytidine Natural products O=C1N=C(N)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 5-bromouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 6-O-methylguanine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEHOMUNTZPIBIL-UUOKFMHZSA-N 6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7h-purin-8-one Chemical compound O=C1NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UEHOMUNTZPIBIL-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 8-Oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=O)N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529504 Brachytarsomys albicauda Species 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700192 Calomyscus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N Deoxycytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)C(O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283070 Equus zebra Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 241001416537 Gliridae Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101100495232 Homo sapiens MS4A1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101000797623 Homo sapiens Protein AMBP Proteins 0.000 description 1
- 101000709256 Homo sapiens Signal-regulatory protein beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000709188 Homo sapiens Signal-regulatory protein beta-1 isoform 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000800099 Homo sapiens THO complex subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 241000699729 Muridae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 108010004217 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241001452677 Ogataea methanolica Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 241000393460 Peromyscus nasutus Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102100032859 Protein AMBP Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 108020005067 RNA Splice Sites Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102000018120 Recombinases Human genes 0.000 description 1
- 108010091086 Recombinases Proteins 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032770 Signal-regulatory protein beta-1 isoform 3 Human genes 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 241000398956 Spalacidae Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 101710177717 Terminase small subunit Proteins 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 241000255993 Trichoplusia ni Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940125648 antineoplastic drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000003995 blood forming stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000006854 communication Effects 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000005584 early death Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-n-ethylnitrous amide Chemical compound CCN(N=O)C(C)(C)C AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- RHFUOMFWUGWKKO-UHFFFAOYSA-N s2C Natural products S=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RHFUOMFWUGWKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
- A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
- A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
- A01K67/0278—Knock-in vertebrates, e.g. humanised vertebrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
- A61K49/0008—Screening agents using (non-human) animal models or transgenic animal models or chimeric hosts, e.g. Alzheimer disease animal model, transgenic model for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
- C12N15/89—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation using microinjection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
- C12N15/90—Stable introduction of foreign DNA into chromosome
- C12N15/902—Stable introduction of foreign DNA into chromosome using homologous recombination
- C12N15/907—Stable introduction of foreign DNA into chromosome using homologous recombination in mammalian cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5082—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms
- G01N33/5088—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms of vertebrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2207/00—Modified animals
- A01K2207/12—Animals modified by administration of exogenous cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2207/00—Modified animals
- A01K2207/15—Humanized animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2217/00—Genetically modified animals
- A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2217/00—Genetically modified animals
- A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
- A01K2217/052—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic) inducing gain of function
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2217/00—Genetically modified animals
- A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
- A01K2217/054—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic) inducing loss of function
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2217/00—Genetically modified animals
- A01K2217/07—Animals genetically altered by homologous recombination
- A01K2217/072—Animals genetically altered by homologous recombination maintaining or altering function, i.e. knock in
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2227/00—Animals characterised by species
- A01K2227/10—Mammal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2227/00—Animals characterised by species
- A01K2227/10—Mammal
- A01K2227/105—Murine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2267/00—Animals characterised by purpose
- A01K2267/01—Animal expressing industrially exogenous proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2267/00—Animals characterised by purpose
- A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
- A01K2267/0331—Animal model for proliferative diseases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2267/00—Animals characterised by purpose
- A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
- A01K2267/035—Animal model for multifactorial diseases
- A01K2267/0381—Animal model for diseases of the hematopoietic system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2267/00—Animals characterised by purpose
- A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
- A01K2267/035—Animal model for multifactorial diseases
- A01K2267/0387—Animal model for diseases of the immune system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
- C12N15/90—Stable introduction of foreign DNA into chromosome
- C12N15/902—Stable introduction of foreign DNA into chromosome using homologous recombination
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
- C12N2015/8518—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic expressing industrially exogenous proteins, e.g. for pharmaceutical use, human insulin, blood factors, immunoglobulins, pseudoparticles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
- C12N2015/8527—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic for producing animal models, e.g. for tests or diseases
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
- C12N2015/8527—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic for producing animal models, e.g. for tests or diseases
- C12N2015/8572—Animal models for proliferative diseases, e.g. comprising an oncogene
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2800/00—Nucleic acids vectors
- C12N2800/30—Vector systems comprising sequences for excision in presence of a recombinase, e.g. loxP or FRT
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
- C12Y301/03—Phosphoric monoester hydrolases (3.1.3)
- C12Y301/03048—Protein-tyrosine-phosphatase (3.1.3.48)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
Abstract
【解決手段】本発明は、とりわけ、移植片生着、食作用の活性化およびシグナル伝達におけるアッセイのための、シグナル調節タンパク質(例えば、SIRP)をコードするヒト化遺伝物質を有する改善および/または操作された非ヒト動物を提供する。本発明は、非ヒト動物においてヒト造血細胞を維持するために、特に有用である。特に、本発明は、非ヒト動物の細胞の原形質膜表面上のヒト化タンパク質の発現を生じるげっ歯類SIRPα遺伝子のヒト化を包含する。
【選択図】なし
Description
この出願は、2013年9月23日に出願された米国仮出願第61/881,261号(この全体の内容は、参考として本明細書に援用される)の優先権の利益を主張する。
本発明は、特定の方法、記載される実験条件に限定されず、そのようなものとして、方法および条件は、変動し得る。本発明の範囲は特許請求の範囲によって規定されるので、本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を記述することのみを目的としており、限定を意図しないこともまた、理解すべきである。
本発明は、とりわけ、移植片生着、食作用の活性化およびシグナル伝達におけるアッセイのための、シグナル調節タンパク質(例えば、SIRP)をコードするヒト化遺伝物質を有する改善および/または操作された非ヒト動物を提供する。かかる非ヒト動物は、ヒト細胞の移植片生着における改善を提供することを企図する。従って、本発明は、非ヒト動物においてヒト造血細胞を維持するために、特に有用である。特に、本発明は、非ヒト動物の細胞の原形質膜表面上のヒト化タンパク質の発現を生じるげっ歯類SIRPα遺伝子のヒト化を包含する。かかるヒト化タンパク質は、ヒト化SIRPαタンパク質と、生着したヒト細胞の表面上に存在するリガンドとの係合を介して、生着したヒト細胞を認識する能力を有する。一部の実施形態では、本発明の非ヒト動物は、移植されたヒト造血細胞を受容することが可能である;一部の実施形態では、かかる非ヒト哺乳動物は、ヒト細胞を含む免疫系を発達させるおよび/または有する。一部の実施形態では、ヒト化SIRPαタンパク質は、ヒトSIRPαタンパク質のアミノ酸残基28〜362に対応する配列を有する。一部の実施形態では、本発明の非ヒト動物は、この非ヒト動物および異種の種(例えば、ヒト)由来の遺伝物質を含有する内因性SIRPα遺伝子を含む。一部の実施形態では、本発明の非ヒト動物は、ヒト化SIRPα遺伝子を含み、このヒト化SIRPα遺伝子は、ヒトSIRPα遺伝子のエクソン2、3および4を含む。
シグナル調節タンパク質(SIRP)は、リンパ球、骨髄性細胞(マクロファージ、好中球、顆粒球、骨髄樹状細胞およびマスト細胞を含む)およびニューロン上で発現される細胞表面糖タンパク質のファミリーを構成する(例えば、BarclayおよびBrown、2006年、Nat Rev Immunol 6巻、457〜464頁を参照のこと)。いくつかの報告されたSIRP遺伝子が存在し、これらは、それらのそれぞれのリガンドおよびそれらが関与するシグナル伝達の型によって、カテゴリー化され得る。SIRPα(CD172A、SHPS1、P84、MYD−1、BITおよびPTPNS1とも呼ばれる)は、骨髄系譜の免疫細胞上で発現され、免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ(ITIM)を介して、阻害性受容体として機能する。SIRPα発現は、ニューロン上でも観察されている。SIRPαに対する報告されたリガンドには、最も顕著にはCD47が含まれるが、サーファクタントタンパク質AおよびDもまた含まれる。SIRPβ(CD172bとも呼ばれる)は、マクロファージおよび好中球上で発現されるが、公知のリガンドは報告されていない。SIRPβは、SIRPαと比較して短い細胞質領域を含有し、DNAX活性化タンパク質12(DAP12)として公知のシグナル伝達構成成分と会合することが公知である。従って、SIRPβは、活性化受容体であると考えられる。SIRPγ(CD172gおよびSIRPβ2とも呼ばれる)は、リンパ球およびナチュラルキラー細胞上で発現され、これもまたCD47に結合するが、細胞質テールは、4つのアミノ酸のみを含有し、DAP12との会合を促進する配列を欠くので、シグナル伝達機能は報告されていない。別のメンバーSIRPδが記載されており、可溶性受容体として存在する。
ヒトおよびマウスについての例示的なSIRPα配列が、表3中に示される。cDNA配列について、連続的エクソンは、交互になった下線付き文字によって分離される。タンパク質配列について、シグナルペプチドには下線が付され、膜貫通配列および細胞質配列はイタリックである。
SIRPαタンパク質をコードする非ヒト動物の内因性遺伝子座の遺伝子改変から生じた、非ヒト動物の免疫細胞(例えば、骨髄性細胞)の表面上にヒト化SIRPαタンパク質を発現する非ヒト動物が提供される。本明細書に記載される適切な例には、げっ歯類、特に、マウスが含まれる。
SIRPα変異体およびトランスジェニック非ヒト動物(例えば、マウス)が報告されている(Inagakiら、2000年、EMBO Journal 19巻(24号):6721〜6731頁;Strowigら、2011年、Proc. Nat. Acad. Sci. 108巻(32号):13218〜13223頁)。かかる動物は、SIRPαの発現、機能および調節の分子的局面を決定するための種々のアッセイにおいて使用されてきた。しかし、これらには制限がないわけではない。例えば、SIRPα変異体マウスの使用は、変異体形態のSIRPαを含有する細胞がシグナル伝達できないことから生じる有害な健康状態に起因して制限されてきた。さらに、SIRPαに対するリガンドであるCD47は、SIRPαの変異体形態と同じ細胞上に存在し得、両方のタンパク質が細胞内シグナルを提供することが可能であるので、かかる結果がSIRPαシグナル伝達の欠如に由来するのかCD47結合の欠如に起因するかを識別することは不可能である。ヒトSIRPαトランスジェニックマウスの場合、マウスSIRPαはインタクトかつ機能的である。従って、ヒトおよびマウスの両方のSIRPα受容体が存在しかつ機能的であるので、種々の生物学的プロセス(例えば、生着)におけるSIRPα依存的な機能は、これらのマウスにおけるヒトSIRPαまたはマウスSIRPαのいずれかの機能単独に明確に帰すことはできない。
この実施例は、げっ歯類(例えば、マウス)などの非ヒト哺乳動物においてシグナル調節タンパク質アルファ(SIRPα)をコードする内因性遺伝子をヒト化する例示的な方法を示す。ヒトSIRPαは、少なくとも10の対立遺伝子形態で存在することが公知である。この実施例に記載される方法は、任意のヒト対立遺伝子、または所望によりヒト対立遺伝子(または対立遺伝子断片)の組合せを使用して、非ヒト動物の内因性SIRPα遺伝子をヒト化するために使用され得る。この実施例では、ヒトSIRPαバリアント1が、マウスの内因性SIRPα遺伝子をヒト化するために使用される。
この実施例は、内因性SIRPα遺伝子座において実施例1に記載したヒト化SIRPα遺伝子構築物を含有するように操作された非ヒト動物由来の細胞の表面上でのSIRPαタンパク質の特徴的発現を示す。
この実施例は、ヒト化SIRPα遺伝子を有する本発明の非ヒト動物におけるヒト造血幹細胞の改善された生着を示す。
概要
Ab1は、T細胞受容体(TCR)複合体と会合するT細胞抗原CD3ならびに正常B細胞およびいくつかのB細胞系譜の悪性疾患上に存在するB細胞表面抗原CD20に結合する、二重特異性抗体(bsAb)である。Ab1は、TCRのCD3サブユニットへの結合によって、CD20発現細胞を細胞傷害性T細胞と架橋し、CD20指向性のポリクローナルT細胞死滅を生じるように設計される。CD20は、免疫療法のための臨床的に検証された標的である;キメラ抗体リツキシマブは、非ホジキンリンパ腫(NHL)および慢性リンパ性白血病(CLL)の処置のために承認されている。患者は、リツキシマブに対して無反応性になり得るが、CD20の発現の喪失は、典型的には観察されない。従って、CD20陽性腫瘍細胞を細胞傷害性T細胞と架橋する二重特異性抗体は、潜在的な抗腫瘍戦略を提示する。
材料
試験化合物および対照抗体
試験化合物:Ab1
対照抗体:対照Ab5。
この報告において提示される腫瘍研究は、シグナル調節タンパク質アルファ(SIRPα)遺伝子についてヒト化した、24〜32週齢の雄性および雌性BALB/c−Rag2ヌル IL2rγヌル(BRG)免疫不全マウスを使用した。これらは、胚性幹(ES)細胞標的化によって、Regeneronにおいて生成した(Strowigら、Proc Natl Acad Sci U S A、108巻(32号):13218〜13223頁(2011年))。CD47の認識の際に、SIRPαは、マクロファージによるCD47陽性細胞のクリアランスを阻害する。以前の研究は、ヒトSIRPα導入遺伝子を発現するBRGマウスが、ヒトHSCの生着を増強したことを示している(Strowigら、Proc Natl Acad Sci U S A、108巻(32号):13218〜13223頁(2011年))。
SIRPα BRGマウスにおけるヒト免疫系の再構成
免疫不全BALB/c Rag2 /−γc−/−(BRG)ヒトSIRPアルファ(SIRPα BRG)マウスを、Regeneron動物施設において、無菌隔離飼育器において飼育した。新生仔マウスを、ヒト胎児肝臓から単離されたヒトCD34+造血幹細胞(HSC)の注射の8〜24時間前に、300cGreyの1回の線量で照射した。生着を、12〜16週間発達させ、生着した細胞の数を、フローサイトメトリーによって定期的に評価した。実験の持続時間全体について、動物を、食物および水への自由なアクセスと共に、12時間の昼/夜リズムの標準的な条件下で、Regeneron動物施設において収容した。ケージ当たりの動物の数を、最大5匹のマウスに制限した。
0日目に、5匹のSIRPα BRGマウスの群に、2×106のRaji腫瘍細胞を皮下投与した。同じ日に、マウスを、Ab1(0.4または0.04mg/kg)、0.4mg/kgの用量の非結合対照mAb対照Ab5(これは、ヒトCD20またはCD3との交差反応性なしに、ネコ抗原に結合する)またはビヒクル単独のいずれかの、腹腔内(IP)用量によって処置した。マウスは引き続いて、4週間にわたり2用量の抗体/週を受けた。腫瘍成長を、3、6、9、13、16、20、23、27、30および34日目にノギスを用いて測定した。研究群を表5にまとめる。
試薬の調製
Ab1および対照Ab5を、各々、ビヒクル(10mMヒスチジン、5%スクロース、pH5.8)中で所望の濃度になるように希釈した。Raji細胞は、Regeneronコア施設から取得し(継代4)、培養培地(RPMI 1640+10%FBS+Pen Strep−L−Glu+メルカプトエタノール)中で維持した。Raji細胞を、培地中で所望の濃度になるように希釈した。
統計分析を、GraphPadソフトウェアPrism5.0(MacIntosh Version)を利用して実施した。統計的有意性を、Tukeyの多重比較事後検定を用いた二元配置ANOVAによって決定した。読み出しの各々からのデータを、処置群にわたって比較した。p<0.05の閾値を、統計的に有意とみなし、*によって示した。研究の終了前に死亡したマウスは、二元配置ANOVAによって分析するために、示されるような、組み合わせた腫瘍成長曲線(個々のマウスの成長曲線ではない)グラフおよび統計分析から除去した。
Ab1は、hCD34+を生着させたSIRPα BRGマウスにおけるRaji腫瘍細胞成長を抑制する
Ab1は、hCD34+を生着させたSIRPα BRGマウスにおいて、ビヒクル対照および非結合対照と比較して、Raji腫瘍成長を抑制した(図6)。新生仔SIRPα BRG仔に照射し、ヒトT細胞、B細胞およびNK細胞、ならびに顆粒球、単球およびDCを生じる造血前駆細胞(Traggiaiら、Science、304巻(5667号):104〜107頁(2004年))のように、hCD34+胎児肝臓細胞を生着させた。0日目に、hCD34+を生着させたSIRPα BRGマウスに、2×106のRaji腫瘍細胞を皮下投与した。同じ日に、マウスを、Ab1(0.4または0.04mg/kg)もしくは非結合対照mAb対照Ab5、またはビヒクル対照のいずれかの腹腔内(IP)用量で処置し、その後、研究を通じて1週間に2回の用量で処置した。
Raji腫瘍成長に対する、Ab1、CD20×CD3 bsAbによる処置の影響を、マウスモデルにおいて試験した。Ab1は、ヒトT細胞、B細胞およびNK細胞、ならびに顆粒球、単球およびDCを有する、hCD34+を生着させたSIRPα BRGマウスにおける腫瘍成長抑制において有効であった。Ab1による1週間に2回の処置は、ビヒクル対照および非結合対照と比較して、RajiヒトB細胞リンパ腫腫瘍成長の有意かつ用量依存的な抑制を生じた。いずれの処置群でも、有意な体重減少は観察されなかった。これらの結果は、Ab1が、ヒト免疫細胞を有するマウスにおいてRaji腫瘍を標的化し、有意な腫瘍成長抑制を生じることを示している。
本発明の少なくとも1つの実施形態のいくつかの態様をこうして記載してきたが、種々の変更、改変および改善が当業者に容易に想起されることが、当業者によって理解される。かかる変更、改変および改善は、本開示の一部であることが意図され、本発明の精神および範囲の内であることが意図される。従って、前述の説明および図面は、例としてに過ぎず、本発明は、以下の特許請求の範囲によって詳細に記載される。
(項目1)
ヒトSIRPαタンパク質の細胞外部分およびマウスSIRPαタンパク質の細胞内部分を含むSIRPαポリペプチドを発現するマウス。
(項目2)
ヒトSIRPαタンパク質の上記細胞外部分が、表3中に現れるヒトSIRPαタンパク質の残基28〜362に対応するアミノ酸を含む、項目1に記載のマウス。
(項目3)
ヒトSIRPαタンパク質の上記細胞外部分が、表3中に現れるヒトSIRPαタンパク質の対応する細胞外部分と少なくとも50%のパーセント同一性を共有する、項目1または2に記載のマウス。
(項目4)
表3中に現れるヒトSIRPαタンパク質の対応する細胞外部分との共有された上記パーセント同一性が、少なくとも60%である、項目1または2に記載のマウス。
(項目5)
表3中に現れるヒトSIRPαタンパク質の対応する細胞外部分との共有された上記パーセント同一性が、少なくとも70%である、項目1または2に記載のマウス。
(項目6)
表3中に現れるヒトSIRPαタンパク質の対応する細胞外部分との共有された上記パーセント同一性が、少なくとも80%である、項目1または2に記載のマウス。
(項目7)
ヒトSIRPαタンパク質の上記細胞外部分が、表3中に現れるヒトSIRPαタンパク質の細胞外部分と少なくとも90%同一である配列を有する、項目1または2に記載のマウス。
(項目8)
ヒトSIRPαタンパク質の上記細胞外部分が、表3中に現れるヒトSIRPαタンパク質の細胞外部分と少なくとも95%同一である配列を有する、項目1または2に記載のマウス。
(項目9)
ヒトSIRPαタンパク質の上記細胞外部分が、表3中に現れるヒトSIRPαタンパク質の細胞外部分と同一である配列を有する、項目1または2に記載のマウス。
(項目10)
表3中に現れる配列を有するマウスSIRPαタンパク質をも発現しない、上記項目のいずれか一項に記載のマウス。
(項目11)
マウスSIRPαプロモーターに作動可能に連結したヒトSIRPα遺伝子のエクソン2、3および4を含むSIRPα遺伝子を含むマウス。
(項目12)
上記SIRPα遺伝子が、内因性SIRPα遺伝子のエクソン1、5、6、7および8を含む、項目11に記載のマウス。
(項目13)
項目12に記載のマウスの遺伝子によってコードされるSIRPαポリペプチド。
(項目14)
単離されたマウス細胞または組織であって、そのゲノムが、マウスSIRPαタンパク質の細胞内部分に連結したヒトSIRPαタンパク質の細胞外部分をコードするSIRPα遺伝子を含む、単離されたマウス細胞または組織。
(項目15)
上記SIRPα遺伝子が、マウスSIRPαプロモーターに作動可能に連結している、項目14に記載の単離された細胞または組織。
(項目16)
上記SIRPα遺伝子が、ヒトSIRPα遺伝子のエクソン2、3および4を含む、項目14に記載の単離された細胞または組織。
(項目17)
マウス胚性幹細胞であって、そのゲノムが、マウスSIRPαタンパク質の細胞内部分に連結したヒトSIRPαタンパク質の細胞外部分をコードするSIRPα遺伝子を含む、マウス胚性幹細胞。
(項目18)
上記SIRPα遺伝子が、マウスSIRPαプロモーターに作動可能に連結したヒトSIRPα遺伝子のエクソン2、3および4を含む、項目17に記載のマウス胚性幹細胞。
(項目19)
項目17または18に記載の胚性幹細胞から生成されたマウス胚。
(項目20)
内因性SIRPα遺伝子座からSIRPαタンパク質を発現するマウスを作製する方法であって、上記SIRPαタンパク質はヒト配列を含み、上記方法は、以下:
(a)ヒトSIRPαタンパク質を全体的にまたは部分的にコードするヌクレオチド配列を含むゲノム断片を用いてマウスES細胞において内因性SIRPα遺伝子座を標的化するステップ;
(b)(a)のヒト配列を含む内因性SIRPα遺伝子座を含む改変されたマウスES細胞を取得するステップ;および
(c)(b)の改変されたES細胞を使用してマウスを創出するステップ
を含む、方法。
(項目21)
上記ヒトヌクレオチド配列が、ヒトSIRPα遺伝子のエクソン2、3および4を含む、項目20に記載の方法。
(項目22)
上記ヒトヌクレオチド配列が、ヒトSIRPαタンパク質のアミノ酸残基28〜362をコードする、項目20に記載の方法。
(項目23)
項目20〜22のいずれか一項に記載の方法から取得可能なマウス。
(項目24)
マウスであって、そのゲノムが、マウスSIRPαタンパク質の細胞内部分に連結したヒトSIRPαタンパク質の細胞外部分をコードするSIRPα遺伝子を含むマウスを提供する方法であって、マウスの上記ゲノムが、マウスSIRPαタンパク質の上記細胞内部分に連結したヒトSIRPαタンパク質の上記細胞外部分をコードするSIRPα遺伝子を含むように上記ゲノムを改変し、それによって、上記マウスを提供するステップを含む、方法。
(項目25)
上記SIRPα遺伝子が、ヒトSIRPα遺伝子のエクソン2、3および4を含む、項目24に記載の方法。
(項目26)
ヒト細胞をマウス中に生着させる方法であって、
(a)マウスであって、そのゲノムが、マウスSIRPαタンパク質の細胞内部分に連結したヒトSIRPαタンパク質の細胞外部分をコードするSIRPα遺伝子を含むマウスを提供するステップ;および
(b)1または複数のヒト細胞を上記マウス中に移植するステップ
を含む、方法。
(項目27)
(c)上記マウスにおける1または複数の上記ヒト細胞の生着をアッセイするステップをさらに含む、項目26に記載の方法。
(項目28)
アッセイする上記ステップが、1または複数の上記ヒト細胞の上記生着を、1もしくは複数の野生型マウスにおける生着、または1もしくは複数のマウスであって、そのゲノムが、マウスSIRPαタンパク質の細胞内部分に連結したヒトSIRPαタンパク質の細胞外部分をコードするSIRPα遺伝子を含まない1もしくは複数のマウスにおける生着と比較することを含む、項目27に記載の方法。
(項目29)
上記SIRPα遺伝子が、ヒトSIRPα遺伝子のエクソン2、3および4を含む、項目26〜28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
ヒトSIRPαタンパク質の上記細胞外部分が、表3中に現れるヒトSIRPαタンパク質の残基28〜362に対応するアミノ酸を含む、項目26〜28のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
上記ヒト細胞が造血幹細胞である、項目26〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
上記ヒト細胞が静脈内移植される、項目26〜31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
上記ヒト細胞が腹腔内移植される、項目26〜31のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
上記ヒト細胞が皮下移植される、項目26〜31のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
以下:
(a)1または複数の細胞であって、そのゲノムが、マウスSIRPαタンパク質の細胞内部分に連結したヒトSIRPαタンパク質の細胞外部分をコードするSIRPα遺伝子を含む1または複数の細胞を提供するステップ;
(b)ステップ(a)の1または複数の細胞を、標識された基質と共にインキュベートするステップ;および
(c)ステップ(b)の1または複数の細胞による標識された上記基質の食作用を測定するステップ
を含む、方法。
(項目36)
ステップ(a)の細胞がマウス細胞である、項目35に記載の方法。
(項目37)
上記SIRPα遺伝子が、マウスSIRPαプロモーターに作動可能に連結している、項目35または36に記載の方法。
(項目38)
上記SIRPα遺伝子が、ヒトSIRPα遺伝子のエクソン2、3および4を含む、項目35〜37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
上記基質が、蛍光標識されている、項目35〜38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
上記基質が、抗体で標識されている、項目35〜38のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
上記基質が、1または複数の赤血球である、項目35〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
上記基質が、1または複数の細菌細胞である、項目35〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
以下:
(a)マウスであって、そのゲノムが、マウスSIRPαタンパク質の細胞内部分に連結したヒトSIRPαタンパク質の細胞外部分をコードするSIRPα遺伝子を含むマウスを提供するステップ;
(b)上記マウスを抗原に曝露させるステップ;および
(c)上記マウスの1または複数の細胞による上記抗原の食作用を測定するステップ
を含む、方法。
(項目44)
上記SIRPα遺伝子が、マウスSIRPαプロモーターに作動可能に連結している、項目43に記載の方法。
(項目45)
上記SIRPα遺伝子が、ヒトSIRPα遺伝子のエクソン2、3および4を含む、項目43または44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
曝露させる上記ステップが、蛍光標識された抗原に上記マウスを曝露させることを含む、項目43〜45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
曝露させる上記ステップが、上記抗原を含む1または複数の細胞に上記マウスを曝露させることを含む、項目43〜45のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
曝露させる上記ステップが、上記抗原を含む1もしくは複数のヒト細胞、または上記抗原を含む1もしくは複数の細菌細胞に上記マウスを曝露させることを含む、項目47に記載の方法。
(項目49)
ヒト細胞を標的化する薬物の治療効力を評価する方法であって、上記方法は、以下:
マウスであって、そのゲノムが、マウスSIRPαタンパク質の細胞内部分に連結したヒトSIRPαタンパク質の細胞外部分をコードするSIRPα遺伝子を含むマウスを提供するステップ;
1または複数のヒト細胞を上記マウス中に移植するステップ;
薬物候補を上記マウスに投与するステップ;および
上記マウス中の上記ヒト細胞をモニタリングして、上記薬物候補の治療効力を決定するステップ
を含む、方法。
(項目50)
上記ヒト細胞ががん細胞であり、上記薬物候補が抗がん薬物候補である、項目49に記載の方法。
(項目51)
上記薬物候補が抗体である、項目49に記載の方法。
(項目52)
上記マウスが、ヒト免疫細胞をさらに含む、項目50に記載の方法。
(項目53)
上記薬物候補が、上記ヒト免疫細胞上の抗原および移植された上記ヒトがん細胞上の抗原に結合する二重特異性抗体である、項目52に記載の方法。
Claims (12)
- げっ歯類であって、そのゲノムが、
ヒト化SIRPα遺伝子を形成するための、内因性げっ歯類SIRPα遺伝子座におけるげっ歯類SIRPα遺伝子のエクソン2、3および4の、ヒトSIRPα遺伝子のエクソン2、3および4による置き換え
を含み、
前記ヒト化SIRPα遺伝子は、前記内因性げっ歯類SIRPα遺伝子座においてげっ歯類SIRPαプロモーターに作動可能に連結され、かつ前記げっ歯類において、前記ヒトSIRPα遺伝子によってコードされたヒトSIRPαタンパク質の細胞外部分および前記げっ歯類SIRPα遺伝子によってコードされたげっ歯類SIRPαタンパク質の細胞内部分を含むヒト化SIRPαタンパク質を発現し、そして、前記げっ歯類がラットである、げっ歯類。 - 前記ヒト化SIRPα遺伝子が、前記げっ歯類SIRPα遺伝子のエクソン1、5、6、7および8を含む、請求項1に記載のげっ歯類。
- 前記ヒトSIRPαタンパク質の細胞外部分が、配列番号4に示されるアミノ酸配列のアミノ酸28〜362を含む、請求項1または2に記載のげっ歯類。
- げっ歯類SIRPαタンパク質を発現しない、請求項1〜3のいずれか一項に記載のげっ歯類。
- 単離されたげっ歯類細胞または組織であって、そのゲノムが、
ヒト化SIRPα遺伝子を形成するための、内因性げっ歯類SIRPα遺伝子座におけるげっ歯類SIRPα遺伝子のエクソン2、3および4の、ヒトSIRPα遺伝子のエクソン2、3および4による置き換え
を含み、
前記ヒト化SIRPα遺伝子は、前記内因性げっ歯類SIRPα遺伝子座においてげっ歯類SIRPαプロモーターに作動可能に連結され、かつ前記ヒトSIRPα遺伝子によってコードされたヒトSIRPαタンパク質の細胞外部分および前記げっ歯類SIRPα遺伝子によってコードされたげっ歯類SIRPαタンパク質の細胞内部分を含むヒト化SIRPαタンパク質をコードし、そして、前記単離されたげっ歯類細胞または組織がラット細胞または組織である、単離されたげっ歯類細胞または組織。 - 前記ヒト化SIRPα遺伝子が、前記げっ歯類SIRPα遺伝子のエクソン1、5、6、7および8を含む、請求項5に記載の単離されたげっ歯類細胞または組織。
- げっ歯類SIRPαタンパク質を発現しない、請求項5または6に記載の単離されたげっ歯類細胞または組織。
- げっ歯類を作製する方法であって、前記方法は、以下:
(a)げっ歯類胚性幹(ES)細胞中の内因性げっ歯類SIRPα遺伝子座におけるげっ歯類SIRPα遺伝子のエクソン2、3および4を、ヒトSIRPα遺伝子のエクソン2、3および4により置き換えて、ヒト化SIRPα遺伝子を形成し、それにより前記ヒト化SIRPα遺伝子を含む改変されたげっ歯類ES細胞を取得するステップであって、前記ヒト化SIRPα遺伝子は、前記内因性げっ歯類SIRPα遺伝子座においてげっ歯類SIRPαプロモーターに作動可能に連結され、かつ前記ヒトSIRPα遺伝子によってコードされたヒトSIRPαタンパク質の細胞外部分および前記げっ歯類SIRPα遺伝子によってコードされたげっ歯類SIRPαタンパク質の細胞内部分を含むヒト化SIRPαタンパク質をコードし、そして、前記げっ歯類ES細胞がラットES細胞である、ステップ;ならびに
(b)(a)で取得された改変されたげっ歯類ES細胞を使用してげっ歯類を創出するステップであって、前記げっ歯類がラットである、ステップ
を含む、方法。 - ヒト造血細胞をげっ歯類中に生着させる方法であって、前記方法は、以下:
(a)請求項1〜4のいずれか一項に記載のげっ歯類を提供するステップ;および
(b)1または複数のヒト造血細胞を前記げっ歯類中に移植するステップ
を含む、方法。 - 以下:
(a)1または複数のげっ歯類細胞を提供するステップであって、前記細胞のゲノムが、ヒト化SIRPα遺伝子を形成するための、内因性げっ歯類SIRPα遺伝子座におけるげっ歯類SIRPα遺伝子のエクソン2、3および4の、ヒトSIRPα遺伝子のエクソン2、3および4による置き換えを含み、前記ヒト化SIRPα遺伝子は、前記内因性げっ歯類SIRPα遺伝子座においてげっ歯類SIRPαプロモーターに作動可能に連結され、かつ前記ヒトSIRPα遺伝子によってコードされたヒトSIRPαタンパク質の細胞外部分および前記げっ歯類SIRPα遺伝子によってコードされたげっ歯類SIRPαタンパク質の細胞内部分を含むヒト化SIRPαタンパク質をコードし、そして、前記1または複数のげっ歯類細胞がラット細胞である、ステップ;
(b)ステップ(a)の1または複数の細胞を、標識された基質と共にインキュベートするステップ;ならびに
(c)ステップ(b)の1または複数の細胞による標識された前記基質の食作用を測定するステップ
を含む、方法。 - 以下:
(a)請求項1〜4のいずれか一項に記載のげっ歯類を提供するステップ;
(b)前記げっ歯類を抗原に曝露させるステップ;および
(c)前記げっ歯類の1または複数の細胞による前記抗原の食作用を測定するステップ
を含む、方法。 - ヒトがん細胞を標的化する薬物候補の治療効力を評価する方法であって、前記方法は、以下:
(a)請求項1〜4のいずれか一項に記載のげっ歯類を提供するステップ;
(b)1または複数のヒトがん細胞を前記げっ歯類中に移植するステップ;
(c)前記ヒトがん細胞を標的化する薬物候補を前記げっ歯類に投与するステップ;および
(d)前記げっ歯類中の前記ヒトがん細胞をモニタリングして、前記薬物候補の治療効力を決定するステップ
を含む、方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361881261P | 2013-09-23 | 2013-09-23 | |
US61/881,261 | 2013-09-23 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016544055A Division JP6453893B2 (ja) | 2013-09-23 | 2014-09-23 | ヒト化シグナル調節タンパク質遺伝子を有する非ヒト動物 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020026122A Division JP6875573B2 (ja) | 2013-09-23 | 2020-02-19 | ヒト化シグナル調節タンパク質遺伝子を有する非ヒト動物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019047818A true JP2019047818A (ja) | 2019-03-28 |
JP2019047818A5 JP2019047818A5 (ja) | 2020-02-27 |
JP6665269B2 JP6665269B2 (ja) | 2020-03-13 |
Family
ID=51663510
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016544055A Active JP6453893B2 (ja) | 2013-09-23 | 2014-09-23 | ヒト化シグナル調節タンパク質遺伝子を有する非ヒト動物 |
JP2018233311A Active JP6665269B2 (ja) | 2013-09-23 | 2018-12-13 | ヒト化シグナル調節タンパク質遺伝子を有する非ヒト動物 |
JP2020026122A Active JP6875573B2 (ja) | 2013-09-23 | 2020-02-19 | ヒト化シグナル調節タンパク質遺伝子を有する非ヒト動物 |
JP2021072857A Active JP7149370B2 (ja) | 2013-09-23 | 2021-04-22 | ヒト化シグナル調節タンパク質遺伝子を有する非ヒト動物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016544055A Active JP6453893B2 (ja) | 2013-09-23 | 2014-09-23 | ヒト化シグナル調節タンパク質遺伝子を有する非ヒト動物 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020026122A Active JP6875573B2 (ja) | 2013-09-23 | 2020-02-19 | ヒト化シグナル調節タンパク質遺伝子を有する非ヒト動物 |
JP2021072857A Active JP7149370B2 (ja) | 2013-09-23 | 2021-04-22 | ヒト化シグナル調節タンパク質遺伝子を有する非ヒト動物 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US9193977B2 (ja) |
EP (4) | EP2922394B1 (ja) |
JP (4) | JP6453893B2 (ja) |
KR (2) | KR102407354B1 (ja) |
CN (2) | CN105592695B (ja) |
AU (2) | AU2014321187B2 (ja) |
CA (1) | CA2925564C (ja) |
CY (1) | CY1121410T1 (ja) |
DK (3) | DK3434101T3 (ja) |
ES (3) | ES2959333T3 (ja) |
FI (1) | FI3434101T3 (ja) |
HK (1) | HK1209275A1 (ja) |
HR (2) | HRP20231121T1 (ja) |
HU (2) | HUE063376T2 (ja) |
IL (4) | IL297607B2 (ja) |
LT (2) | LT3175706T (ja) |
MX (1) | MX368931B (ja) |
NZ (1) | NZ717817A (ja) |
PH (1) | PH12016500342A1 (ja) |
PL (2) | PL3434101T3 (ja) |
PT (3) | PT3434101T (ja) |
RS (2) | RS64573B1 (ja) |
RU (2) | RU2018136614A (ja) |
SG (3) | SG10201801326PA (ja) |
SI (2) | SI3175706T1 (ja) |
TR (1) | TR201901782T4 (ja) |
WO (1) | WO2015042557A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201601138B (ja) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8541646B2 (en) | 2009-10-06 | 2013-09-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Genetically modified mice and engraftment |
RU2577978C2 (ru) | 2011-02-15 | 2016-03-20 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Гуманизированные m-csf мыши |
KR102594390B1 (ko) | 2012-09-07 | 2023-10-27 | 예일 유니버시티 | 유전적으로 변형된 비-인간 동물 및 이것들의 사용 방법 |
EP4389764A2 (en) | 2012-11-05 | 2024-06-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Genetically modified non-human animals and methods of use thereof |
RS64573B1 (sr) * | 2013-09-23 | 2023-10-31 | Regeneron Pharma | Ne-humana životinja sa humanizovanim signalno-regulatornim proteinskim genom |
EP3461331A1 (en) | 2013-10-15 | 2019-04-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Humanized il-15 animals |
CN111690052B (zh) | 2014-04-08 | 2024-06-04 | 瑞泽恩制药公司 | 具有人源化FC-γ受体的非人动物 |
NO2785538T3 (ja) | 2014-05-07 | 2018-08-04 | ||
KR102627332B1 (ko) | 2014-05-19 | 2024-01-26 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인간 epo를 발현하는 유전자 변형된 비-인간 동물 |
PT3157956T (pt) | 2014-06-19 | 2020-04-09 | Regeneron Pharma | Animais não humanos com um gene 1 de morte programada humanizada em células |
RS63410B1 (sr) | 2014-11-24 | 2022-08-31 | Regeneron Pharma | Ne-humane životinje koje eksprimiraju humanizovani cd3 kompleks |
KR102313073B1 (ko) | 2014-12-05 | 2021-10-18 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인간화 분화 클러스터 47 유전자를 가진 비인간 동물 |
PT3282835T (pt) * | 2015-04-13 | 2023-07-25 | Univ Yale | Ratinhos knockin de sirpa-il15 humanizadas e métodos de utilização dos mesmos |
CN104904661B (zh) * | 2015-06-05 | 2018-07-24 | 杭州正因生物技术有限公司 | 一种人源化小鼠 |
SG10201912905VA (en) | 2015-08-07 | 2020-02-27 | Alx Oncology Inc | Constructs having a sirp-alpha domain or variant thereof |
US10306874B2 (en) | 2015-11-20 | 2019-06-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals having a humanized lymphocyte-activation gene 3 |
ES2908669T3 (es) | 2016-02-04 | 2022-05-03 | Regeneron Pharma | Animales no humanos que tienen un gen ANGPTL8 modificado genéticamente |
KR102493894B1 (ko) | 2016-02-29 | 2023-01-31 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인간화 tmprss 유전자를 갖는 설치류 |
WO2018177441A1 (en) * | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Beijing Biocytogen Co., Ltd | GENETICALLY MODIFIED NON-HUMAN ANIMAL WITH HUMAN OR CHIMERIC SIRPα |
CN108588126B (zh) | 2017-03-31 | 2020-04-10 | 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 | Cd47基因人源化改造动物模型的制备方法及应用 |
WO2018233608A1 (en) * | 2017-06-19 | 2018-12-27 | Beijing Biocytogen Co., Ltd | NON-HUMAN ANIMAL GENETICALLY MODIFIED TO CD28 HUMAN OR CHIMERIC |
CN109136261B (zh) | 2017-06-19 | 2021-03-16 | 百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司 | 人源化cd28基因改造动物模型的制备方法及应用 |
MX2020001177A (es) | 2017-07-31 | 2020-09-25 | Regeneron Pharma | Animales no humanos reporteros de crispr y usos de los mismos. |
SG11201912235PA (en) | 2017-07-31 | 2020-01-30 | Regeneron Pharma | Cas-transgenic mouse embryonic stem cells and mice and uses thereof |
MX2020003589A (es) | 2017-09-29 | 2020-07-22 | Regeneron Pharma | Animales no humanos que comprenden un locus ttr humanizado y metodos de uso. |
SG11202002456WA (en) | 2017-11-30 | 2020-04-29 | Regeneron Pharma | Non-human animals comprising a humanized trkb locus |
CA3089331A1 (en) | 2018-03-19 | 2019-09-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Transcription modulation in animals using crispr/cas systems |
JP7328243B2 (ja) | 2018-03-26 | 2023-08-16 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 治療薬を試験するためのヒト化げっ歯類 |
JP7368809B2 (ja) | 2018-07-10 | 2023-10-25 | 国立大学法人神戸大学 | 抗SIRPα抗体 |
CA3098040A1 (en) | 2018-07-16 | 2020-01-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animal models of ditra disease and uses thereof |
WO2020160285A1 (en) * | 2019-02-01 | 2020-08-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | SIRPα EXPRESSION ON T CELLS IS A BIOMARKER FOR FUNCTIONAL T CELLS DURING EXHAUSTION |
CA3133360A1 (en) | 2019-04-04 | 2020-10-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals comprising a humanized coagulation factor 12 locus |
AU2020282791A1 (en) | 2019-05-31 | 2021-12-09 | ALX Oncology Inc. | Methods of treating cancer with SIRP alpha Fc fusion in combination with an immune checkpoint inhibitor |
US11891618B2 (en) | 2019-06-04 | 2024-02-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mouse comprising a humanized TTR locus with a beta-slip mutation and methods of use |
AU2020289581A1 (en) | 2019-06-07 | 2021-11-18 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals comprising a humanized albumin locus |
WO2021136537A1 (en) * | 2019-12-31 | 2021-07-08 | Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd. | GENETICALLY MODIFIED IMMUNODEFICIENT NON-HUMAN ANIMAL WITH HUMAN OR CHIMERIC SIRPα/CD47 |
KR20230004472A (ko) | 2020-04-21 | 2023-01-06 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인간화 cxcl13 유전자를 갖는 비인간 동물 |
JP2024500153A (ja) | 2020-12-21 | 2024-01-04 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ヒト化tslp遺伝子、ヒト化tslp受容体遺伝子、及び/又はヒト化il7ra遺伝子を有する非ヒト動物 |
CN115997729A (zh) * | 2022-01-25 | 2023-04-25 | 百奥赛图江苏基因生物技术有限公司 | Nkp46基因人源化非人动物及其构建方法和应用 |
US20240102045A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-03-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Vectors, genetically modified cells, and genetically modified non-human animals comprising the same |
WO2024073679A1 (en) | 2022-09-29 | 2024-04-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Correction of hepatosteatosis in humanized liver animals through restoration of il6/il6r/gp130 signaling in human hepatocytes |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007520212A (ja) * | 2003-12-24 | 2007-07-26 | ジー2 インフラメイション ピーティーワイ エルティーディー | ヒトまたはヒト化C5aRをコードするポリヌクレオチドを含むトランスジェニック非ヒト哺乳動物 |
JP2011500005A (ja) * | 2007-10-11 | 2011-01-06 | ユニバーシティー ヘルス ネットワーク | ヒト造血幹細胞の生着を増加させるためのSIRPα−CD47相互作用の調節およびそのための化合物 |
WO2012040207A2 (en) * | 2010-09-20 | 2012-03-29 | Yale University | HUMAM SIRPAα TRANSGENIC ANIMALS AND THEIR METHODS OF USE |
WO2013063556A1 (en) * | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Humanized il-6 and il-6 receptor |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5149635A (en) * | 1986-09-12 | 1992-09-22 | Abbott Biotech, Inc. | Messenger RNA stabilization in animal cells |
EP1027431A2 (en) * | 1997-09-12 | 2000-08-16 | Apotech R&D S.A. | April- a novel protein with growth effects |
US6586251B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
PT1802193E (pt) | 2004-10-19 | 2014-06-23 | Regeneron Pharma | Método para gerar um murganho homozigótico para uma modificação genética |
WO2006128163A2 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Transgenic alzheimer's mouse model vectors and uses thereof |
US20070028316A1 (en) * | 2005-06-02 | 2007-02-01 | Xiaoxia Li | Transgenic non-human Act1-deficient mammals and uses thereof |
WO2009114400A1 (en) | 2008-03-07 | 2009-09-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Es cell-derived mice from diploid host embryo injection |
RU2425880C2 (ru) * | 2009-07-30 | 2011-08-10 | Учреждение Российской академии наук Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН | Способ получения трансгенных мышей |
US8541646B2 (en) | 2009-10-06 | 2013-09-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Genetically modified mice and engraftment |
WO2012112586A1 (en) * | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Revivicor, Inc. | Genetically modified pigs for xenotransplantation of vascularized xenografts and derivatives thereof |
RU2577978C2 (ru) * | 2011-02-15 | 2016-03-20 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Гуманизированные m-csf мыши |
MY164836A (en) | 2011-10-28 | 2018-01-30 | Regeneron Pharma | Genetically modified major histocompatibility complex mice |
LT3590332T (lt) | 2011-10-28 | 2022-08-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Genetiškai modifikuotos pelės, ekspresuojančios chimerines pagrindinio audinių dermės komplekso (mhc) ii molekules |
US8962913B2 (en) | 2012-06-18 | 2015-02-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Humanized IL-7 rodents |
KR102594390B1 (ko) | 2012-09-07 | 2023-10-27 | 예일 유니버시티 | 유전적으로 변형된 비-인간 동물 및 이것들의 사용 방법 |
EP4389764A2 (en) | 2012-11-05 | 2024-06-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Genetically modified non-human animals and methods of use thereof |
PL2958938T3 (pl) | 2013-02-20 | 2019-11-29 | Regeneron Pharma | Myszy eksprymujące humanizowane ko-receptory komórek t |
PL2958937T3 (pl) | 2013-02-22 | 2019-01-31 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Myszy ekspresjonujące humanizowany główny układ zgodności tkankowej |
RS64573B1 (sr) * | 2013-09-23 | 2023-10-31 | Regeneron Pharma | Ne-humana životinja sa humanizovanim signalno-regulatornim proteinskim genom |
EP3289869B1 (en) * | 2015-04-30 | 2020-10-14 | Institute Of Immunology Co., Ltd. | Transgenic non-human animal expressing human-specific molecules and human fc gamma receptor family |
-
2014
- 2014-09-23 RS RS20230816A patent/RS64573B1/sr unknown
- 2014-09-23 KR KR1020227006825A patent/KR102407354B1/ko active IP Right Grant
- 2014-09-23 RU RU2018136614A patent/RU2018136614A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-09-23 RS RS20190162A patent/RS58365B1/sr unknown
- 2014-09-23 PT PT181922642T patent/PT3434101T/pt unknown
- 2014-09-23 SG SG10201801326PA patent/SG10201801326PA/en unknown
- 2014-09-23 CA CA2925564A patent/CA2925564C/en active Active
- 2014-09-23 EP EP14781783.7A patent/EP2922394B1/en active Active
- 2014-09-23 PT PT147817837T patent/PT2922394T/pt unknown
- 2014-09-23 DK DK18192264.2T patent/DK3434101T3/da active
- 2014-09-23 US US14/493,745 patent/US9193977B2/en active Active
- 2014-09-23 EP EP16206491.9A patent/EP3175706B1/en active Active
- 2014-09-23 AU AU2014321187A patent/AU2014321187B2/en active Active
- 2014-09-23 KR KR1020167008334A patent/KR102370419B1/ko active IP Right Grant
- 2014-09-23 EP EP18192264.2A patent/EP3434101B1/en active Active
- 2014-09-23 FI FIEP18192264.2T patent/FI3434101T3/fi active
- 2014-09-23 RU RU2016110462A patent/RU2671166C2/ru active
- 2014-09-23 ES ES18192264T patent/ES2959333T3/es active Active
- 2014-09-23 HU HUE18192264A patent/HUE063376T2/hu unknown
- 2014-09-23 ES ES16206491T patent/ES2710282T3/es active Active
- 2014-09-23 LT LTEP16206491.9T patent/LT3175706T/lt unknown
- 2014-09-23 SG SG11201601184UA patent/SG11201601184UA/en unknown
- 2014-09-23 SI SI201431078T patent/SI3175706T1/sl unknown
- 2014-09-23 PT PT16206491T patent/PT3175706T/pt unknown
- 2014-09-23 SG SG10201902547SA patent/SG10201902547SA/en unknown
- 2014-09-23 MX MX2016003636A patent/MX368931B/es active IP Right Grant
- 2014-09-23 DK DK14781783.7T patent/DK2922394T3/en active
- 2014-09-23 ES ES14781783.7T patent/ES2624614T3/es active Active
- 2014-09-23 PL PL18192264.2T patent/PL3434101T3/pl unknown
- 2014-09-23 SI SI201432041T patent/SI3434101T1/sl unknown
- 2014-09-23 IL IL297607A patent/IL297607B2/en unknown
- 2014-09-23 LT LTEP18192264.2T patent/LT3434101T/lt unknown
- 2014-09-23 EP EP23185050.4A patent/EP4269430A3/en active Pending
- 2014-09-23 PL PL16206491T patent/PL3175706T3/pl unknown
- 2014-09-23 HU HUE16206491A patent/HUE042412T2/hu unknown
- 2014-09-23 CN CN201480051997.1A patent/CN105592695B/zh active Active
- 2014-09-23 WO PCT/US2014/056910 patent/WO2015042557A1/en active Application Filing
- 2014-09-23 TR TR2019/01782T patent/TR201901782T4/tr unknown
- 2014-09-23 CN CN201810267662.3A patent/CN108441497B/zh active Active
- 2014-09-23 HR HRP20231121TT patent/HRP20231121T1/hr unknown
- 2014-09-23 JP JP2016544055A patent/JP6453893B2/ja active Active
- 2014-09-23 NZ NZ717817A patent/NZ717817A/en unknown
- 2014-09-23 DK DK16206491.9T patent/DK3175706T3/en active
- 2014-10-17 US US14/516,606 patent/US9127292B2/en active Active
-
2015
- 2015-10-12 HK HK15109933.4A patent/HK1209275A1/xx unknown
- 2015-10-14 US US14/882,531 patent/US9462794B2/en active Active
-
2016
- 2016-02-18 IL IL244187A patent/IL244187B/en active IP Right Grant
- 2016-02-18 ZA ZA2016/01138A patent/ZA201601138B/en unknown
- 2016-02-19 PH PH12016500342A patent/PH12016500342A1/en unknown
- 2016-09-13 US US15/263,916 patent/US9700027B2/en active Active
-
2017
- 2017-06-06 US US15/615,298 patent/US9901083B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-10 US US15/866,632 patent/US10206379B2/en active Active
- 2018-11-12 IL IL262958A patent/IL262958A/en active IP Right Grant
- 2018-12-13 JP JP2018233311A patent/JP6665269B2/ja active Active
-
2019
- 2019-01-03 US US16/238,589 patent/US10426146B2/en active Active
- 2019-02-05 HR HRP20190227TT patent/HRP20190227T1/hr unknown
- 2019-02-07 CY CY20191100163T patent/CY1121410T1/el unknown
- 2019-08-15 US US16/541,334 patent/US11019810B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-19 JP JP2020026122A patent/JP6875573B2/ja active Active
- 2020-11-12 IL IL278679A patent/IL278679B2/en unknown
- 2020-12-08 AU AU2020286187A patent/AU2020286187B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-22 JP JP2021072857A patent/JP7149370B2/ja active Active
- 2021-04-27 US US17/241,171 patent/US20210251201A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007520212A (ja) * | 2003-12-24 | 2007-07-26 | ジー2 インフラメイション ピーティーワイ エルティーディー | ヒトまたはヒト化C5aRをコードするポリヌクレオチドを含むトランスジェニック非ヒト哺乳動物 |
JP2011500005A (ja) * | 2007-10-11 | 2011-01-06 | ユニバーシティー ヘルス ネットワーク | ヒト造血幹細胞の生着を増加させるためのSIRPα−CD47相互作用の調節およびそのための化合物 |
WO2012040207A2 (en) * | 2010-09-20 | 2012-03-29 | Yale University | HUMAM SIRPAα TRANSGENIC ANIMALS AND THEIR METHODS OF USE |
US20130340105A1 (en) * | 2010-09-20 | 2013-12-19 | Yale University | Human SIRPAalpha Transgenic Animals and Their Methods of Use |
WO2013063556A1 (en) * | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Humanized il-6 and il-6 receptor |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
TILL STROWIG; ANTHONY RONGVAUX; CHOZHAVENDAN RATHINAM; ET AL: "TRANSGENIC EXPRESSION OF HUMAN SIGNAL REGULATORY PROTEIN ALPHA IN RAG2(-/-)GAMMA(-/-)(C) 以下備考", PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES, vol. VOL:108, NR:32, JPN5016009943, 9 August 2011 (2011-08-09), US, pages 13218 - 13223, ISSN: 0004197847 * |
VALENZUELA D M; MURPHY A J; FRENDEWEY D; ET AL: "HIGH-THROUGHPUT ENGINEERING OF THE MOUSE GENOME COUPLED WITH HIGH-RESOLUTION EXPRESSION ANALYSIS", NATURE BIOTECHNOLOGY, vol. VOL:21, NR:6, JPN5016009945, 2003, US, pages 652 - 659, ISSN: 0004197846 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6665269B2 (ja) | ヒト化シグナル調節タンパク質遺伝子を有する非ヒト動物 | |
AU2014321187A1 (en) | Non-human animals having a humanized signal-regulatory protein gene |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181213 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200116 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200123 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200219 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6665269 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |