JP2018536705A5

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Publication number: JP2018536705A5
Application number: JP2018541596A
Authority: JP
Filing date: 2016-11-04
Publication date: 2019-11-21
Anticipated expiration: 2036-11-04

Claims

以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物：

（式中：
Ｒ^１が、水素またはメトキシであり、ここで、メトキシが、１つまたは２つのフルオロで任意選択により置換され；
Ｘが、

であり；
Ｒ^２が、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり、ここで、メチル、メトキシ、およびエトキシがそれぞれ、１つ、２つ、または３つのフルオロで任意選択により置換され；
Ｙが、

であり；
Ｒ^３が、Ｈまたはメチルである）
またはその薬学的に許容できる塩。
Ｒ^１が水素であり；
Ｘが、

であり；
Ｒ^２が、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり、ここで、メチル、メトキシ、およびエトキシがそれぞれ、１つ、２つ、または３つのフルオロで任意選択により置換され；
Ｙが、

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１がメトキシであり；
Ｘが、

であり；
Ｙが、

であり；
Ｒ^３が、Ｈまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が水素であり；
Ｘが、

であり；
Ｙが、

であり；
Ｒ^３が、Ｈまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
４−［８−アミノ−３−［（１Ｓ）−１−（ブタ−２−イノイルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド；
４−［８−アミノ−３−［（２Ｓ）−１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−２−メトキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ベンズアミド；
４−［８−アミノ−３−［（１Ｓ）−１−［ブタ−２−イノイル（メチル）アミノ］エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド；
４−［８−アミノ−３−［（２Ｓ）−１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−２−メトキシ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンズアミド；
４−［８−アミノ−３−［（２Ｓ）−１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）ベンズアミド；
４−［８−アミノ−３−［（２Ｓ）−１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）ベンズアミド；
４−［８−アミノ−３−［（１Ｓ）−１−（ブタ−２−イノイルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）ベンズアミド；
４−［８−アミノ−３−［（１Ｓ）−１−（ブタ−２−イノイルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）ベンズアミド；
４−［８−アミノ−３−［（１Ｓ）−１−［ブタ−２−イノイル（メチル）アミノ］エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）ベンズアミド；
４−［８−アミノ−３−［（１Ｓ）−１−［ブタ−２−イノイル（メチル）アミノ］エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド；
４−［８−アミノ−３−［（１Ｓ）−１−［ブタ−２−イノイル（メチル）アミノ］エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）ベンズアミド；
４−［８−アミノ−３−［（１Ｓ）−１−［［（Ｅ）−４−メトキシブタ−２−エノイル］−メチル−アミノ］エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）ベンズアミド；
４−［８−アミノ−３−［（１Ｓ）−１−［［（Ｅ）−４−メトキシブタ−２−エノイル］アミノ］エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）ベンズアミド；
４−［８−アミノ−３−［（１Ｓ）−１−（ブタ−２−イノイルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ベンズアミド；
４−［８−アミノ−３−［（１Ｓ）−１−（ブタ−２−イノイルアミノ）エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−２−メトキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ベンズアミド；
４−［８−アミノ−３−［（１Ｓ）−１−［［（Ｅ）−４−メトキシブタ−２−エノイル］アミノ］エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）ベンズアミド；
４−［８−アミノ−３−［（１Ｓ）−１−［ブタ−２−イノイル（メチル）アミノ］エチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−２−メトキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンズアミド
からなる群から選択される化合物。
過剰増殖性疾患、炎症性疾患、免疫疾患、または自己免疫疾患の治療に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
前記過剰増殖性疾患、炎症性疾患、免疫疾患、または自己免疫疾患が、膀胱癌、頭頸部癌、膵管腺癌（ＰＤＡ）、膵臓癌、結腸癌、乳癌（mammary carcinoma）、乳癌（breast cancer）、線維肉腫、中皮腫、腎細胞癌、肺癌、胸腺腫、前立腺癌、大腸癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病、胸腺癌、脳腫瘍、扁平上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、網膜芽細胞腫、黒色腫、眼内黒色腫、口腔癌および口腔咽頭癌、胃癌（gastric cancer)、胃癌（stomach cancer）、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎臓癌（renal cancer）、腎臓癌（kidney cancer）、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連リンパ腫、カポジ肉腫、ウイルス誘導性癌、膠芽細胞腫、食道腫瘍、血液学的腫瘍、非小細胞肺癌、慢性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道腫瘍、濾胞中心リンパ腫、頭頸部腫瘍、Ｃ型肝炎ウイルス感染、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、転移性結腸癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、腎細胞癌、小細胞肺癌、ＩＶ期黒色腫、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、回腸嚢炎、脊椎関節炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性特発性関節炎、汗腺膿瘍、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、紅斑性狼瘡、およびループス腎炎からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
前記炎症性疾患、免疫疾患、または自己免疫疾患が、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、および強皮症などの皮膚疾患、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫および黒色腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、回腸嚢炎、脊椎関節炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性特発性関節炎、汗腺膿瘍、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、紅斑性狼瘡、ループス腎炎、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）関連疾患、自己抗体、免疫療法、アジソン病、自己免疫性多内分泌腺症候群１型（ＡＰＳ−１）、自己免疫性多内分泌腺症候群２型（ＡＰＳ−２）、グレーブス病、橋本甲状腺炎、多内分泌自己免疫、医原性自己免疫、特発性上皮小体機能低下症、白斑、およびループス腎炎からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
前記化合物が、前記固形腫瘍癌細胞と、マクロファージ、単球、肥満細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、骨髄由来免疫抑制細胞、制御性Ｂ細胞、好中球、樹枝状細胞、および線維芽細胞からなる群から選択される少なくとも１つの微小環境との間のシグナル伝達を阻害するのに有効である、請求項６に記載の化合物。
前記固形腫瘍癌が、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、頭頸部癌、および大腸癌からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
必要とする患者における過剰増殖性疾患、炎症性疾患、免疫疾患、または自己免疫疾患を治療するのに使用するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記過剰増殖性疾患が、膀胱癌、頭頸部癌、膵管腺癌（ＰＤＡ）、膵臓癌、結腸癌、乳癌（mammary carcinoma）、乳癌（breast cancer）、線維肉腫、中皮腫、腎細胞癌、肺癌、胸腺腫、前立腺癌、大腸癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病、胸腺癌、脳腫瘍、扁平上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、網膜芽細胞腫、黒色腫、眼内黒色腫、口腔癌および口腔咽頭癌、胃癌（gastric cancer)、胃癌（stomach cancer）、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎臓癌（renal cancer）、腎臓癌（kidney cancer）、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連リンパ腫、カポジ肉腫、ウイルス誘導性癌、膠芽細胞腫、食道腫瘍、血液学的腫瘍、非小細胞肺癌、慢性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道腫瘍、濾胞中心リンパ腫、頭頸部腫瘍、Ｃ型肝炎ウイルス感染、肝細胞癌、ホジキン病、転移性結腸癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、腎細胞癌、小細胞肺癌、およびＩＶ期黒色腫からなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
前記炎症性疾患、免疫疾患、または自己免疫疾患が、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、および強皮症などの皮膚疾患、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫および黒色腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、回腸嚢炎、脊椎関節炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性特発性関節炎、汗腺膿瘍、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、紅斑性狼瘡、ループス腎炎、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）関連疾患、自己抗体、免疫療法、アジソン病、自己免疫性多内分泌腺症候群１型（ＡＰＳ−１）、自己免疫性多内分泌腺症候群２型（ＡＰＳ−２）、グレーブス病、橋本甲状腺炎、多内分泌自己免疫、医原性自己免疫、特発性上皮小体機能低下症、白斑、およびループス腎炎からなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。