JP2018533947A5 - - Google Patents
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Claims (15)
- 一本鎖融合ポリペプチドを含むCD27受容体アゴニストタンパク質であって、
(i)第1の可溶性CD27Lドメイン、
(ii)第1のペプチドリンカー、
(iii)第2の可溶性CD27Lドメイン、
(iv)第2のペプチドリンカー、並びに
(v)第3の可溶性CD27Lドメイン、並びに
(vi)配列番号16及び19〜24からなる群から選択されるヒンジリンカー、並びに
(vii)抗体Fc断片を含み、
抗体Fc断片(vii)が配列番号13で示されるアミノ酸配列又は配列番号13のアミノ酸1〜217からなり、
第1及び第2のペプチドリンカー(ii)及び(iv)が、独立に、グリコシル化されていてもよいアスパラギン残基を任意選択で含む、3〜8個のアミノ酸の長さ、特に3、4、5、6、7又は8個のアミノ酸の長さを有し、好ましくは、グリシン/セリンリンカーであり、
可溶性CD27Lドメインのそれぞれがストークを含まないCD27受容体結合部位であり、
特には、抗体Fc断片(vii)がヒンジリンカー(vi)を介して第3のCD27Lドメイン(v)のC末端に融合している、
CD27受容体アゴニストタンパク質。 - ストークを含まない第2及び/若しくは第3の可溶性CD27Lドメインが、E51G、E51S、S117N、T119N、S137N、R144N、R138S、R138D、R179D及びD182Sから選択されるアミノ酸配列変異を含む、並びに/又は
可溶性CD27Lドメインのうちの少なくとも1つ、特に可溶性CD27Lドメイン(iii)及び(v)のうちの少なくとも1つが、配列番号1のヒトCD27Lのアミノ酸Glu51若しくはAsp56で開始するN末端配列を有する可溶性CD27Lドメインであり、Glu51が中性アミノ酸、例えばSer若しくはGlyで置き換えられていてもよく、例えば、可溶性CD27Lドメインのうちの少なくとも1つ、特に可溶性CD27Lドメイン(iii)及び(v)のうちの少なくとも1つが、
(a)Glu51〜Asp56及び
(b)(Gly/Ser)51〜Asp56
から選択されるN末端配列を有する可溶性CD27Lドメインである、請求項1に記載のCD27受容体アゴニストタンパク質。 - 可溶性CD27Lドメインが配列番号1のアミノ酸Pro193で終止し、及び/又は任意選択でW55、N63、R83、R122、R138、R144、H123、H124、H148、N170、R179、D182、E183の位置に又は前記位置の2つ以上に変異を含み、特には、少なくとも可溶性CD27Lドメイン(iii)が配列番号1のPro193で終止している、請求項2に記載のCD27受容体アゴニストタンパク質。
- 可溶性CD27Lドメイン(i)、(iii)及び(v)が配列番号1のヒトCD27Lのアミノ酸Glu51〜Pro193からなる、請求項2又は3に記載のCD27受容体アゴニストタンパク質。
- 可溶性CD27Lドメイン(i)、(iii)及び(v)の1つ又は複数がAsn63及び/又はAsn170のアスパラギン酸、セリン又はグリシンへの変換を含み、特には、アスパルテート変換N63[D,S,G]及び/又はN170[D,S,G]が可溶性CD27Lドメイン(iii)及び(v)に限られている、請求項1から4のいずれか一項に記載のCD27受容体アゴニストタンパク質。
- 第1及び第2のペプチドリンカー(ii)及び(iv)が配列番号2のアミノ酸配列からなる、請求項1から5のいずれか一項に記載のCD27受容体アゴニストタンパク質。
- 例えば配列番号17のN末端シグナルペプチドドメインを更に含む、プロテアーゼ切断部位を含んでもよい、並びに/又は、認識/精製ドメイン、例えば配列番号18のStrep-tagを含んでもよい及び/若しくはこれに連結されていてもよいC末端要素を更に含む、請求項1から6のいずれか一項に記載のCD27受容体アゴニストタンパク質。
- 配列番号15、配列番号25〜35及び/又は配列番号43〜47のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のCD27受容体アゴニストタンパク質。
- CD27受容体アゴニストタンパク質が、それぞれが配列番号27、29〜35及び/又は43〜47で示されるアミノ酸配列を有する2つのポリペプチドを含み、
特には、2つのポリペプチドが
a)配列番号27、29、30、35の457位、463位及び466位、又は
b)配列番号31、43、47の453位、459位及び462位、又は
c)配列番号32の450位、456位及び459位、又は
d)配列番号33の436位、442位及び445位、又は
e)配列番号34の454位、460位及び463位、又は
f)配列番号44、46の442位、448位及び451位、又は
g)配列番号45の438位、444位及び447位
に形成された3つの鎖間ジスルフィド結合によって共有結合で連結されており、
好ましくは、CD27受容体アゴニストタンパク質が、配列番号27、29、30、34、35のN149及びN300、又は配列番号31、32、43、47のN149、又は配列番号33のN145、又は配列番号44、46のN144及びN290、又は配列番号45のN144のリストから選択される1つ又は複数のNグリコシル化アスパラギン残基を含む、
請求項1から8のいずれか一項に記載のCD27受容体アゴニストタンパク質。 - ポリペプチドが更に翻訳後修飾されており、好ましくは、翻訳後修飾がN末端グルタミンのピログルタメートへの修飾を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCD27受容体アゴニストタンパク質。
- 好ましくは発現制御配列に作動可能に連結された、請求項1〜10のいずれか一項に記載のCD27受容体アゴニストタンパク質をコードする核酸分子。
- 請求項11に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
- 請求項11に記載の核酸分子又は請求項12に記載のベクターで形質転換された又はトランスフェクトされた細胞又は非ヒト生命体であって、細胞が例えば原核細胞又は真核細胞、好ましくは哺乳類細胞、又はより好ましくはヒト細胞若しくはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、細胞又は非ヒト生命体。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載のCD27受容体アゴニストタンパク質、請求項11に記載の核酸分子、又は請求項12に記載のベクターを活性薬剤として含み、任意選択で、1つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤及び/又はアジュバントを更に含む、医薬組成物又は診断用組成物。
- 治療、より詳細には、腫瘍等の増殖性障害、例えば固形又はリンパ腫瘍、感染症、炎症性疾患、代謝性疾患、自己免疫障害、例えばリウマトイド及び/又は関節炎疾患、退行性疾患、例えば多発性硬化症等の神経退行性疾患、アポトーシス関連疾患並びに移植拒絶反応から選択される、CD27Lの機能不全によって引き起こされる、これに関連する、及び/又はこれに付随する障害の予防及び/又は処置において用いるための、請求項14に記載の医薬組成物。
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