JP2019500850A5 - - Google Patents
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Claims (15)
- 一本鎖融合ポリペプチドを含むCD137受容体アゴニストタンパク質であって、
(i)第1の可溶性CD137Lドメイン、
(ii)第1のペプチドリンカー、
(iii)第2の可溶性CD137Lドメイン、
(iv)第2のペプチドリンカー、並びに
(v)第3の可溶性CD137Lドメイン、並びに
(vi)配列番号16及び19〜24からなる群から選択されるヒンジリンカー、並びに
(vii)抗体Fc断片を含み、
抗体Fc断片(vii)が配列番号13で示されるアミノ酸配列又は配列番号13のアミノ酸1〜217からなり、
抗体Fc断片(vii)がヒンジリンカー(vi)を介して第3のCD137Lドメイン(v)のC末端に融合しており、
ドメイン(i)、(iii)及び(v)がストークを含まないCD137Lドメインである、
CD137受容体アゴニストタンパク質。 - ストークを含まない第2及び/又は第3の可溶性CD137Lドメインが、アミノ酸配列変異を含む、請求項1に記載のCD137受容体アゴニストタンパク質。
- 可溶性CD137Lドメインのうちの少なくとも1つ、特に可溶性CD137Lドメイン(iii)及び(v)のうちの少なくとも1つが、配列番号1のヒトCD137Lのアミノ酸D86又はR88又はQ89又はG90で開始するN末端配列を有する可溶性CD137Lドメインであり、D86又はR88又はQ89が中性アミノ酸、例えばSer又はGlyで置き換えられていてもよく、
好ましくは、可溶性CD137Lドメインのうちの少なくとも1つ、特に可溶性CD137Lドメイン(iii)及び(v)のうちの少なくとも1つが、
(a)D86〜G90及び
(b)(Gly/Ser)89〜G90
から選択されるN末端配列を有する可溶性CD137Lドメインである、
請求項1又は2に記載のCD137受容体アゴニストタンパク質。 - 可溶性CD137Lドメインが配列番号1のアミノ酸E254で終止し、及び/又は任意選択でD86、L87、R88、Q89、D112、V118、A154、A174、A176、A188、T241の位置に又は前記位置の2つ以上に変異を含み、
特には、少なくとも可溶性CD137Lドメイン(iii)が、V240又はT241又はE243で終止する、C末端が短縮されたCD137Lドメインであり、
例えば、可溶性CD137Lドメイン(i)、(iii)及び(v)が配列番号1のヒトCD137Lのアミノ酸89〜240からなる、
請求項3に記載のCD137受容体アゴニストタンパク質。 - 第1及び第2のペプチドリンカー(ii)及び(iv)が、独立に、グリコシル化されていてもよいアスパラギン残基を任意選択で含む、3〜8個のアミノ酸の長さ、特に3、4、5、6、7又は8個のアミノ酸の長さを有し、好ましくは、グリシン/セリンリンカーであり、
例えば、第1及び第2のペプチドリンカー(ii)及び(iv)が配列番号2のアミノ酸配列からなる、
請求項1から4のいずれか一項に記載のCD137受容体アゴニストタンパク質。 - 例えば配列番号17のN末端シグナルペプチドドメインを更に含む、プロテアーゼ切断部位を含んでもよい、並びに/又は、認識/精製ドメイン、例えば配列番号18のStrep-tagを含み及び/若しくはこれに連結されていてもよいC末端要素を更に含む、請求項1から5のいずれか一項に記載のCD137受容体アゴニストタンパク質。
- 配列番号15及び25〜35のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載のCD137受容体アゴニストタンパク質。
- それぞれが配列番号27、29、30、32、33、34又は35で示されるアミノ酸配列を有する2つのポリペプチドを含み、
好ましくは、2つのポリペプチドが
a)配列番号27、29、30、32、35の484位、490位及び493位、又は
b)配列番号30の489位、490位及び493位、又は
c)配列番号31の493位、489位及び502位、又は
d)配列番号33若しくは34の487位、493位及び496位
に形成された3つの鎖間ジスルフィド結合によって共有結合で連結されている、
請求項1から7のいずれか一項に記載のCD137受容体アゴニストタンパク質。 - 配列番号27、29のN158及びN318、又は配列番号30、31のN161及びN324、又は配列番号33、34のN159及びN320、並びに配列番号35のN86、N158、N246、N318及びN406のリストから選択される1つ又は複数のNグリコシル化アスパラギン残基を含む、請求項8に記載のCD137受容体アゴニストタンパク質。
- ポリペプチドが更に翻訳後修飾されており、特には、翻訳後修飾がN末端グルタミンのピログルタメートへの修飾を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のCD137受容体アゴニストタンパク質。
- 好ましくは発現制御配列に作動可能に連結された、請求項1〜10のいずれか一項に記載のCD137受容体アゴニストタンパク質をコードする核酸分子。
- 請求項11に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
- 請求項11に記載の核酸分子又は請求項12に記載のベクターで形質転換された又はトランスフェクトされた細胞又は非ヒト生命体であって、細胞が例えば原核細胞又は真核細胞、好ましくは哺乳類細胞、又はより好ましくはヒト細胞若しくはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、細胞又は非ヒト生命体。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載のCD137受容体アゴニストタンパク質、請求項11に記載の核酸分子、又は請求項12に記載のベクターを活性薬剤として含み、任意選択で、1つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤及び/又はアジュバントを更に含む、医薬組成物又は診断用組成物。
- 治療、より詳細にはCD137Lの機能不全によって引き起こされる、これに関連する、及び/又はこれに付随する障害、特に腫瘍等の増殖性障害、例えば固形又はリンパ腫瘍、感染症、炎症性疾患、代謝性疾患、自己免疫障害、例えばリウマトイド及び/又は関節炎疾患、退行性疾患、例えば多発性硬化症等の神経退行性疾患、アポトーシス関連疾患又は移植拒絶反応の予防及び/又は処置において用いるための、請求項14に記載の医薬組成物。
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