JP2018527389A5 - - Google Patents
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Description
ＯＣＡは、非アルコール性脂肪性肝炎などの良性の障害を有する患者を処置するために専ら使用されてきた［ＮｅｕｓｃｈｗａｎｄｅｒＴｅｔｒｉ ２０１４］。しかしながら、肝臓増殖に対するＯＣＡの効果から利益を得るであろう患者の大部分は、肝胆道悪性疾患に罹患している。増殖性の介入はすべて、ＰＶＥについて以前に実証されたように、副作用として腫瘍進行を誘発する危険性をもたらす［Ｈｏｅｋｓｔｒａ ２０１２ｂ；Ｓｉｍｏｎｅａｕ ２０１５；Ｋｏｋｕｄｏ ２００１］。悪性疾患に対するＯＣＡの可能性として考えられる効果は、癌のタイプによって異なり得る。一方で、ＦＸＲ標的Ｆｇｆ１５は、ＦＧＦＲ４陽性肝細胞癌の増殖を促進するように思われる［Ｈｏ ２００９］。他方で、ＦＸＲは、ＰＨＣ［Ｄａｉ ２０１１］および結腸直腸癌［Ｍｏｄｉｃａ ２００８］の増殖を抑制する。予備的な安全性についての研究により、２年間の高用量の処置（２５ｍｇ／ｋｇ）がマウスにおいて悪性転換に至らないことが示されている（Ａｄｏｒｉｎｉ Ｌ．，Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
低下した肝機能を有する対象の肝臓の再生を加速するか、促進するか、または増加させる方法であって、治療有効量の式（Ａ）：
の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、式中、
Ｒ １ が水素またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ５ 、およびＲ ６ がそれぞれに独立して水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ ４ がＣＯ ２ Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ｍ ＳＯ ３ Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯ ２ Ｈ、またはＯＳＯ ３ Ｈであり、および
ｍおよびｎがそれぞれに独立して１、２、または３である、方法。
(項目２)
Ｒ ４ がＣＯ ２ ＨまたはＯＳＯ ３ Ｈである、項目１に記載の方法。
(項目３)
Ｒ １ がメチル、エチル、またはプロピルであり、およびＲ ５ およびＲ ６ がそれぞれ水素である、項目１または２に記載の方法。
(項目４)
Ｒ ２ が水素であり、およびＲ ３ がヒドロキシルである、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
(項目５)
前記化合物が、
またはその薬学的に許容される塩である、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
(項目６)
前記化合物が、
またはその薬学的に許容される塩である、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
(項目７)
前記化合物が薬学的に許容される塩である、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
(項目８)
前記塩がナトリウム塩またはトリエチルアンモニウム塩である、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
(項目９)
前記対象が移植された肝臓を有する、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０)
前記対象が切除された肝臓を有する、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１)
前記低下した肝機能が外科的手術、疾患、病的な状態、または損傷の結果である、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２)
前記低下した肝機能が外科的手術の結果である、項目１１に記載の方法。
(項目１３)
前記外科的手術が肝動脈塞栓術または門脈操作である、項目１２に記載の方法。
(項目１４)
前記外科的手術が部分肝切除術である、項目１２に記載の方法。
(項目１５)
前記化合物が前記外科的手術前もしくはその後にまたは組み合わせて投与される、項目１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１６)
前記低下した肝機能が、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬剤誘導性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、経静脈栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌異常増殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、肝臓移植片関連移植片対宿主病、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、およびアルファ１−アンチトリプシン欠損症から選択される疾患または病的な状態の結果である、項目１１に記載の方法。
(項目１７)
前記低下した肝機能が、肝細胞癌、肝内悪性疾患、および肝外悪性疾患から選択される疾患または状態の結果である、項目１１に記載の方法。
(項目１８)
前記低下した肝機能が、薬剤誘発性の損傷または身体的な損傷から選択される損傷の結果である、項目１１に記載の方法。
(項目１９)
低下した肝機能を有する対象の肝容量を増加させる方法であって、治療有効量の式（Ａ）：
の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、式中、
Ｒ １ が水素またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ５ 、およびＲ ６ がそれぞれに独立して水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ ４ がＣＯ ２ Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ｍ ＳＯ ３ Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯ ２ Ｈ、またはＯＳＯ ３ Ｈであり、および
ｍおよびｎがそれぞれに独立して１、２、または３である、方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
低下した肝機能を有する対象の肝臓の再生を加速するか、促進するか、または増加させる方法であって、治療有効量の式（Ａ）：
の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、式中、
Ｒ １ が水素またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ５ 、およびＲ ６ がそれぞれに独立して水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ ４ がＣＯ ２ Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ｍ ＳＯ ３ Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯ ２ Ｈ、またはＯＳＯ ３ Ｈであり、および
ｍおよびｎがそれぞれに独立して１、２、または３である、方法。
(項目２)
Ｒ ４ がＣＯ ２ ＨまたはＯＳＯ ３ Ｈである、項目１に記載の方法。
(項目３)
Ｒ １ がメチル、エチル、またはプロピルであり、およびＲ ５ およびＲ ６ がそれぞれ水素である、項目１または２に記載の方法。
(項目４)
Ｒ ２ が水素であり、およびＲ ３ がヒドロキシルである、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
(項目５)
前記化合物が、
またはその薬学的に許容される塩である、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
(項目６)
前記化合物が、
またはその薬学的に許容される塩である、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
(項目７)
前記化合物が薬学的に許容される塩である、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
(項目８)
前記塩がナトリウム塩またはトリエチルアンモニウム塩である、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
(項目９)
前記対象が移植された肝臓を有する、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０)
前記対象が切除された肝臓を有する、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１)
前記低下した肝機能が外科的手術、疾患、病的な状態、または損傷の結果である、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２)
前記低下した肝機能が外科的手術の結果である、項目１１に記載の方法。
(項目１３)
前記外科的手術が肝動脈塞栓術または門脈操作である、項目１２に記載の方法。
(項目１４)
前記外科的手術が部分肝切除術である、項目１２に記載の方法。
(項目１５)
前記化合物が前記外科的手術前もしくはその後にまたは組み合わせて投与される、項目１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１６)
前記低下した肝機能が、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬剤誘導性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、経静脈栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌異常増殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、肝臓移植片関連移植片対宿主病、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、およびアルファ１−アンチトリプシン欠損症から選択される疾患または病的な状態の結果である、項目１１に記載の方法。
(項目１７)
前記低下した肝機能が、肝細胞癌、肝内悪性疾患、および肝外悪性疾患から選択される疾患または状態の結果である、項目１１に記載の方法。
(項目１８)
前記低下した肝機能が、薬剤誘発性の損傷または身体的な損傷から選択される損傷の結果である、項目１１に記載の方法。
(項目１９)
低下した肝機能を有する対象の肝容量を増加させる方法であって、治療有効量の式（Ａ）：
の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、式中、
Ｒ １ が水素またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ５ 、およびＲ ６ がそれぞれに独立して水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ ４ がＣＯ ２ Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ｍ ＳＯ ３ Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯ ２ Ｈ、またはＯＳＯ ３ Ｈであり、および
ｍおよびｎがそれぞれに独立して１、２、または３である、方法。
Claims (19)
- 低下した肝機能を有する対象の肝臓の再生を加速するか、促進するか、または増加させるための組成物であって、式（Ａ）：
Ｒ１が水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれに独立して水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ４がＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、またはＯＳＯ３Ｈであり、および
ｍおよびｎがそれぞれに独立して１、２、または３である、組成物。 - Ｒ４がＣＯ２ＨまたはＯＳＯ３Ｈである、請求項１に記載の組成物。
- Ｒ１がメチル、エチル、またはプロピルであり、およびＲ５およびＲ６がそれぞれ水素である、請求項１または２に記載の組成物。
- Ｒ２が水素であり、およびＲ３がヒドロキシルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記塩がナトリウム塩またはトリエチルアンモニウム塩である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が移植された肝臓を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が切除された肝臓を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記低下した肝機能が外科的手術、疾患、病的な状態、または損傷の結果である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記低下した肝機能が外科的手術の結果である、請求項１１に記載の組成物。
- 前記外科的手術が肝動脈塞栓術または門脈操作である、請求項１２に記載の組成物。
- 前記外科的手術が部分肝切除術である、請求項１２に記載の組成物。
- 前記組成物が前記外科的手術前もしくはその後にまたは組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記低下した肝機能が、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬剤誘導性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、経静脈栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌異常増殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、肝臓移植片関連移植片対宿主病、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、およびアルファ１−アンチトリプシン欠損症から選択される疾患または病的な状態の結果である、請求項１１に記載の組成物。
- 前記低下した肝機能が、肝細胞癌、肝内悪性疾患、および肝外悪性疾患から選択される疾患または状態の結果である、請求項１１に記載の組成物。
- 前記低下した肝機能が、薬剤誘発性の損傷または身体的な損傷から選択される損傷の結果である、請求項１１に記載の組成物。
- 低下した肝機能を有する対象の肝容量を増加させるための組成物であって、式（Ａ）：
Ｒ１が水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれに独立して水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ４がＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＳＯ３Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、またはＯＳＯ３Ｈであり、および
ｍおよびｎがそれぞれに独立して１、２、または３である、組成物。
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