JP2018527330A5

JP2018527330A5 -

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Publication number: JP2018527330A5
Application number: JP2018504650A
Authority: JP
Filing date: 2016-07-29
Publication date: 2019-03-07

Description

[本発明1001]
個体における線維症を処置する方法であって、インスリン調節性アミノペプチダーゼ（ＩＲＡＰ）のインヒビタを投与することを含み、それによって、線維症を処置する方法。
[本発明1002]
前記個体は、線維症を患っていると同定される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
線維症の、少なくとも1つの臨床的にまたは生化学的に観察可能な特性の進行を遅らせることによって、線維症を処置する、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
線維症の、少なくとも1つの臨床的にまたは生化学的に観察可能な特性を逆転することによって、線維症を処置する、本発明1001または1002の方法。
[本発明1005]
臨床的にまたは生化学的に観察可能な特性は、臓器機能障害、瘢痕化、正常な細胞外マトリックスバランスの変化、コラーゲン沈着の増大、筋線維芽細胞への線維芽細胞の分化、マトリックスメタロプロテイナーゼレベルの下降、マトリックスメタロプロテイナーゼの組織インヒビタレベルの上昇、Ｉ型プロコラーゲンのＮ末端プロペプチドもしくはＣ末端プロペプチド（ＰＩＮＰまたはＰＩＣＰ）どちらかのレベルの上昇、Ｉ型コラーゲンのＣ末端テロペプチド（ＣＴＰまたはＣＩＴＰ）のレベルの下降、コラーゲン沈着の増大、または種々の非侵襲性の撮像技術によって測定される心機能障害、ならびに、タンパク尿およびアルブミン尿の増大によって測定される腎機能障害、糸球体濾過速度の低下、血漿クレアチニンレベルの倍増のうちのいずれか1つを含む、本発明1003または1004の方法。
[本発明1006]
コラーゲンは、1型コラーゲンα1の前駆体または成熟形態である、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記線維症は、年齢起因性である、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記線維症は、ストレス起因性または損傷起因性である、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記線維症は、高血圧性心疾患、高血圧心筋症もしくは心不全、または、糖尿病を伴うもしくは伴わない腎症、または、基礎心血管疾患を伴うもしくは伴わない、線維化反応を包含してもよい他のストレス起因性もしくは損傷起因性の心血管後遺症を伴う、本発明1008の方法。
[本発明1010]
線維症を患う個体を同定する工程をさらに含む、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記線維症は、心線維症、肝線維症、腎線維症、血管線維症、肺線維症、および真皮線維症からなる群より選択される、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記線維症は、心線維症である、本発明1011の方法。
[本発明1013]
前記線維症は、腎線維症である、本発明1011の方法。
[本発明1014]
前記線維症は、肝線維症である、本発明1011の方法。
[本発明1015]
前記線維症は、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）である、本発明1014の方法。
[本発明1016]
ＩＲＡＰの前記インヒビタは、ＩＲＡＰの酵素活性を直接的にまたは間接的に阻害する、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
ＩＲＡＰのインヒビタは、ＩＲＡＰの酵素活性を直接的に阻害する、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記インヒビタは、ＩＲＡＰに結合する、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記インヒビタは、ＩＲＡＰの活性部位に結合する、本発明1017または1018の方法。
[本発明1020]
ＩＲＡＰの前記インヒビタは、ＩＲＡＰへの結合について、ＩＲＡＰの基質と競合する、本発明1017または1018の方法。
[本発明1021]
ＩＲＡＰの前記インヒビタは、アミノペプチダーゼ活性または基質分解のアッセイによって決定される、1ｍＭ未満、好ましくは100μＭ未満、より好ましくは10μＭ未満のＫ _ｉ値を示す、本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
アミノペプチダーゼ活性の前記アッセイは、蛍光性製品MCAの放出によって監視される合成基質Ｌ−ロイシン7−アミド−4−メチルクマリンヒドロクロリド（Ｌｅｕ−ＭＣＡ）の加水分解を含む、本発明1021の方法。
[本発明1023]
基質分解の前記アッセイは、ペプチド基質ＣＹＦＱＮＣＰＲＧまたはＹＧＧＦＬの分解である、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記インヒビタは、小分子、抗体、およびペプチドからなる群より選択される、本発明1001〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記インヒビタは、干渉ＲＮＡである、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記インヒビタは、式（Ｉ）

（式中、
Ａは、
アリール、ヘテロアリールカルボシクリル、もしくはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、Ｒ ¹ がＮＨＣＯＲ ₈ である場合、置換されていてもよく；
または、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1，8−ナフチリジル、フタラジニル、もしくはプテリジニルであり、これらはそれぞれ、Ｒ ¹ がＮＲ ₇ Ｒ ₈ 、ＮＨＣＯＲ ₈ 、Ｎ（ＣＯＲ ₈ ） ₂ 、Ｎ（ＣＯＲ ₇ ）（ＣＯＲ ₈ ）、Ｎ＝ＣＨＯＲ ₈ 、もしくはＮ＝ＣＨＲ ₈ である場合、置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ’、またはＳであり、Ｒ’は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいカルボシクリル、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ ₇ およびＲ ₈ は、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールから選択され、またはＲ ₇ およびＲ ₈ は、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよい3〜8員環を形成しており；
Ｒ ² は、ＣＮ、ＣＯ ₂ Ｒ ⁹ 、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｏ）Ｒ ⁹ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ ⁹ 、またはＣ（Ｏ）ＮＲ ⁹ Ｒ ¹⁰ であり、Ｒ ⁹ およびＲ ¹⁰ は、独立して、それぞれ置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、および水素から選択され；またはＲ ⁹ およびＲ ¹⁰ は、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよい3〜8員環を形成しており；
Ｒ ₃ 〜Ｒ ₆ は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミノ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、メチレンジオキシ、アミド、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボシクリルチオ、アシルチオ、およびアジドから選択され、これらはそれぞれ、適切な場合には置換されていてもよく、または、任意の2つの隣接するＲ ₃ 〜Ｒ ₆ は、これらが結合する原子と共に、置換されていてもよい3〜8員環を形成しており；かつ
Ｙは、水素またはＣ _1〜10 アルキルである）
に従う構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1027]
Ａは、Ｒ ¹ がＮＨＣＯＲ ₈ である場合、置換されていてもよいヘテロアリールである、本発明1026の方法。
[本発明1028]
Ａはピリジニルである、本発明1026または1027の方法。
[本発明1029]
ＸはＯである、本発明1026〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
Ｒ ² はＣＯ ₂ Ｒ ⁹ である、本発明1026〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
Ｒ ₅ はヒドロキシルである、本発明1026〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記インヒビタは、構造

を有する、本発明1026〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記インヒビタは、式（ＩＩ）

（式中、
Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキルから選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ _ＡおよびＲ _Ｂは、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され；
Ｒ ₁ は、ＣＮまたはＣＯ ₂ Ｒ _Ｃから選択され；
Ｒ ₂ は、ＣＯ ₂ Ｒ _Ｃおよびアシルから選択され；
Ｒ ₃ は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキルから選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよく；または
Ｒ ₂ およびＲ ₃ は共に、5〜6員の飽和ケト炭素環

を形成しており、
式中、ｎは、1もしくは2であり；
前記環は、Ｃ _1〜6 アルキルによって1回もしくは複数回置換されていてもよく；または
Ｒ ₂ およびＲ ₃ は共に、5員ラクトン環（ａ）もしくは6員ラクトン環（ｂ）

を形成しており、
式中、

は、任意選択の二重結合であり、Ｒ’はアルキルであり、
Ｒ _Ｃは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキルから選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよい）
に従う構造、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有する、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1034]
Ａは、置換されていてもよいアリールである、本発明1033の方法。
[本発明1035]
Ａは、−ＣＯＯＨで置換されているアリール、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグである、本発明1033または1034の方法。
[本発明1036]
Ａは、−ＣＯ ₂ ⁻ ＮＨ ₄ ^＋で置換されているアリールである、本発明1035の方法。
[本発明1037]
Ｒ ₁ はＣＮである、本発明1033〜1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
Ｒ ₂ はアシルである、本発明1033〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記インヒビタは、構造

を有する、本発明1033〜1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記インヒビタは、式（ＩＩＩ）

（式中、
Ｒ ₁ は、ＨまたはＣＨ ₂ ＣＯＯＨであり；
ｎは、0または1であり；
ｍは、1または2であり；
Ｗは、ＣＨまたはＮである）
に従う構造、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有する、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記インヒビタは、構造

を有する、本発明1040の方法。
[本発明1042]
前記インヒビタは、以下の配列：
Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ、
ｃ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ］−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ、および
ｃ［Ｈｃｙ−Ｔｙｒ−Ｈｃｙ］−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
のいずれか1つに従う構造を有する、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1043]
前記インヒビタは、以下に従う構造

を有する、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
本発明の更なる態様、および先の段落に記載される態様の更なる実施形態が、添付の図面を参照して、例示的に説明される以下の記載から明らかとなろう。

Claims

個体における線維症を処置する方法であって、インスリン調節性アミノペプチダーゼ（ＩＲＡＰ）のインヒビタを投与することを含み、それによって、線維症を処置する方法。
前記個体は、線維症を患っていると同定される、請求項１に記載の方法。
線維症の、少なくとも１つの臨床的にもしくは生化学的に観察可能な特性の進行を遅らせることまたは該特性を逆転することによって、線維症を処置する、請求項１に記載の方法。
臨床的にまたは生化学的に観察可能な特性は、臓器機能障害、瘢痕化、正常な細胞外マトリックスバランスの変化、コラーゲン沈着の増大、筋線維芽細胞への線維芽細胞の分化、マトリックスメタロプロテイナーゼレベルの下降、マトリックスメタロプロテイナーゼの組織インヒビタレベルの上昇、Ｉ型プロコラーゲンのＮ末端プロペプチドもしくはＣ末端プロペプチド（ＰＩＮＰまたはＰＩＣＰ）どちらかのレベルの上昇、Ｉ型コラーゲンのＣ末端テロペプチド（ＣＴＰまたはＣＩＴＰ）のレベルの下降、種々の非侵襲性の撮像技術によって測定されるコラーゲン沈着増大または心機能障害、ならびに、タンパク尿およびアルブミン尿の増大によって測定される腎機能障害、糸球体濾過速度の低下、血漿クレアチニンレベルの倍増のうちのいずれか１つを含む、請求項３に記載の方法。
コラーゲンは、１型コラーゲンα１の前駆体または成熟形態である、請求項４に記載の方法。
前記線維症は、年齢起因性である、請求項１に記載の方法。
前記線維症は、ストレス起因性または損傷起因性である、請求項１に記載の方法。
前記線維症は、高血圧性心疾患、高血圧心筋症もしくは心不全、または、糖尿病を伴うもしくは伴わない腎症、または、基礎心血管疾患を伴うもしくは伴わない、線維化反応を包含してもよい他のストレス起因性もしくは損傷起因性の心血管後遺症を伴う、請求項７に記載の方法。
前記線維症は、心線維症、肝線維症、腎線維症、血管線維症、肺線維症、および真皮線維症からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
前記線維症は、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項９に記載の方法。
ＩＲＡＰの前記インヒビタは、ＩＲＡＰの酵素活性を直接的に阻害する、請求項１に記載の方法。
（ｉ）前記インヒビタは、ＩＲＡＰに結合するか、
（ｉｉ）ＩＲＡＰの活性部位に結合するか、または
（ｉｉｉ）ＩＲＡＰへの結合について、ＩＲＡＰの基質と競合する、
請求項１１に記載の方法。
ＩＲＡＰの前記インヒビタは、アミノペプチダーゼ活性または基質分解のアッセイによって決定される、１ｍＭ未満のＫ_ｉ値を示し、
アミノペプチダーゼ活性のアッセイは、蛍光産物MCAの放出によって監視される合成基質Ｌ−ロイシン７−アミド−４−メチルクマリンヒドロクロリド（Ｌｅｕ−ＭＣＡ）の加水分解を含み、
基質分解のアッセイは、ペプチド基質ＣＹＦＱＮＣＰＲＧまたはＹＧＧＦＬの分解である、
請求項１に記載の方法。
前記インヒビタは、小分子、抗体、およびペプチドからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
前記インヒビタは、干渉ＲＮＡである、請求項１に記載の方法。
前記インヒビタは、式（Ｉ）

（式中、
Ａは、
アリール、ヘテロアリールカルボシクリル、もしくはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、Ｒ^１がＮＨＣＯＲ_８である場合、置換されていてもよく；
または、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジル、フタラジニル、もしくはプテリジニルであり、これらはそれぞれ、Ｒ^１がＮＲ_７Ｒ_８、ＮＨＣＯＲ_８、Ｎ（ＣＯＲ_８）_２、Ｎ（ＣＯＲ_７）（ＣＯＲ_８）、Ｎ＝ＣＨＯＲ_８、もしくはＮ＝ＣＨＲ_８である場合、置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ’、またはＳであり、Ｒ’は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいカルボシクリル、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールから選択され、またはＲ_７およびＲ_８は、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよい３〜８員環を形成しており；
Ｒ^２は、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^９、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｏ）Ｒ^９、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、またはＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０であり、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、それぞれ置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、および水素から選択され；またはＲ^９およびＲ^１０は、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよい３〜８員環を形成しており；
Ｒ_３〜Ｒ_６は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミノ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、メチレンジオキシ、アミド、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボシクリルチオ、アシルチオ、およびアジドから選択され、これらはそれぞれ、適切な場合には置換されていてもよく、または、任意の２つの隣接するＲ_３〜Ｒ_６は、これらが結合する原子と共に、置換されていてもよい３〜８員環を形成しており；かつ
Ｙは、水素またはＣ_１〜１０アルキルである）
に従う構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する、請求項１に記載の方法。
前記インヒビタは、構造

を有する、請求項１６に記載の方法。
前記インヒビタは、式（ＩＩ）

（式中、
Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキルから選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され；
Ｒ_１は、ＣＮまたはＣＯ_２Ｒ_Ｃから選択され；
Ｒ_２は、ＣＯ_２Ｒ_Ｃおよびアシルから選択され；
Ｒ_３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキルから選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよく；または
Ｒ_２およびＲ_３は共に、５〜６員の飽和ケト炭素環

を形成しており、
式中、ｎは、１もしくは２であり；
前記環は、Ｃ_１〜６アルキルによって１回もしくは複数回置換されていてもよく；または
Ｒ_２およびＲ_３は共に、５員ラクトン環（ａ）もしくは６員ラクトン環（ｂ）

を形成しており、
式中、

は、任意選択の二重結合であり、Ｒ’はアルキルであり、
Ｒ_Ｃは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキルから選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよい）
に従う構造、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有する、請求項１に記載の方法。
前記インヒビタは、構造

を有する、請求項１８に記載の方法。
前記インヒビタは、式（ＩＩＩ）

（式中、
Ｒ_１は、ＨまたはＣＨ_２ＣＯＯＨであり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２であり；
Ｗは、ＣＨまたはＮである）
に従う構造、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有する、請求項１に記載の方法。
前記インヒビタは、構造

を有する、請求項２０に記載の方法。
前記インヒビタは、以下の配列：
Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ、
ｃ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ］−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ、および
ｃ［Ｈｃｙ−Ｔｙｒ−Ｈｃｙ］−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
のいずれか１つに従う構造を有する、請求項１に記載の方法。
前記インヒビタは、以下に従う構造

を有する、請求項１に記載の方法。