JP2018526976A - 第xi因子抗体および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
血栓症とは、血栓性素因または凝固亢進状態として公知の遺伝性危険因子と、後天性危険因子との組合せに後続する、血管内部の血栓形成を指す。血管壁の損傷、うっ血、血小板の反応性の増大、および凝血因子の活性化は、血栓症の根源的な特色のうちの一部である。血栓症は、静脈循環および動脈循環のいずれにおいても生じる可能性があり、深部静脈血栓症(DVT)、肺塞栓症、および脳卒中の発症を結果としてもたらしうる。動脈系内で血栓が生じると、下流で虚血症が生じることから、急性冠動脈症候群(ACS)、虚血性脳卒中、および急性下肢虚血症がもたらされうる。静脈系内の血栓形成は、深部静脈血栓症、肺塞栓症、および慢性血栓塞栓性肺高血圧症をもたらすことが典型的である。凝血はまた、心房細動(AF)を伴う患者の左心耳内でも形成される可能性があり、脱離した血栓は、重篤となる可能性のある合併症、すなわち、血栓塞栓性脳卒中および全身性塞栓症を結果としてもたらしうる。低分子量ヘパリン(LMWH)、トロンビンインヒビター、および第Xa因子(FXa)インヒビターを含む、現在利用可能な抗血栓薬は全て、著明な出血の危険性と関連する(Weitz J.I. (2010) Thromb. Haemost. 103, 62)。止血に影響を及ぼさず、したがって、出血合併症を結果としてもたらさない抗血栓剤の開発が、強く所望される。
本発明は、ヒトの第XI凝固因子およびXIa(活性化型第XI因子)(以下、場合によって、「FXI」、「FXIa」、および類似の用語で称する)に結合するモノクローナル抗体、およびこれを含む医薬組成物、およびこれを投与するステップを含む処置方法に関する。血栓症または血栓塞栓性疾患/障害(例えば、血栓性脳卒中、心房細動、心房細動における脳卒中の防止(SPAF)、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、肺塞栓症、急性冠動脈症候群(ACS)、虚血性脳卒中、急性下肢虚血症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、全身性塞栓症)の防止および処置において効果的であるが、出血の危険性を保有しないか、または最小限の出血の危険性を保有するに過ぎない抗血栓剤を開発すれば、満たされていない大きな医療上の必要が満たされるであろう。
(i)例えば、それぞれ、約1〜2pMおよび4〜5pMの見かけのKDで、ヒトのFXIおよびFXIaの触媒ドメイン(CD)に特異的に結合すること;
(ii)活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)アッセイにより査定された凝血時間を延長すること;
(iii)活性化型第XII因子(FXIIa)およびトロンビンのそれぞれによるFXI活性化の阻害を介して、ヒト血漿中のトロンビン生成を阻害すること;
(iv)ヒトFXIで再構成されたFXI−/−マウスにおいて、抗血栓活性および抗凝固活性を示すこと;
(v)例えば、カニクイザルにおいて、遊離FXI(FXIf)レベルを低減するか、または低減を延長すること;
(vi)例えば、カニクイザルにおける全抗体の終末相消失半減期を、約14〜15日間とすること;
(vii)ヒトおよびサルのFXIおよび/またはFXIaには特異的に結合するが、マウスまたはラットのFXIおよび/またはFXIaには特異的に結合しないこと;ならびに
(viii)ヒトFXIの以下の残基(Swissprotによる番号付け):Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472〜Glu476、Tyr521〜Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594〜Glu597、およびArg602〜Arg604のうちの1つまたは複数(例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、もしくは7つ、またはこれを超える)、または一部、または全てに接触すること
のうちの1つまたは複数(例えば、2つ、または3つ、または4つ、または5つ、または6つ、または7つ)、または全てを呈する。
1.FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメイン内に結合する単離抗FXI抗体および/もしくは単離抗FXIa抗体またはそれらの断片。
2.抗FXIおよび/またはFXIaの1つまたは複数のエピトープに結合する単離抗体またはその断片であって、エピトープが、Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの2つ以上のアミノ酸残基を含む単離抗体またはその断片。
3.エピトープが、Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの4つ以上のアミノ酸残基を含む、態様2の単離抗体または断片。
4.エピトープが、Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの6つ以上のアミノ酸残基を含む、態様2の単離抗体または断片。
5.エピトープが、Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの8つ以上のアミノ酸残基を含む、態様2の単離抗体または断片。
6.エピトープが、Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604の残基を含む、態様2の単離抗体または断片。
7.エピトープが、Pro410、Arg413、Lys527のアミノ酸残基と、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの1つまたは複数のアミノ酸残基とを含む、態様2の単離抗体または断片。
8.エピトープが、Pro410、Arg413、Lys527のアミノ酸残基と、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの4つ以上のアミノ酸残基とを含む、態様2の単離抗体または断片。
9.エピトープが、Pro410、Arg413、Lys527のアミノ酸残基と、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの6つ以上のアミノ酸残基とを含む、態様2の単離抗体または断片。
10.FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメイン内に結合する単離抗FXI抗体および/もしくは単離抗FXIa抗体またはそれらの断片であって、FXIおよび/またはFXIaの、第IX因子、第XIIa因子、およびトロンビンのうちの1つまたは複数への結合を遮断する単離抗体または断片。
11.FXIおよび/またはFXIaの、第IX因子、第XIIa因子、またはトロンビン、および凝固経路の他の成分のうちの1つまたは複数への結合を遮断する、態様10の単離抗体または断片。
12.FIX、FXI、およびFXIaのうちの1つまたは複数の、血小板受容体への結合を遮断する、態様1の単離抗体または断片。
13.内因系凝固経路または共通凝固経路の活性化を防止する、態様1の単離抗体または断片。
14.ヒトFXIタンパク質および/またはヒトFXIaタンパク質に、BIACORE(商標)アッセイにより測定される34nM以下の、または溶液中平衡滴定アッセイ(SET)により測定される4pM以下のKDで結合する単離抗体またはその断片。
15.表1に列挙されたCDRのうちの少なくとも1つに対して、少なくとも90%の同一性を有する、少なくとも1つの相補性決定領域を含む、態様1の単離抗体または断片。
16.表1のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む、態様1の単離抗体または断片。
17.態様1の抗体または断片の単離変異体であって、前記抗体または断片が、表1のCDR1、CDR2、およびCDR3を含み、変異体が、CDR1、CDR2、またはCDR3のうちの1つにおいて、少なくとも1〜4カ所のアミノ酸変化を有する、単離変異体。
18.配列番号5および25からなる群から選択される重鎖CDR3を含む、態様1の単離抗体または断片。
20.配列番号9および29からなる群から選択されるVH、またはそれに対して90%の同一性を有するアミノ酸配列;ならびに配列番号19および39からなる群から選択されるVL、またはそれに対して90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様1の単離抗体または断片。
21.配列番号9および29からなる群から選択されるVH、またはそれに対して95%の同一性を有するアミノ酸配列;ならびに配列番号19および39からなる群から選択されるVL、またはそれに対して95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様1の単離抗体または断片。
22.配列番号9および29からなる群から選択されるVH、またはそれに対して97%の同一性を有するアミノ酸配列;ならびに配列番号19および39からなる群から選択されるVL、またはそれに対して97%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様1の単離抗体または断片。
23.配列番号9および29からなる群から選択される可変重鎖配列を含む、態様1の単離抗体または断片。
24.配列番号19および39からなる群から選択される可変軽鎖配列を含む、態様1の単離抗体または断片。
25.配列番号9および29からなる群から選択される可変重鎖;ならびに配列番号19および39からなる群から選択される可変軽鎖配列を含む、態様1の単離抗体または断片。
26.配列番号9の可変重鎖および配列番号19の可変軽鎖配列を含む抗体または断片、ならびに配列番号29の可変重鎖および配列番号39の可変軽鎖配列を含む抗体または断片からなる群から選択される、態様1の単離抗体または断片。
27.配列番号46からなる群から選択される重鎖可変領域のCDR1;配列番号4からなる群から選択されるCDR2;5からなる群から選択されるCDR3;配列番号33からなる群から選択される軽鎖可変領域のCDR1;配列番号14からなる群から選択されるCDR2;および配列番号15からなる群から選択されるCDR3を含む、態様1の単離抗体または断片。
28.配列番号3および23からなる群から選択される重鎖可変領域のCDR1;配列番号4および24からなる群から選択されるCDR2;5および25からなる群から選択されるCDR3;配列番号13および33からなる群から選択される軽鎖可変領域のCDR1;配列番号14および34からなる群から選択されるCDR2;ならびに配列番号15および35からなる群から選択されるCDR3を含む、態様1の単離抗体または断片。
29.配列番号6および26からなる群から選択される重鎖可変領域のCDR1;配列番号7および27からなる群から選択されるCDR2;8および28からなる群から選択されるCDR3;配列番号16および36からなる群から選択される軽鎖可変領域のCDR1;配列番号17および37からなる群から選択されるCDR2;ならびに配列番号18および38からなる群から選択されるCDR3を含む、態様1の単離抗体または断片。
30.配列番号3の重鎖可変領域のCDR1;配列番号4の重鎖可変領域のCDR2;配列番号5の重鎖可変領域のCDR3;配列番号13の軽鎖可変領域のCDR1;配列番号14の軽鎖可変領域のCDR2;および配列番号15の軽鎖可変領域のCDR3を含む、態様1の単離抗体または断片。
31.配列番号23の重鎖可変領域のCDR1;配列番号24の重鎖可変領域のCDR2;配列番号25の重鎖可変領域のCDR3;配列番号33の軽鎖可変領域のCDR1;配列番号34の軽鎖可変領域のCDR2;および配列番号35の軽鎖可変領域のCDR3を含む、態様1の単離抗体または断片。
32.配列番号6の重鎖可変領域のCDR1;配列番号7の重鎖可変領域のCDR2;配列番号8の重鎖可変領域のCDR3;配列番号16の軽鎖可変領域のCDR1;配列番号17の軽鎖可変領域のCDR2;および配列番号18の軽鎖可変領域のCDR3を含む、態様1の単離抗体または断片。
33.配列番号26の重鎖可変領域のCDR1;配列番号27の重鎖可変領域のCDR2;配列番号28の重鎖可変領域のCDR3;配列番号36の軽鎖可変領域のCDR1;配列番号37の軽鎖可変領域のCDR2;および配列番号38の軽鎖可変領域のCDR3を含む、態様1の単離抗体または断片。
34.上記態様の一つの抗体またはその断片と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
35.前記態様のいずれかに記載の単離抗体または断片と同じエピトープに結合する、態様1の単離抗体または断片。
36.ヒトFXIタンパク質および/またはヒトFXIaタンパク質への結合について、前記態様のいずれかに記載の単離抗体または断片と競合する、態様1の単離抗体または断片。
37.NOV1090およびNOV1401からなる群から選択される、態様1の単離抗体または断片。
38.血栓塞栓性障害を処置する方法であって、有効量の、前記態様のいずれかに記載の抗体または断片を含む医薬組成物を、血栓塞栓性障害に罹患している対象へと投与するステップを含む方法。
39.対象が、心房細動と関連する虚血性脳卒中および深部静脈血栓症のうちの1つまたは複数に罹患している、態様38の方法。
40.対象が、心房細動と関連する虚血性脳卒中に罹患している、態様38の方法。
41.血栓塞栓性障害を処置する方法であって、有効量の、前記態様のいずれかに記載の抗体または断片を含む医薬組成物を、スタチン療法と組み合わせて、血栓塞栓性障害に罹患している対象へと投与するステップを含む方法。
42.前記態様のいずれかに記載の抗体を含む医薬。
43.前記態様のいずれかに記載の抗体のうちの1つまたは複数をコードする核酸。
44.態様43に記載の核酸を含むベクター。
45.態様44に記載のベクターを含む宿主細胞。
46.活性のFXI(FXIa)触媒ドメインに結合すると、FXIaに、そのコンフォメーションを、N末端の4つの残基、ループ145、188、および220が活性コンフォメーションと比較してシフトし、かつ/または不規則的である不活性コンフォメーションへと変化させる、態様1の単離抗体または断片。
47.FXIに結合すると、FXI触媒ドメインが、ループ145、188、および220がFXIa触媒ドメインの構造内と同様に規則的である活性コンフォメーションを取ることを防止する、態様1の単離抗体または断片。
48.FXIに結合すると、FXI触媒ドメインが、N末端の4つの残基、ループ145、188、および220がFXIa触媒ドメインの構造内と同様に規則的である活性コンフォメーションを取ることを防止する、態様1の単離抗体または断片。
49.FXIに結合すると、チモーゲン構造内のコンフォメーション変化を誘導し、FXIaに結合するときに観察される阻害性FXIコンフォメーションと緊密に関連する阻害性FXIコンフォメーションをさらにもたらすことにより、FXI触媒ドメインが、活性コンフォメーションを取ることを防止する、態様1の単離抗体または断片。
50.FXIおよび/またはFXIaに結合し、FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメインと、抗体:抗原複合体を形成すると、ループ145、188、および220の、活性の第XI因子(FXIa)の触媒ドメインの、複合体化していない構造と比較した場合のシフトおよび/または配向性の喪失を引き起こす、態様1の単離抗体または断片。
51.FXIおよび/またはFXIaに結合し、FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメインと、抗体:抗原複合体を形成すると、N末端の4つの残基、ループ145、188、および220の、活性の第XI因子(FXIa)の触媒ドメインの、複合体化していない構造と比較した場合のシフトおよび/または配向性の喪失を引き起こす、態様1の単離抗体または断片。
52.活性のFXI(FXIa)に結合し、FXI(FXIa)触媒ドメインに、そのコンフォメーションを、ループ145、188、および220が活性コンフォメーションと比較してシフトし、かつ/または配向性が喪失している不活性コンフォメーションへと変化させる、態様1の単離抗体または断片。
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が関する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
・発作性心房細動もしくは発作性心房粗動、遷延性心房細動もしくは遷延性心房粗動、または永続性心房細動もしくは永続性心房粗動などの心不整脈を疑われるか、または確認されている対象における血栓塞栓症;
・心房細動における脳卒中の防止(SPAF)を伴う対象であって、その亜集団が、経皮冠動脈インターベンション(PCI)を受けるAF患者である対象;
・出血の危険性が大きな患者における、急性静脈血栓塞栓性事象(VTE)の処置、および長期的な続発性VTEの防止;
・一過性虚血性発作(TIA)または非機能障害誘発性脳卒中の後の二次防止における大脳および心血管事象、ならびに洞調律を伴う心不全における、血栓塞栓性事象の防止における大脳および心血管事象;
・心不整脈のための心除細動を受ける対象における、左心房内の凝血形成および血栓塞栓症;
・心不整脈のためのアブレーション手順の前、その間、およびその後における血栓症;
・静脈血栓症であり、これは、下肢または上肢における、深部静脈血栓症または表在静脈血栓症、腹部静脈および胸部静脈における血栓症、静脈洞血栓症および頸静脈血栓症の処置および二次防止を含むがこれらに限定されない;
・カテーテルまたはペースメーカーの導線など、静脈内の任意の人工表面上の血栓症;
・静脈血栓症を伴うかまたは伴わない患者における肺塞栓症;
・慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH);
・破裂したアテローム性プラーク上の動脈血栓症、動脈内の人工装具上またはカテーテル上の血栓症、および見かけ上正常な動脈内の血栓症であり、これらは、急性冠動脈症候群、ST上昇型心筋梗塞、非ST上昇型心筋梗塞、不安定狭心症、ステント血栓症、動脈系内の任意の人工表面の血栓症、および肺高血圧症を伴うかまたは伴わない対象における肺動脈血栓症を含むがこれらに限定されない;
・経皮冠動脈インターベンション(PCI)を受ける患者における、血栓症および血栓塞栓症;
・心塞栓性脳卒中および潜因性脳卒中;
・侵襲性および非侵襲性のがん性悪性腫瘍を伴う患者における血栓症;
・留置カテーテルにわたる血栓症;
・重病患者における血栓症および血栓塞栓症;
・心血栓症および血栓塞栓症であり、これらは、心筋梗塞後における心血栓症、心動脈瘤、心筋線維症、心肥大および心機能不全、心筋炎、ならびに心臓内の人工表面などの状態と関連する心血栓症を含むがこれらに限定されない;
・心房細動を伴うかまたは伴わない、心弁性心疾患を伴う患者における血栓塞栓症;
・心弁用の機械的または生物学的人工装具にわたる血栓塞栓症;
・単純型心奇形または複合型心奇形の心臓修復術後において、天然または人工の心パッチ、動脈または静脈の導管を有した患者における血栓塞栓症;
・人工膝関節置換術、人工股関節置換術、および整形外科術、胸部手術または腹部手術の後における、静脈血栓症および血栓塞栓症;
・頭蓋内インターベンションおよび脊髄インターベンションを含む神経外科術の後における、動脈血栓症または静脈血栓症;
・第V因子 Leiden、プロトロンビンの突然変異、抗トロンビンIII、プロテインC欠損症およびプロテインS欠損症、第XIII因子の突然変異、家族性異常フィブリノゲン血症、先天性プラスミノゲン欠損症、第XI因子レベルの上昇、鎌状赤血球病、抗リン脂質症候群、自己免疫疾患、慢性腸疾患、ネフローゼ症候群、溶血性尿毒症、骨髄増殖性疾患、播種性血管内凝固、発作性夜間ヘモグロビン尿症、およびヘパリン誘導性血小板減少症を含むがこれらに限定されない、先天性または後天性の血栓性素因;
・慢性腎疾患における血栓症および血栓塞栓症;ならびに
・血液透析を受ける患者、および体外式膜型人工肺を受ける患者における、血栓症および血栓塞栓症
のうちの任意の数も指す場合がある。
本発明は、部分的に、FXIaに特異的に結合し、その生物学的活性を阻害する抗体分子の発見に基づく。本発明は、全長IgGフォーマット抗体、ならびにFab断片(例えば、抗体NOV1090およびNOV1401)など、その抗原結合性断片の両方に関する。
FXIは、内因系凝固経路および外因系凝固経路の両方において、ならびに血漿による止血の開始期および増幅期の橋渡しにおいて重要な役割を果たす。第XIIa因子およびトロンビンのいずれも、FXIを活性化させる結果として、持続的なトロンビンの生成および線溶の阻害をもたらしうる。FXIは、「血管損傷後」に、高組織因子環境下にある、正常な止血で果たす役割は小さいが、血栓症では、鍵となる役割を果たすと考えられる。重度の第XI因子欠損症は、虚血性脳卒中および静脈の血栓塞栓性事象の発症率の低下と関連する(Salomon et al 2008; Salomon, et al. (2011) Thromb Haemost.; 105:269-73)。重度の第XI因子欠損症を伴う対象における出血症状は、低頻度であり、軽度で、損傷誘導性であることが多く、口腔粘膜、鼻腔粘膜、および尿路など、線溶活性が増大した組織に影響することが好ましい(Salomon et al 2011)。致命的な臓器における出血は、極めてまれであるか、または認められていない。
本発明は、FXIおよび/もしくはFXIaに特異的に結合する抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト、ウサギ、およびカニクイザルのFXIおよび/もしくはFXIaにも特異的に結合する抗体を提供する。本発明の抗体は、実施例で記載される通りに単離されたヒトモノクローナル抗体およびFabを含むがこれらに限定されない。
さらに別の実施形態では、本発明は、表1に記載されている配列(例えば、配列番号29、31、39、または41)と相同なアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合性断片を提供するが、抗体は、FXIタンパク質および/またはFXIaタンパク質(例えば、ヒトFXIa、ウサギFXIa、およびカニクイザルFXIa)に結合し、NOV1090およびNOV1401など、表1に記載されている抗体の、所望の機能的特性を保持する。具体的な態様では、このような相同抗体は、表1に記載されているCDRアミノ酸配列(例えば、Kabat CDR、Chothia CDR、IMGT CDR、または組合せCDR)を保持する。
ある種の実施形態では、本発明の抗体は、CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域、ならびにCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を有し、この場合、これらのCDR配列のうちの1つまたは複数は、本明細書で記載される抗体またはそれらの保存的修飾に基づき指定されたアミノ酸配列を有し、抗体は、本発明のFXIa結合性抗体の所望の機能的特性を保持する。
本発明は、表1に記載されているFXI結合性抗体および/もしくはFXIa結合性抗体と同じエピトープに結合する抗体を提供する。したがって、FXIおよび/またはFXIa結合アッセイ(実施例節で記載されるFXIおよび/またはFXIa結合アッセイなど)において、本発明の他の抗体と競合する(例えば、本発明の他の抗体の結合を、同じエピトープまたは重複するエピトープへの結合により、統計学的に有意な形で競合的に阻害する)それらの能力に基づき、さらなる抗体を同定することができる。本発明の抗体の、FXIタンパク質および/またはFXIaタンパク質への結合を阻害する被験抗体の能力により、被験抗体が、その抗体と、FXIおよび/またはFXIaへの結合について競合することが可能であり、このような抗体は、非限定的な理論によれば、FXIタンパク質および/またはFXIaタンパク質上の、それが競合する抗体と同じであるかまたは関連の(例えば、構造的に類似するか、または空間的に近接した)エピトープに結合しうることが裏付けられる。ある種の実施形態では、本発明の抗体と同じFXIおよび/またはFXIa上のエピトープに結合する抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。このようなヒトモノクローナル抗体は、本明細書で記載される通りに、調製および単離することができる。
出発抗体から特性を改変した修飾抗体を操作する出発材料として、本明細書で示されるVH配列および/またはVL配列のうちの1つまたは複数を有する抗体を使用して、本発明の抗体をさらに調製することができる。抗体は、一方または両方の可変領域(すなわち、VHおよび/またはVL)内、例えば、1つもしくは複数のCDR領域内、および/または1つもしくは複数のフレームワーク領域内の1つまたは複数の残基を修飾することにより操作することができる。加えて、または代替的に、抗体は、定常領域内の残基を修飾して、例えば、抗体のエフェクター機能を改変することによっても操作することができる。
結果として得られるポリペプチドが、FXIaに特異的に結合する少なくとも1つの結合性領域を含む限りにおいて、多種多様な抗体/免疫グロブリンのフレームワークまたは足場を援用することができる。このようなフレームワークまたは足場は、ヒト免疫グロブリンまたはそれらの断片の5つの主要なイディオタイプを含み、好ましくはヒト化側面を有する他の動物種の免疫グロブリンを含む。この点で、ラクダ科動物において同定される単一重鎖抗体などの単一重鎖抗体は、特に対象である。当業者により、新規のフレームワーク、足場、および断片が、発見および開発され続けている。
ラマ種(アルパカ(Lama paccos)、ラマ(Lama glama)、およびビクーニャ(Lama vicugna))などの新世界メンバーを含む、ラクダおよびヒトコブラクダ(dromedary)(フタコブラクダ(Camelus bactrianus)およびヒトコブラクダ(Calelus dromaderius))ファミリーのメンバーから得られる抗体タンパク質は、サイズ、構造的複雑性、およびヒト対象に対する抗原性に関して特徴付けられている。天然で見出されるこのファミリーの哺乳動物に由来するある種のIgG抗体は、軽鎖を欠き、したがって、他の動物に由来する抗体の場合の、2つの重鎖および2つの軽鎖を有する、典型的な4つの鎖の四次構造とは構造的に異なっている。PCT/EP93/02214(1994年3月3日に公表された国際公開第94/04678号パンフレット)を参照されたい。
別の態様では、本発明は、本発明のFXI結合性抗体および/またはFXIa結合性抗体またはその断片を含む二特異性分子または多特異性分子を特色とする。本発明の抗体またはその抗原結合性領域は、少なくとも2つの異なる結合性部位または標的分子に結合する二特異性分子を作り出すように誘導体化することもでき、別の機能的分子、例えば、別のペプチドまたはタンパク質(例えば、受容体に対する別の抗体またはリガンド)へと連結することもできる。本発明の抗体は実際、3つ以上の異なる結合性部位および/または標的分子に結合する多特異性分子を作り出すように誘導体化することもでき、他の2つ以上の機能的分子へと連結することもでき、このような多特異性分子はまた、本明細書で使用される「二特異性分子」という用語により包含されることも意図される。本発明の二特異性分子を創出するには、本発明の抗体を、二特異性分子が結果として得られるように、別の抗体、抗体断片、ペプチド、または結合性模倣体など、1つまたは複数の他の結合性分子へと機能的に連結する(例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合的会合により、またはこれら以外の形で)ことができる。
本発明は、in vivoにおける半減期を延長した、FXIaタンパク質に特異的に結合する抗体を提供する。
本発明は、融合タンパク質を作り出すように、異種タンパク質または異種ポリペプチドへと(またはその断片、好ましくは、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、または少なくとも100アミノ酸のポリペプチドへと)、組換えにより融合させるかまたは化学的にコンジュゲートさせた(共有結合的コンジュゲーションおよび非共有結合的コンジュゲーションの両方を含む)、FXIaタンパク質に特異的に結合する抗体またはそれらの断片を提供する。特に、本発明は、本明細書で記載される抗体の抗原結合性断片(例えば、Fab断片、Fd断片、Fv断片、F(ab)2断片、VHドメイン、VH CDR、VLドメイン、またはVL CDR)と、異種タンパク質、異種ポリペプチド、または異種ペプチドとを含む融合タンパク質を提供する。当技術分野では、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドを、抗体または抗体断片と融合またはコンジュゲートさせる方法が知られている。例えば、米国特許第5,336,603号明細書、同第5,622,929号明細書、同第5,359,046号明細書、同第5,349,053号明細書、同第5,447,851号明細書、および同第5,112,946号明細書;欧州特許第307,434号明細書および同第EP367,166号明細書;国際特許公開第96/04388号パンフレットおよび同第91/06570号パンフレット;Ashkenaziら、1991、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:10535〜10539; Zhengら、1995、J. Immunol. 154:5590〜5600;およびVilら、1992、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:11337〜11341を参照されたい。
抗体をコードする核酸
本発明は、上記で記載したFXIa結合性抗体鎖のセグメントまたはドメインを含むポリペプチドをコードする、実質的に精製された核酸分子を提供する。本発明の核酸のいくつかは、配列番号10または30に示される重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列、および/または配列番号20または40に示される軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む。具体的な実施形態では、核酸分子は、表1において同定される核酸分子である。本発明の他のいくつかの核酸分子は、表1において同定される核酸分子のヌクレオチド配列と実質的に(例えば、少なくとも65、80%、95%、または99%)同一なヌクレオチド配列を含む。適切な発現ベクターから発現させるとき、これらのポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドは、FXIおよび/もしくはFXIa抗原結合能を呈示することが可能である。
本発明の操作抗体は、例えば、抗体の特性を改善するように、VHおよび/またはVL内のフレームワーク残基へと修飾を施した操作抗体を含む。このようなフレームワーク修飾は、抗体の免疫原性を低下させるように施すことが典型的である。例えば、1つの手法は、1つまたは複数のフレームワーク残基を、対応する生殖細胞系列配列へと「復帰突然変異させる」ことである。より具体的には、体細胞突然変異を経た抗体は、抗体が由来する生殖細胞系列配列と異なるフレームワーク残基を含有しうる。このような残基は、抗体フレームワーク配列を、抗体が由来する生殖細胞系列配列と比較することにより同定することができる。フレームワーク領域配列を、それらの生殖細胞系列の立体配置へと戻すには、例えば、部位特異的突然変異誘発により、体細胞突然変異を、生殖細胞系列配列へと「復帰突然変異させる」ことができる。このような「復帰突然変異させた」抗体もまた、本発明により包含されることを意図する。
上記で論じた通り、本明細書で示されるVH配列およびVL配列または全長重鎖および全長軽鎖配列を有するFXIa結合性抗体は、全長重鎖配列および/もしくは全長軽鎖配列、VH配列および/もしくはVL配列、またはこれらへと付着された定常領域を修飾することにより、新たなFXIa結合性抗体を創出するのに使用することができる。したがって、本発明の別の態様では、本発明のFXIa結合性抗体の構造特色を使用して、ヒトFXIaに結合し、また、FXIaの1つまたは複数の機能的特性も阻害すること(例えば、FXIaとFXIa受容体の結合を阻害する、FXIa依存性の細胞増殖を阻害する)など、本発明の抗体の少なくとも1つの機能的特性を保持する、構造的に関連するFXIa結合性抗体を創出する。
本明細書で記載される、FXIおよび/またはFXIaに結合する抗体(例えば、NOV1401のVL CDRおよびVH CDRを含む抗FXI/FXIa抗体など、表1に記載されている抗体)は、有効量の、本発明の抗体または抗原結合性断片を、それを必要とする対象へと投与することにより、血栓塞栓性疾患または血栓塞栓性障害(例えば、血栓性脳卒中、心房細動、心房細動における脳卒中の防止(SPAF)、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、肺塞栓症、急性冠動脈症候群(ACS)、虚血性脳卒中、急性下肢虚血症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、または全身性塞栓症)を処置するために、治療的に有用な濃度で使用することができる。本発明は、有効量の、本発明の抗体を、それを必要とする対象へと投与することにより、血栓塞栓性障害(例えば、血栓性障害)を処置する方法を提供する。本発明は、有効量の、本発明の抗体を、それを必要とする対象へと投与することにより、血栓塞栓性障害(例えば、血栓性脳卒中、心房細動、心房細動における脳卒中の防止(SPAF)、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、肺塞栓症、急性冠動脈症候群(ACS)、虚血性脳卒中、急性下肢虚血症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、または全身性塞栓症)を処置する方法を提供する。
・慢性の抗凝固療法の適応(例えば、AF、左室性血栓、既往の心塞栓性脳卒中)を伴う対象;
・大量出血の危険性が中等度〜高度である対象;
・ステント血栓症を防止するように、二重の抗血小板療法(アスピリンおよびP2Y12受容体アンタゴニスト)を施すことを要求しうるステント留置を伴う、待機的経皮冠動脈インターベンション(PCI)または直接的PCIを受ける対象
を含みうる。
・発作性心房細動もしくは発作性心房粗動、遷延性心房細動もしくは遷延性心房粗動、または永続性心房細動もしくは永続性心房粗動などの心不整脈を疑われるか、または確認されている対象における血栓塞栓症;
・心房細動における脳卒中の防止(SPAF)を伴う対象であって、その亜集団が、経皮冠動脈インターベンション(PCI)を受けるAF患者である対象;
・出血の危険性が大きな患者における、急性静脈血栓塞栓性事象(VTE)の処置、および長期的な続発性VTEの防止;
・一過性虚血性発作(TIA)または非機能障害誘発性脳卒中の後の二次防止における大脳および心血管事象、ならびに洞調律を伴う心不全における血栓塞栓性事象の防止における大脳および心血管事象;
・心不整脈のための心除細動を受ける対象における、左心房内の凝血形成および血栓塞栓症;
・心不整脈のためのアブレーション手順の前、その間、およびその後における血栓症;
・静脈血栓症であり、これは、下肢または上肢における、深部静脈血栓症または表在静脈血栓症、腹部静脈および胸部静脈における血栓症、静脈洞血栓症および頸静脈血栓症の処置および二次防止を含むがこれらに限定されない;
・カテーテルまたはペースメーカーの導線など、静脈内の任意の人工表面上の血栓症;
・静脈血栓症を伴うかまたは伴わない患者における肺塞栓症;
・慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH);
・破裂したアテローム性プラーク上の動脈血栓症、動脈内の人工装具上またはカテーテル上の血栓症、および見かけ上正常な動脈内の血栓症であり、これらは、急性冠動脈症候群、ST上昇型心筋梗塞、非ST上昇型心筋梗塞、不安定狭心症、ステント血栓症、動脈系内の任意の人工表面の血栓症、および肺高血圧症を伴うかまたは伴わない対象における肺動脈血栓症を含むがこれらに限定されない;
・経皮冠動脈インターベンション(PCI)を受ける患者における、血栓症および血栓塞栓症;
・心塞栓性脳卒中および潜因性脳卒中;
・侵襲性および非侵襲性のがん性悪性腫瘍を伴う患者における血栓症;
・留置カテーテルにわたる血栓症;
・重病患者における血栓症および血栓塞栓症;
・心血栓症および血栓塞栓症であり、これらは、心筋梗塞後における心血栓症、心動脈瘤、心筋線維症、心肥大および心機能不全、心筋炎、ならびに心臓内の人工表面などの状態と関連する心血栓症を含むがこれらに限定されない;
・心房細動を伴うかまたは伴わない、心弁性心疾患を伴う患者における血栓塞栓症;
・心弁用の機械的または生物学的人工装具にわたる血栓塞栓症;
・単純型心奇形または複合型心奇形の心臓修復術後において、天然または人工の心パッチ、動脈または静脈の導管を有した患者における傷害または外傷;
・人工膝関節置換術、人工股関節置換術、および整形外科術、胸部手術または腹部手術の後における、静脈血栓症および血栓塞栓症;
・頭蓋内インターベンションおよび脊髄インターベンションを含む神経外科術の後における、動脈血栓症または静脈血栓症;
・第V因子 Leiden、プロトロンビンの突然変異、抗トロンビンIII、プロテインC欠損症およびプロテインS欠損症、第XIII因子の突然変異、家族性異常フィブリノゲン血症、先天性プラスミノゲン欠損症、第XI因子レベルの上昇、鎌状赤血球病、抗リン脂質症候群、自己免疫疾患、慢性腸疾患、ネフローゼ症候群、溶血性尿毒症、骨髄増殖性疾患、播種性血管内凝固、発作性夜間ヘモグロビン尿症、およびヘパリン誘導性血小板減少症を含むがこれらに限定されない、先天性または後天性の血栓性素因;
・慢性腎疾患における血栓症および血栓塞栓症;ならびに
・血液透析を受ける患者、および体外式膜型人工肺を受ける患者における、血栓症および血栓塞栓症
のうちの1つを、本明細書で記載される抗FXI/FXIa抗体、例えば、NOV1401、またはNOV1401のVL CDRおよびVH CDRを含む抗FXI/FXIa抗体など、表1に記載されている抗FXI/FXIa抗体で処置または管理することができる。
本発明は、薬学的に許容される担体と併せて製剤化されたFXIa結合性抗体(インタクトなまたは結合性断片)を含む医薬組成物を提供する。組成物は加えて、例えば、血栓塞栓性障害(例えば、血栓性障害)の処置または防止に適する1つまたは複数の他の治療剤も含有しうる。薬学的に許容される担体は、組成物を増強するかもしくは安定化させるか、または、組成物の調製を容易とするのに使用することもできる。薬学的に許容される担体は、生理学的に適合性の溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。
ヒトFabファージライブラリーによるパニング
ヒト第XI因子を認識する抗体を選択するために、複数のパニング戦略を活用した。ヒト第XI因子およびウサギ第XIa因子の触媒ドメインタンパク質の異なる変異体に対する治療用抗体は、抗体の供給源として、市販の相ディスプレイライブラリーである、Morphosys HuCAL PLATINUM(登録商標)ライブラリーを使用して、第XI因子に結合したクローンを選択することにより作り出した。ファージミドライブラリーは、ファージ表面上にFabを提示するために、HuCAL(登録商標)概念(Knappik et al., 2000, J Mol Biol 296: 57-86)に基づき、CysDisplay(商標)技術を援用する(国際公開第01/05950号パンフレット)。抗第XI因子抗体の流体相を単離するために、パニング戦略を援用した。
精製Fabを、ELISAにおいて、ヒト第XI因子(第XI因子、第XIa因子、および第XIa因子の触媒ドメイン)およびウサギ第XIa因子の触媒ドメインのビオチニル化タンパク質の、異なる変異体への結合について調べた。この目的で、Maxisorp(商標)(Nunc)384ウェルプレートを、4℃、PBS中10ug/mlのNeutrAvidinで一晩にわたりコーティングした。抗原は、NeutrAvidin上、ビオチンを介して、室温(RT)で30分間にわたり捕捉した。異なる濃度のFabの結合は、Attophos蛍光基質(Roche:型番11681982001)を使用して、アルカリホスファターゼ(1:5000に希釈した)へとコンジュゲートさせた、F(ab)2特異的ヤギ抗ヒトIgGにより検出した。535nmにおける蛍光発光は、430nmにおける励起により記録した。
全長IgGを、CAP−T細胞内で発現させるために、重鎖の可変ドメイン(VH)断片および軽鎖の可変ドメイン(VL)断片を、Fabの発現ベクターから、ヒトIgG1に適切なpMorph(登録商標)_hIgベクターへとサブクローニングした。2カ所のアミノ酸置換(D265AおよびP329A)を、Fc部分に導入して、任意の表面関連FXIにより引き起こされる、ADCCまたはCDCの可能性を低減した。これらのアラニン置換は、ADCCおよびCDCを低減することが示されている(例えば、Idosugie et al., J. Immunol. 164:4178-4184, 2000; Shields et al., J. Biol. Chem. 276:6591-6604, 2001を参照されたい)。トランスフェクションの7日後に、細胞培養物上清を採取した。滅菌濾過の後で、リキッドハンドリングステーションを使用して、溶液を、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーにかけた。試料を、50nMのクエン酸、140nMのNaOH中で溶出させ、1Mのトリス緩衝液でpHを中和し、滅菌濾過した(0.2μmの小孔サイズ)。タンパク質濃度は、280nmにおけるUV分光光度法により決定し、IgGの純度は、SDS−PAGE中の変性還元条件下で解析した。
結合データ
FXI触媒ドメインについての表面プラズモン共鳴(SPR)解析
SPR測定は、表面プラズモン共鳴ベースの光学バイオセンサーであるBIACORE(商標)T200(BIACORE(商標)、GE Healthcare、Uppsala)上で実施した。Series Sセンサーチップ(CM5)、固定化キット、および再生緩衝液は、GE Healthcare(Uppsala)から購入した。IgGまたはFabのリガンドフォーマットに応じて、2つの異なるアッセイセットアップを実施した。まず、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC)により、表面を活性化させた。標準的なアミンカップリング法(GE Healthcare、Uppsala)により、NOV1401−Fabを、CM5チップ上の活性化デキストランマトリックスへと共有結合的に付着させた。NOV1401−IgGについて捕捉アッセイを実施し、ヤギ抗ヒトIgG−Fc抗体(JIR)を、14000RUで、チップ上に固定化した。残りの活性表面基は、エタノールアミン(EA)で不活化した。リガンドを固定化させていない基準細胞を調製し、システムを、1倍濃度のHBS−EP+緩衝液(10mMのHEPES、150mMのNaCl、3mMのEDTA、0.05%のP20、pH7.4;Teknova H8022)で平衡化させた。
22の1.6倍抗原希釈系列(serial 1.6 n dilution)を、試料緩衝液(0.5%のBSAおよび0.02%のTween 20を含有する、pH7.4のPBS)中で調製し、一定濃度のNOV1401−Fab(huFXIについては、200pMとし、huFXIaについては、500pMとした)またはNOV1401抗体(huFXIおよびhuFXIaについては、10pMとする)を、各抗原濃度へと添加した。抗原希釈系列の出発濃度は、huFXIaについては、100nMとし、huFXIについては、20nM(Fabアッセイ)または1nM(IgGアッセイ)とした。ウェル1つ当たり60μlずつの希釈ミックスを、二連で、384ウェルのポリプロピレンMTPへと分配した。試料緩衝液を、陰性対照として用い、抗原を含有しない試料を、陽性対照(Bmax)として用いた。プレートを、シェーカー上、室温で一晩にわたり、シーリングおよびインキュベートした。標準的な384ウェルMSDアレイMTPを、PBS中で希釈された、0.1μg/mlのhuFXIa(huFXIaおよびhuFXIについて)ウェル1つ当たり30μlでコーティングし、4℃で一晩にわたり、シーリングおよびインキュベートした。
結果を、表3および4にまとめる。FabおよびIgGのいずれのNOV1401フォーマットについても、BIACORE(商標)により決定される通り、FXI触媒ドメインについて、約20nMのKD値を得た。Fabの、活性化型FXIおよびチモーゲンFXIのいずれに対するアフィニティーもpMの範囲であり、触媒ドメインに対するアフィニティーの、それぞれ、66および300倍であった。それらの高アフィニティーに基づき、これらの相互作用を、SETアッセイにより測定した。NOV1401−Fabは、チモーゲンFXI(62pM)に対して、活性化型FXI(305pM)に対する場合の5倍のアフィニティーを呈した。相互作用は、アビディティー効果による影響を受ける可能性があるので、NOV1401−IgGの、二量体のチモーゲンFXIおよび活性化型FXIのいずれに対するアフィニティーも、見かけのKD値として記録される。
生化学アッセイ:蛍光ペプチドを基質として使用する活性アッセイにおけるFXIaの阻害
ヒトFXIa(Kordia Life Science NL:型番HFXIa 1111a)の活性は、配列D−Leu−Pro−Arg*Rh110−D−Pro(製品番号:BS−2494;Biosyntan GmbH、Berlin、Germany)を伴う、蛍光標識されたペプチドの切断をモニタリングすることにより決定する。上に記載した基質配列では、*は、切断性結合である、D−Leu:D−ロイシン、Pro:プロリン、Arg:アルギニン、Rh110:ローダミン110、D−Pro:D−プロリン)を指し示す。ペプチド基質の切断性結合の、FXIaを媒介する切断は、それぞれ、485nmおよび535nmの励起波長および発光波長を使用する場合の、ローダミン110の蛍光強度の増大をもたらす。蛍光強度は、室温(RT)で、マイクロタイタープレートリーダーSafire2(TECAN、Maennedorf、Switzerland)を使用して連続して測定する。アッセイ緩衝液は、pH7.4の50mM HEPES、125mMのNaCl、5mMのCaCl2、および0.05%(w/v)のCHAPSを含有する。最終的な活性アッセイでは、ヒトFXIaおよび基質であるBS−2494は、それぞれ、0.1nMおよび0.5μMのアッセイ濃度を有する。これらの条件下で、時間経過にわたる蛍光強度の増大は、少なくとも60分間にわたり直線的である。
y=100%−[FI(x)−FI(min)]/[FI(max)−FI(min)]
[式中、yは、抗体濃度をxとするときの阻害%であり、FI(x)は、抗体濃度をxとするときに測定される蛍光強度であり、FI(min)は、抗体の非存在下にある対照反応において測定される蛍光強度であり、FI(max)は、阻害されていない対照反応において測定される蛍光強度である]を使用することにより、蛍光強度値を、阻害パーセントへと変換する。データは、Origin 7.5SR6プログラム(OriginLab Corporation、USA)を使用して解析する。平均データによるIC50値は、ロジスティックス関数:
y=A2+(A1−A2)/(1+(x/IC50)p)
[式中、yは、抗体濃度をxとするときの阻害%であり、A1は、最小の阻害値であり、A2は、最大の阻害値である。指数pは、ヒル係数である]を使用して計算する。
抗FXIa Abの抗凝固活性
活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)アッセイおよびトロンビン生成アッセイ(TGA)を使用することにより、抗体であるNOV1401およびNOV1090の抗血栓活性について調べた。
凍結乾燥正常ヒト血漿「凝固対照N」(参照番号:5020050)は、Technoclone GmbH(Vienna、Austria)から購入した。凝固対照Nは、選択された健常ドナーのクエン酸血漿からプールされた。この正常血漿に関して得られる凝血時間は、凝血に関与する凝固因子の正常濃度を反映する。凍結乾燥血漿は、4℃で保管した。その使用前に、バイアルを注意深く回転させ、次いで、室温で10分間にわたり保つことにより、血漿を、1mLの蒸留水中に再懸濁させた。
TGA凍結乾燥正常ヒト血漿(凝固対照N)は、Technoclone GmbH(参照番号:5020040、ロット番号:1P37B00)から購入し、製造元により示唆される容量中の蒸留水中で再構成する。
NOV1401(Fab)−FXI(触媒ドメイン)のタンパク質発現、複合体形成、結晶化、および構造決定
第XI因子触媒ドメインを伴う複合体内のパパイン切断により得られる、抗体NOV1401のFab部分の構造は、2.04Åの分解能で共結晶化により得た。
FXI触媒ドメインの発現構築物は、システインへと突然変異した、不対合システインであるC500を伴う、アミノ酸残基388〜625(Swissprot P03951)からなり、アミノ酸であるMGSS(配列番号49)、オクタヒスチジンタグ(配列番号50)、PreScission(商標)切断部位に続く、エンテロキナーゼ切断部位から構成されるN末端伸長を伴った。構築物は、遺伝子合成によりアセンブルし、pET24a発現ベクターへとクローニングし、LB培地中で増殖させた、大腸菌(E. coli)のBL21(DE3)株内の封入体として発現させた。封入体は、50mMのトリス/HCl pH8.0、6.0Mの塩化グアニジニウム、50mMのDTT中で、2時間にわたり可溶化させ、組換えタンパク質を完全に変性させた。大過剰量のリフォールディング緩衝液(0.5MのトリスpH8.0、0.9MのアルギニンHCl、5mMのGSH、0.5mMのGSSG、1mMのEDTAを、IB溶液へと、最終タンパク質濃度50ug/mlまで速やかに添加して、4℃で5日間にわたりインキュベートした。リフォールディングおよびジスルフィド架橋形成は、3日間にわたる、緩衝液A(50mMのトリスpH8.0)を伴う透析により達成した。
FXI触媒ドメインとFabとを、等モル比で混合し、約9mg/mlの最終濃度まで濃縮した。
構造は、抗体NOV1401の結合性エピトープが、S3、S2、S1−ベータ、およびS1の亜部位の部分をカバーする重鎖CDR3ループにより、活性部位表面に結合することを明らかにする。隣接する重鎖CDR1ループおよび重鎖CDR2ループは、FXIの145ループ内および220ループ(キモトリプシンの番号付け)内のコンフォメーション変化を誘導する。加えて、FXIの4つのN末端残基の他、Asp189の周囲の残基も不規則となるが、いずれも、FXIの触媒活性の鍵となる機能を伴う部分である。145ループのコンフォメーション変化は、Arg144によるS1ポケットの閉塞およびTyr143によるS2の亜部位の閉塞をもたらす。よって、抗体の結合は、複数の機構を介して、FXIのコンフォメーションの阻害をもたらす。
X線構造ベースのエピトープマッピング
AREAIMOL(Briggs, P.J. (2000) CCP4 Newsletter No. 38)を使用して、以下の表7および表8a(Swissprotによる番号付け)の通り記載されるFabと接触するFXIの残基を解析し、Fabを結合させずに計算した場合の残基表面積と、Fabと複合体化させて計算した場合の残基表面積との差違を決定する。
FXI抗体の、マウスにおけるFeCl3誘導性血栓症に対する効果
C57Blバックグラウンド上でFXIを欠損するマウス(FXI−/−マウス)を、Novartis(E.Hanover、NJ)において飼育し、NOV1401の抗血栓有効性を評価するのに使用した。ヒトFXI(hFXI)により静脈内で再構成する場合、これらのマウスは、血栓形成刺激へと曝露されると、野生型の、血栓性素因のある表現型を獲得する。本明細書の研究では、動脈の表面へと、塩化第二鉄(FeCl3)を適用することにより、頸動脈内に血栓症を誘導した。
FXI抗体の、カニクイザルにおける遊離FXIおよびaPTTに対する効果
NOV1401など、抗FXI/FXIa抗体の薬物動態(PK)プロファイルおよび薬理学的効果について査定するため、用量漸増研究において、抗体を、皮下(s.c.)注射または静脈内(i.v.)注射を介して、カニクイザルへと投与した。
カニクイザル(単回投与)における薬物動態
カニクイザル(雌、N=2)に、3mg/kgのNOV1401の単回i.v.投与または単回s.c.投与を行い、血漿FXIf濃度およびaPTTが、投与前の値に戻るまで観察した。次いで、動物に、10mg/kgのNOV1401の単回i.v.投与または単回s.c.投与の2週間後、30mg/kgのi.v.投与またはs.c.投与を行い、さらに2週間にわたる観察期間を設けた。NOV1401のPKは、総NOV1401を測定することにより評価した。最大観察総NOV1401濃度(Cmax)または総NOV1401濃度−時間曲線下面積(AUC0−14d)により測定される、総NOV1401への曝露量は、各群内の個別の動物間で同等であった。曝露量(CmaxまたはAUC0−14d)は、各投与経路について、ほぼ用量に比例した(表9)。Cmaxは、i.v.群において、s.c.群の約3倍であった。しかし、血漿総NOV1401濃度は、初期分布期後のいずれの群においても同等であった。終末相消失半減期(t1/2)は、3mg/kgの用量の投与後において、各動物について、2コンパートメントモデルを使用して推定した。t1/2は、14〜15日間の範囲であった(N=2)。s.c.注射後における絶対バイオアベイラビリティは、61〜66%の範囲であった(3つの用量レベル)。抗NOV1401抗体は、いずれの動物へのi.v.投与後においても、s.c.投与後においても検出されなかった。
カニクイザル(反復投与)におけるトキシコキネティクス
カニクイザルに、NOV1401を毎週10もしくは100mg/kgの用量で13週間(14回の投与)にわたりs.c.投与するか、または毎週50mg/kgの用量で4週間(5回の投与)にわたりi.v.投与した。NOV1401で処置された動物は、研究の投与期中に、NOV1401へと曝露されたが、対照動物における曝露は認められなかった。血漿総NOV1401への曝露の、性別に関連する差違は、観察されなかった。曝露量(CmaxおよびAUC0−7dの両方)の増大は、雄動物および雌動物のいずれにおいても、用量に比例した(表10)。抗NOV1401抗体は、毎週10mg/kgのs.c.における動物6匹中5匹、毎週100mg/kgのs.c.における動物10匹中1匹、および毎週50mg/kgのi.v.における動物6匹中1匹で検出された。いずれのs.c.投与群においても、総NOV1401への曝露は損なわれなかった。抗薬物抗体(ADA)陽性動物1匹だけは、研究の22日目におけるAUC0−7dが、同じ群(毎週50mg/kgのi.v.)内の他の動物より小さかった。この動物において、aPTT延長に対する影響は認められず、毒性も観察されなかった。
ヒトにおける用量漸増研究
ヒト研究を実行して、健常対象における単回用量投与後の、NOV1401など、抗FXI/FXIa抗体の安全性および忍容性を評価する。18〜55歳の間の、健常男性対象および閉経期後不妊/手術による不妊の健常女性対象の合計約60例を、この研究に登録する。良好な健康は、過去の医療履歴、スクリーニング時における身体検診、神経学的検診、バイタルサイン、心電図(ECG)、および検査室検査により決定する。選択された対象は、体重が、少なくとも50kgであり、ボディマス指数(BMI)が、18〜35kg/m2の範囲内である。BMI=体重(kg)/[身長(m)]2。
本明細書で引用される全ての参考文献であって、特許、特許出願、論文、出版物、教科書などを含む参考文献、およびそれらにおいて引用された参考文献は、それらについて既に言及した程度において、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
前出の明細書は、当業者が、本発明を実施することを可能とするのに十分であると考えられる。前出の記載および実施例は、本発明のある種の好ましい実施形態について詳述し、本発明者らにより企図される最良の方式について記載する。しかし、前出の記載および実施例が、本文中でいかに詳述されているように見えるとしても、本発明は、多くの様式で実施することができ、本発明は、添付の特許請求の範囲およびそれらの任意の同等物に従うとみなされるべきであることが察知されるであろう。
前出の明細書は、当業者が、本発明を実施することを可能とするのに十分であると考えられる。前出の記載および実施例は、本発明のある種の好ましい実施形態について詳述し、本発明者らにより企図される最良の方式について記載する。しかし、前出の記載および実施例が、本文中でいかに詳述されているように見えるとしても、本発明は、多くの様式で実施することができ、本発明は、添付の特許請求の範囲およびそれらの任意の同等物に従うとみなされるべきであることが察知されるであろう。
本発明は以下の態様を包含し得る。
[1] FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメイン内に結合する単離抗FXI抗体および/もしくは単離抗FXIa抗体またはそれらの断片。
[2] 抗FXIおよび/またはFXIaの1つまたは複数のエピトープに結合する単離抗体またはその断片であって、前記エピトープが、Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの2つ以上のアミノ酸残基を含む単離抗体またはその断片。
[3] 前記エピトープが、Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの4つ以上のアミノ酸残基を含む、上記[2]に記載の単離抗体または断片。
[4] 前記エピトープが、Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの6つ以上のアミノ酸残基を含む、上記[2]に記載の単離抗体または断片。
[5] 前記エピトープが、Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの8つ以上のアミノ酸残基を含む、上記[2]に記載の単離抗体または断片。
[6] 前記エピトープが、Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604の残基を含む、上記[2]に記載の単離抗体または断片。
[7] 前記エピトープが、Pro410、Arg413、Lys527のアミノ酸残基と、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの1つまたは複数のアミノ酸残基とを含む、上記[2]に記載の単離抗体または断片。
[8] 前記エピトープが、Pro410、Arg413、Lys527のアミノ酸残基と、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの4つ以上のアミノ酸残基とを含む、上記[2]に記載の単離抗体または断片。
[9] 前記エピトープが、Pro410、Arg413、Lys527のアミノ酸残基と、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの6つ以上のアミノ酸残基とを含む、上記[2]に記載の単離抗体または断片。
[10] FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメイン内に結合する単離抗FXI抗体および/もしくは単離抗FXIa抗体またはそれらの断片であって、FXIおよび/またはFXIaの、第X因子、第XIIa因子、およびトロンビンのうちの1つまたは複数への結合を遮断する単離抗体または断片。
[11] FXIおよび/またはFXIaの、第IX因子、第XIIa因子、またはトロンビン、および凝固経路の他の成分のうちの1つまたは複数への結合を遮断する、上記[10]に記載の単離抗体または断片。
[12] FIX、FXI、およびFXIaのうちの1つまたは複数の、血小板受容体への結合を遮断する、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[13] 内因系凝固経路または共通凝固経路の活性化を防止する、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[14] ヒトFXIタンパク質および/またはヒトFXIaタンパク質に、BIACORE(商標)アッセイにより測定される34nM以下の、または溶液中平衡滴定アッセイ(SET)により測定される4pM以下のK D で結合する単離抗体またはその断片。
[15] 表1に列挙されたCDRのうちの少なくとも1つに対して、少なくとも90%の同一性を有する、少なくとも1つの相補性決定領域を含む、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[16] 表1のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[17] 上記[1]に記載の抗体または断片の単離変異体であって、前記抗体または断片が、表1のCDR1、CDR2、およびCDR3を含み、前記変異体が、CDR1、CDR2、またはCDR3のうちの1つにおいて、少なくとも1〜4カ所のアミノ酸変化を有する、単離変異体。
[18] 配列番号5および25からなる群から選択される重鎖CDR3を含む、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[20] 配列番号9および29からなる群から選択されるVH、またはそれに対して90%の同一性を有するアミノ酸配列;ならびに配列番号19および39からなる群から選択されるVL、またはそれに対して90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[21] 配列番号9および29からなる群から選択されるVH、またはそれに対して95%の同一性を有するアミノ酸配列;ならびに配列番号19および39からなる群から選択されるVL、またはそれに対して95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[22] 配列番号9および29からなる群から選択されるVH、またはそれに対して97%の同一性を有するアミノ酸配列;ならびに配列番号19および39からなる群から選択されるVL、またはそれに対して97%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[23] 配列番号9および29からなる群から選択される可変重鎖配列を含む、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[24] 配列番号19および39からなる群から選択される可変軽鎖配列を含む、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[25] 配列番号9および29からなる群から選択される可変重鎖;ならびに配列番号19および39からなる群から選択される可変軽鎖配列を含む、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[26] 配列番号9の可変重鎖および配列番号19の可変軽鎖配列を含む抗体または断片、ならびに配列番号29の可変重鎖および配列番号39の可変軽鎖配列を含む抗体または断片からなる群から選択される、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[27] 配列番号46からなる群から選択される重鎖可変領域のCDR1;配列番号4からなる群から選択されるCDR2;5からなる群から選択されるCDR3;配列番号33からなる群から選択される軽鎖可変領域のCDR1;配列番号14からなる群から選択されるCDR2;および配列番号15からなる群から選択されるCDR3を含む、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[28] 配列番号3および23からなる群から選択される重鎖可変領域のCDR1;配列番号4および24からなる群から選択されるCDR2;5および25からなる群から選択されるCDR3;配列番号13および33からなる群から選択される軽鎖可変領域のCDR1;配列番号14および34からなる群から選択されるCDR2;ならびに配列番号15および35からなる群から選択されるCDR3を含む、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[29] 配列番号6および26からなる群から選択される重鎖可変領域のCDR1;配列番号7および27からなる群から選択されるCDR2;8および28からなる群から選択されるCDR3;配列番号16および36からなる群から選択される軽鎖可変領域のCDR1;配列番号17および37からなる群から選択されるCDR2;ならびに配列番号18および38からなる群から選択されるCDR3を含む、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[30] 配列番号3の重鎖可変領域のCDR1;配列番号4の重鎖可変領域のCDR2;配列番号5の重鎖可変領域のCDR3;配列番号13の軽鎖可変領域のCDR1;配列番号14の軽鎖可変領域のCDR2;および配列番号15の軽鎖可変領域のCDR3を含む、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[31] 配列番号23の重鎖可変領域のCDR1;配列番号24の重鎖可変領域のCDR2;配列番号25の重鎖可変領域のCDR3;配列番号33の軽鎖可変領域のCDR1;配列番号34の軽鎖可変領域のCDR2;および配列番号35の軽鎖可変領域のCDR3を含む、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[32] 配列番号6の重鎖可変領域のCDR1;配列番号7の重鎖可変領域のCDR2;配列番号8の重鎖可変領域のCDR3;配列番号16の軽鎖可変領域のCDR1;配列番号17の軽鎖可変領域のCDR2;および配列番号18の軽鎖可変領域のCDR3を含む、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[33] 配列番号26の重鎖可変領域のCDR1;配列番号27の重鎖可変領域のCDR2;配列番号28の重鎖可変領域のCDR3;配列番号36の軽鎖可変領域のCDR1;配列番号37の軽鎖可変領域のCDR2;および配列番号38の軽鎖可変領域のCDR3を含む、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[34] 上記の一項に記載の抗体またはその断片と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[35] 前記のいずれかに記載の単離抗体または断片と同じエピトープに結合する、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[36] ヒトFXIタンパク質および/またはヒトFXIaタンパク質への結合について、前記のいずれかに記載の単離抗体または断片と競合する、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[37] NOV1090およびNOV1401からなる群から選択される、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[38] 血栓塞栓性障害を処置する方法であって、有効量の、前記のいずれかに記載の抗体または断片を含む医薬組成物を、血栓塞栓性障害に罹患している対象へと投与するステップを含む方法。
[39] 前記対象が、心房細動と関連する虚血性脳卒中および深部静脈血栓症のうちの1つまたは複数に罹患している、上記[38]に記載の方法。
[40] 前記対象が、心房細動と関連する虚血性脳卒中に罹患している、上記[38]に記載の方法。
[41] 血栓塞栓性障害を処置する方法であって、有効量の、前記のいずれかに記載の抗体または断片を含む医薬組成物を、スタチン療法と組み合わせて、血栓塞栓性障害に罹患している対象へと投与するステップを含む方法。
[42] 前記のいずれかに記載の抗体を含む医薬。
[43] 前記のいずれかに記載の抗体のうちの1つまたは複数をコードする核酸。
[44] 上記[43]に記載の核酸を含むベクター。
[45] 上記[44]に記載のベクターを含む宿主細胞。
[46] 活性のFXI(FXIa)触媒ドメインに結合すると、FXIaに、そのコンフォメーションを、N末端の4つの残基、ループ145、188、および220が、活性コンフォメーションと比較して、シフトし、かつ/または不規則的である不活性コンフォメーションへと変化させる、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[47] FXIに結合すると、FXI触媒ドメインが、ループ145、188、および220がFXIa触媒ドメインの構造内と同様に規則的である活性コンフォメーションを取ることを防止する、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[48] FXIに結合すると、FXI触媒ドメインが、N末端の4つの残基、ループ145、188、および220がFXIa触媒ドメインの構造内と同様に規則的である活性コンフォメーションを取ることを防止する、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[49] FXIに結合すると、チモーゲン構造内のコンフォメーション変化を誘導し、FXIaに結合するときに観察される阻害性FXIコンフォメーションと緊密に関連する阻害性FXIコンフォメーションをさらにもたらすことにより、FXI触媒ドメインが、活性コンフォメーションを取ることを防止する、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[50] FXIおよび/またはFXIaに結合し、FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメインと、抗体:抗原複合体を形成すると、ループ145、188、および220の、活性の第XI因子(FXIa)の触媒ドメインの、複合体化していない構造と比較した場合のシフトおよび/または配向性の喪失を引き起こす、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[51] FXIおよび/またはFXIaに結合し、FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメインと、抗体:抗原複合体を形成すると、N末端の4つの残基、ループ145、188、および220の、活性の第XI因子(FXIa)の触媒ドメインの、複合体化していない構造と比較した場合のシフトおよび/または配向性の喪失を引き起こす、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
[52] 活性のFXI(FXIa)に結合し、FXI(FXIa)触媒ドメインに、そのコンフォメーションを、ループ145、188、および220が活性コンフォメーションと比較してシフトし、かつ/または配向性が喪失している不活性コンフォメーションへと変化させる、上記[1]に記載の単離抗体または断片。
Claims (51)
- FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメイン内に結合する単離抗FXI抗体および/もしくは単離抗FXIa抗体またはそれらの断片。
- 抗FXIおよび/またはFXIaの1つまたは複数のエピトープに結合する単離抗体またはその断片であって、前記エピトープが、Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの2つ以上のアミノ酸残基を含む単離抗体またはその断片。
- 前記エピトープが、Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの4つ以上のアミノ酸残基を含む、請求項2に記載の単離抗体または断片。
- 前記エピトープが、Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの6つ以上のアミノ酸残基を含む、請求項2に記載の単離抗体または断片。
- 前記エピトープが、Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの8つ以上のアミノ酸残基を含む、請求項2に記載の単離抗体または断片。
- 前記エピトープが、Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604の残基を含む、請求項2に記載の単離抗体または断片。
- 前記エピトープが、Pro410、Arg413、Lys527のアミノ酸残基と、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの1つまたは複数のアミノ酸残基とを含む、請求項2に記載の単離抗体または断片。
- 前記エピトープが、Pro410、Arg413、Lys527のアミノ酸残基と、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの4つ以上のアミノ酸残基とを含む、請求項2に記載の単離抗体または断片。
- 前記エピトープが、Pro410、Arg413、Lys527のアミノ酸残基と、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの6つ以上のアミノ酸残基とを含む、請求項2に記載の単離抗体または断片。
- FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメイン内に結合する単離抗FXI抗体および/もしくは単離抗FXIa抗体またはそれらの断片であって、FXIおよび/またはFXIaの、第X因子、第XIIa因子、およびトロンビンのうちの1つまたは複数への結合を遮断する単離抗体または断片。
- FXIおよび/またはFXIaの、第IX因子、第XIIa因子、またはトロンビン、および凝固経路の他の成分のうちの1つまたは複数への結合を遮断する、請求項10に記載の単離抗体または断片。
- FIX、FXI、およびFXIaのうちの1つまたは複数の、血小板受容体への結合を遮断する、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- 内因系凝固経路または共通凝固経路の活性化を防止する、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- ヒトFXIタンパク質および/またはヒトFXIaタンパク質に、BIACORE(商標)アッセイにより測定される34nM以下の、または溶液中平衡滴定アッセイ(SET)により測定される4pM以下のKDで結合する単離抗体またはその断片。
- 表1に列挙されたCDRのうちの少なくとも1つに対して、少なくとも90%の同一性を有する、少なくとも1つの相補性決定領域を含む、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- 表1のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- 請求項1に記載の抗体または断片の単離変異体であって、前記抗体または断片が、表1のCDR1、CDR2、およびCDR3を含み、前記変異体が、CDR1、CDR2、またはCDR3のうちの1つにおいて、少なくとも1〜4カ所のアミノ酸変化を有する、単離変異体。
- 配列番号5および25からなる群から選択される重鎖CDR3を含む、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- 配列番号9および29からなる群から選択されるVH、またはそれに対して90%の同一性を有するアミノ酸配列;ならびに配列番号19および39からなる群から選択されるVL、またはそれに対して90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- 配列番号9および29からなる群から選択されるVH、またはそれに対して95%の同一性を有するアミノ酸配列;ならびに配列番号19および39からなる群から選択されるVL、またはそれに対して95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- 配列番号9および29からなる群から選択されるVH、またはそれに対して97%の同一性を有するアミノ酸配列;ならびに配列番号19および39からなる群から選択されるVL、またはそれに対して97%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- 配列番号9および29からなる群から選択される可変重鎖配列を含む、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- 配列番号19および39からなる群から選択される可変軽鎖配列を含む、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- 配列番号9および29からなる群から選択される可変重鎖;ならびに配列番号19および39からなる群から選択される可変軽鎖配列を含む、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- 配列番号9の可変重鎖および配列番号19の可変軽鎖配列を含む抗体または断片、ならびに配列番号29の可変重鎖および配列番号39の可変軽鎖配列を含む抗体または断片からなる群から選択される、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- 配列番号46からなる群から選択される重鎖可変領域のCDR1;配列番号4からなる群から選択されるCDR2;5からなる群から選択されるCDR3;配列番号33からなる群から選択される軽鎖可変領域のCDR1;配列番号14からなる群から選択されるCDR2;および配列番号15からなる群から選択されるCDR3を含む、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- 配列番号3および23からなる群から選択される重鎖可変領域のCDR1;配列番号4および24からなる群から選択されるCDR2;5および25からなる群から選択されるCDR3;配列番号13および33からなる群から選択される軽鎖可変領域のCDR1;配列番号14および34からなる群から選択されるCDR2;ならびに配列番号15および35からなる群から選択されるCDR3を含む、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- 配列番号6および26からなる群から選択される重鎖可変領域のCDR1;配列番号7および27からなる群から選択されるCDR2;8および28からなる群から選択されるCDR3;配列番号16および36からなる群から選択される軽鎖可変領域のCDR1;配列番号17および37からなる群から選択されるCDR2;ならびに配列番号18および38からなる群から選択されるCDR3を含む、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- 配列番号3の重鎖可変領域のCDR1;配列番号4の重鎖可変領域のCDR2;配列番号5の重鎖可変領域のCDR3;配列番号13の軽鎖可変領域のCDR1;配列番号14の軽鎖可変領域のCDR2;および配列番号15の軽鎖可変領域のCDR3を含む、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- 配列番号23の重鎖可変領域のCDR1;配列番号24の重鎖可変領域のCDR2;配列番号25の重鎖可変領域のCDR3;配列番号33の軽鎖可変領域のCDR1;配列番号34の軽鎖可変領域のCDR2;および配列番号35の軽鎖可変領域のCDR3を含む、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- 配列番号6の重鎖可変領域のCDR1;配列番号7の重鎖可変領域のCDR2;配列番号8の重鎖可変領域のCDR3;配列番号16の軽鎖可変領域のCDR1;配列番号17の軽鎖可変領域のCDR2;および配列番号18の軽鎖可変領域のCDR3を含む、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- 配列番号26の重鎖可変領域のCDR1;配列番号27の重鎖可変領域のCDR2;配列番号28の重鎖可変領域のCDR3;配列番号36の軽鎖可変領域のCDR1;配列番号37の軽鎖可変領域のCDR2;および配列番号38の軽鎖可変領域のCDR3を含む、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- 上記請求項の一項に記載の抗体またはその断片と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 前記請求項のいずれかに記載の単離抗体または断片と同じエピトープに結合する、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- ヒトFXIタンパク質および/またはヒトFXIaタンパク質への結合について、前記請求項のいずれかに記載の単離抗体または断片と競合する、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- NOV1090およびNOV1401からなる群から選択される、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- 血栓塞栓性障害を処置する方法であって、有効量の、前記請求項のいずれかに記載の抗体または断片を含む医薬組成物を、血栓塞栓性障害に罹患している対象へと投与するステップを含む方法。
- 前記対象が、心房細動と関連する虚血性脳卒中および深部静脈血栓症のうちの1つまたは複数に罹患している、請求項38に記載の方法。
- 前記対象が、心房細動と関連する虚血性脳卒中に罹患している、請求項38に記載の方法。
- 血栓塞栓性障害を処置する方法であって、有効量の、前記請求項のいずれかに記載の抗体または断片を含む医薬組成物を、スタチン療法と組み合わせて、血栓塞栓性障害に罹患している対象へと投与するステップを含む方法。
- 前記請求項のいずれかに記載の抗体を含む医薬。
- 前記請求項のいずれかに記載の抗体のうちの1つまたは複数をコードする核酸。
- 請求項43に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項44に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 活性のFXI(FXIa)触媒ドメインに結合すると、FXIaに、そのコンフォメーションを、N末端の4つの残基、ループ145、188、および220が、活性コンフォメーションと比較して、シフトし、かつ/または不規則的である不活性コンフォメーションへと変化させる、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- FXIに結合すると、FXI触媒ドメインが、ループ145、188、および220がFXIa触媒ドメインの構造内と同様に規則的である活性コンフォメーションを取ることを防止する、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- FXIに結合すると、FXI触媒ドメインが、N末端の4つの残基、ループ145、188、および220がFXIa触媒ドメインの構造内と同様に規則的である活性コンフォメーションを取ることを防止する、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- FXIに結合すると、チモーゲン構造内のコンフォメーション変化を誘導し、FXIaに結合するときに観察される阻害性FXIコンフォメーションと緊密に関連する阻害性FXIコンフォメーションをさらにもたらすことにより、FXI触媒ドメインが、活性コンフォメーションを取ることを防止する、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- FXIおよび/またはFXIaに結合し、FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメインと、抗体:抗原複合体を形成すると、ループ145、188、および220の、活性の第XI因子(FXIa)の触媒ドメインの、複合体化していない構造と比較した場合のシフトおよび/または配向性の喪失を引き起こす、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- FXIおよび/またはFXIaに結合し、FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメインと、抗体:抗原複合体を形成すると、N末端の4つの残基、ループ145、188、および220の、活性の第XI因子(FXIa)の触媒ドメインの、複合体化していない構造と比較した場合のシフトおよび/または配向性の喪失を引き起こす、請求項1に記載の単離抗体または断片。
- 活性のFXI(FXIa)に結合し、FXI(FXIa)触媒ドメインに、そのコンフォメーションを、ループ145、188、および220が活性コンフォメーションと比較してシフトし、かつ/または配向性が喪失している不活性コンフォメーションへと変化させる、請求項1に記載の単離抗体または断片。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2020504110A (ja) * | 2016-12-23 | 2020-02-06 | ノバルティス アーゲー | 抗第XI/XIa因子抗体による処置法 |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TR201820051T4 (tr) * | 2008-06-19 | 2019-01-21 | Prothix Bv | Anti-faktör XI Antikorlarının Trombüs Oluşumunun Engellenmesi Veya Tedavisi İçin Kullanılması |
JOP20200312A1 (ar) * | 2015-06-26 | 2017-06-16 | Novartis Ag | الأجسام المضادة للعامل xi وطرق الاستخدام |
CA3025896A1 (en) * | 2015-07-23 | 2017-01-26 | The Regents Of The University Of California | Antibodies to coagulation factor xia and uses thereof |
KR20180104036A (ko) | 2016-01-22 | 2018-09-19 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 항-응고 인자 xi 항체 |
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IL308980A (en) * | 2016-12-23 | 2024-01-01 | Novartis Ag | Antibodies against factor XI and methods of their use |
CN108409863B (zh) * | 2017-02-10 | 2023-09-26 | 上海仁会生物制药股份有限公司 | 抗凝血因子xi抗体 |
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BR112020010016A2 (pt) * | 2017-11-22 | 2020-11-10 | Novartis Ag | agentes de ligação de reversão para anticorpos antifator xi/xia e usos dos mesmos |
GB2569144B (en) * | 2017-12-06 | 2021-06-16 | Proimmune Ltd | Method for screening the activity of mutated expressed polypeptides |
CN108220274B (zh) * | 2017-12-11 | 2021-02-26 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 一种高活性凝血因子xi突变体及其基因治疗/编辑载体、重组/融合蛋白的制备与应用 |
KR20210042352A (ko) * | 2018-08-09 | 2021-04-19 | 상하이 베네마에 파머수티컬 코포레이션 | 항-인자 xi 항체 |
US20220162338A1 (en) * | 2019-04-16 | 2022-05-26 | Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. | Anti-fxi/fxia antibody and use thereof |
CN110423278B (zh) | 2019-08-08 | 2020-07-17 | 上海博槿生物科技有限公司 | 一种抗凝血因子XI活化形式因子XIa的抗体及其制备方法和应用 |
WO2021127525A1 (en) * | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Anthos Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical formulations and dosage regimens for factor xi/xia antibodies |
MX2022015959A (es) * | 2020-07-02 | 2023-01-24 | Beijing Tuo Jie Biopharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-fxi/fxia, fragmento de union a antigeno del mismo y uso farmaceutico del mismo. |
EP4264278A1 (en) * | 2020-12-18 | 2023-10-25 | Anthos Therapeutics, Inc. | Methods for the detection of anti-drug antibodies against factor xi and/or factor xia antibodies |
WO2024102369A1 (en) | 2022-11-07 | 2024-05-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Factor xi catalytic domain-binding antibodies and methods of use thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011504371A (ja) * | 2007-11-21 | 2011-02-10 | オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティー | 抗第xi因子モノクローナル抗体およびその使用方法 |
JP2015517305A (ja) * | 2012-05-10 | 2015-06-22 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 凝固因子xiおよび/またはその活性化形態である因子xiaに結合しうる抗体ならびにその用途 |
Family Cites Families (132)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4634665A (en) | 1980-02-25 | 1987-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4458066A (en) | 1980-02-29 | 1984-07-03 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US4447233A (en) | 1981-04-10 | 1984-05-08 | Parker-Hannifin Corporation | Medication infusion pump |
US4439196A (en) | 1982-03-18 | 1984-03-27 | Merck & Co., Inc. | Osmotic drug delivery system |
US4447224A (en) | 1982-09-20 | 1984-05-08 | Infusaid Corporation | Variable flow implantable infusion apparatus |
US4487603A (en) | 1982-11-26 | 1984-12-11 | Cordis Corporation | Implantable microinfusion pump system |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4486194A (en) | 1983-06-08 | 1984-12-04 | James Ferrara | Therapeutic device for administering medicaments through the skin |
EP0154316B1 (en) | 1984-03-06 | 1989-09-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified lymphokine and production thereof |
JPS6147500A (ja) | 1984-08-15 | 1986-03-07 | Res Dev Corp Of Japan | キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法 |
EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
JPS61134325A (ja) | 1984-12-04 | 1986-06-21 | Teijin Ltd | ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法 |
US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
JPH0656382B2 (ja) | 1985-09-17 | 1994-07-27 | 和光純薬工業株式会社 | 活性型ヒト血液凝固第▲xi▼因子の免疫学的定量法 |
EP0247091B1 (en) | 1985-11-01 | 1993-09-29 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US4881175A (en) | 1986-09-02 | 1989-11-14 | Genex Corporation | Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides |
WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
US5013653A (en) | 1987-03-20 | 1991-05-07 | Creative Biomolecules, Inc. | Product and process for introduction of a hinge region into a fusion protein to facilitate cleavage |
US5132405A (en) | 1987-05-21 | 1992-07-21 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
US5091513A (en) | 1987-05-21 | 1992-02-25 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
US5258498A (en) | 1987-05-21 | 1993-11-02 | Creative Biomolecules, Inc. | Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins |
EP0623679B1 (en) | 1987-05-21 | 2003-06-25 | Micromet AG | Targeted multifunctional proteins |
US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
US5677425A (en) | 1987-09-04 | 1997-10-14 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibody |
US5336603A (en) | 1987-10-02 | 1994-08-09 | Genentech, Inc. | CD4 adheson variants |
GB8809129D0 (en) | 1988-04-18 | 1988-05-18 | Celltech Ltd | Recombinant dna methods vectors and host cells |
US4963657A (en) | 1988-06-09 | 1990-10-16 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Monoclonal antibodies to the light chain region of human factor XII and methods of preparing and using the same |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
KR900005995A (ko) | 1988-10-31 | 1990-05-07 | 우메모또 요시마사 | 변형 인터류킨-2 및 그의 제조방법 |
CA2006596C (en) | 1988-12-22 | 2000-09-05 | Rika Ishikawa | Chemically-modified g-csf |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5112946A (en) | 1989-07-06 | 1992-05-12 | Repligen Corporation | Modified pf4 compositions and methods of use |
FR2650598B1 (fr) | 1989-08-03 | 1994-06-03 | Rhone Poulenc Sante | Derives de l'albumine a fonction therapeutique |
WO1991006570A1 (en) | 1989-10-25 | 1991-05-16 | The University Of Melbourne | HYBRID Fc RECEPTOR MOLECULES |
US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5349053A (en) | 1990-06-01 | 1994-09-20 | Protein Design Labs, Inc. | Chimeric ligand/immunoglobulin molecules and their uses |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
KR100272077B1 (ko) | 1990-08-29 | 2000-11-15 | 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 | 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물 |
DE69123241T2 (de) | 1990-12-14 | 1997-04-17 | Cell Genesys Inc | Chimärische ketten zur transduktion von rezeptorverbundenen signalwegen |
DE4118120A1 (de) | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Behringwerke Ag | Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung |
JP4157160B2 (ja) | 1991-12-13 | 2008-09-24 | ゾーマ テクノロジー リミテッド | 改変抗体可変領域の調製のための方法 |
US5622929A (en) | 1992-01-23 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Thioether conjugates |
FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR2686901A1 (fr) | 1992-01-31 | 1993-08-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides antithrombotiques, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5714350A (en) | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
US5447851B1 (en) | 1992-04-02 | 1999-07-06 | Univ Texas System Board Of | Dna encoding a chimeric polypeptide comprising the extracellular domain of tnf receptor fused to igg vectors and host cells |
EP0640094A1 (en) | 1992-04-24 | 1995-03-01 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
WO1994004678A1 (en) | 1992-08-21 | 1994-03-03 | Casterman Cecile | Immunoglobulins devoid of light chains |
AU691811B2 (en) | 1993-06-16 | 1998-05-28 | Celltech Therapeutics Limited | Antibodies |
WO1995017420A1 (en) | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Peptide analogs of the activated platelet binding site on factor xi |
SE9400088D0 (sv) | 1994-01-14 | 1994-01-14 | Kabi Pharmacia Ab | Bacterial receptor structures |
US5605793A (en) | 1994-02-17 | 1997-02-25 | Affymax Technologies N.V. | Methods for in vitro recombination |
US5834252A (en) | 1995-04-18 | 1998-11-10 | Glaxo Group Limited | End-complementary polymerase reaction |
US5837458A (en) | 1994-02-17 | 1998-11-17 | Maxygen, Inc. | Methods and compositions for cellular and metabolic engineering |
FR2718312B1 (fr) | 1994-03-29 | 1996-06-07 | Rola Nevoux | Procédé d'authentification combinée d'un terminal de télécommunication et d'un module d'utilisateur. |
CN1117155C (zh) | 1994-07-29 | 2003-08-06 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 新型化合物 |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US6121022A (en) | 1995-04-14 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
MA24512A1 (fr) | 1996-01-17 | 1998-12-31 | Univ Vermont And State Agrienl | Procede pour la preparation d'agents anticoagulants utiles dans le traitement de la thrombose |
CA2249195A1 (en) | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
WO1998023289A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The General Hospital Corporation | MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
JP2002512624A (ja) | 1997-05-21 | 2002-04-23 | バイオベーション リミテッド | 非免疫原性タンパク質の製造方法 |
AU736707B2 (en) | 1997-06-11 | 2001-08-02 | Anaphore, Inc. | Trimerising module |
US6673901B2 (en) | 1997-06-12 | 2004-01-06 | Research Corporation Technologies, Inc. | Artificial antibody polypeptides |
DE19742706B4 (de) | 1997-09-26 | 2013-07-25 | Pieris Proteolab Ag | Lipocalinmuteine |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
ATE458007T1 (de) | 1998-04-20 | 2010-03-15 | Glycart Biotechnology Ag | Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität |
US6818418B1 (en) | 1998-12-10 | 2004-11-16 | Compound Therapeutics, Inc. | Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins |
ES2694002T3 (es) | 1999-01-15 | 2018-12-17 | Genentech, Inc. | Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante |
CA2704600C (en) | 1999-04-09 | 2016-10-25 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | A method for producing antibodies with increased adcc activity |
DE19932688B4 (de) | 1999-07-13 | 2009-10-08 | Scil Proteins Gmbh | Design von Beta-Faltblatt-Proteinen des gamma-II-kristallins antikörperähnlichen |
DE60041119D1 (de) | 1999-07-20 | 2009-01-29 | Morphosys Ag | Verfahren zur präsentation von (poly)peptiden/proteinen auf bakteriophagenpartikeln via disulfidbindungen |
AU2001259063A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
US7560534B2 (en) | 2000-05-08 | 2009-07-14 | Celldex Research Corporation | Molecular conjugates comprising human monoclonal antibodies to dendritic cells |
EP1328626B1 (en) | 2000-05-26 | 2013-04-17 | National Research Council Of Canada | Single-domain brain-targeting antibody fragments derived from llama antibodies |
CN1312181C (zh) | 2001-02-12 | 2007-04-25 | 米德列斯公司 | 抗Fcα受体(CD89)的人单克隆抗体 |
US20050053973A1 (en) | 2001-04-26 | 2005-03-10 | Avidia Research Institute | Novel proteins with targeted binding |
US20040175756A1 (en) | 2001-04-26 | 2004-09-09 | Avidia Research Institute | Methods for using combinatorial libraries of monomer domains |
US20050048512A1 (en) | 2001-04-26 | 2005-03-03 | Avidia Research Institute | Combinatorial libraries of monomer domains |
EP1421203A4 (en) | 2001-05-17 | 2005-06-01 | Diversa Corp | NEW ANTIGEN-BINDING MOLECULES FOR THERAPEUTIC, DIAGNOSTIC, PROPHYLACTIC, ENZYMATIC, INDUSTRIAL AND AGRICULTURAL APPLICATIONS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND SCREENING THEREOF |
CN100497389C (zh) | 2001-06-13 | 2009-06-10 | 根马布股份公司 | 表皮生长因子受体(egfr)的人单克隆抗体 |
SI1425389T1 (sl) | 2001-08-23 | 2012-02-29 | Genmab As | Humana protitelesa, specifična za interlevkin 15 (IL-15) |
HUP0600342A3 (en) | 2001-10-25 | 2011-03-28 | Genentech Inc | Glycoprotein compositions |
WO2003074679A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Xencor | Antibody optimization |
EP3284753B1 (en) | 2002-10-17 | 2019-06-05 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 for use in the treatment of multiple sclerosis |
AU2003295411A1 (en) | 2002-11-07 | 2004-06-03 | Celltech R & D | Human monoclonal antibodies to heparanase |
US20040180855A1 (en) | 2003-02-19 | 2004-09-16 | Schumacher William A. | Methods of treating thrombosis with reduced risk of increased bleeding times |
WO2004103270A2 (en) | 2003-04-02 | 2004-12-02 | Suntory Pharmaceutical Research Laboratories Llc | Compounds and methods for treatment of thrombosis |
DE10324447A1 (de) | 2003-05-28 | 2004-12-30 | Scil Proteins Gmbh | Generierung künstlicher Bindungsproteine auf der Grundlage von Ubiquitin |
EP1634076A2 (en) | 2003-06-10 | 2006-03-15 | CatchMabs B.V. | Binding peptides: methods for their generation and use |
JP2007501844A (ja) | 2003-08-08 | 2007-02-01 | トランス テック ファーマ,インコーポレイテッド | アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法 |
JP4782700B2 (ja) | 2004-01-20 | 2011-09-28 | カロバイオス ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド | 最低限必須な結合決定基を用いた抗体特異性の移入 |
US20060008844A1 (en) | 2004-06-17 | 2006-01-12 | Avidia Research Institute | c-Met kinase binding proteins |
US20080146811A1 (en) | 2004-07-23 | 2008-06-19 | Hongfeng Deng | Compounds and Methods For Treatment of Thrombosis |
CA2583017A1 (en) | 2004-10-13 | 2006-04-20 | Ablynx N.V. | Single domain camelide anti-amyloid beta antibodies and polypeptides comprising the same for the treatment and diagnosis of degenerative neural diseases such as alzheimer's disease |
JP5236293B2 (ja) | 2005-01-13 | 2013-07-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Xia因子阻害剤としての置換ビアリール化合物 |
EP1871741A4 (en) | 2005-04-04 | 2012-01-11 | Daiamed Inc | SUBSTITUTED AZETIDINONE |
ATE511502T1 (de) | 2005-12-14 | 2011-06-15 | Bristol Myers Squibb Co | Arylpropionamid-, arylacrylamid-, arylpropinamid- oder arylmethylharnstoffanaloge als faktor-xia- inhibitoren |
ATE543811T1 (de) | 2008-03-13 | 2012-02-15 | Bristol Myers Squibb Co | Pyridazinderivate als faktor-xia-inhibitoren |
FR2931481B1 (fr) | 2008-05-23 | 2013-05-10 | Covalab | Anticorps specifique de la lysine propionylee/butyrylee, son procede d'obtention et ses applications |
TR201820051T4 (tr) | 2008-06-19 | 2019-01-21 | Prothix Bv | Anti-faktör XI Antikorlarının Trombüs Oluşumunun Engellenmesi Veya Tedavisi İçin Kullanılması |
NO2379084T3 (ja) | 2008-10-15 | 2018-04-21 | ||
TR201904662T4 (tr) * | 2008-12-18 | 2019-05-21 | Gruber Andras | Anti-fxı antikorları ve kullanma yöntemleri. |
US8940833B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-01-27 | Brady Worldwide, Inc. | Polyester-based, pressure sensitive adhesive |
JOP20200312A1 (ar) * | 2015-06-26 | 2017-06-16 | Novartis Ag | الأجسام المضادة للعامل xi وطرق الاستخدام |
CA3025896A1 (en) | 2015-07-23 | 2017-01-26 | The Regents Of The University Of California | Antibodies to coagulation factor xia and uses thereof |
CN108350060A (zh) | 2015-08-06 | 2018-07-31 | 葛莱高托普有限公司 | 包含抗体结构域融合蛋白质的异聚体 |
KR20180104036A (ko) | 2016-01-22 | 2018-09-19 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 항-응고 인자 xi 항체 |
US11059905B2 (en) | 2016-03-23 | 2021-07-13 | Prothix B.V. | Monoclonal antibodies against the active site of factor XI and uses thereof |
TW201802121A (zh) | 2016-05-25 | 2018-01-16 | 諾華公司 | 抗因子XI/XIa抗體之逆轉結合劑及其用途 |
TWI802193B (zh) | 2016-06-14 | 2023-05-11 | 美商默沙東有限責任公司 | 抗凝血因子xi抗體 |
EP3515947B1 (en) | 2016-09-20 | 2024-05-29 | Aronora, Inc. | Novel antibodies against factor xi and uses thereof |
AU2017331739A1 (en) | 2016-09-23 | 2019-03-07 | Csl Limited | Coagulation factor binding proteins and uses thereof |
WO2018116267A2 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Novartis Ag | Methods of treatment with anti-factor xi/xia antibodies |
IL308980A (en) | 2016-12-23 | 2024-01-01 | Novartis Ag | Antibodies against factor XI and methods of their use |
RS62780B1 (sr) | 2017-01-19 | 2022-01-31 | Bayer Pharma AG | Nova stabilna formulacija za fxia antitela |
-
2015
- 2015-06-26 JO JOP/2020/0312A patent/JOP20200312A1/ar unknown
-
2016
- 2016-06-23 JO JOP/2016/0131A patent/JOP20160131B1/ar active
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Patent Citations (2)
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---|---|---|---|---|
JP2011504371A (ja) * | 2007-11-21 | 2011-02-10 | オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティー | 抗第xi因子モノクローナル抗体およびその使用方法 |
JP2015517305A (ja) * | 2012-05-10 | 2015-06-22 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 凝固因子xiおよび/またはその活性化形態である因子xiaに結合しうる抗体ならびにその用途 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2020504110A (ja) * | 2016-12-23 | 2020-02-06 | ノバルティス アーゲー | 抗第XI/XIa因子抗体による処置法 |
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