JP2018525441A5

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Publication number: JP2018525441A5
Application number: JP2018525826A
Authority: JP
Filing date: 2016-08-04
Publication date: 2019-09-19
Anticipated expiration: 2036-08-04

Description

(白血病マウスの骨髄から単離されたAML細胞に対するCKIインヒビターのインビトロ処理効果)
処理後6及び9時間での10又は100nMのインヒビター処理後の死細胞(7AAD+)のパーセンテージが示されている(図13B及び13D)。DMSO処理は、9時間で10％未満の死細胞を生じさせた。また、フローサイトメトリー解析による主要な免疫チェックポイントタンパク質PD-L1の白血病発現に対するインヒビターの効果: 5時間での平均蛍光強度(MFI)の低下並びに6及び9時間でのDMSO処理細胞と比較したインヒビター処理後のPD-L1陽性白血病細胞の画分の減少(DMSO対照の％で表された減少)が示されている(図13A、13C、及び13E)。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
その任意の立体異性体又は塩を含む、一般式(I)を有する化合物:
（化１）

(式中、
R ₁ 及びR ₂ は、各々独立に、ハライド、ヒドロキシル、エステル、エーテル、C ₅ -C ₁₅ アリール、C ₃ -C ₇ ヘテロアリール、及びアミドのうちの少なくとも1つによって各々任意に置換された、H、直鎖もしくは分岐C ₁ -C ₈ アルキル、直鎖もしくは分岐C ₁ -C ₅ アルコキシ、直鎖もしくは分岐C ₁ -C ₅ アシル、C ₅ -C ₁₅ アリール、C ₃ -C ₇ ヘテロアリールから選択されるか;又は
R ₁ 及びR ₂ は、それらが接続している窒素原子と一緒に、N、O、NH、C＝N、C＝O、もしくはSO ₂ のうちの少なくとも1つを任意に含み得、かつ直鎖もしくは分岐C ₁ -C ₅ アルキル、C ₅ -C ₁₅ アリール、C ₃ -C ₇ ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハライド、及びシアノのうちの少なくとも1つで任意に置換され得る、4〜7員の飽和環、不飽和環、もしくは芳香環を形成し;
R ₃ 及びR ₄ は、各々独立に、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシ、C ₅ -C ₁₅ アリール、C ₃ -C ₇ ヘテロアリール、エステル、及びアミドのうちの少なくとも1つによって任意に置換された、H、直鎖もしくは分岐C ₁ -C ₈ アルキルから選択されるか;又は
R ₁ もしくはR ₂ は、R ₃ 並びにそれらが各々接続している炭素及び窒素原子と一緒に、N、NH、O、C＝N、C＝O、SO ₂ のうちの少なくとも1つを任意に含み得、かつ直鎖もしくは分岐C ₁ -C ₅ アルキル、C ₅ -C ₁₅ アリール、C ₃ -C ₇ ヘテロアリール、ヒドロキシル、カルボニル、及びハライドのうちの少なくとも1つで任意に置換され得る、4〜7員の飽和環、不飽和環、もしくは芳香環を形成し;
R ₅ 及びR ₈ は、各々独立に、少なくとも1つのハライドによって任意に置換された; H、ハライド、直鎖又は分岐C ₁ -C ₈ アルキル、直鎖又は分岐C ₂ -C ₈ アルケニル、直鎖又は分岐C ₂ -C ₈ アルキニルから選択され;
R ₆ は、直鎖又は分岐C ₁ -C ₈ アルキル、C ₃ -C ₇ シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクリル、C ₅ -C ₁₅ アリール、C ₃ -C ₇ ヘテロアリール、ハライド、ヒドロキシル、C ₁ -C ₅ アルキルハライドのうちの少なくとも1つによって任意に置換された;直鎖又は分岐C ₁ -C ₈ アルキル、直鎖又は分岐C ₂ -C ₈ アルケニル、直鎖又は分岐C ₂ -C ₈ アルキニル、C ₅ -C ₁₀ シクロアルキル、飽和又は不飽和4〜6員ヘテロシクリルから選択され;
R ₇ は、少なくとも1つのC ₃ -C ₇ シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクリル、C ₅ -C ₁₅ アリール、C ₃ -C ₇ ヘテロアリール、ハライド、ヒドロキシル、C ₁ -C ₅ アルキルハライドによって置換された;直鎖又は分岐C ₁ -C ₈ アルキル、直鎖又は分岐C ₂ -C ₈ アルケニル、直鎖又は分岐C ₂ -C ₈ アルキニルから選択される)。
（構成２）
R ₁ 及びR ₂ が、各々独立に、ハライド、C ₅ -C ₁₅ アリール、C ₃ -C ₇ ヘテロアリール、ヒドロキシル、エステル、エーテル、及びアミドのうちの少なくとも1つによって任意に置換された、H、直鎖又は分岐C ₁ -C ₈ アルキルから選択される、構成1記載の化合物。
（構成３）
R ₁ 及びR ₂ が、各々独立に、ハライド、ヒドロキシル、エステル、及びアミドのうちの少なくとも1つによって任意に置換された、H、直鎖又は分岐C ₁ -C ₅ アルコキシから選択される、構成1記載の化合物。
（構成４）
R ₁ 及びR ₂ が、各々独立に、ハライド、ヒドロキシル、エステル、エーテル、及びアミドのうちの少なくとも1つによって任意に置換された、H、C ₁ -C ₅ アシルから選択される、構成1記載の化合物。
（構成５）
R ₁ 及びR ₂ が、各々独立に、ハライド、ヒドロキシル、エステル、エーテル、及びアミドのうちの少なくとも1つによって任意に置換された、H、C ₅ -C ₁₅ アリールから選択される、構成1記載の化合物。
（構成６）
R ₄ がHである、構成1〜5のいずれか一項記載の化合物。
（構成７）
R ₃ 及びR ₄ がHである、構成1〜6のいずれか一項記載の化合物。
（構成８）
R ₅ が、H、Cl、及び直鎖又は分岐C ₁ -C ₄ アルキルから選択される、構成1〜7のいずれか一項記載の化合物。
（構成９）
R ₅ がHである、構成1〜8のいずれか一項記載の化合物。
（構成１０）
R ₈ が、H、Cl、及び直鎖又は分岐C ₁ -C ₄ アルキルから選択される、構成1〜9のいずれか一項記載の化合物。
（構成１１）
R ₈ がHである、構成1〜10のいずれか一項記載の化合物。
（構成１２）
R ₅ 又はR ₈ のうちの1つがHである、構成1〜11のいずれか一項記載の化合物。
（構成１３）
R ₁ 及びR ₂ のうちの少なくとも1つがHである、構成1〜12のいずれか一項記載の化合物。
（構成１４）
R ₆ が、直鎖又は分岐C ₁ -C ₈ アルキル、C ₅ -C ₁₀ シクロアルキル、飽和又は不飽和4〜6員ヘテロシクリルから選択され;かつR ₇ が、少なくとも1つのC ₃ -C ₇ シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクリル、C ₅ -C ₁₅ アリール、C ₃ -C ₇ ヘテロアリール、ハライド、ヒドロキシル、C ₁ -C ₅ アルキルハライドによって置換された直鎖又は分岐C ₁ -C ₈ アルキルから選択される、構成1〜13のいずれか一項記載の化合物。
（構成１５）
R ₆ が、直鎖又は分岐C ₁ -C ₈ アルキル、C ₅ -C ₁₀ シクロアルキル、4〜6員飽和ヘテロシクリルから選択される、構成1〜14のいずれか一項記載の化合物。
（構成１６）
R ₇ が、C ₃ -C ₇ シクロアルキル及びヒドロキシルのうちの少なくとも1つによって置換された直鎖又は分岐C ₁ -C ₈ アルキルである、構成1〜15のいずれか一項記載の化合物。
（構成１７）
R ₆ が、直鎖又は分岐C ₁ -C ₈ アルキル、C ₃ -C ₇ シクロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、CF ₃ のうちの少なくとも1つによって各々任意に置換された直鎖又は分岐C ₁ -C ₈ アルキル、飽和、不飽和、又は芳香族4〜6員ヘテロシクリルから選択される、構成1〜16のいずれか一項記載の化合物。
（構成１８）
R ₇ が、少なくとも1つのC ₃ -C ₇ シクロアルキルによって置換された直鎖又は分岐C ₁ -C ₈ アルキルである、構成1〜17のいずれか一項記載の化合物。
（構成１９）
R ₁ 及びR ₂ が、それらが接続している窒素原子と一緒に、N、O、NH、C＝N、C＝O、もしくはSO ₂ のうちの少なくとも1つを任意に含み、かつ直鎖又は分岐C ₁ -C ₅ アルキル、ヒドロキシル、ハライド、及びシアノのうちの少なくとも1つで任意に置換され得る、4〜7員飽和環を形成する、構成1〜18のいずれか一項記載の化合物。
（構成２０）
R ₁ 及びR ₂ が、それらが接続している窒素原子と一緒に、4〜7員飽和環を形成する、構成1〜19のいずれか一項記載の化合物。
（構成２１）
R ₁ 及びR ₂ が、それらが接続している窒素原子と一緒に、N又はOのうちの少なくとも1つを含む4〜7員飽和環を形成する、構成1〜20のいずれか一項記載の化合物。
（構成２２）
R ₁ 及びR ₂ が、それらが接続している窒素原子と一緒に、N又はOのうちの少なくとも1つを任意に含む4〜7員芳香環を形成する、構成1〜21のいずれか一項記載の化合物。
（構成２３）
R ₃ 及びR ₄ がHである、構成1〜22のいずれか一項記載の化合物。
（構成２４）
R ₁ 又はR ₂ が、R ₃ 並びにそれらが接続している炭素及び窒素原子と一緒に、N、NH、O、C＝O、SO ₂ のうちの少なくとも1つを任意に含み、かつ直鎖又は分岐C ₁ -C ₅ アルキル、ヒドロキシル、カルボニル、及びハライドのうちの少なくとも1つで任意に置換され得る、4〜7員飽和環を形成する、構成1〜23のいずれか一項記載の化合物。
（構成２５）
R ₁ 又はR ₂ が、R ₃ 並びにそれらが接続している炭素及び窒素原子と一緒に、NH、O、C＝Oのうちの少なくとも1つを含む4〜7員飽和環を形成する、構成1〜24のいずれか一項記載の化合物。
（構成２６）
以下のものから選択される、構成1〜25のいずれか一項記載の化合物:
（化２）

。
（構成２７）
構成1〜26のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物を含む組成物。
（構成２８）
治療における使用のための、構成1〜26のいずれか一項記載の化合物。
（構成２９）
カゼインキナーゼI(CKI)及びインターロイキン-1受容体関連キナーゼ1(IRAK1)のうちの少なくとも1つの阻害における使用のための、構成1〜26のいずれか一項記載の化合物。
（構成３０）
カゼインキナーゼI(CKI)の阻害における使用のための、構成1〜26のいずれか一項記載の化合物。
（構成３１）
インターロイキン-1受容体関連キナーゼ1(IRAK1)の阻害における使用のための、構成1〜26のいずれか一項記載の化合物。
（構成３２）
抗腫瘍応答の誘導における使用のための、構成1〜26のいずれか一項記載の化合物。
（構成３３）
前記抗腫瘍応答が癌免疫療法応答を含む、構成32記載の使用のための化合物。
（構成３４）
悪性疾病と関連する疾病、症状、又は疾患の治療における使用のための、構成1〜26のいずれか一項記載の化合物。
（構成３５）
前記悪性疾病が癌である、構成34記載の使用のための化合物。
（構成３６）
前記悪性疾病が、血液学的悪性腫瘍(多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群(MDS)、急性骨髄性白血病(AML)、黒色腫、及びER陰性乳癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、頭頸部癌、並びにこれらの任意の組合せから選択される、構成34記載の使用のための化合物。
（構成３７）
前記癌がWT p53を有する、構成35記載の使用のための化合物。
（構成３８）
WT p53を有する癌の治療における使用のための、構成1〜26のいずれか一項記載の化合物であって、該WT p53が該化合物の有効性のバイオマーカーである、前記化合物。
（構成３９）
前記癌が、多発性骨髄腫、白血病、悪性黒色腫、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、及びこれらの任意の組合せから選択される、構成35記載の使用のための化合物。
（構成４０）
癌免疫療法応答をさらに誘導する、構成34〜39のいずれか一項記載の使用のための化合物。
（構成４１）
それと関連する疾病、症状、又は疾患を含む、炎症性障害及び免疫関連障害の治療における使用のための、構成1〜26のいずれか一項記載の化合物。
（構成４２）
その必要がある対象において、カゼインキナーゼI(CKI)及びインターロイキン-1受容体関連キナーゼ1(IRAK1)のうちの少なくとも1つを阻害する方法であって、該対象に、構成1〜26のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物を投与する工程を含む、前記方法。
（構成４３）
その必要がある対象において、カゼインキナーゼI(CKI)を阻害する方法であって、該対象に、構成1〜26のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物を投与する工程を含む、前記方法。
（構成４４）
その必要がある対象において、インターロイキン-1受容体関連キナーゼ1(IRAK1)を阻害する方法であって、該対象に、少なくとも1つの構成1〜26のいずれか一項記載の化合物を投与する工程を含む、前記方法。
（構成４５）
その必要がある対象において、悪性疾病と関連する疾病、症状、又は疾患を治療する方法であって、該対象に、少なくとも1つの構成1〜26のいずれか一項記載の化合物を投与する工程を含む、前記方法。
（構成４６）
前記悪性疾病が癌である、構成45記載の方法。
（構成４７）
前記癌がWT p53を有する、構成46記載の方法。
（構成４８）
その必要がある対象において、WT p53を有する癌を治療する方法であって、該WT p53が前記化合物の有効性のバイオマーカーである、前記方法。
（構成４９）
前記癌が、白血病、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、乳癌、前立腺癌、及び結腸直腸癌から選択される、構成46記載の方法。
（構成５０）
前記悪性疾病が、血液学的悪性腫瘍(多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群(MDS)、急性骨髄性白血病(AML)、黒色腫、及びER陰性乳癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、頭頸部癌、並びにこれらの任意の組合せから選択される、構成45記載の方法。
（構成５１）
癌免疫療法応答を前記対象で誘導することをさらに含む、構成42〜50のいずれか一項記載の方法。
（構成５２）
その必要がある対象において、免疫療法応答を誘導する方法であって、該対象に、構成1〜26のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物を投与する工程を含む、前記方法。
（構成５３）
その必要がある対象において、それと関連する疾病、症状、又は疾患を含む、炎症性障害及び免疫関連障害を治療する方法であって、該対象に、構成1〜26のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物を投与する工程を含む、前記方法。

Claims

式(I)を有する化合物、又はその立体異性体もしくは塩：

(式中、
R₁及びR₂は、各々独立に、H；並びにハライド、ヒドロキシル、エステル、エーテル、C₅-C₁₅アリール、C₃-C₇ヘテロアリール、及びアミドのうちの少なくとも1つによって各々任意に置換された、直鎖C₁-C₈アルキル及び分岐C₁-C₈アルキル、直鎖C₁-C₅アルコキシ及び分岐C₁-C₅アルコキシ、直鎖C₁-C₅アシル及び分岐C₁-C₅アシル、C₅-C₁₅アリール、並びにC₃-C₇ヘテロアリールから選択されるか;又は
R₁及びR₂は、それらが接続している窒素原子と一緒に、N、O、NH、C＝N、C＝O、及びSO₂のうちの少なくとも1つを任意に含み得、かつ直鎖もしくは分岐C₁-C₅アルキル、C₅-C₁₅アリール、C₃-C₇ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハライド、及びシアノのうちの少なくとも1つで任意に置換され得る、4〜7員の飽和環、不飽和環、もしくは芳香環を形成し;
R₃及びR₄は、各々独立に、H、並びにハライド、ヒドロキシル、アルコキシ、C₅-C₁₅アリール、C₃-C₇ヘテロアリール、エステル、及びアミドのうちの少なくとも1つによって任意に置換された、直鎖C₁-C₈アルキル及び分岐C₁-C₈アルキルから選択されるか;又は
R₁もしくはR₂は、R₃並びにそれらが各々接続している炭素原子及び窒素原子と一緒に、N、NH、O、C＝N、C＝O、及びSO₂のうちの少なくとも1つを任意に含み得、かつ直鎖又は分岐C₁-C₅アルキル、C₅-C₁₅アリール、C₃-C₇ヘテロアリール、ヒドロキシル、カルボニル、及びハライドのうちの少なくとも1つで任意に置換され得る、4〜7員の飽和環、不飽和環、もしくは芳香環を形成し;
R₅及びR₈は、各々独立に、H及びハライド;並びに少なくとも1つのハライドによって各々任意に置換された、直鎖C₁-C₈アルキル及び分岐C₁-C₈アルキル、直鎖C₂-C₈アルケニル及び分岐C₂-C₈アルケニル、直鎖C₂-C₈アルキニル及び分岐C₂-C₈アルキニルから選択され;
R₆は、直鎖又は分岐C₁-C₈アルキル、C₃-C₇シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクリル、C₅-C₁₅アリール、C₃-C₇ヘテロアリール、ハライド、ヒドロキシル、及びC₁-C₅アルキルハライドのうちの少なくとも1つによって各々任意に置換された、直鎖C₁-C₈アルキル及び分岐C₁-C₈アルキル、直鎖C₂-C₈アルケニル及び分岐C₂-C₈アルケニル、直鎖C₂-C₈アルキニル及び分岐C₂-C₈アルキニル、C₅-C₁₀シクロアルキル、並びに飽和4〜6員ヘテロシクリル及び不飽和4〜6員ヘテロシクリルから選択され;
R₇は、C₃-C₇シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクリル、C₅-C₁₅アリール、C₃-C₇ヘテロアリール、ハライド、ヒドロキシル、及びC₁-C₅アルキルハライドのうちの少なくとも1つによって各々置換された、直鎖C₁-C₈アルキル及び分岐C₁-C₈アルキル、直鎖C₂-C₈アルケニル及び分岐C₂-C₈アルケニル、並びに直鎖C₂-C₈アルキニル及び分岐C₂-C₈アルキニルから選択される)。
R₁及びR₂が、各々独立に、H、並びにハライド、C₅-C₁₅アリール、C₃-C₇ヘテロアリール、ヒドロキシル、エステル、エーテル、及びアミドのうちの少なくとも1つによって任意に置換された、直鎖又は分岐C₁-C₈アルキルから選択される、請求項1記載の化合物。
R₁及びR₂が、各々独立に、H、並びにハライド、ヒドロキシル、エステル、エーテル、及びアミドのうちの少なくとも1つによって任意に置換された、C₁-C₅アシルから選択される、請求項1記載の化合物。
R₄がHである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
R₃及びR₄が各々Hである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
R₅が、H、Cl、並びに直鎖C₁-C₄アルキル及び分岐C₁-C₄アルキルから選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
R₅がHである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
R₈が、H、Cl、並びに直鎖C₁-C₄アルキル及び分岐C₁-C₄アルキルから選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
R₈がHである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
R₅及びR₈のうちの1つがHである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
R₁及びR₂のうちの少なくとも1つがHである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
R₆が、直鎖C₁-C₈アルキル及び分岐C₁-C₈アルキル、C₅-C₁₀シクロアルキル、並びに飽和4〜6員ヘテロシクリル及び不飽和4〜6員ヘテロシクリルから選択され;かつR₇が、C₃-C₇シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクリル、C₅-C₁₅アリール、C₃-C₇ヘテロアリール、ハライド、ヒドロキシル、及びC₁-C₅アルキルハライドのうちの少なくとも1つによって置換された、直鎖C₁-C₈アルキル及び分岐C₁-C₈アルキルから選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
R₆が、直鎖C₁-C₈アルキル及び分岐C₁-C₈アルキル、C₅-C₁₀シクロアルキル、並びに4〜6員飽和ヘテロシクリルから選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
R₇が、C₃-C₇シクロアルキル及びヒドロキシルのうちの少なくとも1つによって置換された、直鎖又は分岐C₁-C₈アルキルである、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
R₆が、直鎖又は分岐C₁-C₈アルキル、C₃-C₇シクロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、及びCF₃のうちの少なくとも1つによって各々任意に置換された、直鎖C₁-C₈アルキル及び分岐C₁-C₈アルキル、並びに飽和芳香族4〜6員ヘテロシクリル、不飽和芳香族4〜6員ヘテロシクリル、及び芳香族4〜6員ヘテロシクリルから選択される、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
R₇が、少なくとも1つのC₃-C₇シクロアルキルによって置換された、直鎖又は分岐C₁-C₈アルキルである、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
以下のもの、及びその塩から選択される、請求項1記載の化合物:

。
請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物を含む組成物。
悪性疾病の治療における使用のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
前記悪性疾病が癌である、請求項19記載の医薬組成物。
前記悪性疾病が、血液学的悪性腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群(MDS)、急性骨髄性白血病(AML)、黒色腫、ER陰性乳癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、及び頭頸部癌から選択される、請求項19記載の医薬組成物。
前記癌がWT p53を有する、請求項20記載の医薬組成物。
WT p53を有する癌の治療における使用のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物であって、該WT p53が該化合物の有効性のバイオマーカーである、前記医薬組成物。
前記癌が、多発性骨髄腫、白血病、悪性黒色腫、乳癌、前立腺癌、及び結腸直腸癌から選択される、請求項20記載の医薬組成物。
癌免疫療法応答をさらに誘導する、請求項19〜24のいずれか一項記載の医薬組成物。
炎症性障害又は免疫関連障害の治療における使用のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。