JP2018524009A - Cd45に結合する抗体分子 - Google Patents
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Abstract
Description
式(I)のCDRH1:
GX1SFSX2X3YX4X5X6 (配列番号1)
(式中、X1はFまたはV(例えばF)であり、X2はS、GまたはAであり、X3はG、SまたはNであり、X4はWまたはY(例えばW)であり、X5はIまたはM(例えば、I)であり、X6はC、SまたはY(例えばS)である);
式(II)のCDRH2:
X7X8YX9GX10SGSTYYAX11WX12X13X14 (配列番号2)
(式中、X7はCまたはS(例えばS)であり、X8はT、IまたはL(例えばL)であり、X9はAまたはT(例えばA)であり、X10はRまたはS(例えばR)であり、X11はNまたはS(例えばN)であり、X12はVまたはA(例えばA)であり、X13はNまたはK(例えばN)であり、X14はG、A、SまたはT(例えばG)である);
式(III)を有するCDHR3:
X15X16X17X18X19X20X21X22X23X24X25L (配列番号3)
(式中、X15はG、AまたはDであり、X16はN、SまたはLであり、X17はAまたはGであり、X18はG、WまたはYであり、X19はV、TまたはEであり、X20はIまたは不在であり、X21はDまたは不在であり、X22はG、S、A、TまたはYであり、X23はY、VまたはGであり、X24はGまたはMであり、X25はG、AまたはDである)、ならびに
軽鎖可変ドメイン(VL)、を含む抗体分子が提供される。一実施例において、軽鎖可変ドメインは、ウサギ目由来のCDRL1、CDRL2およびCDRL3、特に、ヒトフレームワークならびにウサギ由来のCDRL1、CDRL2およびCDRL3、またはこれらの変異体を含む。
CDRL1は式(IV):
QASQSX26X27X28X29X30X31LX32 (配列番号4)
(式中、X26はI、FまたはVであり、X27はSまたはY(例えばY)であり、X28はNまたはS(例えばN)であり、X29はW、LまたはN(例えばN)であり、X30はNまたは不在であり、X31はN、SもしくはQまたは不在であり、X32はSまたはAである)を有し;
CDRL2は式(V):
X33ASX34LAS (配列番号5)
(式中、X33はQ、GまたはDであり、およびX34はK、NまたはDである)を有し;
CDRL3は式(VI):
X35X36X37X38X39X40X41SX42X43X44X45X46 (配列番号6)
(式中、X35はQまたは不在であり、X36はSまたはL(例えばL)であり、X37はY、AまたはGであり、X38はY、Gまたは不在(例えばY)であり、X39はDまたはY(例えばD)であり、X40はG、A、T、SまたはYであり、X41はGまたはSであり、X42はN、S、YまたはGであり、X43はV、AまたはWであり、X44はF、Yまたは不在であり、X45はFまたは不在であり、およびX46はN、Aまたは不在である)を有する。
GFSFSX2X3YX4X5X6 (配列番号7)
(式中、X2、X3、X4、X5、およびX6は式(I)に対して上で定義したとおりである)に示したとおりであり、特に、式(Ib):
:GFSFSX2X3YWIX6 (配列番号8)
(式中、X2、X3およびX6は式(I)に対して上で定義したとおりである)の配列である。一実施形態において、式(VI)の配列は、式(VIa):
QSX37YDX40X41SX42X43X44X45X46 (配列番号9)
(式中、X37、X40、X41、X42、X43、X44、X45およびX46は、式(VI)に対して上で定義したとおりである)
に示したとおりである。
配列番号10 GFSFSAGYWIC(例えば、CDRH1として)
配列番号11 GFSFSAGYWIS(例えば、CDRH1として)
配列番号12 GFSFSAGYWIC(例えば、CDRH1として)
配列番号13 GFSFSAGYWIS(例えば、CDRH1として)
配列番号14 GVSFSSSYWIY(例えば、CDRH1として)
配列番号15 GFSFSGNYYMC(例えば、CDRH1として)
配列番号16 GFSFSGNYYMS(例えば、CDRH1として)
配列番号17 CTYAGRSGSTYYANWVNG(例えば、CDRH2として)
配列番号18 CTYAGRSGSTYYANWVNA(例えば、CDRH2として)
配列番号19 CTYAGRSGSTYYANWVNS(例えば、CDRH2として)
配列番号20 CTYAGRSGSTYYANWVNT(例えば、CDRH2として)
配列番号21 STYAGRSGSTYYANWVNG(例えば、CDRH2として)
配列番号22 STYAGRSGSTYYANWVNA(例えば、CDRH2として)
配列番号23 STYAGRSGSTYYANWVNS(例えば、CDRH2として)
配列番号24 STYAGRSGSTYYANWVNT(例えば、CDRH2として)
配列番号25 CIYAGSSGSTYYASWAKG(例えば、CDRH2として)
配列番号26 SIYAGSSGSTYYASWAKG(例えば、CDRH2として)
配列番号27 CIYTGSSGSTYYASWAKG(例えば、CDRH2として)
配列番号28 SIYTGSSGSTYYASWAKG(例えば、CDRH2として)
配列番号29 CLYTGSSGSTYYASWAKG(例えば、CDRH2として)
配列番号30 SLYTGSSGSTYYASWAKG(例えば、CDRH2として)
配列番号31 GNAGVAVGAL(例えば、CDRH3として)
配列番号32 GNAGVAVGAL(例えば、CDRH3として)
配列番号33 ASAWTYGMDL(例えば、CDRH3として)
配列番号34 DLGYEIDGYGGL(例えば、CDRH3として)
配列番号35 DLGYEIDSYGGL(例えば、CDRH3として)
配列番号36 DLGYEIDAYGGL(例えば、CDRH3として)
配列番号37 DLGYEIDTYGGL(例えば、CDRH3として)
配列番号38 QASQSISNWLA(例えば、CDRL1として)
配列番号39 QASQSISSWLS(例えば、CDRL1として)
配列番号40 QASQSFYNLLA(例えば、CDRL1として)
配列番号41 QASQSVYNNNNLS(例えば、CDRL1として)
配列番号42 QASQSVYNNNSLS(例えば、CDRL1として)
配列番号43 QASQSVYNNNQLS(例えば、CDRL1として)
配列番号44 QASQSVYNNNNLA(例えば、CDRL1として)
配列番号45 QASKLAS(例えば、CDRL2として)
配列番号46 GASNLAS(例えば、CDRL2として)
配列番号47 DASDLAS(例えば、CDRL2として)
配列番号48 DASKLAS(例えば、CDRL2として)
配列番号49 QSYYDSGSNVFFA(例えば、CDRL3として)
配列番号50 QSYYDAGSNVFFA(例えば、CDRL3として)
配列番号51 QSYYDTGSNVFFA(例えば、CDRL3として)
配列番号52 QSYYDSGSSVFFN(例えば、CDRL3として)
配列番号53 QSYYDAGSSVFFN(例えば、CDRL3として)
配列番号54 QSYYDTGSSVFFN(例えば、CDRL3として)
配列番号55 QSADGSSYA(例えば、CDRL3として)
配列番号56 QSADSSSYA(例えば、CDRL3として)
配列番号57 QSADASSYA(例えば、CDRL3として)
配列番号58 QSADTSSYA(例えば、CDRL3として)
配列番号59 LGGYYSSGWYFA(例えば、CDRL3として)
軽鎖もしくは可変領域を有する軽鎖断片であって、前記可変領域は、配列番号38、39、40、41、42、43または44から独立して選択されるCDRL1、配列番号45、46、47または48から独立して選択されるCDRL2、および配列番号49、50、51、52、53、54、55、56、57、58または59から独立して選択されるCDRL3を含む軽鎖もしくは可変領域を有する軽鎖断片を含む、抗CD45抗体またはその結合断片が提供される。
・配列番号60またはこれと少なくとも95%同一または類似の配列、および配列番号62またはこれと少なくとも95%同一または類似の配列
・配列番号69またはこれと少なくとも95%同一または類似の配列、および配列番号71またはこれと少なくとも95%同一または類似の配列
・配列番号78またはこれと少なくとも95%同一または類似の配列、および配列番号81またはこれと少なくとも95%同一または類似の配列、ならびに
・配列番号88またはこれと少なくとも95%同一または類似の配列、および配列番号90またはこれと少なくとも95%同一または類似の配列
から選択される。
・配列番号60またはこれと少なくとも95%同一または類似の配列および配列番号62またはこれと少なくとも95%同一または類似の配列、
・配列番号69、またはこれと少なくとも95%同一または類似の配列および配列番号71またはこれと少なくとも95%同一または類似の配列、
・配列番号78またはこれと少なくとも95%同一または類似の配列および配列番号81またはこれと少なくとも95%同一または類似の配列ならびに
・配列番号88、またはこれと少なくとも95%同一または類似の配列および配列番号90またはこれと少なくとも95%同一または類似の配列。
・配列番号65、66、67および68から独立して選択されるVH、ならびに配列番号64の配列を有するVL、または
・配列番号74、75、76および77から独立して選択されるVH、ならびに配列番号73の配列を有するVL、
・配列番号84、85、86および87から独立して選択されるVH、ならびに配列番号82または83の配列を有するVL、
・配列番号94、95、96および97から独立して選択されるVH、ならびに配列番号92または93の配列を有するVL。
適切な多重特異性分子の例は当技術分野において公知であり、例えば、総説「The coming of Age of Engineered Multivalent Antibodies、Nunez−Pradoら、Drug Discovery Today、20巻5号、2015年3月、588−594頁、D.Holmes、Nature Rev Drug Disc 2011年11月:10;798頁、Chan and Carter、Nature Reviews Immunology vol 10巻、2010年5月、301頁、に開示されており、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。
・タンデムsdAb、タンデムsdAb−sdAb(sdAb3つ);
・(scFv)2(タンデムscFvとも呼ばれる)、scFv−dsFv、dsscFv−dsFv(dsFv)2;
・ダイアボディ、dsダイアボディ、didsダイアボディ;
・scダイアボディ、dsscダイアボディ、didsscダイアボディ;
・Dart抗体、すなわち、VL1リンカーVH2リンカーおよびVH1リンカーVL2(VH1およびVH2のC末端はジスルフィド結合により接合されている);
・BiTE(登録商標)、dsBiTE、didsBiTE;
・Di−ダイアボディ(Nunez−Pradoら、特にその中の図1の分子番号25を参照されたい)、dsdi−ダイアボディ、didsdi−ダイアボディ;
・トリアボディ、dsトリアボディ、didsトリアボディ、tridsトリアボディ;
・テトラボディ、dsテトラボディ、didsテトラボディ、tridsテトラボディ、tetradsテトラボディ;
・tandab(Nunez−Pradoら、特に、その中の図1の分子番号22を参照されたい);dstandab、didstandab、tridstandab、tetradstandab;
・[sc(Fv)2]2、(Nunez−Pradoら、特に、その中の図1の分子番号22を参照されたい)、ds[sc(Fv)2]2、dids[sc(Fv)2]2、trids[sc(Fv)2]2、tetrads[sc(Fv)2]2;
・Pentabody(Nunez−Pradoら、特に、その中の図1の分子番号27を参照されたい);
・Fab−scFv(バイボディ(bibody)とも呼ばれる)、Fab’scFv、FabdsscFv(またはBYbe)、Fab’dsscFv;
・トリボディ、dsトリボディ、didsトリボディ(FabdidsscFvまたはTrYbeまたはFab−(dsscFv)2とも呼ばれる)、Fab’didsscFv;
・Fabdab、FabFv、Fab’dab、Fab’Fv;
・Fab単一リンカーFv(国際公開第2014/096390号パンフレットに開示のようにFabdsFvとも呼ばれる)、Fab’単一リンカーFv(本明細書においてFab’dsFvとも呼ばれる);
・FabscFv単一リンカーFv、Fab’scFv単一リンカーFv;
・FabdsscFv単一リンカーFv、Fab’dsscFv単一リンカーFv;
・FvFabFv、FvFab’Fv、dsFvFabFv、dsFvFab’Fv、FvFabdsFv、FvFab’dsFv、dsFvFabdsFv、dsFvFab’dsFv;
・FabFvFv、Fab’FvFv、FabdsFvFv、Fab’dsFvFv、FabFvdsFv、Fab’FvdsFv、FabdsFvdsFv、Fab’dsFvdsFv;
・diFab、diFab’(化学的にコンジュゲートされたdiFab’を含む);
・(FabscFv)2、(Fab)2scFvdsFv、(Fab)2dsscFvdsFv、(FabdscFv)2;
・(Fab’scFv)2、(Fab’)2scFvdsFv、(Fab’)2dsscFvdsFv、(Fab’dscFv)2;
・VHHCK(Nunez−Pradoら、特にその中の図1の分子番号6を参照されたい);
・ミニボディ、dsミニボディ、didsミニボディ;
・ミニ抗体(ZIP)[Nunez−Pradoら、特にその中の図1の分子番号7を参照されたい]、dsミニ抗体(ZIP)およびdidsミニ抗体(ZIP);
・tribi−ミニボディ[Nunez−Pradoら、特にその中の図1の分子番号15を参照されたい]dstribi−ミニボディ、didstribi−ミニボディ、tridstribi−ミニボディ;
・ダイアボディ−CH3、dsダイアボディ−CH3、didsダイアボディ−CH3、scダイアボディ−CH3、dsscダイアボディ−CH3、didsscダイアボディ−CH3;
・タンデムscFv−CH3、タンデムdsscFv−CH3、タンデムdidsscFv−CH3、タンデムtridsscFv−CH3、タンデムtetradsscFv−CH3、
・国際公開第2008/012543号パンフレットに記載のscFv−Fc((scFvCH2CH3)2とも呼ばれる)およびこれらの一本鎖型、dsscFvscFv−Fc、dsscFv−Fc((dsscFvCH2CH3)2とも呼ばれる)、scFv−dsFv−Fc、dsscFv−dsFv−Fc、dsFv−Fc((dsFvCH2CH3)2とも呼ばれる)、
・スコーピオン分子(scorpion molecule)(Trubion)すなわち、結合ドメイン、米国特許第8,409,577号明細書に記載のリンカー−CH2CH3結合ドメイン;
・SMIP(Trubion)すなわち(scFv−CH2CH3)2;
・(dsFvCH2CH3)2、タンデムscFv−Fc、タンデムdsscFvscFv−Fc、タンデムdsscFv−Fc、
・scFv−Fc−scFv、dsscFv−Fc−scFv、scFv−Fc−dsscFv;
・ダイアボディ−Fc、dsダイアボディ−Fc、didsダイアボディ−Fc、トリアボディ−Fc、dsトリアボディ−Fc、didsトリアボディ−Fc、tridsトリアボディ−Fc、テトラボディ−Fc、dsテトラボディ−Fc、didsテトラボディ−Fc、tridsテトラボディ−Fc、tetradsテトラボディ−Fc、dsテトラボディ−Fc、didsテトラボディ−Fc、tridsテトラボディ−Fc、tetradsテトラボディ−Fc、scダイアボディ−Fc、dsscダイアボディ、didsscダイアボディ;
・例えば異なる重鎖可変領域および共通の軽鎖を有する2または3官能性抗体、例えば、固定配列の共通の軽鎖および(異なるCDRを含む)異なる重鎖と、異なる重鎖の二量体化を推進するように操作されたCH3ドメインとを有するMerus二重特異性抗体フォーマット(Biclonics(登録商標));
・Duobody(すなわち、抗体中の1つの完全長鎖が抗体中の他の完全長鎖に対して異なる特異性を有する);
・二重特異性フォーマットを作成するためにFabアームの交換が用いられている完全長抗体;
・完全長抗体が共通の重鎖および異なる軽鎖を有する2または3官能性抗体、「カッパ/ラムダボディ」または「κ/λ−ボディ」とも呼ばれ、例えば国際公開第2012/023053号パンフレットを参照されたく、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる;
・重鎖または軽鎖のC末端由来の1、2、3または4つのIg−scFv、重鎖または軽鎖のN末端由来の1、2、3または4つのscFv−Ig、単一リンカーIg−Fv、重鎖または軽鎖C末端由来の1、2、3または4つのIg−dsscFv(1、2、3または4個のジスルフィド結合を含む);
・重鎖または軽鎖のN末端由来の1、2、3または4つのIg−dsscFv(1、2、3または4個のジスルフィド結合を含む);
・Ig単一リンカーFv(PCT/EP2015/064450を参照されたい);
・Ig−dab、dab−Ig、scFv−Ig、V−Ig、Ig−V;
・scFabFvFc、scFabdsFvFc(単一リンカー型scFavFv)、(FabFvFc)2、(FabdsFvFc)2、scFab’FvFc、scFab’dsFvFc、(Fab’FvFc)2、(Fab’dsFvFc)2;ならびに
・DVDIg、(以下により詳細に考察される)。
(式中、
A−Xは第1の融合タンパク質であり;
Y−Bは第2の融合タンパク質であり;
X:Yはヘテロ二量体テザーであり;
:は、XとYとの間の結合相互作用であり;
Aは、FabまたはFab’断片から選択される二重特異性の第1のタンパク質成分であり;
Bは、FabまたはFab’から選択される二重特異性の第2タンパク質成分であり;
Xは、抗原または抗体もしくはその結合断片から独立して選択される、結合対の第1の結合パートナーであり;
Yは、抗原または抗体もしくはその結合断片から独立して選択される、結合対の第2の結合パートナーであり;
但し、Xが抗原である場合、YはXで表される抗原に特異的な抗体またはその結合断片であり、Yが抗原である場合、XはYで表される抗原に特異的な抗体またはその結合断片である)
を有する二重特異性タンパク質複合体である。
a)式(VII)のポリペプチド鎖:
VH−CH1−X−(V1)p;
b)式(VIII)のポリペプチド鎖:
VL−CL−Y−(V2)q;
(式中、
VHは、重鎖可変ドメインを表し;
CH1は、重鎖定常領域のドメイン、例えばそのドメイン1を表し;
Xは、結合またはリンカー、例えばアミノ酸リンカーを表し;
Yは、結合またはリンカー、例えばアミノ酸リンカーを表し;
V1は、dab、scFv、dsscFvまたはdsFvを表し;
VLは、可変ドメイン、例えば軽鎖可変ドメインを表し;
CLは、定常領域由来のドメイン、例えば軽鎖定常領域ドメイン、例えばCカッパを表し;
V2は、dab、scFv、dsscFvまたはdsFvを表し;
pは、0または1であり;
qは、0または1であり;
pが1である場合、qは0または1であり、qが1である場合、pは0または1であり、すなわちpおよびqが両方とも0を表すことはない)
を含むか、またはこれらからなる多重特異性抗体分子が提供される。
・VH37+VL95C 例えば、Protein Science 6、781−788頁、Zhuら(1997年)を参照されたい;
・VH44+VL100 例えば、Biochemistry 33 5451−5459頁、Reiterら、(1994年);またはJournal of Biological Chemistry 269巻、28、18327−18331頁、Reiterら(1994年);またはProtein Engineering、10巻12、1453−1459頁、Rajagopalら(1997年)を参照されたい;
・VH44+VL105 例えばJ Biochem.118、825−831頁、Luoら(1995年)を参照されたい;
・VH45+VL87 例えば、Protein Science 6、781−788頁、Zhuら(1997年)を参照されたい;
・VH55+VL101 例えばFEBS Letters 377 135−139頁、Youngら(1995年)を参照されたい;
・VH100+VL50 例えばBiochemistry 29 1362−1367頁、Glockshuberら(1990年)を参照されたい;
・VH100b+VL49;
・VH98+VL46 例えば、Protein Science 6、781−788頁、Zhuら(1997年)を参照されたい;
・VH101+VL46;
・VH105+VL43 例えば、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90巻、7538−7542頁、Brinkmannら(1993年);またはProteins 19、35−47頁、Jungら(1994)年を参照されたい
・VH106+VL57 例えば、FEBS Letters 377 135−139頁、Youngら(1995年)を参照されたい
ならびに分子内に位置する可変領域の対の対応する位置。
本開示の抗体分子の抗体定常領域ドメインは、存在する場合、多重特異性抗体分子の指定された機能、特に必要とされ得るエフェクター機能を考慮して選択することができる。例えば、定常領域ドメインは、ヒトIgA、IgD、IgE、IgGまたはIgMドメインであり得る。特に、抗体分子が治療用途に意図され、抗体エフェクター機能が必要とされる場合、特にIgG1およびIgG3アイソタイプのヒトIgG定常領域ドメインを使用することができる。または、抗体分子が治療目的で意図され、抗体エフェクター機能が必要でない場合、IgG2およびIgG4アイソタイプを使用することができる。
本開示の抗体分子は、少なくともCD45に特異的な結合ドメインを含む。
本発明に使用するための結合ドメインは、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって作製することができ、例えばCDRを市販の抗体を含む非ヒト抗体から採取して、ヒトフレームワークに移植することができ、またはキメラ抗体を非ヒト可変領域およびヒト定常領域などを用いて調製することができる。
−フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファン(芳香族側鎖を有するアミノ酸);
−リジン、アルギニンおよびヒスチジン(塩基性側鎖を有するアミノ酸);
−アスパラギン酸およびグルタミン酸(酸性側鎖を有するアミノ酸);
−アスパラギンおよびグルタミン(アミド側鎖を有するアミノ酸);ならびに
−システインおよびメチオニン(硫黄含有側鎖を有するアミノ酸);
が挙げられる。
ある状況におけるリンカーの本明細書の教示は、リンカーが用いられる異なる状況、例えば本発明の任意の多重特異性分子のリンカーに等しく適用することができる。
(S)は、配列160〜164では任意選択である。
所望であれば、本発明に使用するための多重特異性分子は、1または複数のエフェクター分子にコンジュゲートすることができる。エフェクター分子は、単一のエフェクター分子、または本発明の多重特異性分子に結合することができる単一の部分を形成するように連結された2以上のこのような分子を含み得ることが理解されよう。エフェクター分子に連結された本開示による抗体または多重特異性分子を得ることが望ましい場合、これは、抗体断片を直接またはカップリング剤を介してエフェクター分子に連結する標準的な化学的または組換えDNA手順によって調製することができる。このようなエフェクター分子を抗体にコンジュゲートするための技術は、当技術分野で周知である(Hellstromら、Controlled Drug Delivery、第2版、Robinsonら編、1987年、623〜53頁;Thorpeら、1982年、Immunol.Rev.、62:119−58頁およびDubowchikら、1999年、Pharmacology and Therapeutics、83、67−123頁を参照されたい)。特定の化学的手順には、例えば、国際公開第93/06231号、国際公開第92/22583号、国際公開第89/00195号、国際公開第89/01476号および国際公開第03/031581号パンフレットに記載の手順が挙げられる。または、エフェクター分子がタンパク質またはポリペプチドである場合、例えば国際公開第86/01533号パンフレットおよび欧州特許第0392745号明細書に記載の組換えDNA手順を使用して連結を達成することができる。
典型的には、本発明に使用するための適切な結合ドメインは、機能アッセイにおいて1つまたは複数の結合ドメイン対を試験することによって同定することができる。例えば、少なくとも抗原CD45に特異的な結合ドメインを含む抗体分子は、1または複数の機能アッセイにおいて試験することができる。
本明細書に記載の多重特異性分子および二重特異性タンパク質複合体を含む本開示の抗体分子はまた、さまざまな自己免疫疾患における免疫および自己免疫反応を制御するためにB細胞機能を阻害するのに特に適している。
病態または障害は、例えば、感染(ウイルス性、細菌性、真菌性および寄生虫性)、感染に伴う内毒素性ショック、関節リウマチなどの関節炎、重症喘息などの喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、骨盤炎症性疾患、アルツハイマー病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ペイロニー病、セリアック病、胆嚢疾患、毛巣病、腹膜炎、乾癬、血管炎、外科手術による癒着、脳卒中、I型糖尿病、ライム病、髄膜脳炎、自己免疫性ブドウ膜炎、多発性硬化症、狼瘡(全身性エリテマトーデスなど)およびギランバレー症候群(Guillain−Barr syndrome)などの中枢および末梢神経系の免疫媒介炎症性障害、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、線維化肺胞炎、グレーブス病、IgA腎症、特発性血小板減少性紫斑病、メニエール病、天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変、サルコイドーシス、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、他の自己免疫障害、膵炎、外傷(外科手術)、移植片対宿主病、移植片拒絶反応、虚血性疾患を含む心疾患、例えば、心筋梗塞およびアテローム性動脈硬化、血管内凝固、骨吸収、骨粗鬆症、変形性関節炎、歯周炎、低酸症(hypochlorhydia)ならびに乳癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、肝細胞癌、結腸癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、腎臓癌および特に、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、黒色腫、肉腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、胎盤絨毛癌、子宮頸癌、および甲状腺癌を含む癌、ならびにそれらの転移形態からなる群から選択され得る。
a)結合対の第1の結合パートナー(X)に結合した、CD45またはCD79aおよび/またはCD79bに特異的な第1の抗体または抗体断片(A)を含む1または複数の融合タンパク質(A−X);および
b)結合対の第2の結合パートナー(Y)に結合した、CD45またはCD79aおよび/またはCD79bに特異的な第2の抗体または抗体断片(B)を含む1または複数の融合タンパク質(B−Y)
を含み、後者が第1の結合パートナーに特異的であり、例えば、第1の結合パートナー(X)はペプチドまたはポリペプチドであり、第2の結合(Y)パートナーがそれに特異的な抗体または抗体断片であり、
第2の結合パートナーYが第1の結合パートナーXに特異的であり、第2の結合パートナーが、例えばそれに特異的な抗体または抗体断片であり;2つの結合パートナーの特異的相互作用(例えば、結合相互作用)は、a)およびb)由来の2つの融合タンパク質を物理的に1つにして二重特異性タンパク質複合体を形成するヘテロ二量体−テザーを形成し、
AまたはBの少なくとも1つはCD45に特異的であり、他方はCD79aおよび/またはCD79bに特異的であり、ならびに
融合タンパク質は複合型または非複合型である。
さらなる態様において、ヌクレオチド配列、例えば上記に定義した多重特異性分子または融合タンパク質を含む、本明細書に記載の本開示の抗体分子などの構築物をコードするDNA配列が提供される。
参考文献
1.抗原CD45に特異的な結合ドメインおよび抗原CD79aおよび/またはCD79bに特異的な結合ドメインを含む多重特異性分子。
(式中、
A−Xは第1の融合タンパク質であり;
Y−Bは第2の融合タンパク質であり;
X:Yはヘテロ二量体−テザーであり;
Aは、CD45またはCD79などの抗原に特異的なFab断片を含み;
Bは、CD45またはCD79などの抗原に特異的なFab断片を含み;
Xは、scFvなどの結合対の第1の結合パートナーであり;
Yは、ペプチドなどの結合対の第2の結合パートナーであり;
:はXとYとの間の相互作用(結合相互作用など)である)
を有する二重特異性タンパク質複合体を表す。
クローニング戦略
抗体可変領域DNAを、PCRまたは隣接する制限酵素部位のDNA配列の遺伝子合成によって作製した。これらの部位は、可変重鎖についてはHindIIIおよびXhoIであり、可変軽鎖についてはHindIIIおよびBsiWIであった。重鎖可変領域は、相補的制限部位を有するので、これにより、2つの重鎖ベクター(FabB−Yを有するpNAFHおよびFabA−Xdsを有するpNAFH[ジスルフィド安定化])に連結しやすくなる。これは、可変領域を、マウス定常領域およびペプチドY(GCN4)またはscFv X(52SR4)の上流(または5’)に連結して、全リーディングフレームを形成する。軽鎖は、同じ相補的制限部位を再び使用して標準的にハウスマウスの定常κベクター(pMmCKまたはpMmCK S171C)にクローニングした。pMmCK S171Cベクターは、可変領域がウサギから単離されている場合に使用される。クローニング事象は、全オープンリーディングフレームに隣接するプライマーを用いた配列決定によって確認した。
懸濁液CHOS細胞を、2mM(100×)glutamxを補充したCDCHO培地(Invitrogen)に予め適合させた。細胞を、シェーカーインキュベーター(Kuner AG、Birsfelden、Switzerland)において140rpmで撹拌して対数増殖期に維持し、8%CO2を補充して37℃で培養した。
トランスフェクションの前に、CEDEX細胞カウンター(Innovatis AG.Bielefeld、Germany)を用いて細胞数および生存率を決定し、必要な量の細胞(2×108細胞/ml)を遠心分離コニカルチューブに移し、1400rpmで10分間回転させた。ペレット化した細胞を滅菌のEarls Balanced Salts Solutionに再懸濁し、1400rpmでさらに10分間回転させた。上清を捨て、ペレットを所望の細胞密度に再懸濁した。
Fab−AおよびFab−Bを、AKTA XpressシステムおよびHisTrap Excelプレパックニッケルカラム(GE Healthcare)を用いた親和性捕捉によって精製した。培養上清を0.22μmで滅菌濾過し、必要に応じて弱酸または弱塩基でpHを中性に調整した後、カラムに負荷した。15〜25mMのイミダゾールを含有する二次洗浄工程を使用して、結合の弱い宿主細胞タンパク質/非特異的His結合剤をニッケル樹脂から置換した。溶出は、10mMのリン酸ナトリウム、pH7.4+1MのNaCl+250mMイミダゾールで行い、2mlの画分を回収した。1カラム容量が溶出したら、システムを10分間一次停止させて溶出ピークを狭め、結果的に全溶出量を減少させた。最もきれいな画分をプールし、緩衝液をPBS(Sigma)、pH7.4に交換し、0.22μmで濾過した。最終プールを、A280 Scan、SE−HPLC(G3000法)、SDS−PAGE(還元型および非還元型)によりアッセイし、エンドトキシンについてはPTS Endosafeシステムを使用してアッセイした。
血小板アフェレーシスコーン由来のヒトPBMCを凍結アリコートとして貯蔵した。アッセイを行う前に、細胞を解凍し、DMEM(Life Technologies)で洗浄し、37℃/5%CO2の環境に順応させた。この期間中、細胞表面タンパク質CD45およびCD79bに対する抗原特異性を有する、等モル(200nM)量のFab’−A(Fab−scFv)とFab−B(Fab−ペプチド)またはFab−A(Fab−ペプチド)とFab−B(Fab−ペプチド)を、10%ウシ胎仔血清および2mMグルタミンを含むDMEMで希釈することによって、二重特異性抗体または二価抗体のグリッドを作製した。このグリッドを表4に示す。
XはscFv(52SR4)であり、Yはペプチド(GCN4)である。
血小板アフェレーシスコーン由来のヒトPBMCを凍結アリコートとして貯蔵した。アッセイを行う前に、細胞を解凍し、DMEM(Life Technologies)で洗浄し、37℃/5%CO2の環境に順応させた。この期間中、細胞表面タンパク質CD45およびCD79bに対する抗原特異性を有する、等モル(200nM)量のFab−a(Fab−scFv[A−X])とFab’−B(Fab−ペプチド[B−Y])またはFab−A(Fab−ペプチド)とFab−B(Fab−ペプチド)を、10%ウシ胎仔血清および2mMグルタミンを含むDMEMで希釈することによって、二重特異性抗体または二価抗体のグリッドを作製した。このグリッドを表4に示す。
血小板アフェレーシスコーン由来のヒトPBMCを凍結アリコートとして貯蔵した。アッセイを行う前に、細胞を解凍し、DMEM(Life Technologies)で洗浄し、37℃/5%CO2の環境に順応させた。この期間中、細胞表面タンパク質CD45およびCD79bに対する抗原特異性を有する、等モル(500nM)量のFab−X(Fab−scFv)とFab−Y(Fab−ペプチド)を、10%ウシ胎仔血清および2mMグルタミンを含むDMEMで希釈することによって、二重特異性の組合せを作製した。次いで、これらの組合せを2.5希釈で1段階ずつ8段階に希釈して、この組合せについて用量漸増を作成した。Fab−XとFab−Yとを一緒に90分間(37℃/5%CO2環境で)インキュベートし、その後V底96ウェルプレートに2.5×105のPBMCを添加した。次いで、PBMCをFab’−XおよびFab’−Yの組合せに加え、さらに90分間一緒にインキュベートした。この後、B細胞を、200nMのヤギF(ab’)2抗ヒトIgM(Southern Biotechnology)を37℃で24時間添加することにより活性化した。細胞表面活性化マーカーの検出を可能にするために、プレートを氷上に置き、氷冷フロー緩衝液(PBS+1%BSA+0.01%NaN 3)で1回洗浄した。次いで、細胞を蛍光標識抗CD19抗体(BD Biosciences)および蛍光標識抗CD86抗体で染色し、暗所で1時間氷上でインキュベートした。この後、プレートをさらに2回洗浄し、25ulのフロー緩衝液に再懸濁した。CD19およびCD86の細胞発現は、Intellicyt HTFC(商標)フローサイトメーターを用いて測定した。データ解析ソフトウェアパッケージForecyt(商標)(Intellicyt)を使用して、B細胞を他の細胞集団とは異なるものとして同定し、CD86レベルの幾何平均を各ウェルについて計算した。次いで、すべてのデータを、最大応答(抗IgMのみ)からバックグラウンド(細胞のみ)を差し引いた阻害パーセンテージとして表した。図3に見られるように、CD45−X/CD79b−Yの組合せの滴定は、24時間後のB細胞上の抗IgM誘導性CD86発現を阻害することができた。Graphpad Prism 6を用いた4パラメーターロジスティック曲線フィットを用いて外挿したIC50は4.7nMであった(データは平均値を表し、エラーバーは標準偏差である)。
免疫化:抗原CD79aおよびCD79bおよびCD45をコードするDNAを、遺伝子合成または商業的供給源によって得て、強い構成的プロモーターを有する発現ベクターにクローニングした。次いで、プラスミドDNAを、インハウスエレクトロポレーションシステムを使用してRab−9ウサギ線維芽細胞(ATCC(登録商標)CRL−1414(商標))にトランスフェクトした。CD79免疫化のために、CD79aおよびCD79bの両方を同時トランスフェクトした。24時間後、細胞をフローサイトメトリーにより抗原発現について検査し、使用まで液体窒素中でアリコートで凍結した。同じ細胞上で同時発現させるか、または単一または複数のトランスフェクトされた細胞の混合物を作製することによって、ウサギ1羽あたり最大6つの抗原を免疫化した。ウサギを3用量の細胞で免疫化した。
Expi293細胞をExpi293(商標)発現培地において最終濃度0.5×106生存細胞/mLまで日常的に継代培養し、オービタル振盪インキュベーター(Multitron、Infors HT)で120rpm、8%CO2および37℃でインキュベートした。
序論:先の実施例における二重特異性フォーマットおよびスクリーニング方法の検証成功の後、スクリーニングをより多数の抗原対に拡大した。B細胞上に発現された23の異なる抗原に対する抗体可変(V)領域対のパネルを作製した。Fab−Kd−Fab(すなわち、A−X:Y−B、式中、AおよびBはFab断片である]フォーマットを使用して、315の異なる抗原対の組合せそれぞれについての複数のV領域の組合せを表す、ヘテロ二量体的に繋がれたタンパク質複合体のグリッドを形成した。これらの組合せを、高スループットフローサイトメトリーアッセイでBCR(B細胞受容体)シグナル伝達を調節する能力についてスクリーニングして、二重特異性抗体の介入のための新規標的対を選択した。
Expi293細胞をExpi293(商標)発現培地において最終濃度0.5×106生存細胞/mLまで日常的に継代培養し、オービタル振盪インキュベーター(Multitron、Infors HT)で120rpm、8%CO2および37℃でインキュベートした。
ドナーPBMCを、37℃に設定した水浴を用いて迅速に解凍し、注意深く50mlのファルコンチューブに移した。次いで、それらをアッセイ培地に滴下して5mlに希釈し、浸透圧ショックを最小にした。次いで、細胞を20mlに慎重に希釈した後、最終培地希釈液を加えて容積50mlにした。次いで細胞を500gで5分間回転させた後、上清を除去し、細胞を1mlの培地に再懸濁した。次いで、細胞を計数し、1.66×106細胞/mlに希釈した後、V−底TCプレートにウェル当たり30μlを分注し、5.0×104細胞/ウェルの最終アッセイ濃度を得た。次いで、細胞プレートを37℃、5%CO2インキュベーター中で必要になるまでカバー付きで保存し、最低1時間静置した。
抗体カクテルA=1:2のCD20 PerCp−Cy5.5(BD Biosciences)+1:5のPLCγ2 AF88+1:10のAkt AF647+1:50のERK1/2 PE(FACS緩衝液で希釈)。
抗体カクテルB=1:2のCD20 PerCp−Cy5.5(BD Biosciences)+1:5のSyk PE+1:5のBLNK AF647(FACS緩衝液で希釈)
抗体カクテルC=1:5のCD20 PerCp−Cy5.5(Biolegend)+1:5のPLCγ2 AF488+1:10のAkt AF647+1:5のSyk PE(FACS緩衝液で希釈)
各Fab−Kd−Fab(すなわち、A−X:Y−B(式中、AおよびBはFab断片である)]の組合せによるBCRシグナル伝達カスケードタンパク質のリン酸化の誘導の阻害パーセンテージを計算し、この実施例において、B細胞機能を阻害する新規な抗原の組合せを探しているが、陽性の組合せの基準は、V領域の少なくとも1つの組合せによる少なくとも2つホスホの読み出しの少なくとも30%の阻害として設定した。この閾値に従って、検査した315のうち11の新しい抗原対の組合せが、必要な基準を満たした。これは3.5%のヒット率を表し、所望の活性の組合せを見出すために多数の組合せをスクリーニングすることの重要性、およびCD79bとCD45の組合せの活性がどれほど稀であるかを示している。
序論:CD79b特異的V領域との組合せで二重特異性抗体としてB細胞シグナル伝達を阻害する、CD45に対する新規V領域を、ヘテロ二量体的につながれたタンパク質複合体のグリッドスクリーニングを使用して同定した。CD45 V領域を、Fab−Xとして一過性発現させ、精製した抗CD79b Fab−Yと組み合わせた。B細胞シグナル伝達の活性化の阻害を測定して、最も強力な抗CD45および抗CD79b V領域を選択した。
図10〜15に見られるように、データは、Fab−Xに一過性発現された異なる抗原CD45 V領域とFab−Yの2つの異なる精製抗原CD79b V領域(VR447およびVR4450)との組合せが、B細胞活性化を異なるレベルで阻害できる(PLCγ2、p38およびAktの阻害によって測定される)ことを示しており、したがって、二重特異性フォーマットでのスクリーニングは、最適なV領域の組合せの選択を容易にする。一過性Fab−Xとの組合せを、精製CD45 Fab−X(VR4122)との参照の組合せと比較する。
序論:CD79b/CD45の標的化が長期間の培養におけるB細胞に対する機能的効果を有することを確認するために、混合PBMC培養物中のB細胞からのIgG産生を測定した。リコール抗原破傷風トキソイドに対する特異的抗体の測定は、メモリーB細胞機能の読み出しを提供する。
抗アルブミンのさらなる特異性を有する/有さないBYbeの精製
BYbe(Fab−dsscFv[Fab重鎖のC末端のscFv])および抗アルブミンを有するBYbe(Fab−2xdsscFv[Fab重鎖および軽鎖のC末端のscFvs])フォーマットを以下のようにして精製した。標準的なexpiHEKまたはCHO発現からの清澄化された細胞培養上清を、0.22μmで滅菌濾過した。濾過した上清を、PBS pH7.4(Sigma Aldrich Chemicals)で平衡化した50mlのGammabindPlus Sepharose XK26カラム(GE Healthcare)に2ml/分で負荷した。負荷後、カラムをPBS pH7.4で洗浄し、次いで0.1Mグリシン/HCl、pH2.7で溶出した。溶出に続いて280nmでの吸光度を測定し、溶出ピークを集め、次いで1/25容積の2M Tris/HCl、pH8.5で中和した。中和された試料を、10kDaまたは30kDaいずれかの分子量カットオフ膜を有するAmicon Ultra−15濃縮器およびスイングアウトローターにおける4000xgでの遠心分離を使用して濃縮した。濃縮した試料を、pH7.4のPBSで平衡化したXK16/60またはXK26/60 Superdex 200カラム(GE Healthcare)のいずれかに適用した。カラムは、それぞれ1ml/分または2.6ml/分いずれかのPBSの定組成勾配、pH7.4で展開した。画分を回収し、TSKゲルG3000SWXL;5μm、7.8×300mmカラム、1ml/分で0.2Mリン酸塩、pH7.0の定組成勾配で展開、のサイズ排除クロマトグラフィーによって分析し、280nmにおける吸光度によって検出した。選択された単量体画分をプールし、10kDaまたは30kDaの分子量カットオフ膜を有するAmicon Ultra−15濃縮器およびスイングアウトローターにおける4000xgでの遠心分離を使用して1mg/ml超に濃縮した。最終試料をアッセイした;濃度は、A280スキャンUV−可視分光光度計(Cary 50Bio)による;単量体%は、TSKゲルG3000SWXL;5μm、7.8×300mmカラム、1ml/分で0.2Mリン酸塩、pH7.0の定組成勾配で展開、のサイズ排除クロマトグラフィーにより、および検出は280nmにおける吸光度による;還元型および非還元型SDS−PAGEを4−20%トリス−グリシン1.5mmゲル(Novex)において50mA(ゲル当たり)で53分間行い、エンドトキシンについては、Limulus Amebocyte Lysate(LAL)試験カートリッジを備えたCharles RiverのEndoSafe(登録商標)ポータブル試験システムによるものであった。
ヒトPBMCを、1640培地+10%ウシ胎仔血清および2mMのGlutamax(R10培地)中で、500ng/mlのCD40L、1ug/mlのCpGおよび50ng/mlのIL−21により6日間刺激した。精製タンパク質の構築物を、0日目に100nMの最終濃度で添加し、アッセイ期間中、培養培地中に保持した。6日後、上清を採取し、破傷風トキソイド特異的IgGの量をELISAによって検出した。簡潔には、MaxisorpハーフウェルELISAプレート(Nunc)を、PBS中10ug/ml破傷風トキソイドで4℃において一晩コーティングした。次いで、プレートを、0.05%Tween20を含むPBS中5%ミルク中で2時間ブロックした。上清を希釈し、次いで室温で2時間添加した。プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、破傷風結合抗体を、5%ミルク−PBS 0.05%Tween20で1ug/mlに希釈したペルオキシダーゼ−ヤギ抗ヒトIgG(H+L)を用いて検出した。TMB基質溶液(KPL)を用いてプレートを発色させ、Synergy 2マイクロプレートリーダー(Biotek)を使用して吸光度を450nMにおいて測定した。データをExcelにエクスポートし、試験抗体なしで培養した細胞と比較して阻害パーセンテージを計算した。データをGraphpad Prism(登録商標)にインポートし、棒グラフとしてプロットした。
上記および図17に本明細書で提供されるウサギ抗体のヒト化型を、ウサギ抗体V領域由来のCDRをヒト生殖系列抗体V領域フレームワークに移植することによって設計した。抗体活性回復の可能性を改善するために、ウサギV領域由来の多数のフレームワーク残基もヒト化配列中に保持した。これらの残基は、Adairら(1991年)(Humanised antibodies。国際公開第91/09967号パンフレット)によって概説されたプロトコルを使用して選択した。ドナーからアクセプター配列に移植されたCDRは、Chothia/Kabatの組合せの定義が使用されるCDRH1を除いて、Kabat(Kabatら、1987)によって定義されたとおりである(Adairら、1991年、Humanised antibodies.国際公開第91/09967号パンフレットを参照されたい)。一般に、ウサギ抗体のVH遺伝子は、選択されたヒトVHアクセプター遺伝子よりも短い。ヒトアクセプター配列とアライメントした場合、ウサギ抗体のVH領域のフレームワーク1は、典型的には、ヒト化抗体に保持されるN末端残基を欠いている。ウサギ抗体VH領域のフレームワーク3はまた、典型的には、ベータシート鎖DおよびEの間のループにおいて1つまたは2つの残基(75または75および76)を欠いている:ヒト化抗体において、ギャップは選択されたヒトアクセプター配列由来の対応する残基で満たされる。
ヒトV領域IGKV1−5+JK4 J領域(IMGT、http://www.imgt.org/)を、抗体4122軽鎖CDRのアクセプターとして選択した。CDRに加えて、4122VK遺伝子由来の以下のフレームワーク残基(ドナー残基):チロシン(Y71)は、71位(Kabatナンバリング)に保持され得る。場合によっては、CDRL3を、潜在的なアスパラギン酸異性化部位を改変するように変異させることができる(CDRL3変異体1−2)。
ヒトV領域IGKV1−5+JK4 J領域(IMGT、http://www.imgt.org/)を、抗体4129軽鎖CDRのアクセプターとして選択した。CDRに加えて、4129VK遺伝子由来の以下のフレームワーク残基(ドナー残基):グルタミン(Q70)は、70位(Kabatナンバリング)に保持され得る。
ヒトV領域IGKV1−12+JK4 J領域(IMGT、http://www.imgt.org/)を、抗体4131軽鎖CDRのアクセプターとして選択した。CDRに加えて、4131VK遺伝子由来の以下のフレームワーク残基(ドナー残基):バリン(V3)およびリジン(K63)の1つまたは複数は、それぞれ3および63位(Kabatナンバリング)に保持され得る。場合によっては、CDRL3を、潜在的なアスパラギン酸異性化部位を改変するように変異させることができる(CDRL3変異体1〜3)。
ヒトV領域IGKV1D−13+JK4 J領域(IMGT、http://www.imgt.org/)を、抗体4133軽鎖CDRのアクセプターとして選択した。CDRに加えて、4133VK遺伝子由来の以下のフレームワーク残基(ドナー残基):グルタミン(Q2)、バリン(V3)およびグルタミン(Q70)の1つまたは複数は、それぞれ、2、3、および70位(Kabatナンバリング)に保持され得る。場合によっては、CDRL1を、潜在的N−グリコシル化部位を除去するように変異させることができる(CDRL1変異体1−2)。
ヒトV領域IGKV1D−13+JK4 J領域(IMGT、http://www.imgt.org/)を、抗体4447軽鎖CDRのアクセプターとして選択した。CDRに加えて、4447VK遺伝子由来の以下のフレームワーク残基(ドナー残基):グルタミン(Q2)、バリン(V3)、ロイシン(L36)、グルタミン(Q46)、ヒスチジン(H49)およびグルタミン(Q70)の1つまたは複数は、それぞれ、2、3、36、46、49および70位(Kabatナンバリング)に保持され得る。場合によっては、CDRL3を、1対のシステイン残基を除去するように変異させることができる(CDRL3変異体)。
ヒトV領域IGKV1−6+JK4 J領域(IMGT、http://www.imgt.org/)を、抗体4450軽鎖CDRのアクセプターとして選択した。CDRに加えて、4450VK遺伝子由来の以下のフレームワーク残基(ドナー残基):アスパラギン酸(D3)およびグルタミン(Q70)の1つまたは複数は、それぞれ、3および70位(Kabatナンバリング)に保持され得る。
Claims (39)
- CD45に特異的な結合ドメインを含む抗体分子であって、
式(I)のCDRH1:
GX1SFSX2X3YX4X5X6 (配列番号1)
(式中、X1はFまたはV(例えばF)であり、X2はS、GまたはA(例えばA)であり、X3はG、SまたはN(例えばG)であり、X4はWまたはY(例えばW)であり、X5はIまたはM(例えば、I)であり、X6はC、SまたはY(例えばS)である);
式(II)のCDRH2:
X7X8YX9GX10SGSTYYAX11WX12X13X14 (配列番号2)
(式中、X7はCまたはS(例えばS)であり、X8はT、IまたはL(例えばLまたはT、特にL)であり、X9はAまたはT(例えばA)であり、X10はRまたはS(例えばR)であり、X11はNまたはS(例えばN)であり、X12はVまたはA(例えばA)であり、X13はNまたはK(例えばN)であり、X14はG、A、SまたはT(例えばG)である);
式(III)を有するCDHR3:
X15X16X17X18X19X20X21X22X23X24X25L (配列番号3)
(式中、X15はG、AまたはDであり、X16はN、SまたはLであり、X17はAまたはGであり、X18はG、WまたはYであり、X19はV、TまたはEであり、X20はIまたは不在であり、X21はDまたは不在であり、X22はG、S、A、TまたはYであり、X23はY、VまたはGであり、X24はGまたはMであり、X25はG、AまたはDである)
を含む重鎖可変ドメイン(VH)、ならびに
軽鎖可変ドメイン(VL)、
を含む抗体分子。 - 前記軽鎖可変ドメイン(VL)が、
式(IV)のCDRL1:
QASQSX26X27X28X29X30X31LX32 (配列番号4)
(式中、X26はI、FまたはVであり、X27はSまたはY(例えばY)であり、X28はNまたはS(例えばN)であり、X29はW、LまたはN(例えばN)であり、X30はNまたは不在であり、X31はN、S、Qまたは不在であり、X32はSまたはAである);
式(V)のCDRL2:
X33ASX34LAS (配列番号5)
(式中、X33はQ、GまたはDであり、X34はK、NまたはDである);
式(VI)のCDRL3:
X35X36X37X38X39X40X41SX42X43X44X45X46 (配列番号6)
(式中、X35はQまたは不在であり、X36はSまたはL(例えばL)であり、X37はY、AまたはGであり、X38はY、Gまたは不在(例えばY)であり、X39はDまたはY(例えばD)であり、X40はG、A、T、SまたはYであり、X41はGまたはSであり、X42はN、S、YまたはGであり、X43はV、AまたはWであり、X44はFもしくはYまたは不在であり、X45はFまたは不在であり、X46はN、Aまたは不在である)
含む、請求項1に記載の抗体分子。 - CDRH1が式(Ia):
GFSFSX2X3YX4X5X6 (配列番号7)
(式中、X2、X3、X4、X5およびX6は、式(I)について上記に定義されている)
である、請求項1に記載の抗体分子。 - CDRH1が式(Ib):
GFSFSX2X3YWIX6 (配列番号8)
(式中、X2、X3およびX6は、式(I)について上記に定義されている)
を有する、請求項3に記載の抗体分子。 - CDR H1が配列番号1、7もしくは8であり、かつCDR H2が配列番号2である、またはCDR H1が配列番号1、7もしくは8であり、かつCDR H3が配列番号3である、またはCDR H2が配列番号2であり、かつCDR H3が配列番号3である、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体分子。
- CDRH1が、配列番号10、11、12、13、14、15および16から独立して選択され、CDRH2が配列番号17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29および30から独立して選択され、CDRH3が、配列番号31、32、33、34、35、36および37から独立して選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体分子。
- CDR H1が配列番号10または11であり、CDR H2が配列番号17、18、19、20、21、22、23または24であり、CDR H3が配列番号31である、請求項6に記載の抗体分子。
- CDR H1が配列番号12または13であり、CDR H2が配列番号25または26であり、CDR H3が配列番号32である、請求項6に記載の抗体分子。
- CDR H1が配列番号14であり、CDR H2が配列番号27または28であり、CDR H3が配列番号33である、請求項6に記載の抗体分子。
- CDR H1が配列番号15または16であり、CDR H2が配列番号29または30であり、CDR H3が配列番号34、35、36または37である、請求項6に記載の抗体分子。
- CDRL1が配列番号38、39、40、41、42、43および44から独立して選択され、CDRL2が配列番号45、46、47および48から独立して選択され、CDRL3が、配列番号49、50、51、52、53、54、55、56、57、58および59から独立して選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体分子。
- CDR L1が配列番号38であり、CDR L2が配列番号45であり、CDR L3が配列番号49、50または51である、請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体分子。
- CDR L1が配列番号39であり、CDR L2が配列番号46であり、CDR L3が配列番号52、53または54である、請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体分子。
- CDR L1が配列番号40であり、CDR L2が配列番号47であり、CDR L3が配列番号55、56、57または58である、請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体分子。
- CDR L1が配列番号41、42、43、44であり、CDR L2が配列番号48であり、CDR L3が配列番号59である、請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体分子。
- VHおよびVLがヒト化されている、請求項1から15のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 前記重鎖の可変ドメイン(VH)が、24、37、44、48、49、67、69、71、73、76および78位の少なくとも1つの残基がドナー残基であるヒトフレームワーク領域を含み、前記軽鎖の可変ドメイン(VL)が、2、3、63、70および71位の少なくとも1つの残基がドナー残基であるヒトフレームワーク領域を含む、請求項16に記載の抗体分子。
- 配列番号65、66、67および68から独立して選択されるVHならびに配列番号64に示される配列を有するVLを含む、請求項16または17に記載の抗体分子。
- 配列番号74、75、76および77から独立して選択されるVHならびに配列番号73に示される配列を有するVLを含む、請求項16または17に記載の抗体分子。
- 配列番号84、85、86および87から独立して選択されるVHならびに配列番号82または83に示される配列を有するVLを含む、請求項16または17に記載の抗体分子。
- 配列番号94、95、96および97から独立して選択されるVHならびに配列番号92または93に示される配列を有するVLを含む、請求項16または17のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 前記軽鎖の可変ドメインが、配列番号64、73、82、83、92または93の軽鎖可変ドメインと少なくとも80%の同一性または類似性を有する配列を含み、前記重鎖の可変ドメインが、配列番号65、66、67、68、74、75、76、77、84、85、86、87、94、95、96または97の重鎖可変ドメインと少なくとも80%の同一性または類似性を有する配列を含む、請求項16に記載の抗体分子。
- 完全長抗体である、請求項1から22のいずれか一項に記載の抗体分子。
- scFv、Fv、FabまたはFab’断片である、請求項1から22のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 二重特異性または三重特異性などの多重特異性分子である、請求項1から22のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 分子フォーマットが、ダイアボディ、scダイアボディ、トリアボディ、タンデムscFv、FabFv、Fab’Fv、FabdsFv、Fab−scFv、Fab−dsscFv、Fab−(dsscFv)2 diFab、diFab’、トリボディ、タンデムscFv−Fc、scFv−Fc−scFv、scダイアボディ−Fc、scダイアボディ−CH3、Ig−scFv、scFv−Ig、V−Ig、Ig−V、DuobodyおよびDVD−Igから選択される、請求項1から25のいずれか一項に記載の抗体分子。
- CD45に特異的な1つの結合ドメインおよびCD79に特異的な1つの結合ドメインを含む、請求項25または請求項26に記載の抗体分子。
- 各結合ドメインが単一特異性である、請求項27に記載の抗体分子。
- 前記多重特異性分子が、CD45に特異的な1以下の結合ドメインならびにCD79aおよび/またはCD79bに特異的な1以下の結合ドメインを含む、請求項27または28に記載の抗体分子。
- CD45に特異的な結合ドメインならびにCD79aおよび/またはCD79bに特異的な結合ドメインが、Fab、scFv、Fv、dsFvおよびdsscFvから独立して選択される、請求項25から29のいずれか一項に記載の多重特異性分子。
- 前記1または複数の結合ドメインがヒト化されている、請求項1から30のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 1または複数のCDR中の1または複数のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、請求項1から31のいずれか一項に記載の抗体分子。
- ヒト血清アルブミンなどの血清アルブミンに特異的な結合ドメインをさらに含む、請求項1から32のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 請求項1から33のいずれか一項に記載の1または複数の抗体分子を含む組成物。
- 請求項1から33のいずれか一項に記載の抗体分子をコードするヌクレオチド配列。
- 請求項35に記載のヌクレオチド配列を含むベクター。
- 治療に使用するための、請求項1から33のいずれか一項に記載の抗体分子または請求項34に記載の組成物。
- 治療、特に本明細書に記載の状態または障害の治療に使用する医薬品の製造のための、請求項1から33のいずれか一項に記載の抗体分子または請求項34に記載の組成物の使用。
- 請求項1から33のいずれか一項に記載の抗体分子または請求項34に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、患者を治療する方法。
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