JP2017529061A - Cd45及びcd79に対する特異性を有する分子 - Google Patents
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Abstract
Description
1)適切な場合には、細胞上の受容体を架橋結合する、
2)細胞媒介効果を誘導する、
3)サイトカインを細胞に局在化してシグナル伝達を調節する又はサイトカイン機能を局所的に遮断する、
4)複数のエピトープに同時に結合して、単一のモノクローナル抗体も、実際、異なる抗原に対する混合物を含む、連結していない抗体の混合物(「ポリ−モノクローナル」)も示すことができない「新しい活性」を生み出し、機能又は特異性を増加させる、
などの新規の生物学の利用を促進する。
a)式(I):
VH−CH1−X−(V1)pのポリペプチド鎖、
b)式(II):
VL−CL−Y−(V2)qのポリペプチド鎖
であって、
VHは重鎖可変ドメインを表し、
CH1は重鎖定常領域のドメイン、例えば、そのドメイン1を表し、
Xは結合又はリンカー、例えば、アミノ酸リンカーを表し、
Yは結合又はリンカー、例えば、アミノ酸リンカーを表し、
V1はdab、scFv、dsscFv又はdsFvを表し、
VLは可変ドメイン、例えば、軽鎖可変ドメインを表し、
CLは定常領域由来のドメイン、例えば、カッパなどの軽鎖定常領域ドメインを表し、
V2はdab、scFv、dsscFv又はdsFvを表し、
pは0又は1であり、
qは0又は1であり、
pが1のときqは0又は1であり、qが1のときpは0又は1であり、すなわち、pとqの両方が0を表すことはない、
を含む又はからなる多特異性抗体分子が提供される。
A−Xは第1の融合タンパク質であり、
Y−Bは第2の融合タンパク質であり、
X:Yはヘテロ二量体繋であり、
AはCD45、CD79a、CD79b又は複合体型のCD79aとbに特異的な第1の結合ドメインを含み、
BはCD45、CD79a、CD79b又は複合体型のCD79aとbに特異的な第2の結合ドメインを含み、
Xは結合対の第1の結合パートナーであり、
Yは結合対の第2の結合パートナーであり、
:はXとYの間の相互作用(結合相互作用などの)であり、
A又はBのうちの少なくとも1つはCD45に特異的であり、もう一方はCD79a、CD79b又はその複合体型に特異的である、
前記式を有する二重特異性タンパク質複合体である、本開示に従った多特異性分子が提供される。
適切な多特異性分子の例は、例えば、概説“The coming of Age of Engineered Multivalent Antibodies, Nunez-Prado et al Drug Discovery Today Vol 20 Number 5 Mar 2015, page 588-594, D. Holmes, Nature Rev Drug Disc Nov 2011:10; 798, Chan and Carter, Nature Reviews Immunology vol 10, May 2010, 301に開示されている通りに当技術分野では公知であり、前記文献は参照により本明細書に組み込まれる。
・直列型sdAb、直列型sdAb−sdAb(3つのsdAb);
・(scFv)2(直列型scFvとも呼ばれる)、scFv−dsFv、dsscFv−dsFv(dsFv)2;
・ダイアボディ、dsダイアボディ、didsダイアボディ、
・scダイアボディ、dsscダイアボディ、didsscダイアボディ;
・Dart抗体、すなわち、VH1とVH2のC終端がジスルフィド結合により結合されているVL1リンカーVH2リンカー及びVH1リンカーVL2;
・BiTE(登録商標)、dsBiTE、didsBiTE;
・Di−ダイアボディ(Nunez-Prado et al in particular molecule number 25 in Fig 1 therein参照)、dsdi−ダイアボディ、didsdi−ダイアボディ;
・トリアボディ、dsトリアボディ、didsトリアボディ、tridsトリアボディ;
・テトラボディ、dsテトラボディ、didsテトラボディ、tridsテトラボディ、tetradsテトラボディ;
・タンダブ(Nunez-Prado et al in particular molecule number 22 in Fig 1 therein参照);dsタンダブ、didsタンダブ、tridsタンダブ、tetradsタンダブ;
・[sc(Fv)2]2、(Nunez-Prado et al in particular molecule number 22 in Fig 1 therein参照)、ds[sc(Fv)2]2、dids[sc(Fv)2]2、trids[sc(Fv)2]2、tetrads[sc(Fv)2]2;
・ペンタボディ(Nunez-Prado et al in particular molecule number 27 in Fig 1 therein参照);
・Fab−scFv(bibodyとも呼ばれる)、Fab’scFv、FabdsscFv(又はBYbe)、Fab’dsscFv;
・トリボディ、dsトリボディ、didsトリボディ(FabdidsscFv又はTrYbe又はFab−(dsscFv)2とも呼ばれる)、Fab’didsscFv;
・・Fabdab、FabFv、Fab’dab、Fab’Fv;
・Fab単一リンカーFv(本明細書ではWO2014/096390に開示されている通りにFabdsFvとも呼ばれる)、Fab’単一リンカーFv(本明細書ではFab’dsFvとも呼ばれる);
・FabscFv単一リンカーFv、Fab’scFv単一リンカーFv;
・FabdsscFv単一リンカーFv、Fab’dsscFv単一リンカーFv;
・FvFabFv、FvFab’Fv、dsFvFabFv、dsFvFab’Fv、FvFabdsFv、FvFab’dsFv、dsFvFabdsFv、dsFvFab’dsFv、
・FabFvFv、Fab’FvFv、FabdsFvFv、Fab’dsFvFv、FabFvdsFv、Fab’FvdsFv、FabdsFvdsFv、Fab’dsFvdsFv、
・diFab、化学的にコンジュゲートされたdiFab’を含むdiFab’、
・(FabscFv)2、(Fab)2scFvdsFv、(Fab)2dsscFvdsFv、(FabdscFv)2、
・(Fab’scFv)2、(Fab’)2scFvdsFv、(Fab’)2dsscFvdsFv、(Fab’dscFv)2、
・VHHCK(Nunez-Prado et al in particular molecule number 6 in Fig 1 therein参照);
・ミニボディ、dsミニボディ、didsミニボディ、
・ミニ抗体(ZIP)[Nunez-Prado et al in particular molecule number 7 in Fig 1 therein参照]、dsミニ抗体(ZIP)及びdidsミニ抗体(ZIP);
・tribi−ミニボディ[Nunez-Prado et al in particular molecule number 15 in Fig 1 therein参照]dstribi−ミニボディ、didstribi−ミニボディ、tridstribi−ミニボディ;
・ダイアボディ−CH3、dsダイアボディ−CH3、didsダイアボディ−CH3、scダイアボディ−CH3、dsscダイアボディ−CH3、didsscダイアボディ−CH3、
・直列型scFv−CH3、直列型dsscFv−CH3、直列型didsscFv−CH3、直列型tridsscFv−CH3、直列型tetradsscFv−CH3、
・WO2008/012543に記載されているscFv−Fc(本明細書では(scFvCH2CH3)2とも呼ばれる)及びその一本鎖バージョン、dsscFvscFv−Fc、dsscFv−Fc(本明細書では(dsscFvCH2CH3)2とも呼ばれる)、scFv−dsFv−Fc、dsscFv−dsFv−Fc、dsFv−Fc(本明細書では(dsFvCH2CH3)2とも呼ばれる)、
・スコーピオン分子(Trubion)すなわち、米国特許第8,409,577号に記載されている結合ドメイン、リンカー−CH2CH3結合ドメイン;
・SMIP(Trubion)すなわち、(scFv−CH2CH3)2;
・(dsFvCH2CH3)2、直列型scFv−Fc、直列型dsscFvscFv−Fc、直列型dsscFv−Fc,
・scFv−Fc−scFv、dsscFv−Fc−scFv、scFv−Fc−dsscFv、
・ダイアボディ−Fc、dsダイアボディ−Fc、didsダイアボディ−Fc、トリアボディ−Fc、dsトリアボディ−Fc、didsトリアボディ−Fc、tridsトリアボディ−Fc、テトラボディ−Fc、dsテトラボディ−Fc、didsテトラボディ−Fc、tridsテトラボディ−Fc、tetradsテトラボディ−Fc、dsテトラボディ−Fc、didsテトラボディ−Fc、tridsテトラボディ−Fc、tetradsテトラボディ−Fc、scダイアボディ−Fc、dsscダイアボディ、didsscダイアボディ;
・例えば、異なる重鎖可変領域と共通の軽鎖を有する二又は三機能抗体、例えば、固定された配列の共通軽鎖と異なる重鎖(異なるCDRを含む)と異なる重鎖の二量体化を推進するよう工学的に操作されたCH3ドメインを有するMerus二重特異性抗体フォーマット(Biclonics(登録商標))
・Duobody(すなわち、抗体中の1つの完全長鎖が抗体中のもう1つの完全長鎖に対し異なる特異性を有する);
・二重特異性フォーマットを作り出すためにFabアーム交換が用いられている完全長抗体;
・完全長抗体が共通の重鎖及び異なる軽鎖を有するカッパ/ラムダボディ又はκ/λボディとも呼ばれる二又は三機能抗体で、例えば、WO2012/023053参照。前記特許文献は参照により本明細書に組み込まれる。
・重又は軽鎖のC終端からのIg−scFv1、2、3又は4、重又は軽鎖のN終端からのscFv−Ig1、2、3又は4、単一リンカーIg−Fv、重又は軽鎖のC終端からのIg−dsscFv1、2、3又は4(1つ、2つ、3つ又は4つのジスルフィド結合を有する);
・重又は軽鎖のN終端からのIg−dsscFv1、2、3又は4(1つ、2つ、3つ又は4つのジスルフィド結合を有する);
・Ig単一リンカーFv(PCT/EP2015/064450参照)、
・Ig−dab、dab−Ig、scFv−Ig、V−Ig、Ig−V、
・scFabFvFc、scFabdsFvFc(単一リンカーバージョン scFavFv)、(FabFvFc)2、(FabdsFvFc)2、scFab’FvFc、scFab’dsFvFc、(Fab’FvFc)2、(Fab’dsFvFc)2並びに
・DVDIg、下でさらに詳細に考察される。
を含む又はからなる群から選択されるなどの、本明細書に記載される多特異性フォーマットが含まれる。
・VH37+VL95C、例えば、Protein Science 6, 781-788 Zhu et al (1997)参照;
・VH44+VL100、例えば、Biochemistry 33 5451-5459 Reiter et al (1994);又はJournal of Biological Chemistry Vol. 269 No. 28 pp.18327-18331 Reiter et al (1994);又はProtein Engineering, vol.10 no.12 pp.1453-1459 Rajagopal et al (1997)参照;
・VH44+VL105、例えば、J Biochem. 118, 825-831 Luo et al (1995)参照;
・VH45+VL87、例えば、Protein Science 6, 781-788 Zhu et al (1997)参照;
・VH55+VL101、例えば、FEBS Letters 377 135-139 Young et al (1995)参照;
・VH100+VL50、例えば、Biochemistry 29 1362-1367 Glockshuber et al (1990)参照;
・VH100b+VL49;
・VH98+VL46、例えば、Protein Science 6, 781-788 Zhu et al (1997)参照;
・VH101+VL46;
・VH105+VL43、例えば、Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 90 pp.7538-7542 Brinkmann et al (1993);又はProteins 19, 35-47 Jung et al (1994)参照,
・VH106+VL57、例えば、FEBS Letters 377 135-139 Young et al (1995)参照
及び分子中に位置している可変領域対においてそれに対応する位置、
を含む群から選択される位置にある。
本開示の多特異性分子の抗体定常領域ドメインは、存在するとすれば、多特異性抗体分子の提唱される機能、及び、特に、必要とされる場合があるエフェクター機能を考慮して選択することができる。例えば、定常領域ドメインはヒトIgA、IgD、IgE、IgG又はIgMドメインであってよい。特に、抗体分子が治療的使用を意図されており抗体エフェクター機能が必要とされるときは、特に、IgG1及びIgG3アイソタイプのヒトIgG定常領域ドメインを使用することができる。代わりに、抗体分子が治療目的を意図されており抗体エフェクター機能が必要とされないときは、IgG2及びIgG4アイソタイプを使用することができる。
本発明の多特異性分子は抗原CD45に特異的な結合ドメイン並びに抗原CD79a及び/又はCD79bに特異的な結合ドメインを含む。
本発明において使用するための結合ドメインは、当技術分野で公知の任意の適切な方法により産生することができる。例えば、CDRは市販の抗体を含む非ヒト抗体から採取し、ヒトフレームワークに移植することができる又は代わりにキメラ抗体を非ヒト可変領域とヒト定常領域等を用いて調製することが可能である。
a)式(I):
VH−CH1−X−(V1)pのポリペプチド鎖、
b)式(II):
VL−CL−Y−(V2)qのポリペプチド鎖
であって、
VHは重鎖可変ドメインを表し、
CH1は重鎖定常領域のドメイン、例えば、そのドメイン1を表し、
Xは結合又はリンカー、例えば、アミノ酸リンカーを表し、
Yは結合又はリンカー、例えば、アミノ酸リンカーを表し、
V1はdab、scFv、dsscFv又はdsFvを表し、
VLは可変ドメイン、例えば、軽鎖可変ドメインを表し、
CLは定常領域由来のドメイン、例えば、カッパなどの軽鎖定常領域ドメインを表し、
V2はdab、scFv、dsscFv又はdsFvを表し、
pは0又は1であり、
qは0又は1であり、
pが1のときqは0又は1であり、qが1のときpは0又は1、すなわち、pとqの両方が0を表すことはない、
を含む又はからなる多特異性抗体分子が提供される。
− フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファン(芳香族側鎖を有するアミノ酸)
− リシン、アルギニン及びヒスチジン(塩基性側鎖を有するアミノ酸)
− アスパラギン酸及びグルタミン酸(酸性側鎖を有するアミノ酸)
− アスパラギン及びグルタミン(アミド側鎖を有するアミノ酸);並びに
− システイン及びメチオニン(硫黄含有側鎖を有するアミノ酸)
が含まれるがこれらに限定されない。
一文脈におけるリンカーの本明細書での教唆は、本発明の任意の多特異性分子においてなどの、リンカーが用いられている異なる文脈におけるリンカーに等しく適用することが可能である。
必要に応じて、本発明において使用するための多特異性分子は1つ又は複数のエフェクター分子(単数又は複数)にコンジュゲートすることができる。エフェクター分子は、単一エフェクター分子又は本発明の多特異性分子に付加させることが可能な単一実体を形成するように連結されている2つ若しくはそれよりも多いそのような分子を含み得ることは認識されるであろう。エフェクター分子に連結された本開示に従った抗体又は多特異性分子を得るのが望ましい場合、これは、抗体断片がエフェクター分子に直接又はカップリング剤を介して連結される標準化学的又は組換えDNA手法により調製することができる。そのようなエフェクター分子を抗体にコンジュゲートするための技法は当技術分野では周知である(Hellstrom et al., Controlled Drug Delivery, 2nd Ed., Robinson et al., eds., 1987, pp. 623-53; Thorpe et al., 1982 , Immunol. Rev., 62:119-58 and Dubowchik et al., 1999, Pharmacology and Therapeutics, 83, 67-123参照)。特定の化学的手法には、例えば、WO93/06231、WO92/22583、WO89/00195、WO89/01476及びWO03/031581に記載される手法が含まれる。代わりに、エフェクター分子がタンパク質又はポリペプチドである場合、連結は、例えば、WO86/01533及び欧州特許第0392745号に記載される組換えDNA手法を使用して達成することができる。
典型的には、本発明において使用するための適切な結合ドメインは、機能アッセイにおいて1つ又は複数の結合ドメイン対を試験することにより同定することが可能である。例えば、抗原CD45に特異的な結合ドメイン並びに抗原CD79a及び/又はCD79bに特異的な結合ドメインを含む多特異性分子は1つ又は複数の機能アッセイにおいて試験することができる。
A−Xは第1の融合タンパク質であり、
Y−Bは第2の融合タンパク質であり、
X:Yはヘテロ二量体繋であり、
Aは第1の結合ドメインを含み、
Bは第2の結合ドメインを含み、
Xは結合対の第1の結合パートナーであり、
Yは結合対の第2の結合パートナーであり、
:はXとYの間の相互作用(結合相互作用などの)である、
上記式A−X:Y−Bを有する。
(a)結合対の第1の結合パートナー(X)に付加した、CD45又はCD79a及び/若しくはCD79bに特異的な結合ドメイン(A)を含む第1の融合タンパク質(A−X)を作製するステップと、
(b)結合対の第2の結合パートナー(Y)に付加した、CD45又はCD79a及び/若しくはCD79bに特異的な結合ドメイン(B)を含む第2の融合タンパク質(B−Y)を作製するステップと、
少なくとも第1の融合タンパク質又は第2の融合タンパク質がCD45に特異的な結合ドメインを含み、残りの融合タンパク質がCD79a及び/若しくはCD79bに特異的な結合ドメインを含み、
(c)ステップa)とb)で調製された第1(A−X)と第2融合タンパク質(B−Y)を一緒に混合するステップと
を含む前記方法が提供される。
一態様では、融合タンパク質、ヘテロ二量体的に繋がれた二重特異性タンパク質複合体などの本開示に従った分子又は成分、融合タンパク質又は前記二重特異性タンパク質複合体を含む本発明の分子を含む組成物、本明細書で定義されるマルチプレックス、アレイ、ライブラリーが提供される。
病態又は障害は、例えば、感染症(ウイルス性、細菌性、真菌性及び寄生性)、感染に関連するエンドトキシンショック、関節リウマチなどの関節炎、重症喘息などの喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、骨盤内炎症性疾患、アルツハイマー病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ペロニー病、セリアック病、胆嚢疾患、毛巣病(Pilonidal disease)、腹膜炎、乾癬、血管炎、外科的癒着(surgical adhesions)、脳卒中、I型糖尿病、ライム病、髄膜脳炎、自己免疫ブドウ膜炎;多発性硬化症、ループス(全身性エリトマトーデスなどの)及びギラン・バレー症候群などの中枢及び末梢神経系の免疫媒介炎症性疾患;アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、線維性肺胞炎、グレーブス病、IgA腎炎、特発性血小板減少性紫斑病、メニエール病、天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変、サルコイドーシス、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、他の自己免疫疾患、膵炎、外傷(手術)、移植片対宿主病、移植片拒絶、心筋梗塞並びに粥状動脈硬化などの虚血性疾患を含む心疾患、血管内凝固、骨吸収、骨粗鬆症、変形性関節炎、歯周炎、低酸症(hypochlorhydia)並びに乳がん、肺がん、胃がん、卵巣がん、肝細胞がん、結腸がん、膵がん、食道がん、頭頸部がん、腎がんなどのがん、特に、腎細胞癌、前立腺がん、肝がん、メラノーマ、肉腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、胎盤性絨毛癌、子宮頸がん、及び甲状腺がん、並びにその転移型からなる群から選択することができる。
a)結合対の第1の結合パートナー(X)に付加したCD45又はCD79a及び/若しくはCD79bに特異的な第1の抗体又は抗体断片(A)を含む1つ又は複数の融合タンパク質(A−X);並びに
b)結合対の第2の結合パートナー(Y)に付加したCD45又はCD79a及び/若しくはCD79bに特異的な第2の抗体又は抗体断片(B)を含む1つ又は複数の融合タンパク質(B−Y)を含み、後者は第1の結合パートナーに対して特異的であり、例えば、第1の結合パートナー(X)がペプチド又はポリペプチドであり、第2の結合パートナー(Y)がそれに特異的な抗体又は抗体断片であり、
Yである第2の結合パートナーが第1の結合パートナーXに特異的であり、第2の結合パートナーが、例えば、それに特異的な抗体又は抗体断片であり、2つの結合パートナーの特異的相互作用(結合相互作用などの)がヘテロ二量体繋を形成してa)及びb)から2つの融合タンパク質を物理的に互いに近づけて二重特異性タンパク質複合体を形成し、
A又はBのうちの少なくとも1つがCD45に特異的であり、もう一方がCD79a及び/又はCD79bに特異的であり、
融合タンパク質(単数又は複数)が複合体化されている又は複合体化されていない形態である。
さらなる態様では、ヌクレオチド配列、例えば、上記の多特異性分子又は融合タンパク質を含む本明細書に記載される構築物をコードするDNA配列が提供される。
ボールドのアミノ酸は任意である。
GCTAGCGGAGGCGGAAGAATGAAACAACTTGAACCCAAGGTTGAAGAATTGCTTCCGAAAAATTATCACTTGGAAAATGAGGTTGCCAGATTAAAGAAATTAGTTGGCGAACGCCATCACCATCACCATCAC 配列番号2
52SR4 ds scFv配列
DAVVTQESALTSSPGETVTLTCRSSTGAVTTSNYASWVQEKPDHLFTGLIGGTNNRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFCVLWYSDHWVFGCGTKLTVLGGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVQLQQSGPGLVAPSQSLSITCTVSGFLLTDYGVNWVRQSPGKCLEWLGVIWGDGITDYNSALKSRLSVTKDNSKSQVFLKMNSLQSGDSARYYCVTGLFDYWGQGTTLTVSSAAAHHHHHHEQKLISEEDL−配列番号3
GATGCGGTGGTGACCCAGGAAAGCGCGCTGACCAGCAGCCCGGGCGAAACCGTGACCCTGACCTGCCGCAGCAGCACCGGCGCGGTGACCACCAGCAACTATGCGAGCTGGGTGCAGGAAAAACCGGATCATCTGTTTACCGGCCTGATTGGCGGCACCAACAACCGCGCGCCGGGCGTGCCGGCGCGCTTTAGCGGCAGCCTGATTGGCGATAAAGCGGCGCTGACCATTACCGGCGCGCAGACCGAAGATGAAGCGATTTATTTTTGCGTGCTGTGGTATAGCGACCATTGGGTGTTTGGCTGCGGCACCAAACTGACCGTGCTGGGTGGAGGCGGTGGCTCAGGCGGAGGTGGCTCAGGCGGTGGCGGGTCTGGCGGCGGCGGCAGCGATGTGCAGCTGCAGCAGAGCGGCCCGGGCCTGGTGGCGCCGAGCCAGAGCCTGAGCATTACCTGCACCGTGAGCGGCTTTCTCCTGACCGATTATGGCGTGAACTGGGTGCGCCAGAGCCCGGGCAAATGCCTGGAATGGCTGGGCGTGATTTGGGGCGATGGCATTACCGATTATAACAGCGCGCTGAAAAGCCGCCTGAGCGTGACCAAAGATAACAGCAAAAGCCAGGTGTTTCTGAAAATGAACAGCCTGCAGAGCGGCGATAGCGCGCGCTATTATTGCGTGACCGGCCTGTTTGATTATTGGGGCCAGGGCACCACCCTGACCGTGAGCAGCGCGGCCGCCCATCACCATCACCATCACGAACAGAAACTGATTAGCGAAGAAGATCTGTAATAG
配列番号4
Ab4447
ウサギAb4447VL領域 配列番号71
AQVLTQTPSP VSAPVGGTVT INCQASQSVV SGNYLAWLQQ KPGQPPKQLI HSASTLASGV SSRFSGSGSG TQFTLTISGV QCEDAATYYC LGEFSCSSHD
CNAFGGGTEV VVK
ウサギAb4447VL領域 配列番号72
gcccaagtgc tgacccagac tccgtcccct gtgtctgcac ctgtgggagg cacagtcacc atcaattgcc aggccagtca gagtgttgtt agtggcaatt acctagcctg gcttcagcag aaaccagggc agcctcccaa gcaactgatc cattctgcat ccactctggc atctggggtc tcatcgcggt tcagcggcag tggatctggg acacaattca ctctcaccat cagcggcgtg cagtgtgaag atgctgccac ttactactgt ctaggcgaat ttagttgtag tagtcatgat tgtaatgctt tcggcggagg gaccgaggtg gtggtcaaa
ウサギAb4447VH領域 配列番号73
QSLEESGGRL VTPGTPLTLT CTVSGFSLSN YAVSWVRQAP GEGLEWIGII YIETGTTWYA NWAKGRFTIS KTSTTVDLTI TSPSTEDTAT YFCAREPYEP YDDSNIYYGM DPWGPGTLVT VSS
ウサギAb4447VH領域 配列番号74
cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc tgcaccgtct ctggattctc cctcagtaac tatgcagtaa gctgggtccg ccaggctcca ggggagggac tggaatggat cgggatcatt tatattgaaa ctggtaccac atggtacgcg aactgggcga aaggccgatt caccatctcc aaaacctcga ccacggtgga tctgacaatc accagtccgt caaccgagga cacggccacc tatttctgtg ccagagaacc ttatgaacct tatgatgata gtaatattta ctacggcatg gacccctggg gcccaggcac cctcgtcacc gtctcgagt
ウサギAb4450VL領域 配列番号81
AIDMTQTPSP VSAAVGGTVT INCQSSQSIY NNNDLAWYQQ KPGQPPKLLI YEASKLASGV PSRFKGSGSG TQFTLTISGV QCDDAATYYC QGGGSGGDGI AFGGGTKVVV E
ウサギAb4450VL領域 配列番号82
gccattgata tgacccagac tccatccccc gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc atcaattgcc agtccagtca gagtatttat aataataatg acttagcctg gtatcagcag aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tacgaagcat ccaaactggc atctggggtc ccatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acacagttca ctctcaccat cagtggcgtg cagtgtgatg atgctgccac ttactactgt cagggcggtg gtagtggtgg tgatggcatt gctttcggcg gagggaccaa ggtggtcgtc gaa
ウサギAb4450VH領域 配列番号83
QSVEESGGRL VTPGAPLTLT CTVSGFSLNN YVMVWVRQAP GKGLEWIGII YVSGNAYYAS WAKGRFTISR TSTTVDLKVT SLTTEDTATY FCARDAGHSD VDVLDIWGPG TLVTVSS
ウサギAb4450VH領域 配列番号84
cagtcggtgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg gggcacccct gacactcacc tgcacagtct ctggattctc cctcaataac tatgtaatgg tctgggtccg ccaggctcca gggaaggggc tggaatggat cggaatcatt tatgttagtg gtaatgcata ctacgcgagc tgggcaaaag gccgattcac catctccaga acctcgacca cggtggatct gaaagtgacc agtctgacaa ccgaggacac ggccacctat ttctgtgcca gagatgctgg tcatagtgat gtcgatgttt tggatatttg gggcccgggc accctcgtca ccgtctcgag t
Ab4122
ウサギAb4122VL領域 配列番号91
DIVMTQTPAS VSEPVGGTVT IMCQASQSIS NWLAWYQQKP GQPPKLLIYQ ASKLASGVPS RFKGSGSGTE YTLTISDLEC ADAATYYCQS YYDSGSNVFF AFGGGTKVVV E
ウサギAb4122VL領域 配列番号92
gacattgtga tgacccagac tccagcctcc gtgtctgaac ctgtgggagg cacagtcacc atcatgtgcc aggccagtca gagcattagc aattggttag cctggtatca acagaaacca gggcagcctc ccaagctcct gatctaccag gcatccaaac tggcatctgg ggtcccatcg cggttcaaag gcagtggatc tgggacagag tacactctca ccatcagcga cctggagtgt gccgatgctg ccacttacta ctgtcaaagc tattatgata gtggtagtaa tgtttttttt gctttcggcg gagggaccaa ggtggtggtc gaa
ウサギAb4122VH領域 配列番号93
LSLEESGGDL VKPGASLTLT CTASGFSFSA GYWICWVRQA PGKGLEWIAC TYAGRSGSTY YANWVNGRFT IPKTSSTTVT LQMTSLSGAD TASYFCARGN AGVAVGALWG PGTLVTVSS
ウサギAb4122VH領域 配列番号94
ctgtcgttgg aggagtccgg gggagacctg gtcaagcctg gggcatccct gacactcacc tgcacagcct ctggattctc cttcagtgcc ggctattgga tatgttgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggagtg gatcgcatgc acttatgctg gtcgtagtgg tagcacttac tacgcgaact gggtgaatgg ccgattcacc atccccaaaa cctcgtcgac cacggtgact ctgcaaatga ccagtctgtc aggcgcggac acggccagct atttctgtgc gagaggtaat gctggtgttg ctgttggtgc cttgtggggc ccaggcaccc tggtcaccgt ctcgagt
ウサギAb4129VL領域 配列番号101
DIVMTQTPAS VEAAVGGTVT INCQASQSIS SWLSWYQQKP GQPPKLLIYG ASNLASGVPS RFSGSGSGTQ FSLTISDLEC ADAATYYCQS YYDSGSSVFF NFGGGTKVVV K
ウサギAb4129VL領域 配列番号102
gacattgtga tgacccagac tccagcctcc gtggaggcag ctgtgggagg cacagtcacc atcaattgcc aagccagtca gagcattagc agttggttat cctggtatca gcagaaacca gggcagcctc ccaagctcct gatctatggt gcatccaatc tggcatctgg ggtcccatca cggttcagcg gcagtggatc tgggacacag ttcagtctca ccatcagcga cctggagtgt gccgatgctg ccacttacta ctgtcaaagc tattatgata gtggtagtag tgtttttttt aatttcggcg gagggaccaa ggtggtcgtc aaa
ウサギAb4129VH領域 配列番号103
QSLEESGGDL VKPGASLTLT CTASGFSFSA GYWICWVRQA PGKGLEWIAC IYAGSSGSTY YASWAKGRFT IPKTSSTTVT LQMTSLTGAD TATYFCARGN AGVAVGALWG PGTLVTVSS
ウサギAb4129VH領域 配列番号104
cagtcgttgg aggagtccgg gggagacctg gttaagcctg gggcatccct gacactcacc tgcacagcct ctggattctc cttcagtgcc ggctattgga tatgttgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggagtg gatcgcatgc atttatgctg gtagtagtgg tagcacttac tacgcgagct gggcgaaagg ccgattcacc atccccaaaa cctcgtcgac cacggtgact ctgcaaatga ccagtctgac aggcgcggac acggccacct atttctgtgc gagaggtaat gctggtgttg ctgttggtgc cttgtggggc ccaggcaccc tcgtcaccgt ctcgagt
ウサギAb4131VL領域 配列番号111
DIVMTQTPAS VSEPVGGSVT IKCQASQSFY NLLAWYQQKP GQPPKLLIYD ASDLASGVPS RFKGSGSGTD FTLTISDLEC ADAAAYYCQS ADGSSYAFGG GTEVVVK
ウサギAb4131VL領域 配列番号112
gacattgtga tgacccagac tccagcctcc gtgtctgaac ctgtgggagg ctcagtcacc atcaagtgcc aggccagtca gagcttttac aacctcttag cctggtatca gcagaaacca gggcagcctc ccaaactcct gatctatgat gcatccgatc tggcatctgg ggtcccatcg cggttcaaag gcagtggatc tgggactgat ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt gccgatgctg ccgcttacta ctgtcaaagt gctgatggta gtagttacgc tttcggcgga gggaccgagg tggtcgtcaa a
ウサギAb4131VH領域 配列番号113
QEQLEESGGG LVKPEGSLTL TCTASGVSFS SSYWIYWVRQ APGKGLEWIA CIYTGSSGST YYASWAKGRF TVSETSSTTV TLQMTSLTAA DTATYFCARA SAWTYGMDLW GPGTLVTVSS
ウサギAb4131VH領域 配列番号114
caggagcaat tggaggagtc cgggggaggc ctggtcaagc ctgagggatc cctgacactc acctgcacag cctctggagt ctccttcagt agcagctatt ggatatactg ggtccgccag gctccaggga aggggctgga gtggatcgca tgcatttata ctggtagtag tggtagcact tactacgcga gctgggcgaa aggccgattc accgtctccg aaacctcgtc gaccacggtg actctgcaaa tgaccagtct gacagccgcg gacacggcca cctatttctg tgcgagagca agcgcttgga cctacggcat ggacctctgg ggcccgggca ccctcgtcac cgtctcgagt
ウサギAb4133VL領域 配列番号121
AQVLTQTPSP VSAVVGGTVS ISCQASQSVY NNNNLSWYQQ KPGQPPKLLI YDASKLASGV PSRFKGSGSG TQFTLTISGV QCDDAATYYC LGGYYSSGWY FAFGGGTKVV VK
ウサギAb4133VL領域 配列番号122
gcgcaagtgc tgacccagac tccatctccc gtgtctgcag ttgtgggagg cacagtcagc atcagttgcc aggccagtca gagtgtttat aataacaaca acttatcctg gtatcagcag aaaccagggc agcctcccaa gctcttgatc tacgatgcat ccaaattggc atctggggtc ccatcccggt tcaaaggcag tggatctggg acacagttca ctctcaccat cagcggcgtg cagtgtgacg atgctgccac ttactactgt ctaggcggtt attatagtag tggttggtat tttgctttcg gcggagggac caaggtggtg gtcaaa
ウサギAb4133VH領域 配列番号123
QEQLVESGGG LVQPEGSLTL TCTASGFSFS GNYYMCWVRQ APGKGLEWIG CLYTGSSGST YYASWAKGRF TISKTSSTTV TLQMTSLTAA DTATYFCARD LGYEIDGYGG LWGQGTLVTV SS
ウサギAb4133VH領域 配列番号124
caggagcagc tggtggagtc cgggggaggc ctggtccagc ctgagggatc cctgacacta acctgcacag cttctggatt ctccttcagt ggcaactact acatgtgctg ggtccgccag gctccaggga aggggctgga gtggatcgga tgcctttata ctggtagtag tggtagcaca tattacgcga gctgggcgaa aggccgattc accatctcca aaacctcgtc gaccacggtg actctgcaaa tgaccagtct gacagccgcg gacacggcca cctatttctg tgcgagagat ctaggttatg aaattgatgg ttatgggggc ttgtggggcc agggcaccct cgtcaccgtc tcgagt
CDRH1 dAbH1 配列番号131 Gly Ile Asp Leu Ser Asn Tyr Ala Ile Asn
CDRH2 dAbH1 配列番号132 Ile Ile Trp Ala Ser Gly Thr Thr Phe Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly
CDRH3 dAbH1 配列番号133 Thr Val Pro Gly Tyr Ser Thr Ala Pro Tyr Phe Asp Leu
CDRL1 dAbL1 配列番号134 Gln Ser Ser Pro Ser Val Trp Ser Asn Phe Leu Ser
CDRL2 dAbL1 配列番号135 Glu Ala Ser Lys Leu Thr Ser
CDRL3 dAbL1 配列番号136 Gly Gly Gly Tyr Ser Ser Ile Ser Asp Thr Thr
抗アルブミン抗体の重鎖可変ドメイン(dsなし) 配列番号137
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Asn Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ile Ile Trp Ala Ser Gly Thr Thr Phe Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Val Pro Gly Tyr Ser Thr Ala Pro Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
抗アルブミン抗体の重鎖可変ドメイン(ds) 配列番号138
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Asn Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile Gly Ile Ile Trp Ala Ser Gly Thr Thr Phe Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Val Pro Gly Tyr Ser Thr Ala Pro Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
抗アルブミン抗体の軽鎖可変ドメイン(dsなし) 配列番号139
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Pro Ser Val Trp Ser Asn Phe Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gly Gly Tyr Ser Ser Ile Ser Asp Thr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
抗アルブミン抗体の軽鎖可変ドメイン(ds) 配列番号140
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Pro Ser Val Trp Ser Asn Phe Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gly Gly Tyr Ser Ser Ile Ser Asp Thr Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
ヒトCD79a 配列番号141
MPGGPGVLQA LPATIFLLFL LSAVYLGPGC QALWMHKVPA SLMVSLGEDA HFQCPHNSSN NANVTWWRVL HGNYTWPPEF LGPGEDPNGT LIIQNVNKSH GGIYVCRVQE GNESYQQSCG TYLRVRQPPP RPFLDMGEGT KNRIITAEGI ILLFCAVVPG TLLLFRKRWQ NEKLGLDAGD EYEDENLYEG LNLDDCSMYE DISRGLQGTY QDVGSLNIGD VQLEKP
ヒトCD79b 配列番号142
MARLALSPVP SHWMVALLLL LSAEPVPAAR SEDRYRNPKG SACSRIWQSP RFIARKRGFT VKMHCYMNSA SGNVSWLWKQ EMDENPQQLK LEKGRMEESQ NESLATLTIQ GIRFEDNGIY FCQQKCNNTS EVYQGCGTEL RVMGFSTLAQ LKQRNTLKDG IIMIQTLLII LFIIVPIFLL LDKDDSKAGM EEDHTYEGLD IDQTATYEDI VTLRTGEVKW SVGEHPGQE
ヒトCD45 配列番号143
MYLWLKLLAF GFAFLDTEVF VTGQSPTPSP TGLTTAKMPS VPLSSDPLPT HTTAFSPAST FERENDFSET TTSLSPDNTS TQVSPDSLDN ASAFNTTGVS SVQTPHLPTH ADSQTPSAGT DTQTFSGSAA NAKLNPTPGS NAISDVPGER STASTFPTDP VSPLTTTLSL AHHSSAALPA RTSNTTITAN TSDAYLNASE TTTLSPSGSA VISTTTIATT PSKPTCDEKY ANITVDYLYN KETKLFTAKL NVNENVECGN NTCTNNEVHN LTECKNASVS ISHNSCTAPD KTLILDVPPG VEKFQLHDCT QVEKADTTIC LKWKNIETFT CDTQNITYRF QCGNMIFDNK EIKLENLEPE HEYKCDSEIL YNNHKFTNAS KIIKTDFGSP GEPQIIFCRS EAAHQGVITW NPPQRSFHNF TLCYIKETEK DCLNLDKNLI KYDLQNLKPY TKYVLSLHAY IIAKVQRNGS AAMCHFTTKS APPSQVWNMT VSMTSDNSMH VKCRPPRDRN GPHERYHLEV EAGNTLVRNE SHKNCDFRVK DLQYSTDYTF KAYFHNGDYP GEPFILHHST SYNSKALIAF LAFLIIVTSI ALLVVLYKIY DLHKKRSCNL DEQQELVERD DEKQLMNVEP IHADILLETY KRKIADEGRL FLAEFQSIPR VFSKFPIKEA RKPFNQNKNR YVDILPYDYN RVELSEINGD AGSNYINASY IDGFKEPRKY IAAQGPRDET VDDFWRMIWE QKATVIVMVT RCEEGNRNKC AEYWPSMEEG TRAFGDVVVK INQHKRCPDY IIQKLNIVNK KEKATGREVT HIQFTSWPDH GVPEDPHLLL KLRRRVNAFS NFFSGPIVVH CSAGVGRTGT YIGIDAMLEG LEAENKVDVY GYVVKLRRQR CLMVQVEAQY ILIHQALVEY NQFGETEVNL SELHPYLHNM KKRDPPSEPS PLEAEFQRLP SYRSWRTQHI GNQEENKSKN RNSNVIPYDY NRVPLKHELE MSKESEHDSD ESSDDDSDSE EPSKYINASF IMSYWKPEVM IAAQGPLKET IGDFWQMIFQ RKVKVIVMLT ELKHGDQEIC AQYWGEGKQT YGDIEVDLKD TDKSSTYTLR VFELRHSKRK DSRTVYQYQY TNWSVEQLPA EPKELISMIQ VVKQKLPQKN SSEGNKHHKS TPLLIHCRDG SQQTGIFCAL LNLLESAETE EVVDIFQVVK ALRKARPGMV STFEQYQFLY DVIASTYPAQ NGQVKKNNHQ EDKIEFDNEV DKVKQDANCV NPLGAPEKLP EAKEQAEGSE PTSGTEGPEH SVNGPASPAL NQGS
1.Ribosome display efficiently selects and evolves high-affinity antibodies in vitro from immune libraries. Hanes J, Jermutus L, Weber-Bornhauser S, Bosshard HR, Pluckthun A. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 14130-14135
2.Directed in Vitro Evolution and Crystallographic Analysis of a Peptide-binding Single Chain Antibody Fragment (scFv) with Low Picomolar Affinity. Zhand C, Spinelli S, Luginbuhl B, Amstutz P, Cambillau C, Pluckthun A. (2004) J. Biol. Chem. 279, 18870-18877
3.Antigen recognition by conformational selection. Berger C, Weber-Bornhauser S, Eggenberger Y, Hanes J, Pluckthun A, Bosshard H. R. (1999) F.E.B.S. Letters 450, 149-153
A−Xは第1の融合タンパク質であり、
Y−Bは第2の融合タンパク質であり、
X:Yはヘテロ二量体繋であり、
AはCD45又はCD79などの抗原に特異的なFab断片を含み、
BはCD45又はCD79などの抗原に特異的なFab断片を含み、
XはscFvなどの結合対の第1の結合パートナーであり、
Yはペプチドなどの結合対の第2の結合パートナーであり、
:はXとYの間の相互作用(結合相互作用などの)である
前記式A−X:Y−Bを有する二重特異性タンパク質複合体を記述する。
機能アッセイのためのFab−A(Fab−scFv「A−X」)及びFab−B(Fab−ペプチド[B−Y])の作製
クローニング戦略
抗体可変領域DNAはPCR又は遺伝子合成隣接制限酵素部位DNA配列により作製した。これらの部位は可変重鎖ではHindIII及びXholであり、可変軽鎖ではHindIII及びBsiWIであった。これらは相補的な制限部位なので、重鎖可変領域を、2つの重鎖ベクター(FabB−Yを有するpNAFH及びFabA−Xds[安定化されたジスルフィド]を有するpNAFH)にライゲートしやすくなる。これにより、可変領域はマウス定常領域及びペプチドY(GCN4)又はscFv X(52SR4)の上流(又は5’)にライゲートされ、全リーディングフレームが作製される。軽鎖は、再び同じ相補的制限部位を使用する標準社内マウス定常カッパベクター(pMmCK又はpMmCK S171C)にクローニングした。pMmCK S171Cベクターは可変領域がウサギから単離された場合に使用する。クローニング事象は、全オープンリーディングフレームに隣接するプライマーを使用する配列決定により確認した。
浮遊CHOS細胞を、2mM(100×)glutamxを補充したCDCHO培地(Invitrogen)に前順応させた。細胞は、振盪インキュベーター器(Kuner AG、Birsfelden、Switzerland)上、140rpmで撹拌して対数増殖期に維持し、8%CO2を補充して37℃で培養した。
トランスフェクションに先立って、細胞数及び生存率をCEDEX細胞計数器(Innovatis AG.Bielefeld、Germany)を使用して決定し、必要量の細胞(2×108細胞/ml)を遠心コニカルチューブに移して1400rpmで10分間回転させた。ペレット状細胞は無菌Earls平衡塩類溶液に再懸濁させ、1400rpmでさらに10分間回転させた。上澄みは捨てペレットは所望の細胞密度まで再懸濁した。
Fab−A及びFab−Bは、AKTA Xpressシステム及びHisTrap Excel前充填ニッケルカラム(GE Healthcare)を使用して親和性捕捉により精製した。培養上澄みは0.22μmの無菌濾過を行い、pHは必要な場合にはカラムに充填する前に弱酸又は弱塩基で中性に調整した。15〜25mMイミダゾールを含有する二次洗浄ステップを使用して、弱い結合の宿主細胞タンパク質/非特異的His結合物をいずれもニッケル樹脂から移動させた。溶出は、10mMのリン酸ナトリウム、pH7.4+1M NaCl+250mMイミダゾールを用いて実施し、2mlの画分を収集した。1カラム容積を溶出に入れ、系は10分間休止させて、溶出ピークを締め、したがって、全溶出量は減少する。一番きれいな画分をプールし、PBS(Sigma)、pH7.4に緩衝液交換し0.22μmの濾過を行った。最終プールはA280 Scan、SE−HPLC(G3000法)、SDS−PAGE(還元された及び非還元の)により、内毒素についてはPTS Endosafeシステムを使用してアッセイした。
CD45Fab/CD79Fab二重特異性複合体はAktシグナル伝達を阻害するが、CD45とCD79Fabの混合物又は二価CD79Fab複合体は阻害しない
血小板アファレーシス錐体由来のヒトPBMCを凍結アリコートとして預けた。アッセイを実施するのに先立って、細胞を解凍し、DMEM(Life Technologies)で洗浄し、37℃/5%CO2環境に順応させた。この期間中、二重特異性又は二価抗体の格子は、細胞表面タンパク質CD45及びCD79bに対する抗原特異性を有する等モル(200nM)量のFab’−A(Fab−scFv)とFab−B(Fab−ペプチド)又はFab−A(Fab−ペプチド)とFab−B(Fab−ペプチド)を10%仔ウシ血清及び2mMのグルタミンを含有するDMEMに希釈することにより作製した。この格子は表4に示されている。
CD45Fab/CD79Fab二重特異性複合体はPLCγ2シグナル伝達を阻害するが、CD45とCD79Fabの混合物又は二価CD79Fab’複合体は阻害しない
血小板アファレーシス錐体由来のヒトPBMCを凍結アリコートとして預けた。アッセイを実施するのに先立って、細胞を解凍し、DMEM(Life Technologies)で洗浄し、37℃/5%CO2環境に順応させた。この期間中、二重特異性又は二価抗体の格子は、細胞表面タンパク質CD45及びCD79bに対する抗原特異性を有する等モル(200nM)量のFab−a(Fab−scFv[A−X])とFab’−B(Fab−ペプチド[B−Y])又はFab−A(Fab−ペプチド)とFab−B(Fab−ペプチド)を10%仔ウシ血清及び2mMのグルタミンを含有するDMEMに希釈することにより作製した。この格子は表4に示されている。
二重特異性CD45とCD79b複合体はB細胞上でのCD86の発現を強力に阻害することが可能である
血小板アファレーシス錐体由来のヒトPBMCを凍結アリコートとして預けた。アッセイを実施するのに先立って、細胞を解凍し、DMEM(Life Technologies)で洗浄し、37℃/5%CO2環境に順応させた。この期間中、二重特異性組合せは、細胞表面タンパク質CD45及びCD79bに対する抗原特異性を有する等モル(500nM)量のFab−X(Fab−scFv)とFab−Y(Fab−ペプチド)を10%仔ウシ血清及び2mMのグルタミンを含有するDMEMに希釈することにより作製した。次に、これらの組合せは8段階の1/2.5希釈度で希釈し、この組合せについての用量系列を作製した。
CD45及びCD79b二重特異性タンパク質の阻害効果は異なる抗体V領域を用いて再現することが可能である
免疫化:抗原CD79a及びCD79b並びにCD45をコードするDNAは遺伝子合成又は商業的供給源から入手し、強力な構成的プロモーターを有する発現ベクターにクローニングした。次に、社内電気穿孔装置を使用して、プラスミドDNAをRab−9ウサギ線維芽細胞(ATCC(登録商標)CRL−1414(商標))にトランスフェクトした。CD79免疫化では、CD79aとCD79bの両方を同時トランスフェクトした。24時間後、細胞はフローサイトメトリーにより抗原発現について調べ、使用するまで液体窒素にアリコートで凍結させた。ウサギ当たり6抗原までは同じ細胞上での同時発現により又は単独で若しくは複数のトランスフェクト細胞の混合物を作製することにより免疫化した。ウサギは3用量の細胞で免疫化した。
Expi293細胞はExpi293(商標)発現培地において最終濃度0.5×106生細胞/mLまでルーチン的に継代し、オービタルシェイキングインキュベーター(Multitron、Infors HT)において120rpm、8%CO2、37℃でインキュベートした。
新規の二重特異性抗体標的を同定するためのヘテロ二量体的に繋ぎ合わされたタンパク質複合体の大きなパネルの格子スクリーニング
序論:前の例における二重特異性フォーマット及びスクリーニング法が首尾よく確証されたことを受けて、スクリーニングを多数の抗原対にまで広げた。B細胞上で発現される23の異なる抗原に対する抗体可変(V)領域対のパネルを作製した。Fab−Kd−Fab[すなわち、A−X:Y−B A及びBはFab断片]フォーマットを使用して、315の異なる抗原対組合せのそれぞれの複数のV領域組合せを表すヘテロ二量体的に繋ぎ合わされたタンパク質複合体の格子を形成した。これらの組合せは、二重特異性抗体を用いた介入治療のための新規の標的対を選択するため、ハイスループットフローサイトメトリーアッセイにおいてBCR(B細胞受容体)シグナル伝達を調節するその能力についてスクリーニングした。
Expi293細胞はExpi293(商標)発現培養液において、最終濃度0.5×106生細胞/mLまでルーチン的に継代し、軌道振盪インキュベーター(Multitron、Infors HT)において120rpmで8%CO2及び37℃でインキュベートした。
ドナーPBMCを37℃に設定した水浴を使用して急速解凍し、50mlFalconチューブに慎重に移した。次に、PBMCは、浸透圧ショックを最小化するためアッセイ培養液で5mlまで液滴で希釈した。次に、細胞は20mlまで慎重に希釈し、その後最終培養液希釈液を添加して、容積を50mlにした。次に、細胞は500gで5分間回転させ、その後上澄みを取り除いて細胞を1ml培養液に再懸濁した。次に、細胞は計数し1.66×106細胞/mlまで希釈し、その後ウェル当たり30μlをV字型底TCプレートに分注し、最終アッセイ濃度5.0×104細胞/ウェルを与える。次に、細胞プレートは必要になるまで37℃、5%CO2インキュベーター中にカバーして保存し、最小限1時間休ませる。
FACS緩衝液=PBS+1% BSA+0.05% NaN3+2mM EDTA
抗体カクテルA=1対2 CD20 PerCp−Cy5.5(BD Biosciences)+1対5 PLCganma2 AF88+1対10 Akt AF647+1対50 ERK1/2 PE(FACS緩衝液で希釈)。
抗体カクテルB=1対2 CD20 PerCp−Cy5.5(BD Biosciences)+1対5 Syk PE+1対5 BLNK AF647(FACS緩衝液で希釈)
抗体カクテルC=1対5 CD20 PerCp−Cy5.5(Biolegend)+1対5 PLCganma2 AF488+1対10 Akt AF647+1対5 Syk PE(FACS緩衝液で希釈)
Fab-X+Fab-Y組合せは、抗体カクテルA及びB又はC単独のいずれかを用いてスクリーニングされた。スクリーニングはすべて2つの異なる血液ドナー由来の錐体細胞上で行った。データは市販のソフトウェアツールを使用して取得し評価した。総数で2500のFab-X+Fab-Y組合せは315の異なる抗原組合せまでスクリーニングした。
それぞれのFab−Kd−Fab[すなわち、A−X:Y−BでA及びBはFab断片]組合せによるBCRシグナル伝達カスケードタンパク質のリン酸化の誘導のパーセンテージ阻害を計算し、この例では、B細胞機能を阻害する抗原の新たな組合せを探して、陽性組合せの基準を、V領域の少なくとも1つの組合せによる少なくとも2つのリン酸読み取りの少なくとも30%阻害として設定した。この閾値に従えば、試験した315から11の新たな抗原対組合せが必要とされる基準を満たした。これは3.5%のヒット率を表し、所望の活性の組合せを見つけるためには多数の組合せをスクリーニングすることが重要であり、CD79bとCD45の組合せの活性がいかにまれであるかを示している。
最適抗CD45抗体V領域を選択するための、ヘテロ二量体的に繋がったタンパク質複合体での精製抗CD79b Fab−YとのFab−Xとしての抗原CD45に対する一過性に発現されたV領域のスクリーニング
導入:CD79bと組み合わせた二重特異性抗体としてB細胞シグナル伝達を阻害するCD45に対する新しいV領域が、ヘテロ二量体的に繋がれたタンパク質複合体の格子スクリーニングを使用して同定された。CD45V領域はFab−Xとして及び精製抗CD79b Fab−Yと組み合わせて一過性に発現された。B細胞シグナル伝達の活性化の阻害を測定して、もっとも強力な抗CD45及び抗CD79bV領域を選択した。
抗体カクテル=1対3 CD20 PerCp−Cy5.5+1対5 PLCganma2 AF88+1対10 Akt AF647+1対5 p38 MAPK PE(FACS緩衝液に希釈した)
図11〜16に見ることができるように、データは、Fab−Xにおける異なる一過性に発現された抗原CD45V領域とFab−Yにおける2つの異なる精製抗原CD79bV領域(VR447とVR4450)の組合せはB細胞活性化を異なるレベルにまで阻害することができ(PLCγ2、p38及びAktの阻害により測定した場合)、したがって二重特異性フォーマットにおけるスクリーニングは最適V領域組合せの選択を促進することを示している。一過性Fab−Xとの組合せは、精製されたCD45Fab−X(VR4122)との基準組合せと比べた。
抗アルブミンさらに付加して又はなしで分子的に連結された二重特異性Bybeを使用する記憶B細胞機能に対する抗原CD79bプラス抗原CD45の同時ターゲティングの効果
導入:CD79b/CD45をターゲティングすることが長期培養中のB細胞に対して機能的効果を及ぼすことを調べるため、混合したPBMC培養でのB細胞からのIgG産生を測定した。リコール抗原破傷風トキソイドに特異的な抗体の測定は、記憶B細胞機能の読み出しを提供する。
抗アルブミン付加の特異性を有する/なしのBYbeの精製
BYbe(Fab−dsscFv[Fab重鎖のC終端からのscFv])及び抗アルブミンを有するBYbe(Fab−2×dsscFv[Fab重鎖と軽鎖のC終端からのscFv])フォーマットを以下の通りに精製した。標準expiHEK又はCHO発現由来の澄んだ細胞培養上澄みを0.22μm無菌濾過した。濾過した上澄みは、PBS pH7.4(Sigma Aldrich Chemicals)で平衡化した50mlのGammabindPlus Sepharose XK26カラム(GE Healthcare)上に2ml/分で充填した。充填後、カラムはPBS pH7.4で洗浄し、次に0.1M グリシン/HCl pH2.7で溶出させた。溶出に続いて280nmで吸光度を測り、溶出ピークを収集し、次に1/25容積の2M Tris/HCl pH8.5で中和した。中和された試料はAmicon Ultra−15濃縮器を使用して濃縮し、10kDa又は30kDaいずれかの分子量は膜から切り離し、スイングアウトルーターにおいて4000×gで遠心分離した。濃縮した試料は、PBS pH7.4で平衡にしたXK16/60又はXK26/60Superdex200カラム(GE Healthcare)のいずれかに適用した。カラムは、それぞれ1ml/分又は2.6ml/分のいずれかで均一濃度勾配のPBS、pH7.4を用いて展開させた。画分を収集し、TSKgel G3000SWXL上サイズ排除クロマトグラフィーにより分析し;5μm、7.8×300mmカラムは1ml/分で均一濃度勾配の0.2Mリン酸、pH7.0を用いて展開させ、280nmの吸光度により検出した。選択された単量体画分はプールし、Amicon Ultra−15濃縮器を使用して>1mg/mlまで濃縮し、10kDa又は30kDa分子量は膜から切り離し、スイングアウトルーターにおいて4000×gで遠心分離した。最終試料は、A280Scanning UV−可視光分光光度計(Cary 50Bio)により濃度について;TSKgel G3000SWXL上サイズ排除クロマトグラフィーにより%単量体について;5μm、7.8×300mmカラムは1ml/分で均一濃度勾配の0.2Mリン酸、pH7.0を用いて展開させ、280nmの吸光度により検出;50mA(ゲル当たり)で53分間4〜20%Tris−グリシン1.5mmゲル(Novex)上で実行される還元性及び非還元性SDS−PAGEにより;並びにカブトガニアメボサイトライセート(LAL)試験カートリッジを用いるCharles River’s EndoSafe(登録商標)携帯型試験システムにより内毒素についてアッセイした。
ヒトPBMCは、1640培地プラス10%ウシ胎仔血清及び2mMのGlutamax(R10培地)において6日間、500ng/ml CD40L、1μg/ml CpG及び50ng/ml IL−21を用いて刺激した。精製されたタンパク質の構築物は0日目に最終濃度100nMで添加され、アッセイ期間中は培養培地中にとどまった。6日後、上澄みを収穫し破傷風トキソイド特異的IgGの量はELISAにより検出した。
Claims (33)
- 抗原CD45に特異的な結合ドメイン並びに抗原CD79a及び/又はCD79bに特異的な結合ドメインを含む多特異性分子。
- 結合ドメイン(単数又は複数)が、関連する抗原に特異的な抗体可変領域を含む、請求項1に記載の多特異性分子。
- それぞれの結合ドメインが2つの抗体可変ドメインを含む、請求項1又は請求項2に記載の多特異性分子。
- 2つの抗体可変ドメインがVH/VL対である、請求項3に記載の多特異性分子。
- 分子が二重特異性又は三重特異性である、請求項1から4までのいずれか一項に記載の多特異性分子。
- 分子が融合タンパク質である、請求項1から5までのいずれか一項に記載の多特異性分子。
- 分子フォーマットが、ダイアボディ、scダイアボディ、トリアボディ、直列型scFv、FabFv、Fab’Fv、FabdsFv、Fab−scFv、Fab−dsscFv、Fab−(dsscFv)2、diFab、diFab’、トリボディ、直列型scFv−Fc、scFv−Fc−scFv、scダイアボディ−Fc、scダイアボディ−CH3、Ig−scFv、scFv−Ig、V−Ig、Ig−V、Duobody及びDVD−Igから選択される、請求項1から4までのいずれか一項に記載の多特異性分子。
- それぞれの結合ドメインが単一特異性である、請求項1から7までのいずれか一項に記載の多特異性分子。
- 多特異性分子が、CD45に特異的である結合ドメインを1つ以下並びにCD79a及び/又はCD79bに特異的である結合ドメインを1つ以下含む、請求項1から8までのいずれか一項に記載の多特異性分子。
- CD45に特異的な結合ドメイン並びにCD79a及び/又はCD79bに特異的な結合ドメインが、Fab、scFv、Fv、dsFv及びdsscFvから独立して選択される、請求項1から9までのいずれか一項に記載の多特異性分子。
- CD79bに対して特異的な結合ドメインが、CDRH1では配列番号78、CDRH2では配列番号79及びCDRH3では配列番号80で与えられる配列を有する3つの重鎖CDRを含む、請求項1から10までのいずれか一項に記載の多特異性分子。
- CD79bに対して特異的な結合ドメインが、CDRH1では配列番号88、CDRH2では配列番号89及びCDRH3では配列番号90で与えられる配列を有する3つの重鎖CDRを含む、請求項1から10までのいずれか一項に記載の多特異性分子。
- CD79bに対して特異的な結合ドメインが、CDRL1では配列番号75、CDRL2では配列番号76及びCDRL3では配列番号77で与えられる配列を有する3つの軽鎖CDRを含む、請求項1から12までのいずれか一項に記載の多特異性分子。
- CD79bに対して特異的な結合ドメインが、CDRL1では配列番号85、CDRL2では配列番号86及びCDRL3では配列番号87で与えられる配列を有する3つの軽鎖CDRを含む、請求項1から12までのいずれか一項に記載の多特異性分子。
- CD45に対して特異的な結合ドメインが、CDRH1では配列番号98、CDRH2では配列番号99及びCDRH3では配列番号100で与えられる配列を有する3つの重鎖CDRを含む、請求項1から14までのいずれか一項に記載の多特異性分子。
- CD45に対して特異的な結合ドメインが、CDRH1では配列番号108、CDRH2では配列番号109及びCDRH3では配列番号110で与えられる配列を有する3つの重鎖CDRを含む、請求項1から14までのいずれか一項に記載の多特異性分子。
- CD45に対して特異的な結合ドメインが、CDRH1では配列番号118、CDRH2では配列番号119及びCDRH3では配列番号120で与えられる配列を有する3つの重鎖CDRを含む、請求項1から14までのいずれか一項に記載の多特異性分子。
- CD45に対して特異的な結合ドメインが、CDRH1では配列番号128、CDRH2では配列番号129及びCDRH3では配列番号130で与えられる配列を有する3つの重鎖CDRを含む、請求項1から14までのいずれか一項に記載の多特異性分子。
- CD45に対して特異的な結合ドメインが、CDRL1では配列番号95、CDRL2では配列番号96及びCDRL3では配列番号97で与えられる配列を有する3つの軽鎖CDRを含む、請求項1から18までのいずれか一項に記載の多特異性分子。
- CD45に対して特異的な結合ドメインが、CDRL1では配列番号105、CDRL2では配列番号106及びCDRL3では配列番号107で与えられる配列を有する3つの軽鎖CDRを含む、請求項1から18までのいずれか一項に記載の多特異性分子。
- CD45に対して特異的な結合ドメインが、CDRL1では配列番号115、CDRL2では配列番号116及びCDRL3では配列番号117で与えられる配列を有する3つの軽鎖CDRを含む、請求項1から18までのいずれか一項に記載の多特異性分子。
- CD45に対して特異的な結合ドメインが、CDRL1では配列番号125、CDRL2では配列番号126及びCDRL3では配列番号127で与えられる配列を有する3つの軽鎖CDRを含む、請求項1から18までのいずれか一項に記載の多特異性分子。
- 結合ドメインがヒト化されている、請求項1から22までのいずれか一項に記載の多特異性分子。
- 1つ又は複数のCDRにおける1つ又は複数のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、請求項11から23までのいずれか一項に記載の多特異性分子。
- 1つ又は複数のシステイン残基が別のアミノ酸で置換されている、請求項24に記載の多特異性分子。
- 1つ又は複数のアスパラギン酸異性化部位及び/又はアスパラギン脱アミノ部位及び/又はグリコシル化部位が、1つ又は複数のCDRにおいて1つ又は複数のアミノ酸を置換することにより取り除かれている、請求項24又は請求項25に記載の多特異性分子。
- ヒト血清アルブミンなどの血清アルブミンに特異的な結合ドメインをさらに含む、請求項1から26までのいずれか一項に記載の多特異性分子。
- 請求項1から27までのいずれか一項に定義される1つ又は複数の多特異性タンパク質を含む組成物。
- 請求項1から27までのいずれか一項に定義される多特異性タンパク質又はその成分をコードするヌクレオチド配列。
- 請求項29に定義されるヌクレオチド配列を含むベクター。
- 治療において使用するための、請求項1から27までのいずれか一項に記載される多特異性タンパク質又は請求項28に記載される組成物。
- 治療において使用するための、特に本明細書に記載される状態又は障害の処置のための薬物の製造のための、請求項1から27までのいずれか一項に記載される多特異性タンパク質又は請求項28に記載される組成物の使用。
- 請求項1から27までのいずれか一項に記載される多特異性タンパク質又は請求項28に記載される組成物の治療的有効量の投与を含む、患者を処置する方法。
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