JP6998857B2 - Cd79に結合する抗体分子 - Google Patents
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Description
式(I)のCDRH1:
GFSLX1NYX2X3X4(配列番号1)
(式中、X1はSまたはNであり、X2はVまたはAであり、X3はVまたはMであり、X4はSまたはVである)、
式(II)のCDRH2:
IIYX5X6X7X8X9X10 X11YAX12WAKG(配列番号2)
(式中、X5はVまたはIであり、X6はSまたはEであり、X7はTまたはGであり、X8はNまたはGであり、X9はTまたはAであり、X10はTまたはYであり、X11はWまたは不在であり、X12はNまたはSである)、
CDHR3:EPYEPYDDSNIYYGMDP(配列番号3)またはDAGHSDVDVLDI(配列番号4)、ならびに
軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、抗体分子が提供される。一実施例において、軽鎖可変ドメインは、ウサギ目由来のCDRL1、CDRL2およびCDRL3、特に、ヒトフレームワークならびにウサギ由来のCDRL1、CDRL2およびCDRL3、またはこれらの変異体を含む。
QX13SQSX14X15X16X17NX18LA(配列番号5)
(式中、X13はAまたはSであり、X14はVまたはIであり、X15はVまたはYであり、およびX16はNまたはSであり、X17はGまたはNであり、X18はYまたはDである)
を有し、
CDRL2は式(IV):
X19ASX20LAS(配列番号6)
(式中、X19はSまたはEであり、X20はTまたはKである)
を有し、
CDRL3は式(V):
X21GX22X23SX24X25X26X27X28 X29X30A(配列番号7)
(式中、X21はLまたはQであり、X22はGまたはEであり、X23はGまたはFであり、X24はC、SまたはG(特に、SまたはG)であり、X25はSまたはGであり、X26はD、SまたはEであり、X27はH、G、A、SまたはC(特にH、G、AまたはS)であり、X28はIまたはDであり、X29はC、Sまたは不在であり、X30はNまたは不在である)
を有する。
配列番号8 GFSLNNYVMV(例えば、CDRH1として)
配列番号9 IIYVSGNAYYASWAKG(例えば、CDRH2として)
配列番号11 GFSLSNYAVS(例えば、CDRH1として)
配列番号12 IIYIETGTTWYANWAKG(例えば、CDRH2として)
配列番号13 QSSQSIYNNNDLA(例えば、CDRL1として)
配列番号14 EASKLAS(例えば、CDRL2として)
配列番号15 QGGGSGGDGIA(例えば、CDRL3として)
配列番号16 QGGGSGGEGIA(例えば、CDRL3変異体1として)
配列番号17 QGGGSGGDAIA(例えば、CDRL3変異体2として)
配列番号18 QGGGSGGDSIA(例えば、CDRL3変異体3として)
配列番号19 QASQSVVSGNYLA(例えば、CDRL1として)
配列番号20 SASTLAS(例えば、CDRL2として)
配列番号21 LGEFSCSSHDCNA(例えば、CDRL3として)
配列番号22 LGEFSSSSHDSNA(例えば、CDRL3変異体1として)
配列番号23 LGEFSCSSHDSNA(例えば、CDRL3変異体2として)
配列番号24 LGEFSSSSHDCNA(例えば、CDRL3変異体3として)
本発明に使用するための適切な多重特異性分子の例は当技術分野において公知であり、例えば、総説「The coming of Age of Engineered Multivalent Antibodies、Nunez-Pradoら、Drug Discovery Today、20巻5号、2015年3月、588-594頁、D.Holmes、Nature Rev Drug Disc 2011年11月:10;798頁、Chan and Carter、Nature Reviews Immunology 10巻、2010年5月、301頁、に開示されており、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。
・タンデムsdAb、タンデムsdAb-sdAb(3つのsdAb);
・(scFv)2(タンデムscFvとも呼ばれる)、scFv-dsFv、dsscFv-dsFv(dsFv)2;
・ダイアボディ、dsダイアボディ、didsダイアボディ、
・scダイアボディ、dsscダイアボディ、didsscダイアボディ;
・Dart抗体、すなわち、VH1およびVH2のC末端がジスルフィド結合によって接合されているVL1リンカーVH2リンカーおよびVH1リンカーVL2;
・BiTE(登録商標)、dsBiTE、didsBiTE;
・Di-ダイアボディ(Nunez-Pradoら、特に図1の分子番号25を参照されたい)、dsdi-ダイアボディ、didsdi-ダイアボディ;
・トリアボディ、dsトリアボディ、didsトリアボディ、tridsトリアボディ;
・テトラボディ、dsテトラボディ、didsテトラボディ、tridsテトラボディ、tetradsテトラボディ;
・tandab(Nunez-Pradoら、特に図1の分子番号22を参照されたい);dstandab、didstandab、tridstandab、tetradstandab;
・[sc(Fv)2]2、(Nunez-Pradoら、特にその中の図1の分子番号22を参照されたい)、ds[sc(Fv)2]2、dids[sc(Fv)2]2、trids[sc(Fv)2]2、tetrads[sc(Fv)2]2;
・ペンタボディ(Nunez-Pradoら、特にその中の図1の分子番号27を参照されたい);
・Fab-scFv(バイボディとも呼ばれる)、Fab’scFv、FabdsscFv(またはBYbe)、Fab’dsscFv;
・トリボディ、dsトリボディ、didsトリボディ(FabdidsscFvまたはTrYbeまたはFab-(dsscFv)2とも呼ばれる)、Fab’didsscFv;
・Fabdab、FabFv、Fab’dab、Fab’Fv;
・Fab単一リンカーFv(本明細書において、国際公開第2014/096390号パンフレットに開示されるようにFabdsFvとも呼ばれる)、Fab’単一リンカーFv(本明細書においてFab’dsFvとも呼ばれる);
・FabscFv単一リンカーFv、Fab’scFv単一リンカーFv;
・FabdsscFv単一リンカーFv、Fab’dsscFv単一リンカーFv;
・FvFabFv、FvFab’Fv、dsFvFabFv、dsFvFab’Fv、FvFabdsFv、FvFab’dsFv、dsFvFabdsFv、dsFvFab’dsFv、
・FabFvFv、Fab’FvFv、FabdsFvFv、Fab’dsFvFv、FabFvdsFv、Fab’FvdsFv、FabdsFvdsFv、Fab’dsFvdsFv、
・diFab、diFab’(化学的にコンジュゲートされたdiFab’を含む)、
・(FabscFv)2、(Fab)2scFvdsFv、(Fab)2dsscFvdsFv、(FabdscFv)2、
・(Fab’scFv)2、(Fab’)2scFvdsFv、(Fab’)2dsscFvdsFv、(Fab’dscFv)2、
・VHHCK(Nunez-Pradoら、特にその中の図1の分子番号6を参照されたい);
・ミニボディ、dsミニボディ、didsミニボディ、
・ミニ抗体(ZIP)[Nunez-Pradoら、特にその中の図1の分子番号7を参照されたい]、dsミニ抗体(ZIP)およびdidsミニ抗体(ZIP);
・tribi-ミニボディ[Nunez-Pradoら、特にその中の図1の分子番号15を参照されたい]dstribi-ミニボディ、didstribi-ミニボディ、tridstribi-ミニボディ;
・ダイアボディ-CH3、dsダイアボディ-CH3、didsダイアボディ-CH3、scダイアボディ-CH3、dsscダイアボディ-CH3、didsscダイアボディ-CH3、
・タンデムscFv-CH3、タンデムdsscFv-CH3、タンデムdidsscFv-CH3、タンデムtridsscFv-CH3、タンデムtetradsscFv-CH3、
・国際公開第2008/012543号パンフレットに記載のように本明細書においてscFv-Fc((scFvCH2CH3)2とも呼ばれる)およびこれらの一本鎖型、dsscFvscFv-Fc、dsscFv-Fc((本明細書においてdsscFvCH2CH3)2とも呼ばれる)、scFv-dsFv-Fc、dsscFv-dsFv-Fc、dsFv-Fc(本明細書において(dsFvCH2CH3)2とも呼ばれる)、
・スコーピオン分子(scorpion molecule)(Trubion)すなわち、結合ドメイン、米国特許第8,409,577号明細書に記載のリンカー-CH2CH3結合ドメイン;
・SMIP(Trubion)すなわち(scFv-CH2CH3)2;
・(dsFvCH2CH3)2、タンデムscFv-Fc、タンデムdsscFvscFv-Fc、タンデムdsscFv-Fc、
・scFv-Fc-scFv、dsscFv-Fc-scFv、scFv-Fc-dsscFv、
・ダイアボディ-Fc、dsダイアボディ-Fc、didsダイアボディ-Fc、トリアボディ-Fc、dsトリアボディ-Fc、didsトリアボディ-Fc、tridsトリアボディ-Fc、テトラボディ-Fc、dsテトラボディ-Fc、didsテトラボディ-Fc、tridsテトラボディ-Fc、tetradsテトラボディ-Fc、dsテトラボディ-Fc、didsテトラボディ-Fc、tridsテトラボディ-Fc、tetradsテトラボディ-Fc、scダイアボディ-Fc、dsscダイアボディ、didsscダイアボディ;
・例えば異なる重鎖可変領域および共通の軽鎖を有する2または3官能性抗体、例えば、固定配列の共通の軽鎖および(異なるCDRを含む)異なる重鎖と、異なる重鎖の二量体化(the dimerization o the different heavy chains)を推進するように操作されたCH3ドメインとを有する、Merus二重特異性抗体フォーマット(Biclonics(登録商標))、
・Duobody(すなわち、抗体中の1つの完全長鎖が抗体中の他の完全長鎖に対して異なる特異性を有する);
・二重特異性フォーマットを作成するためにFabアームの交換が用いられている完全長抗体;
・完全長抗体が共通の重鎖および異なる軽鎖を有する2または3官能性抗体、「カッパ/ラムダボディ」または「κ/λ-ボディ」とも呼ばれ、例えば国際公開第2012/023053号パンフレットを参照されたい;
・重鎖または軽鎖のC末端由来の1、2、3または4つのIg-scFv、重鎖または軽鎖のN末端由来の1、2、3または4つのscFv-Ig、単一リンカーIg-Fv、重鎖または軽鎖C末端由来の1、2、3または4つのIg-dsscFv(1、2、3または4個のジスルフィド結合を含む);
・重鎖または軽鎖のN末端由来の1、2、3または4つのIg-dsscFv(1、2、3または4個のジスルフィド結合を含む)、
・Ig単一リンカーFv(PCT/EP第2015/064450号明細書を参照されたい)、
・Ig-dab、dab-Ig、scFv-Ig、V-Ig、Ig-V、
・scFabFvFc、scFabdsFvFc(単一リンカー型scFavFv)、(FabFvFc)2、(FabdsFvFc)2、scFab’FvFc、scFab’dsFvFc、(Fab’FvFc)2、(Fab’dsFvFc)2;ならびに
・DVDIg、(以下により詳細に考察される)。
(式中、
A-Xは第1の融合タンパク質であり;
Y-Bは第2の融合タンパク質であり;
X:Yはヘテロ二量体テザーであり;
:は、XとYとの間の結合相互作用であり;
Aは、FabまたはFab’断片から選択される二重特異性の第1のタンパク質成分であり;
Bは、FabまたはFab’から選択される二重特異性の第2タンパク質成分であり;
Xは、抗原または抗体もしくはその結合断片から独立して選択される、結合対の第1の結合パートナーであり;
Yは、抗原または抗体もしくはその結合断片から独立して選択される、結合対の第2の結合パートナーであり;
但し、Xが抗原である場合、YはXで表される抗原に特異的な抗体またはその結合断片であり、Yが抗原である場合、XはYで表される抗原に特異的な抗体またはその結合断片である)
を有する二重特異性タンパク質複合体である。
a)式(I)のポリペプチド鎖:
VH-CH1-X-(V1)p;
b)式(II)のポリペプチド鎖:
VL-CL-Y-(V2)q;
(式中、
VHは、重鎖可変ドメインを表し;
CH1は、重鎖定常領域のドメイン、例えばそのドメイン1を表し;
Xは、結合またはリンカー、例えばアミノ酸リンカーを表し;
Yは、結合またはリンカー、例えばアミノ酸リンカーを表し;
V1は、dab、scFv、dsscFvまたはdsFvを表し;
VLは、可変ドメイン、例えば軽鎖可変ドメインを表し;
CLは、定常領域由来のドメイン、例えば軽鎖定常領域ドメイン、例えばCカッパを表し;
V2は、dab、scFv、dsscFvまたはdsFvを表し;
pは、0または1であり;
qは、0または1であり;
pが1である場合、qは0または1であり、qが1である場合、pは0または1であり、すなわちpおよびqが両方とも0を表すことはない)
を含むか、またはこれらからなる多重特異性抗体分子が提供される。
・VH37+VL95C 例えば、Protein Science 6、781-788頁、Zhuら(1997年)を参照されたい;
・VH44+VL100 例えば、Biochemistry 33 5451-5459頁、Reiterら、(1994年);またはJournal of Biological Chemistry 269巻、28、18327-18331頁、Reiterら(1994年);またはProtein Engineering、10巻12、1453-1459頁、Rajagopalら(1997年)を参照されたい;
・VH44+VL105 例えばJ Biochem.118、825-831頁、Luoら(1995年)を参照されたい;
・VH45+VL87 例えば、Protein Science 6、781-788頁、Zhuら(1997年)を参照されたい;
・VH55+VL101 例えばFEBS Letters 377 135-139頁、Youngら(1995年)を参照されたい;
・VH100+VL50 例えばBiochemistry 29 1362-1367頁、Glockshuberら(1990年)を参照されたい;
・VH100b+VL49;
・VH98+VL46 例えば、Protein Science 6、781-788頁、Zhuら(1997年)を参照されたい;
・VH101+VL46;
・VH105+VL43 例えば、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90巻、7538-7542頁、Brinkmannら(1993年);またはProteins 19、35-47頁、Jungら(1994)年を参照されたい
・VH106+VL57 例えば、FEBS Letters 377 135-139頁、Youngら(1995年)を参照されたい
ならびに分子内に位置する可変領域の対の対応する位置。
本開示の抗体分子の抗体定常領域ドメインは、例えば完全長抗体または多重特異性分子中に存在する場合、抗体分子の指定された機能、特に必要とされ得るエフェクター機能を考慮して選択することができる。例えば、定常領域ドメインは、ヒトIgA、IgD、IgE、IgGまたはIgMドメインであり得る。特に、抗体分子が治療用途に意図され、抗体エフェクター機能が必要とされる場合、特にIgG1およびIgG3アイソタイプのヒトIgG定常領域ドメインを使用することができる。または、抗体分子が治療目的で意図され、抗体エフェクター機能が必要でない場合、IgG2およびIgG4アイソタイプを使用することができる。
本発明は、抗CD79抗体分子を提供する。
本発明に使用するための結合ドメインは、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって作製することができ、例えばCDRを市販の抗体を含む非ヒト抗体から採取して、ヒトフレームワークに移植することができ、またはキメラ抗体を非ヒト可変領域およびヒト定常領域などを用いて調製することができる。
-フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファン(芳香族側鎖を有するアミノ酸);
-リジン、アルギニンおよびヒスチジン(塩基性側鎖を有するアミノ酸);
-アスパラギン酸およびグルタミン酸(酸性側鎖を有するアミノ酸);
-アスパラギンおよびグルタミン(アミド側鎖を有するアミノ酸);ならびに
-システインおよびメチオニン(硫黄含有側鎖を有するアミノ酸);
が挙げられる。
ある状況におけるリンカーの本明細書の教示は、リンカーが用いられる異なる状況、例えば本発明の任意の多重特異性分子のリンカーに等しく適用することができる。
所望であれば、本発明に使用するための多重特異性分子は、1または複数のエフェクター分子にコンジュゲートすることができる。エフェクター分子は、単一のエフェクター分子、または本発明の多重特異性分子に結合することができる単一の部分を形成するように連結された2以上のこのような分子を含み得ることが理解されよう。エフェクター分子に連結された本開示による抗体または多重特異性分子を得ることが望ましい場合、これは、抗体断片を直接またはカップリング剤を介してエフェクター分子に連結する標準的な化学的または組換えDNA手順によって調製することができる。このようなエフェクター分子を抗体にコンジュゲートするための技術は、当技術分野で周知である(Hellstromら、Controlled Drug Delivery、第2版、Robinsonら編、1987年、623-53頁;Thorpeら、1982年、Immunol.Rev.、62:119-58頁およびDubowchikら、1999年、Pharmacology and Therapeutics、83、67-123頁を参照されたい)。特定の化学的手順には、例えば、国際公開第93/06231号、国際公開第92/22583号、国際公開第89/00195号、国際公開第89/01476号および国際公開第03/031581号パンフレットに記載の手順が挙げられる。または、エフェクター分子がタンパク質またはポリペプチドである場合、例えば国際公開第86/01533号パンフレットおよび欧州特許第0392745号明細書に記載の組換えDNA手順を使用して連結を達成することができる。
典型的には、本発明に使用するための適切な結合ドメインは、機能アッセイにおいて1つまたは複数の結合ドメイン対を試験することによって同定することができる。例えば、抗原CD22に特異的な結合ドメインおよび抗原CD79aおよび/またはCD79bに特異的な結合ドメインを含む多重特異性分子などの抗CD79抗体分子は、1または複数の機能アッセイにおいて試験することができる。
一態様において、本開示による分子または融合タンパク質、ヘテロ二量体的につながれた二重特異性タンパク質複合体などの構成要素、融合タンパク質または前記二重特異性タンパク質複合体を含む本発明の分子を含む組成物、本明細書で定義されるマルチプレックス、アレイ、ライブラリーが提供される。
病態または障害は、例えば、感染(ウイルス性、細菌性、真菌性および寄生虫性)、感染に伴う内毒素性ショック、関節リウマチなどの関節炎、重症喘息などの喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、骨盤炎症性疾患、アルツハイマー病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ペイロニー病、セリアック病、胆嚢疾患、毛巣病、腹膜炎、乾癬、血管炎、外科手術による癒着、脳卒中、I型糖尿病、ライム病、髄膜脳炎、自己免疫性ブドウ膜炎、多発性硬化症、狼瘡(全身性エリテマトーデスなど)およびギラン・バレー症候群(Guillain-Barr syndrome)などの中枢および末梢神経系の免疫媒介炎症性障害、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、線維化肺胞炎、グレーブス病、IgA腎症、特発性血小板減少性紫斑病、メニエール病、天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変、サルコイドーシス、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、他の自己免疫障害、膵炎、外傷(外科手術)、移植片対宿主病、移植片拒絶反応、虚血性疾患を含む心疾患、例えば、心筋梗塞およびアテローム性動脈硬化、血管内凝固、骨吸収、骨粗鬆症、変形性関節炎、歯周炎、低酸症(hypochlorhydia)ならびに乳癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、肝細胞癌、結腸癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、腎臓癌および特に、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、黒色腫、肉腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、胎盤絨毛癌、子宮頸癌、および甲状腺癌を含む癌、ならびにそれらの転移形態からなる群から選択され得る。
さらなる態様において、ヌクレオチド配列、例えば上記に定義した多重特異性分子または融合タンパク質を含む、本明細書に記載の構築物をコードするDNA配列が提供される。
1.Ribosome display efficiently selects and evolves high-affinity antibodies in vitro from immune libraries.Hanes J、Jermutus L、Weber-Bornhauser S、Bosshard HR、PluckthunA。(1998年)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95、14130-14135頁
2.Directed in Vitro Evolution and Crystallographic Analysis of a Peptide-binding Single Chain Antibody Fragment(scFv)with Low Picomolar Affinity。Zhand C、Spinelli S、Luginbuhl B、Amstutz P、Cambillau C、Pluckthun A.(2004年)J.Biol.Chem.279、18870-18877頁
3.Antigen recognition by conformational selection.Berger C、Weber-Bornhauser S、Eggenberger Y、Hanes J、Pluckthun A、Bosshard H.R.(1999年)F.E.B.S.Letters 450、149-153頁
(式中、
A-Xは第1の融合タンパク質であり;
Y-Bは第2の融合タンパク質であり;
X:Yはヘテロ二量体-テザーであり;
Aは、CD79などの抗原に特異的なFab断片を含み;
Bは、CD45などの抗原に特異的なFab断片を含み;
Xは、scFvなどの結合対の第1の結合パートナーであり;
Yは、ペプチドなどの結合対の第2の結合パートナーであり;
:はXとYとの間の相互作用(結合相互作用など)である)
を有する二重特異性タンパク質複合体を表す。
クローニング戦略
抗体可変領域DNAを、PCRまたは隣接する制限酵素部位のDNA配列の遺伝子合成によって作製した。これらの部位は、可変重鎖についてはHindIIIおよびXhoIであり、可変軽鎖についてはHindIIIおよびBsiWIであった。重鎖可変領域は、相補的制限部位を有するので、これにより、2つの重鎖ベクター(FabB-Yを有するpNAFHおよびFabA-Xdsを有するpNAFH[ジスルフィド安定化])に連結しやすくなる。これは、可変領域を、マウス定常領域およびペプチドY(GCN4)またはscFv X(52SR4)の上流(または5’)に連結して、全リーディングフレームを形成する。軽鎖は、同じ相補的制限部位を再び使用して標準的にハウスマウスの定常κベクター(pMmCKまたはpMmCK S171C)にクローニングした。pMmCK S171Cベクターは、可変領域がウサギから単離されている場合に使用される。クローニング事象は、全オープンリーディングフレームに隣接するプライマーを用いた配列決定によって確認した。
懸濁液CHOS細胞を、2mM(100×)glutamxを補充したCDCHO培地(Invitrogen)に予め適合させた。細胞を、シェーカーインキュベーター(Kuner AG、Birsfelden、Switzerland)において140rpmで撹拌して対数増殖期に維持し、8%CO2を補充して37℃で培養した。
トランスフェクションの前に、CEDEX細胞カウンター(Innovatis AG.Bielefeld、Germany)を用いて細胞数および生存率を決定し、必要な量の細胞(2×108細胞/ml)を遠心分離コニカルチューブに移し、1400rpmで10分間回転させた。ペレット化した細胞を滅菌のEarls Balanced Salts Solutionに再懸濁し、1400rpmでさらに10分間回転させた。上清を捨て、ペレットを所望の細胞密度に再懸濁した。
Fab-AおよびFab-Bを、AKTA XpressシステムおよびHisTrap Excelプレパックニッケルカラム(GE Healthcare)を用いた親和性捕捉によって精製した。培養上清を0.22μmで滅菌濾過し、必要に応じて弱酸または弱塩基でpHを中性に調整した後、カラムに負荷した。15~25mMのイミダゾールを含有する二次洗浄工程を使用して、結合の弱い宿主細胞タンパク質/非特異的His結合剤をニッケル樹脂から置換した。溶出は、10mMのリン酸ナトリウム、pH7.4+1MのNaCl+250mMイミダゾールで行い、2mlの画分を回収した。1カラム容量が溶出したら、システムを10分間一時停止させて溶出ピークを狭め、結果的に全溶出量を減少させた。最もきれいな画分をプールし、緩衝液をPBS(Sigma)、pH7.4に交換し、0.22μmで濾過した。最終プールを、A280 Scan、SE-HPLC(G3000法)、SDS-PAGE(還元型および非還元型)によりアッセイし、エンドトキシンについてはPTS Endosafeシステムを使用してアッセイした。
血小板アフェレーシスコーン由来のヒトPBMCを凍結アリコートとして貯蔵した。アッセイを行う前に、細胞を解凍し、DMEM(Life Technologies)で洗浄し、37℃/5%CO2の環境に順応させた。この期間中、細胞表面タンパク質CD22およびCD79bに対する抗原特異性を有する、等モル(200nM)量のFab’-A(Fab-scFv)とFab-B(Fab-ペプチド)を、10%ウシ胎仔血清および2mMグルタミンを含むDMEMで希釈することによって、二重特異性抗体または二価抗体のグリッドを作製した。このグリッドを表4に示す。
血小板アフェレーシスコーン由来のヒトPBMCを凍結アリコートとして貯蔵した。アッセイを行う前に、細胞を解凍し、DMEM(Life Technologies)で洗浄し、37℃/5%CO2の環境に順応させた。この期間中、細胞表面タンパク質CD22およびCD79bに対する抗原特異性を有する、等モル(200nM)量のFab’-a(Fab-scFv[A-X])とFab’-B(Fab-ペプチド[B-Y])を、10%ウシ胎仔血清および2mMグルタミンを含むDMEMで希釈することによって、二重特異性抗体または二価抗体のグリッドを作製した。このグリッドを表4に示す。
血小板アフェレーシスコーン由来のヒトPBMCを凍結アリコートとして貯蔵した。アッセイを行う前に、細胞を解凍し、DMEM(Life Technologies)で洗浄し、37℃/5%CO2の環境に順応させた。この期間中、細胞表面タンパク質CD22およびCD79bに対する抗原特異性を有する、等モル(200nM)量のFab’-X(Fab-scFv)とFab-Y(Fab-ペプチド)を、10%ウシ胎仔血清および2mMグルタミンを含むDMEMで希釈することによって、二重特異性抗体または二価抗体のグリッドを作製した。このグリッドを表4に示す。
XはscFv(52SR4)であり、Yはペプチド(GCN4)である
血小板アフェレーシスコーン由来のヒトPBMCを凍結アリコートとして貯蔵した。アッセイを行う前に、細胞を解凍し、DMEM(Life Technologies)で洗浄し、37℃/5%CO2の環境に順応させた。この期間中、細胞表面タンパク質CD22およびCD79bに対する抗原特異性を有する、等モル(200nM)量のFab’-X(Fab-scFv)および/またはFab’-Y(Fab-ペプチド)を、10%ウシ胎仔血清および2mMグルタミンを含むDMEMで希釈することによって、抗体の二重特異性、二価または混合物の組合せを作製した。これらの組合せを表8に示す。滴定曲線実験のために、次いで、これらの組合せを2.5希釈で1段階ずつ8段階に希釈して、この組合せについて用量漸増を作成した。
免疫化:選択された抗原をコードするDNAを、遺伝子合成または商業的供給源によって得て、強い構成的プロモーターを有する発現ベクターにクローニングした。次いで、プラスミドDNAを、インハウスエレクトロポレーションシステムを使用してRab-9ウサギ線維芽細胞(ATCC(登録商標)CRL-1414(商標))にトランスフェクトした。24時間後、細胞をフローサイトメトリーにより抗原発現について検査し、使用まで液体窒素中でアリコートで凍結した。同じ細胞上で同時発現させるか、または単一または複数のトランスフェクトされた細胞の混合物を作製することによって、ウサギ1羽あたり最大6つの抗原を免疫化した。ウサギを3用量の細胞で免疫化した。
Expi293細胞をExpi293(商標)発現培地において最終濃度0.5×106生存細胞/mLまで日常的に継代培養し、オービタル振盪インキュベーター(Multitron、Infors HT)で120rpm、8%CO2および37℃でインキュベートした。
序論:先の実施例における二重特異性フォーマットおよびスクリーニング方法の検証成功の後、スクリーニングをより多数の抗原対に拡大した。B細胞上に発現された23の異なる抗原に対する抗体可変(V)領域対のパネルを作製した。Fab-Kd-Fab(すなわち、A-X:Y-B、式中、AおよびBはFab断片である]フォーマットを使用して、315の異なる抗原対の組合せそれぞれについての複数のV領域の組合せを表す、ヘテロ二量体的につながれたタンパク質複合体のグリッドを形成した。これらの組合せを、高スループットフローサイトメトリーアッセイでBCR(B細胞受容体)シグナル伝達を調節する能力についてスクリーニングして、二重特異性抗体の介入のための新規標的対を選択した。
ドナーPBMCを、37℃に設定した水浴を用いて迅速に解凍し、注意深く50mlのファルコンチューブに移した。次いで、それらをアッセイ培地に滴下して5mlに希釈し、浸透圧ショックを最小にした。次いで、細胞を20mlに慎重に希釈した後、最終培地希釈液を加えて容積50mlにした。次いで細胞を500gで5分間回転させた後、上清を除去し、細胞を1mlの培地に再懸濁した。次いで、細胞を計数し、1.66×106細胞/mlに希釈した後、V-底TCプレートにウェルあたり30μlを分注し、5.0×104細胞/ウェルの最終アッセイ濃度を得た。次いで、細胞プレートを37℃、5%CO2インキュベーター中で必要になるまでカバー付きで保存し、最低1時間静置した。
抗体カクテルA=1:2のCD20 PerCp-Cy5.5(BD Biosciences)+1:5のPLCγ2 AF88+1:10のAkt AF647+1:50のERK1/2 PE(FACS緩衝液で希釈)。
抗体カクテルB=1:2のCD20 PerCp-Cy5.5(BD Biosciences)+1:5のSyk PE+1:5のBLNK AF647(FACS緩衝液で希釈)
抗体カクテルC=1:5のCD20 PerCp-Cy5.5(Biolegend)+1:5のPLCγ2 AF488+1:10のAkt AF647+1:5のSyk PE(FACS緩衝液で希釈)
各Fab-Kd-Fab(すなわち、A-X:Y-B(式中、AおよびBはFab断片である)]の組合せによるBCRシグナル伝達カスケードタンパク質のリン酸化の誘導の阻害パーセンテージを計算し、この実施例において、B細胞機能を阻害する新規な抗原の組合せを探しているが、陽性の組合せの基準は、V領域の少なくとも1つの組合せによる少なくとも2つホスホの読み出しの少なくとも30%の阻害として設定した。この閾値に従って、検査した315のうち11の新しい抗原対の組合せが、必要な基準を満たした。これは3.5%のヒット率を表し、所望の活性の組合せを見出すために多数の組合せをスクリーニングすることの重要性、およびCD79bとCD22の組合せの活性がどれほど稀であるかを示している。
序論:ヘテロ二量体的につながれたスクリーニング複合体であるFab-Kd-Fabにおいて同定されたCD79b/CD22標的対の活性が、治療的な分子的に連結された別のフォーマットで同様の望ましい活性に変換され得ることを確認するために、抗原CD79b特異性(VR4447)および抗原CD22特異性(VR4130)をBYbe形式で作製した。このBYbeフォーマットは、リンカーSGGGGSGGGGS(配列番号17)を介して抗-抗原CD79b Fab(VR4447)の重鎖に融合されたジスルフィド安定化(ds)一本鎖(sc)-Fvとしての抗-抗原CD22 V領域(VR4130)からなる。
機能的スクリーニングのためのBYbeの精製は以下のように行った:
活性化マーカーアッセイ:抗原CD79b特異的Fab’-Yおよび抗原CD22特異的Fab’-Xを、等モル濃度で60分間(37℃および5%CO2環境で)一緒にインキュベートした。この組合せを、100nMの開始モル濃度から1:4連続希釈で滴定した。抗原CD79bおよびCD22特異的BYbeもまた、100nMの開始モル濃度から1:4連続希釈で滴定した。V底96ウェルプレートにおいて、1.5x105のPBMCをウェルに添加し、これに滴定したFab’-XおよびFab’-Yの組合せ、または滴定したBYbeを添加した。Fab’-XおよびFab’-Yの組合せ、またはBYbeを細胞とともにさらに90分間インキュベートした。この後、25μg/mLのヤギF(ab’)2抗ヒトIgM(Southern Biotechnology)を添加することによって、B細胞を37℃+5%CO2で24時間活性化した。
PhosFlowアッセイ:図15のデータは、Fab-Kd-FabまたはBYbeいずれかのフォーマットで抗原CD79bおよび抗原CD22を標的とすることにより、抗IgMで刺激されたB細胞におけるリン酸化PLCγ2を阻害し得ることを示す。図16のデータは、Fab-Kd-FabまたはBYbeいずれかのフォーマットで抗原CD79bおよび抗原CD22を標的とすることにより、抗IgMで刺激されたB細胞におけるリン酸化P38を阻害し得ることを示す。図17のデータは、Fab-Kd-FabまたはBYbeいずれかのフォーマットで抗原CD79bおよび抗原CD22を標的とすることにより、抗IgMで刺激されたB細胞におけるリン酸化Aktを阻害し得ることを示す。
序論:ヘテロ二量体的につながれたスクリーニング複合体であるFab-Kd-Fabにおいて同定されたCD79b/CD22標的対活性が、抗アルブミン標的化によるインビボ半減期延長を有する、治療的に可能性のある分子的に連結されたフォーマットで同様の望ましい活性に変換され得ることを確認するために、抗アルブミン抗体断片を、配列SGGGGSGGGGS(配列番号17)を有するリンカーを介して、実施例8に記載のBYbeフォーマットの、抗原CD22に対するFabの軽鎖に融合させた。抗原CD79b特異性(VR4447)および抗原CD22特異性(VR4130およびVR4126)を、抗アルブミン断片(VR0645)を加えた場合と、および加えない場合とでBybeフォーマットで作製した。
抗アルブミンというさらなる特異性を有する/有さないBYbeの精製
BYbe(Fab-dsscFv[Fab重鎖のC末端のscFv])および抗アルブミンを有するBYbe(Fab-2xdsscFv[Fab重鎖および軽鎖のC末端のscFv])フォーマットを以下のようにして精製した。標準的なexpiHEKまたはCHO発現からの清澄化された細胞培養上清を、0.22μmで滅菌濾過した。濾過した上清を、PBS pH7.4(Sigma Aldrich Chemicals)で平衡化した50mlのGammabindPlus Sepharose XK26カラム(GE Healthcare)に2ml/分で負荷した。負荷後、カラムをPBS pH7.4で洗浄し、次いで0.1Mグリシン/HCl、pH2.7で溶出した。溶出に続いて280nmでの吸光度を測定し、溶出ピークを集め、次いで1/25容積の2M Tris/HCl、pH8.5で中和した。中和された試料を、10kDaまたは30kDaいずれかの分子量カットオフ膜を有するAmicon Ultra-15濃縮器およびスイングアウトローターにおける4000xgでの遠心分離を使用して濃縮した。濃縮した試料を、pH7.4のPBSで平衡化したXK16/60またはXK26/60 Superdex 200カラム(GE Healthcare)のいずれかに適用した。カラムは、それぞれ1ml/分または2.6ml/分いずれかのPBSの定組成勾配、pH7.4で展開した。画分を回収し、TSKゲルG3000SWXL;5μm、7.8×300mmカラム、1ml/分で0.2Mリン酸塩、pH7.0の定組成勾配で展開、のサイズ排除クロマトグラフィーによって分析し、280nmにおける吸光度によって検出した。選択された単量体画分をプールし、10kDaまたは30kDaの分子量カットオフ膜を有するAmicon Ultra-15濃縮器およびスイングアウトローターにおける4000xgでの遠心分離を使用して1mg/ml超に濃縮した。最終試料をアッセイした;濃度は、A280スキャンUV-可視分光光度計(Cary 50Bio)による;単量体%は、TSKゲルG3000SWXL;5μm、7.8×300mmカラム、1ml/分で0.2Mリン酸塩、pH7.0の定組成勾配で展開、のサイズ排除クロマトグラフィーにより、および検出は280nmにおける吸光度による;還元型および非還元型SDS-PAGEを4-20%トリス-グリシン1.5mmゲル(Novex)において50mA(ゲルあたり)で53分間行い、エンドトキシンについては、Limulus Amebocyte Lysate(LAL)試験カートリッジを備えたCharles RiverのEndoSafe(登録商標)ポータブル試験システムによるものであった。
序論:CD79b/CD22の標的化が長期培養でB細胞に機能的効果を有するかどうかを評価するために、単離培養またはPBMCとの混合培養におけるB細胞からのIgG産生を測定した。リコール抗原破傷風トキソイドに対する特異的抗体の測定は、メモリーB細胞機能の読み出しを提供する。
抗アルブミンというさらなる特異性を有する/有さないBYbeの精製
BYbe(Fab-dsscFv[Fab重鎖のC末端のscFv])および抗アルブミンを有するBYbe(Fab-2xdsscFv[Fab重鎖および軽鎖のC末端のscFv])フォーマットを実施例9に記載のようにして精製した。
ヒトPBMCまたは3人までの別々のドナー由来の精製B細胞を、1640培地+10%ウシ胎仔血清および2mMのGlutamax(R10培地)中で、500ng/mlのCD40L、1ug/mlのCpGおよび50ng/mlのIL-21により6日間刺激した。精製タンパク質の構築物を、0日目に100nMの最終濃度で添加し、アッセイ期間中、培養培地中に保持した。6日後、上清を採取し、破傷風トキソイド特異的IgGの量をELISAによって検出した。簡潔には、MaxisorpハーフウェルELISAプレート(Nunc)を、PBS中10ug/ml破傷風トキソイドで4℃において一晩コーティングした。次いで、プレートを、0.05%Tween20を含むPBS中5%ミルク中で2時間ブロックした。上清を希釈し、次いで室温で2時間添加した。プレートをPBS-0.05%Tween20で洗浄し、破傷風結合抗体を、5%ミルク-PBS-0.05%Tween20で1ug/mlに希釈したペルオキシダーゼ-ヤギ抗ヒトIgG(H+L)を使用して検出した。TMB基質溶液(KPL)を用いてプレートを発色させ、Synergy 2マイクロプレートリーダー(Biotek)を使用して吸光度を450nMにおいて測定した。データをExcelにエクスポートし、試験抗体なしで培養した細胞と比較して阻害パーセンテージを計算した。次いで、データをGraphpad Prism(登録商標)にインポートし、棒グラフとしてプロットした。
序論:CD79b/CD22の組合せが自己免疫疾患の人々を治療するために使用できるかどうかを評価するために、本発明者らは全身性エリテマトーデス(SLE)患者由来のB細胞をモデル系として使用した。CD79b/CD22の組合せ(VR4447/VR4130)の影響を、B細胞機能に関与することが知られているが、健常なボランティアと比較してSLE患者で調節不全であるシグナル伝達タンパク質の活性化状態について試験した。この実験では、12人のSLE患者および12人の健常なボランティア由来のB細胞を、活性化状態にあるCD79bおよびCD22を同時標的化する効果について比較した。
PhosFlowアッセイ:すべてのアッセイは、2x105 PBMC/ウェルを使用して行った。
処理した試料において、抗原CD79bおよび抗原CD22特異的BYbeを、100nMの濃度で試験した。健常なボランティアおよびSLE患者由来の両方のPBMCをBYbeとともに37℃で90分間プレインキュベートした。未処理試料では、このインキュベーション期間中にBYbeは単に省略された。この後、25μg/mLのヤギF(ab’)2抗ヒトIgM(Southern Biotechnology)により細胞を37℃+5%CO2において10分間活性化し、固定液(Cytofix-BD Biosciences)の添加により反応を停止させた。非刺激試料では、抗ヒトIgMは、このインキュベーション期間中に単に省略された。室温で15分後、細胞をペレット化し(500xgで5分間)、次いで氷冷perm buffer III(BD Biosciences)に再懸濁し、その後フロー緩衝液(PBS+1%BSA+0.01%NaN3+2mM EDTA)で2回洗浄した。次いで、細胞を抗-CD20、抗リン酸化(p)NF-κB、抗pSyk、抗pAtkならびに抗pErk1および2で染色し、暗所において室温で1時間インキュベートした。最後に、プレートをフロー緩衝液で2回洗浄した後、iQUEフローサイトメーター(Intellicyt)で測定した。次に、B細胞におけるpNF-κB、pSyk、pAktならびにpErk1および2の発現の幾何平均(平均蛍光強度、MFI)を計算し、グラフ形式で表した。
図30は、NF-κB、Syk、AktならびにErk1および2(非刺激および未処理)のリン酸化ベースラインが、健常なボランティア由来B細胞と比較して、SLE患者のB細胞において上昇することを示す。
このデータは、健常なボランティアと比較した場合、SLE患者由来のB細胞がすべてのインビトロ刺激の前に活性化されることを示す。B細胞受容体を介して細胞を刺激すると、健常なボランティアおよびSLE患者の両方は、バックグラウンドシグナルと比較して高レベルの活性化を示す。健常なボランティアおよびSLE患者の両方において、このシグナルは、CD79b/CD22の組合せによって実質的にブロックされる。このデータは、CD79b/CD22の組合せが、健常なボランティアおよび基礎自己免疫疾患を有する人々に由来する両方のB細胞を阻害できることを示し、この経路がB細胞活性化に本質的に重要であることを示している。
血小板アフェレーシスコーン由来のヒトPBMCを凍結アリコートとして貯蔵した。アッセイを行う前に、細胞を解凍し、DMEM(Life Technologies)で洗浄し、37℃/5%CO2の環境に順応させた。この期間中、細胞表面タンパク質CD45およびCD79bに対する抗原特異性を有する、等モル(200nM)量のFab’-A(Fab-scFv)とFab-B(Fab-ペプチド)またはFab-A(Fab-ペプチド)とFab-B(Fab-ペプチド)を、10%ウシ胎仔血清および2mMグルタミンを含むDMEMで希釈することによって、二重特異性抗体または二価抗体のグリッドを作製した。このグリッドを表10に示す。
血小板アフェレーシスコーン由来のヒトPBMCを凍結アリコートとして貯蔵した。アッセイを行う前に、細胞を解凍し、DMEM(Life Technologies)で洗浄し、37℃/5%CO2の環境に順応させた。この期間中、細胞表面タンパク質CD45およびCD79bに対する抗原特異性を有する、等モル(200nM)量のFab-a(Fab-scFv[A-X])とFab’-B(Fab-ペプチド[B-Y])またはFab-A(Fab-ペプチド)とFab-B(Fab-ペプチド)を、10%ウシ胎仔血清および2mMグルタミンを含むDMEMで希釈することによって、二重特異性抗体または二価抗体のグリッドを作製した。このグリッドを表10に示す。
血小板アフェレーシスコーン由来のヒトPBMCを凍結アリコートとして貯蔵した。アッセイを行う前に、細胞を解凍し、DMEM(Life Technologies)で洗浄し、37℃/5%CO2の環境に順応させた。この期間中、細胞表面タンパク質CD45およびCD79bに対する抗原特異性を有する、等モル(500nM)量のFab-X(Fab-scFv)とFab-Y(Fab-ペプチド)を、10%ウシ胎仔血清および2mMグルタミンを含むDMEMで希釈することによって、二重特異性の組合せを作製した。次いで、これらの組合せを2.5希釈で1段階ずつ8段階に希釈して、この組合せについて用量漸増を作成した。Fab-XとFab-Yとを一緒に90分間(37℃/5%CO2環境で)インキュベートし、その後V底96ウェルプレートに2.5×105のPBMCを添加した。次いで、PBMCをFab’-XおよびFab’-Yの組合せに加え、さらに90分間一緒にインキュベートした。この後、B細胞を、200nMのヤギF(ab’)2抗ヒトIgM(Southern Biotechnology)を37℃で24時間添加することにより活性化した。細胞表面活性化マーカーの検出を可能にするために、プレートを氷上に置き、氷冷フロー緩衝液(PBS+1%BSA+0.01%NaN3)で1回洗浄した。次いで、細胞を蛍光標識抗CD19抗体(BD Biosciences)および蛍光標識抗CD86抗体で染色し、暗所で1時間氷上でインキュベートした。この後、プレートをさらに2回洗浄し、25ulのフロー緩衝液に再懸濁した。CD19およびCD86の細胞発現は、Intellicyt HTFC(商標)フローサイトメーターを用いて測定した。データ解析ソフトウェアパッケージForecyt(商標)(Intellicyt)を使用して、B細胞を他の細胞集団とは異なるものとして同定し、CD86レベルの幾何平均を各ウェルについて計算した。次いで、すべてのデータを、最大応答(抗IgMのみ)からバックグラウンド(細胞のみ)を差し引いた阻害パーセンテージとして表した。図37に見られるように、CD45-X/CD79b-Yの組合せの滴定は、24時間後のB細胞上の抗IgM誘導性CD86発現を阻害することができた。Graphpad Prism 6を用いた4パラメーターロジスティック曲線フィットを用いて外挿したIC50は4.7nMであった(データは平均値を表し、エラーバーは標準偏差である)。
免疫化:抗原CD79aおよびCD79bおよびCD45をコードするDNAを、遺伝子合成または商業的供給源によって得て、強い構成的プロモーターを有する発現ベクターにクローニングした。次いで、プラスミドDNAを、インハウスエレクトロポレーションシステムを使用してRab-9ウサギ線維芽細胞(ATCC(登録商標)CRL-1414(商標))にトランスフェクトした。CD79免疫化のために、CD79aおよびCD79bの両方を同時トランスフェクトした。24時間後、細胞をフローサイトメトリーにより抗原発現について検査し、使用まで液体窒素中でアリコートで凍結した。同じ細胞上で同時発現させるか、または単一または複数のトランスフェクトされた細胞の混合物を作製することによって、ウサギ1羽あたり最大6つの抗原を免疫化した。ウサギを3用量の細胞で免疫化した。
Expi293細胞をExpi293(商標)発現培地において最終濃度0.5×106生存細胞/mLまで日常的に継代培養し、オービタル振盪インキュベーター(Multitron、Infors HT)で120rpm、8%CO2および37℃でインキュベートした。
結果
各Fab-Kd-Fab(すなわち、A-X:Y-B(式中、AおよびBはFab断片である)]の組合せによるBCRシグナル伝達カスケードタンパク質のリン酸化の誘導の阻害パーセンテージを計算し、この実施例において、B細胞機能を阻害する新規な抗原の組合せを探しているが、陽性の組合せの基準は、V領域の少なくとも1つの組合せによる少なくとも2つホスホの読み出しの少なくとも30%の阻害として設定した。この閾値に従って、検査した315のうち11の新しい抗原対の組合せが、必要な基準を満たした。これは3.5%のヒット率を表し、所望の活性の組合せを見出すために多数の組合せをスクリーニングすることの重要性、およびCD79bとCD45の組合せの活性がどれほど稀であるかを示している。
序論:CD79b特異的V領域との組合せで二重特異性抗体としてB細胞シグナル伝達を阻害するCD45に対する新規V領域を、ヘテロ二量体的につながれたタンパク質複合体のグリッドスクリーニングを使用して同定した。CD45 V領域を、Fab-Xとして一過性発現させ、精製した抗CD79b Fab-Yと組み合わせた。B細胞シグナル伝達の活性化の阻害を測定して、最も強力な抗CD45および抗CD79b V領域を選択した。
図41から46に見られるように、データは、Fab-Xにおける一過性発現された種々の抗原CD45 V領域とFab-Yにおける2つの異なる精製抗原CD79b V領域(VR447およびVR4450)との組合せが、B細胞活性化を異なるレベルで阻害できる(PLCγ2、p38およびAktの阻害によって測定される)ことを示しており、したがって、二重特異性フォーマットでのスクリーニングは、最適なV領域の組合せの選択を容易にする。一過性Fab-Xとの組合せを、精製CD45 Fab-X(VR4122)との参照の組合せと比較する。
序論:CD79b/CD45の標的化が長期間の培養におけるB細胞に対する機能的効果を有することを確認するために、混合PBMC培養物中のB細胞からのIgG産生を測定した。リコール抗原破傷風トキソイドに対する特異的抗体の測定は、メモリーB細胞機能の読み出しを提供する。
抗アルブミンというさらなる特異性を有する/有さないBYbeの精製
BYbe(Fab-dsscFv[Fab重鎖のC末端のscFv])および抗アルブミンを有するBYbe(Fab-2xdsscFv[Fab重鎖および軽鎖のC末端のscFvs])フォーマットを以下のようにして精製した。標準的なexpiHEKまたはCHO発現からの清澄化された細胞培養上清を、0.22μmで滅菌濾過した。濾過した上清を、PBS pH7.4(Sigma Aldrich Chemicals)で平衡化した50mlのGammabindPlus Sepharose XK26カラム(GE Healthcare)に2ml/分で負荷した。負荷後、カラムをPBS pH7.4で洗浄し、次いで0.1Mグリシン/HCl、pH2.7で溶出した。溶出に続いて280nmでの吸光度を測定し、溶出ピークを集め、次いで1/25容積の2M Tris/HCl、pH8.5で中和した。中和された試料を、10kDaまたは30kDaいずれかの分子量カットオフ膜を有するAmicon Ultra-15濃縮器およびスイングアウトローターにおける4000xgでの遠心分離を使用して濃縮した。濃縮した試料を、pH7.4のPBSで平衡化したXK16/60またはXK26/60 Superdex 200カラム(GE Healthcare)のいずれかに適用した。カラムは、それぞれ1ml/分または2.6ml/分いずれかのPBSの定組成勾配、pH7.4で展開した。画分を回収し、TSKゲルG3000SWXL;5μm、7.8×300mmカラム、1ml/分で0.2Mリン酸塩、pH7.0の定組成勾配で展開、のサイズ排除クロマトグラフィーによって分析し、280nmにおける吸光度によって検出した。選択された単量体画分をプールし、10kDaまたは30kDaの分子量カットオフ膜を有するAmicon Ultra-15濃縮器およびスイングアウトローターにおける4000xgでの遠心分離を使用して1mg/ml超に濃縮した。最終試料をアッセイした;濃度は、A280スキャンUV-可視分光光度計(Cary 50Bio)による;単量体%は、TSKゲルG3000SWXL;5μm、7.8×300mmカラム、1ml/分で0.2Mリン酸塩、pH7.0の定組成勾配で展開、のサイズ排除クロマトグラフィーにより、および検出は280nmにおける吸光度による;還元型および非還元型SDS-PAGEを4-20%トリス-グリシン1.5mmゲル(Novex)において50mA(ゲルあたり)で53分間行い、エンドトキシンについては、Limulus Amebocyte Lysate(LAL)試験カートリッジを備えたCharles RiverのEndoSafe(登録商標)ポータブル試験システムによるものであった。
ヒトPBMCを、1640培地+10%ウシ胎仔血清および2mMのGlutamax(R10培地)中で、500ng/mlのCD40L、1ug/mlのCpGおよび50ng/mlのIL-21により6日間刺激した。精製タンパク質の構築物を、0日目に100nMの最終濃度で添加し、アッセイ期間中、培養培地中に保持した。6日後、上清を採取し、破傷風トキソイド特異的IgGの量をELISAによって検出した。簡潔には、MaxisorpハーフウェルELISAプレート(Nunc)を、PBS中10ug/ml破傷風トキソイドで4℃において一晩コーティングした。次いで、プレートを、0.05%Tween20を含むPBS中5%ミルク中で2時間ブロックした。上清を希釈し、次いで室温で2時間添加した。プレートをPBS-0.05%Tween20で洗浄し、破傷風結合抗体を、5%ミルク-PBS 0.05%Tween20で1ug/mlに希釈したペルオキシダーゼ-ヤギ抗ヒトIgG(H+L)を用いて検出した。TMB基質溶液(KPL)を用いてプレートを発色させ、Synergy 2マイクロプレートリーダー(Biotek)を使用して吸光度を450nMにおいて測定した。データをExcelにエクスポートし、試験抗体なしで培養した細胞と比較して阻害パーセンテージを計算した。次いで、データをGraphpad Prism(登録商標)にインポートし、棒グラフとしてプロットした。
前記実施例において得られ、図51に本明細書で提供される抗体のヒト化型を、ウサギ抗体V領域由来のCDRをヒト生殖系列抗体V領域フレームワークに移植することによって設計した。抗体活性回復の可能性を改善するために、ウサギV領域由来の多数のフレームワーク残基も設計されたヒト化配列中に保持した。これらの残基は、Adairら(1991年)(Humanised antibodies。国際公開第91/09967号パンフレット)によって概説されたプロトコルを使用して選択した。ドナーからアクセプター配列に移植されたCDRは、Chothia/Kabatの組合せの定義が使用されるCDRH1を除いて、Kabat(Kabatら、1987)によって定義されたとおりである(Adairら、1991年、Humanised antibodies.国際公開第91/09967号パンフレットを参照されたい)。一般に、ウサギ抗体のVH遺伝子は、選択されたヒトVHアクセプター遺伝子よりも短い。ヒトアクセプター配列とアライメントした場合、ウサギ抗体のVH領域のフレームワーク1は、典型的には、ヒト化抗体に保持されるN末端残基を欠いている。ウサギ抗体VH領域のフレームワーク3はまた、典型的には、ベータシート鎖DおよびEの間のループにおいて1つまたは2つの残基(75または75および76)を欠いている:ヒト化抗体において、ギャップは選択されたヒトアクセプター配列由来の対応する残基で満たされる。
ヒトV領域IGKV1D-13+JK4 J領域(IMGT、http://www.imgt.org/)を、抗体4447軽鎖CDRのアクセプターとして選択した。CDRに加えて、4447VK遺伝子由来の以下のフレームワーク残基(ドナー残基):グルタミン(Q2)、バリン(V3)、ロイシン(L36)、グルタミン(Q46)、ヒスチジン(H49)およびグルタミン(Q70)の1つまたは複数は、それぞれ、2、3、36、46、49および70位(Kabatナンバリング)に保持され得る。
ヒトV領域IGKV1-6+JK4 J領域(IMGT、http://www.imgt.org/)を、抗体4450軽鎖CDRのアクセプターとして選択した。CDRに加えて、4450VK遺伝子由来の以下のフレームワーク残基(ドナー残基):アスパラギン酸(D3)およびグルタミン(Q70)の1つまたは複数は、それぞれ、3および70位(Kabatナンバリング)に保持され得る。場合によっては、CDRL3を、潜在的なアスパラギン酸異性化部位を改変するように変異させることができる(CDRL3変異体1~3)。
ヒトV領域IGKV1D-13+JK4 J領域(IMGT、http://www.imgt.org/)を、抗体4120軽鎖CDRのアクセプターとして選択した。CDRに加えて、4120VK遺伝子由来の以下のフレームワーク残基(ドナー残基):フェニルアラニン(F2)およびグルタミン酸(E3)の1つまたは複数は、それぞれ、2および3位(Kabatナンバリング)に保持され得る。
ヒトV領域IGKV1-5+JK4 J領域(IMGT、http://www.imgt.org/)を、抗体4126軽鎖CDRのアクセプターとして選択した。CDRに加えて、4126VK遺伝子由来の以下のフレームワーク残基(ドナー残基):バリン(V3)およびグルタミン(Q70)の1つまたは複数は、それぞれ、3、および70位(Kabatナンバリング)に保持され得る。
ヒトV領域IGKV1-5+JK4 J領域(IMGT、http://www.imgt.org/)を、抗体4127軽鎖CDRのアクセプターとして選択した。CDRに加えて、4127VK遺伝子由来の以下のフレームワーク残基(ドナー残基):アラニン(A1)、バリン(V3)およびグルタミン(Q70)の1つまたは複数は、それぞれ、1、3、および70位(Kabatナンバリング)に保持され得る。場合により、CDRL3を、潜在的なアスパラギン酸異性化部位を改変するように変異させることができる(CDRL3変異体1~15)。
ヒトV領域IGKV1-5+JK4 J領域(IMGT、http://www.imgt.org/)を、抗体4128軽鎖CDRのアクセプターとして選択した。CDRに加えて、4128VK遺伝子由来の以下のフレームワーク残基(ドナー残基):バリン(V3)、フェニルアラニン(F36)、リジン(K63)、アスパラギン酸(D65)、アルギニン(R66)およびチロシン(Y71)の1つまたは複数は、それぞれ、3、36、63、65、66および71位(Kabatナンバリング)に保持され得る。
ヒトV領域IGKV1-9+JK4 J領域(IMGT、http://www.imgt.org/)を、抗体4130軽鎖CDRのアクセプターとして選択した。CDRに加えて、4130VK遺伝子由来の以下のフレームワーク残基(ドナー残基):アラニン(A1)、アラニン(A2)およびバリン(V3)の1つまたは複数は、それぞれ、1、2および3位(Kabatナンバリング)に保持され得る。
ヒトV領域IGKV1-5+JK4 J領域(IMGT、http://www.imgt.org/)を、抗体4132の軽鎖CDRのアクセプターとして選択した。CDRに加えて、4132VK遺伝子由来の以下のフレームワーク残基(ドナー残基):バリン(V3)およびチロシン(Y71)の1つまたは複数は、それぞれ、3および71位(Kabatナンバリング)に保持され得る。
ヒトV領域IGKV1-5+JK4 J領域(IMGT、http://www.imgt.org/)を、抗体4122軽鎖CDRのアクセプターとして選択した。CDRに加えて、4122VK遺伝子由来の以下のフレームワーク残基(ドナー残基):チロシン(Y71)は、71位(Kabatナンバリング)に保持され得る。場合によっては、CDRL3を、潜在的なアスパラギン酸異性化部位を改変するように変異させることができる(CDRL3変異体1-2)。
ヒトV領域IGKV1-5+JK4 J領域(IMGT、http://www.imgt.org/)を、抗体4129軽鎖CDRのアクセプターとして選択した。CDRに加えて、4129VK遺伝子由来の以下のフレームワーク残基(ドナー残基):グルタミン(Q70)は、70位(Kabatナンバリング)に保持され得る。
ヒトV領域IGKV1-12+JK4 J領域(IMGT、http://www.imgt.org/)を、抗体4131軽鎖CDRのアクセプターとして選択した。CDRに加えて、4131VK遺伝子由来の以下のフレームワーク残基(ドナー残基):バリン(V3)およびリジン(K63)の1つまたは複数は、それぞれ3および63位(Kabatナンバリング)に保持され得る。
ヒトV領域IGKV1D-13+JK4 J領域(IMGT、http://www.imgt.org/)を、抗体4133軽鎖CDRのアクセプターとして選択した。CDRに加えて、4133VK遺伝子由来の以下のフレームワーク残基(ドナー残基):グルタミン(Q2)、バリン(V3)およびグルタミン(Q70)の1つまたは複数は、それぞれ、2、3、および70位(Kabatナンバリング)に保持され得る。
序論
結合研究をカニクイザルPBMCに対して行い、前臨床試験のために抗ヒトCD79 V領域が非ヒト霊長類B細胞と交差反応するかどうかを試験した。CD79 V領域VR4447およびVR4450をFab-Y精製分子として作製し、これらのV領域のB細胞への特異的結合を、Fab-Y構築物の定常領域に結合する抗マウス二次抗体を使用して検出した。
Fab-Y分子の作製
抗CD79b(VR4447)および(VR4450)の親ウサギV領域を、記載(国際公開第2016/009030号パンフレット)のようにウサギB細胞から、前述のようにFab-Y構築物ベクターにクローニングした。
Expi293細胞をExpi293(商標)発現培地において最終濃度0.5×106生存細胞/mLまで日常的に継代培養し、オービタル振盪インキュベーター(Multitron、Infors HT)で120rpm、8%CO2および37℃でインキュベートした。
カニクイザルPBMCを、密度遠心分離を使用して全血から精製した。簡潔には、全血をRPMI培地で1:2に希釈し、次いでLympholyte(登録商標)哺乳動物分離培地(CedarLane)上に重層した。試料を加速およびブレーキなしで800gにおいて25分間遠心分離し、界面の細胞層を回収した。混入している赤血球を5mlのACK Lysis buffer(Gibco)を使用して5分間溶解させた。
図48および図49は、VR4447およびVR4450 Fab-Y分子のCD20+B細胞への結合を示す。データは、FITC蛍光の幾何平均(geomean)として、または陽性細胞のパーセンテージのいずれかとしてプロットされる。示されたデータは単一動物由来である。
序論
VR4450のヒト化V領域の活性を評価するために、これらをFab-Y構築物にクローニングし、Fab-Y中の親ウサギ4450V領域とともに一過性に発現させ、精製した抗CD22 Fab-X(VR4130)とともに二重特異性抗体の作製に使用し、ヒトPBMCにおけるB細胞のBCRシグナル伝達の測定阻害による機能の試験を可能にした。
抗CD79b(VR4450)および抗CD22(VR4130)の親ウサギV領域(図51)を、記載(国際公開第2016/009030号パンフレット)のウサギB細胞から、それぞれFab-YおよびFab-X構築物ベクターにクローニングした。ヒト化4450V領域を遺伝子合成によって作製し、Fab-Y構築物ベクターにクローニングした。
Expi293細胞をExpi293(商標)発現培地において最終濃度0.5×106生存細胞/mLまで日常的に継代培養し、オービタル振盪インキュベーター(Multitron、Infors HT)で120rpm、8%CO2および37℃でインキュベートした。
Fab-Xを、小規模の真空系精製システムを使用した親和性捕捉によって精製した。簡潔には、200mlの培養上清を0.22μmで滅菌濾過した後、約2mLのNiセファロースビーズ(GE Healthcare)を添加した。次いで上清とビーズとの混合物を約1時間回転させてから、上清を真空を適用することによって除去した。次いでビーズを洗浄液1(50mMリン酸ナトリウム0.5M NaCl、pH6.2)および洗浄液2(0.5M NaCl)で洗浄した。溶出は50mM酢酸ナトリウム、pH4.0+1M NaClで行った。溶出画分をPBS(Sigma、)pH7.4に緩衝液交換し、0.22μmで濾過した。最終プールを、A280スキャン、SE-UPLC(BEH200法)、SDS-PAGE(還元型および非還元型)によりアッセイし、エンドトキシンについてはPTS Endosafeシステムを使用してアッセイした。
ドナーPBMCを37℃に設定した水浴を用いて迅速に解凍し、浸透圧ショックを最小にするためにアッセイ培地(10%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシンおよび1%Glutamaxを補充したRPMI-1640培地)に滴下して希釈した。細胞を500gで回転させ、その後上清を除去し、細胞をアッセイ培地に再懸濁した。次いで、細胞を計数し、5.0×104の細胞を、96ウェルV底プレート(Nunc)の各ウェルに添加し、37℃、5%CO2のインキュベーターにおいて1時間インキュベートした。
図50に見られるように、VR4450の4種すべてのヒト化型は、親ウサギVR4450V領域と類似の活性を有する。
Claims (23)
- CD79に特異的な結合ドメインを含む抗体分子であって、前記結合ドメインが以下を含む抗体分子:
(a) 重鎖可変領域(VH)として、配列番号11のCDR H1、配列番号12のCDR H2、及び配列番号3のCDR H3を含むVH、ならびに軽鎖可変領域(VL)として、配列番号19のCDR L1、配列番号20のCDR L2ならびに配列番号21、22、23もしくは24のCDR L3を含むVL;又は
(b) VHとして配列番号8のCDR H1、配列番号9のCDR H2、及び配列番号4のCDR H3を含むVH、ならびにVLとして配列番号13のCDR L1、配列番号14のCDR L2及び配列番号15、16、17もしくは18のCDR L3を含むVL。 - VHおよびVLがヒト化されている、請求項1に記載の抗体分子。
- 前記重鎖の可変ドメイン(VH)が、24、37、48、49、67、71、73、および78位の少なくとも1つの残基がドナー残基であるヒトフレームワーク領域を含み、前記軽鎖の可変ドメイン(VL)が、2、3、36、46、49および70位の少なくとも1つの残基がドナー残基であるヒトフレームワーク領域を含む、請求項2に記載の抗体分子。
- 配列番号34または35に示される配列を有するVHおよび配列番号33または250に示される配列を有するVLを含む、請求項2または3に記載の抗体分子。
- 配列番号41または42に示される配列を有するVHおよび配列番号40、341、342または343に示される配列を有するVLを含む、請求項2または3に記載の抗体分子。
- 完全長抗体である、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体分子。
- scFv、Fv、FabまたはFab’断片である、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 二重特異性または三重特異性などの多重特異性分子である、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 分子フォーマットが、ダイアボディ、scダイアボディ、トリアボディ、タンデムscFv、FabFv、Fab’Fv、FabdsFv、Fab-scFv、Fab-dsscFv、Fab-(dsscFv)2 diFab、diFab’、トリボディ、タンデムscFv-Fc、scFv-Fc-scFv、scダイアボディ-Fc、scダイアボディ-CH3、Ig-scFv、scFv-Ig、V-Ig、Ig-V、DuobodyおよびDVD-Igから選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗体分子。
- CD79に特異的な1つの結合ドメインおよびCD22またはCD45に特異的な1つの結合ドメインを含む、請求項8または9に記載の抗体分子。
- 各結合ドメインが単一特異性である、請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 前記CD22またはCD45に特異的な結合ドメインならびに前記CD79aおよび/またはCD79bに特異的な結合ドメインが、Fab、scFv、Fv、dsFvおよびdsscFvから独立して選択される、請求項10または11に記載の抗体分子。
- 前記1または複数の結合ドメインがヒト化されている、請求項1から12のいずれか一項に記載の抗体分子。
- すべての結合ドメインがヒト化されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 1または複数のCDR中の1または複数のアミノ酸が、システイン以外の別のアミノ酸で置換されている、請求項1から14のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 1または複数のシステイン残基が別のアミノ酸で置換されている、請求項15に記載の抗体分子。
- 血清アルブミンに特異的な結合ドメインをさらに含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 血清アルブミンがヒト血清アルブミンである、請求項17記載の抗体分子。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の1または複数の抗体分子を含む組成物。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の抗体分子をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項20に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- B細胞の活性化による疾患の治療に使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の抗体分子または請求項19に記載の組成物。
- 状態または障害の治療に使用する医薬品の製造のための、請求項1から18のいずれか一項に記載の抗体分子または請求項19に記載の組成物の使用。
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