JP2018522595A5

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Publication number: JP2018522595A5
Application number: JP2018526302A
Authority: JP
Filing date: 2016-08-01
Publication date: 2019-09-12

Claims

発現の際に、
i) チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ；ＥＣ１．１４．１６．２）ポリペプチド又はその生物活性断片若しくは変異体、及び
ii) ＧＴＰ−シクロヒドロラーゼ１（ＧＣＨ１；ＥＣ３．５．４．１６）ポリペプチド又はその生物活性断片若しくは変異体、及び
iii) ６−ピルボイルテトラヒドロプテリンシンターゼ（ＰＴＰＳ，ＥＣ４．２．３．１２）ポリペプチド又はその生物活性断片若しくは変異体
をコードする、
トリシストロン性発現系を含む、発現系であって、ベクター、場合によりウイルスベクター又はプラスミドである、発現系。
i)及びii)をコードするポリヌクレオチド配列間のリンカー、並びに、ii)及びiii)をコードするポリヌクレオチド配列間のリンカーをさらに含み、場合により、前記リンカーが内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）である、
請求項１に記載の発現系。
i) 発現の際に、ＧＴＰ−シクロヒドロラーゼ１（ＧＣＨ１；ＥＣ３．５．４．１６）ポリペプチド又はその生物活性断片若しくは変異体をコードし、プロモーターに動作可能に結合された、ポリヌクレオチド、及び
ii) 発現の際に、６−ピルボイルテトラヒドロプテリンシンターゼ（ＰＴＰＳ，ＥＣ４．２．３．１２）ポリペプチド又はその生物活性断片若しくは変異体をコードし、プロモーターに動作可能に結合された、ポリヌクレオチド、及び
iii) 発現の際に、チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ；ＥＣ１．１４．１６．２）ポリペプチド又はその生物活性断片若しくは変異体をコードし、プロモーターに動作可能に結合された、ポリヌクレオチド、
並びに、
少なくとも１つの内部リボソーム進入部位を含む、
請求項１または２に記載の発現系。
ポリヌクレオチドi)、ii)及びiii)が同一のプロモーターに動作可能に結合している、請求項３に記載の発現系。
発現の際に、ＧＴＰ−シクロヒドロラーゼ１（ＧＣＨ１；ＥＣ３．５．４．１６）ポリペプチド又はその生物活性断片若しくは変異体をコードする、第一のポリヌクレオチドであって、前記ポリヌクレオチドは、第一のプロモーターに動作可能に結合され、前記生物活性がＧＣＨ１の酵素活性である、第一のポリヌクレオチド、及び
発現の際に、チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ；ＥＣ１．１４．１６．２）ポリペプチド又はその生物活性断片若しくは変異体をコードする、第二のポリヌクレオチドであって、前記ポリヌクレオチドは、第二のプロモーターに動作可能に結合され、前記生物活性がＴＨの酵素活性である、第二のポリヌクレオチド、及び
発現の際に、６−ピルボイルテトラヒドロプテリンシンターゼ（ＰＴＰＳ，ＥＣ４．２．３．１２）ポリペプチド又はその生物活性断片若しくは変異体をコードする、第三のポリヌクレオチドであって、前記ポリヌクレオチドは、第三のプロモーターに動作可能に結合され、前記生物活性がＰＴＰＳの酵素活性である、第三のポリヌクレオチド、
を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の発現系。
前記ＧＴＰ−シクロヒドロラーゼ１（ＧＣＨ１）ポリペプチドが、配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５及び配列番号：６からなる群から選択されるポリペプチドと少なくとも７０％同一であり、より好ましくは配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５及び配列番号：６からなる群から選択されるポリペプチドと少なくとも７５％同一であり、より好ましくは配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５及び配列番号：６からなる群から選択されるポリペプチドと少なくとも８０％同一であり、より好ましくは配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５及び配列番号：６からなる群から選択されるポリペプチドと少なくとも８５％同一であり、より好ましくは配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５及び配列番号：６からなる群から選択されるポリペプチドと少なくとも９０％同一であり、より好ましくは配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５及び配列番号：６からなる群から選択されるポリペプチドと少なくとも９５％同一であり、より好ましくは配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５及び配列番号：６からなる群から選択されるポリペプチドと少なくとも９６％同一であり、より好ましくは配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５及び配列番号：６からなる群から選択されるポリペプチドと少なくとも９７％同一であり、より好ましくは配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５及び配列番号：６からなる群から選択されるポリペプチドと少なくとも９８％同一であり、より好ましくは配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５及び配列番号：６からなる群から選択されるポリペプチドと少なくとも９９％同一であり、より好ましくは配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５及び配列番号：６からなる群から選択されるポリペプチドと１００％同一である、及び/又は
前記チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）ポリペプチドが、配列番号：４０、配列番号：７、配列番号：８、配列番号：９、配列番号：１０、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番号：１３及び配列番号：１４からなる群から選択されるポリペプチドと少なくとも７０％同一であり、より好ましくは配列番号：４０、配列番号：７、配列番号：８、配列番号：９、配列番号：１０、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番号：１３、配列番号：１４、配列番号：１５、配列番号：１６及び配列番号：１７からなる群から選択されるポリペプチドと少なくとも７５％同一であり、より好ましくは配列番号：４０、配列番号：７、配列番号：８、配列番号：９、配列番号：１０、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番号：１３、配列番号：１４、配列番号：１５、配列番号：１６及び配列番号：１７からなる群から選択されるポリペプチドと少なくとも８０％同一であり、より好ましくは配列番号：４０、配列番号：７、配列番号：８、配列番号：９、配列番号：１０、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番号：１３、配列番号：１４、配列番号：１５、配列番号：１６及び配列番号：１７からなる群から選択されるポリペプチドと少なくとも８５％同一であり、より好ましくは配列番号：４０、配列番号：７、配列番号：８、配列番号：９、配列番号：１０、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番号：１３、配列番号：１４、配列番号：１５、配列番号：１６及び配列番号：１７からなる群から選択されるポリペプチドと少なくとも９０％同一であり、より好ましくは配列番号：４０、配列番号：７、配列番号：８、配列番号：９、配列番号：１０、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番号：１３、配列番号：１４、配列番号：１５、配列番号：１６及び配列番号：１７からなる群から選択されるポリペプチドと少なくとも９５％同一であり、より好ましくは配列番号：４０、配列番号：７、配列番号：８、配列番号：９、配列番号：１０、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番号：１３、配列番号：１４、配列番号：１５、配列番号：１６及び配列番号：１７からなる群から選択されるポリペプチドと少なくとも９６％同一であり、より好ましくは配列番号：４０、配列番号：７、配列番号：８、配列番号：９、配列番号：１０、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番号：１３、配列番号：１４、配列番号：１５、配列番号：１６及び配列番号：１７からなる群から選択されるポリペプチドと少なくとも９７％同一であり、より好ましくは配列番号：４０、配列番号：７、配列番号：８、配列番号：９、配列番号：１０、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番号：１３、配列番号：１４、配列番号：１５、配列番号：１６及び配列番号：１７からなる群から選択されるポリペプチドと少なくとも９８％同一であり、より好ましくは配列番号：４０、配列番号：７、配列番号：８、配列番号：９、配列番号：１０、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番号：１３、配列番号：１４、配列番号：１５、配列番号：１６及び配列番号：１７からなる群から選択されるポリペプチドと少なくとも９９％同一であり、より好ましくは配列番号：４０、配列番号：７、配列番号：８、配列番号：９、配列番号：１０、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番号：１３、配列番号：１４、配列番号：１５、配列番号：１６及び配列番号：１７からなる群から選択されるポリペプチドと１００％同一である、及び/又は
前記６−ピルボイルテトラヒドロプテリンシンターゼ（ＰＴＰＳ）が、配列番号：４１と少なくとも７０％同一であり、より好ましくは配列番号：４１と少なくとも７５％同一であり、より好ましくは配列番号：４１と少なくとも８０％同一であり、より好ましくは配列番号：４１と少なくとも８５％同一であり、より好ましくは配列番号：４１と少なくとも９０％同一であり、より好ましくは配列番号：４１と少なくとも９５％同一であり、より好ましくは配列番号：４１と少なくとも９６％同一であり、より好ましくは配列番号：４１と少なくとも９７％同一であり、より好ましくは配列番号：４１と少なくとも９８％同一であり、より好ましくは配列番号：４１と少なくとも９９％同一であり、より好ましくは配列番号：４１と１００％同一である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の発現系。
前記生物活性断片が、チロシンヒドロキシラーゼの触媒ドメイン（配列番号：１２）及び／又は（配列番号：４０）である、及び/又は
前記生物活性変異体が、突然変異したチロシンヒドロキシラーゼポリペプチドであり、配列番号：７の残基Ｓ１９、Ｓ３１、Ｓ４０又はＳ４０４のうちの１つ又は複数が、別のアミノ酸残基に改変されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の発現系。
ＧＴＰ−シクロヒドロラーゼ１（ＧＣＨ１）ポリペプチド、又はそれらの生物活性断片若しくは変異体をコードする前記第一のヌクレオチド配列が、配列番号：２０の配列を含み、あるいは、チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）ポリペプチド、又はそれらの生物活性断片若しくは変異体をコードする前記第二のヌクレオチド配列が、配列番号：２３、２４、２５、２６及び２７からなる群から選択される配列を含み、及び/あるいは、前記ポリヌクレオチドが第一、第二及び第三のプロモーターに動作可能に結合する際、発現系が、異なる又は同一のプロモーター配列である第一、第二及び第三のプロモーターを含み、及び/あるいは、場合により、前記発現系が、Ｔｅｔ−Ｏｎ、Ｔｅｔ−Ｏｆｆ、Ｍｏ−ＭＬＶ−ＬＴＲ、Ｍｘ１、プロゲステロン、ＲＵ４８６及び／又はラパマイシン誘導性プロモーターからなる群から選択される誘導性プロモーターを含み、場合により、前記プロモーターの発現パターンが全身投与可能な薬剤によって調節される、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の発現系。
前記発現系が、裸のプラスミドＤＮＡであるか、アデノ随伴ベクター（ＡＡＶ）、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター及びレトロウイルスベクターからなる群から選択されるウイルスベクターであって、場合により前記ＡＡＶベクターが自己相補性ＡＡＶ（ｓｃＡＡＶ）ベクターであり、場合により前記チロシンヒドロキシラーゼをコードするヌクレオチド配列が自己相補性配列である、請求項１から８のいずれか一項に記載の発現系。
一つ若しくは複数のポリアデニル化配列又はＳＶ４０ポリアデニル化配列をさらに含む、並びに/あるいは、転写後調節エレメントをさらに含み、場合により、前記転写後調節エレメントが、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント（ＷＰＲＥ）であり、並びに/あるいは、前記ＴＨ及び／又はＧＣＨ−１及び/又はＰＴＰＳ転写産物の５’末端に動作可能に結合されたイントロンをさらに含み、発現の際に、第四のポリヌクレオチドが小胞モノアミントランスポーター（ＶＭＡＴ）などの輸送タンパク質をコードする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の発現系。
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の発現系により形質導入又はトランスフェクトされる単離された宿主細胞であって、場合により幹細胞である、宿主細胞。
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の発現系又は請求項１１に記載の宿主細胞及び場合により薬学的に許容可能な塩、担体又はアジュバントを含む医薬組成物。
医療使用のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の発現系、宿主細胞、又は医薬組成物。
パーキンソン病（ＰＤ）、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）を含むジスキネジア、ＤＯＰＡ反応性ジストニア、ＡＤＨＤ、統合失調症、うつ病、血管性パーキンソン症候群、本態性振戦、慢性ストレス、遺伝子性ドパミン受容体異常、慢性オピオイド、コカイン、アルコール又はマリファナ使用、副腎不全、高血圧、低血圧、ノルアドレナリン欠乏、心的外傷後ストレス障害、病的ギャンブル障害、認知症、レビー小体型認知症及び遺伝性チロシンヒドロキシラーゼ欠乏、例えば多系統萎縮症などの状態を含む異型性パーキンソン病、進行性核上性麻痺、血管性若しくは動脈硬化性パーキンソン病、薬物誘導性パーキンソン症候群及びＧＴＰシクロヒドロラーゼ１欠乏並びに／又はドパミン欠乏による任意のジストニア性疾病からなる群から選択される疾患の処置方法における使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の発現系、宿主細胞、又は医薬組成物。
パーキンソン病（ＰＤ）又はｌ−ドーパ処置に応答性である関連症状の処置において使用するための、である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の発現系、宿主細胞、又は医薬組成物。