JP2018520116A - 複素環式エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
別途指定のない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上明らかに矛盾しない限り複数形を含むことが留意されなければならない。別途指示がない限り、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術及び薬理学の従来の方法が用いられる。本明細書において、別途指定のない限り、「又は(or)」又は「及び(and)」の使用は、「及び/又は(and/or)」を意味する。さらに、用語「含む(including)」及びその他の形態、例えば「含む(include)」、「含む(includes)」及び「含まれる(included)」の使用は、限定的ではない。本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のみのものであって、記載される内容を制限するものとして解釈されない。
など。単環式ヘテロアリールには、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びフラザニルが含まれる。いくつかの実施態様では、ヘテロアリールは環内に0〜3個のN原子を含む。いくつかの実施態様では、ヘテロアリールは環内に1〜3個のN原子を含む。いくつかの実施態様では、ヘテロアリールは環内に、0〜3個のN原子、0〜1個のO原子、及び0〜1個のS原子を含む。いくつかの実施態様では、ヘテロアリールは単環式又は二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、ヘテロアリールはC1−C9ヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、単環式ヘテロアリールはC1−C5ヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、単環式ヘテロアリールは5員又は6員のヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、二環式ヘテロアリールはC6−C9ヘテロアリールである。構造に応じて、ヘテロアリール基はモノラジカル又はジラジカル(即ち、ヘテロアリーレン基)とすることができる。
エストロゲン受容体アルファ(ER−α; NR3A1)及びエストロゲン受容体ベータ(ER−b; NR3A2)は、ステロイド性ホルモン受容体であり、それらは大きな核内受容体スーパーファミリーのメンバーである。核内受容体は共通のモジュレーター構造を共有しており、これは、DNA結合ドメイン(DBD)及びリガンド結合ドメイン(LBD)を最小限に含んでいる。ステロイド性ホルモン受容体は、リガンド制御された転写因子として作用する、可溶型の細胞内タンパク質である。脊椎動物は、五つの密接に関連するステロイド性ホルモン受容体(エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、鉱質コルチコイド受容体)を含み、これらは、広範囲の生殖活性、代謝活性及び発育活性を制御する。ERの活性は、17b−エストラジオール及びエストロンを含む内因性のエストロゲンの結合によって制御される。
一態様において、本明細書に記載されるものは式(I):
式(I);
[上式中:
Yは、−O−、−S−、又は−NR13−(R13はH、−C(=O)R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、又は置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルである)であり;
Xは、−O−、−S−、−CH2−、−NH−又は−N(C1−C6アルキル)−であり;
環Aは、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであり;
環Bは、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり;
環Tは、縮合フェニル、縮合単環式ヘテロアリール、又は縮合二環式ヘテロアリールであり;
ここで、環A、環B又は環Tのうちの少なくとも一つはヘテロアリールであり;
R1は、H、F、C1−C4アルキル、又はC1−C4フルオロアルキルであり;
R2は、H及びR10から選択され;
R3は、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NHR10、−S(=O)2R10、及びR10から選択される;
或いは
R2及びR3は、それらが結合するN原子と一緒に、置換若しくは未置換の単環式ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換の二環式ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換の単環式ヘテロアリール、又は置換若しくは未置換の二環式ヘテロアリールを形成し;
各R4は独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、−NHS(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択され;
各R5は独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、−NHS(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択され;
各R6は独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、−NHS(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択され;
R7は、H、ハロゲン、CN、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、又は置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキルであり;
各R9は独立して、H、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NHR10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル、置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換のアリール、置換若しくは未置換のヘテロアリール、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のアリール)、及び−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のヘテロアリール)から選択される;又は
各R10は独立して、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル、置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換のアリール、置換若しくは未置換のヘテロアリール、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のアリール)、及び−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のヘテロアリール)から選択され;
R12は、H、又はC1−C4アルキルであり;
mは、0、1、2、3、4又は5であり;
nは、0、1、2、3又は4であり;且つ
pは、0、1、2、3又は4である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝産物若しくはプロドラッグである。
式(II)
[上式中:
環Aは、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであり;
環Bは、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり;
ここで、環A又は環Bのうちの少なくとも一つがヘテロアリールである]
の構造を有する場合を含む。
式(III)
[上式中:
環Aは、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであり;
環Bは、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり;
ここで、環A又は環Bのうちの少なくとも一つがヘテロアリールであり;且つ
nは、0、1、2、又は3である]
の構造を有する場合を含む。
式(IV);
[上式中:
環Aは、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであり;且つ
環Bは、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり;
ここで、環A又は環Bのうちの少なくとも一つがヘテロアリールであり;且つ
nは、0、1、2、3又は4である]
の構造を有する場合を含む。
式(V);
[上式中:
A1、A2、A3、A4の各々は独立して、CH、CR5又はNであり;
各R5は独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、−NHS(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択される;又は
隣接する炭素原子上の二つのR5は、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換又は未置換の5又は6員のヘテロアリールを形成し;
環Aは、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであり;且つ
環Bは、フェニル又は単環式ヘテロアリールである]
の構造を有する場合を含む。
A2がNであり;A1、A3、A4の各々がCH又はCR5であるか;
A3がNであり;A1、A2、A4の各々がCH又はCR5であるか;
A4がNであり;A1、A2、A3の各々がCH又はCR5であるか;
A1及びA4がNであり;A2及びA3の各々がCH又はCR5であるか;或いは
A1、A2、A3、A4の各々がCH又はCR5である
場合を含む。
式(VIa);
[上式中:
A1及びA4の各々は独立して、CH、CR5又はNであり;且つ
環Cは、縮合した置換又は未置換の5又は6員のヘテロアリールである];
式(VIb);
[上式中:
A1及びA2の各々は独立して、CH、CR5又はNであり;且つ
環Cは、縮合した置換又は未置換の5又は6員のヘテロアリールである];又は
式(VIc);
[上式中:
A3及びA4の各々は独立して、CH、CR5又はNであり;且つ
環Cは、縮合した置換又は未置換の5又は6員のヘテロアリールであるか、又は環Cは、縮合ピロリル、縮合イミダゾリル、縮合ピラゾリル、又は縮合トリアゾリルである;
或いはA1、A2、A3、A4の各々はCH又はCR5である]
の構造を有する場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
場合を含む。
場合を含む。
R1が、H又はC1−C4アルキルであり;
R2及びR3が、それらが結合するN原子と一緒に、置換若しくは未置換の単環式ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換の二環式ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換の単環式ヘテロアリール、又は置換若しくは未置換の二環式ヘテロアリールを形成し;
各R4が独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6ヘテロアルキルから選択され;
各R5が独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6ヘテロアルキルから選択され;
各R6が独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6フルオロアルコキシ、及びC1−C6アルコキシから選択され;
R7が、H、−CH3又は−CF3であり;
R12がHであり;且つ
Yが、−O−、−S−、又はN−R13である
場合を含む。
R1が、H又はC1−C4アルキルであり;
R7が、H、−CH3又は−CF3であり;
R12がHであり;
Yが、−O−、又は−S−であり;且つ
Xが、−O−、−S−、又は−CH2−である
場合を含む。
R2及びR3が、それらが結合するN原子と一緒に、置換若しくは未置換の単環式C2−C6ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換の二環式C5−C10ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換の単環式C1−C5ヘテロアリール、又は置換若しくは未置換の二環式C5−C10ヘテロアリールを形成する;或いは
R2及びR3が、それらが結合するN原子と一緒に、置換若しくは未置換の単環式ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換の二環式ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは未置換の単環式ヘテロアリールを形成する
場合を含む。
R2及びR3が、それらが結合するN原子と一緒に、置換若しくは未置換の単環式ヘテロシクロアルキルを形成する;又は
R2及びR3が、それらが結合するN原子と一緒に、置換若しくは未置換のアゼチジニル、置換若しくは未置換のピロリジニル、置換若しくは未置換のピペリジニル、置換若しくは未置換のアゼパニル、置換若しくは未置換のモルホリニル、置換若しくは未置換のピペラジニル、置換若しくは未置換の3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、置換若しくは未置換の3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル、置換若しくは未置換のオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、置換若しくは未置換のオクタヒドロ−1H−イソインドリル、置換若しくは未置換のイソインドリニル、置換若しくは未置換のピラゾリル、置換若しくは未置換のトリアゾリル、置換若しくは未置換のピロリル、置換若しくは未置換のイミダゾリル、又は置換若しくは未置換のイソインドリルを形成する
場合を含む。
式Iの化合物の例示的実施態様は:
R2及びR3が、それらが結合するN原子と一緒に、置換若しくは未置換のアゼチジニル、置換若しくは未置換のピロリジニル、置換若しくは未置換のピペリジニル、又は置換若しくは未置換のアゼパニルを形成する場合を含む。
R1が、H又は−CH3であり;
R2及びR3が、それらが結合するN原子と一緒に、置換若しくは未置換のアゼチジニル又は置換若しくは未置換のピロリジニルを形成し;
R7が−CH3であり;且つ
R12がHである
場合を含む。
R1が、H又は−CH3であり;
R2及びR3が、それらが結合するN原子と一緒に、
を形成し;
R7が、−CH3又は−CF3であり;且つ
R12がHである
場合を含む。
Yが、−O−又は−S−であり;且つ
Xが、−O−、−S−、又は−CH2−である
場合を含む。
Yが−O−である場合を含む。
Xが−O−である場合を含む。
Yが−O−であり;且つ
Xが−O−である
場合を含む。
式(VII);
[上式中:
は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり;
各R8は独立して、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択される;
或いは、R8は、R1と共に、R8をR1に接合する介在原子と一緒になって、5、6、又は7員の環を形成し;且つ
sは、0、1、2、3又は4である]
を有する場合を含む。
式(VIII)
の構造を有する場合を含む。
R1が、H又はC1−C4アルキルであり;
環Aが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、フェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、又はベンゾオキサゾリルであり;
各R4が独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4アルコキシ、及びC1−C4ヘテロアルキルから選択され;
各R5が独立して、H、ハロゲン、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4アルコキシ、及びC1−C4ヘテロアルキルから選択され;
各R6が独立して、H、ハロゲン、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、及びC1−C4アルコキシから選択され;
R7が、C1−C4アルキル又はC1−C4フルオロアルキルであり;
Xが、−O−、−S−、又は−CH2−であり;且つ
pが、0、1、又は2である
場合を含む。
が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロ−1H−イソインドリル、イソインドリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、又はイソインドリルであり;且つ
各R8が独立して、F、Cl、−OH、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4アルコキシ、及びC1−C4ヘテロアルキルから選択される
場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
R1が、H又は−CH3であり;
R7が、−CH3又は−CF3であり;
R12がHであり;
Xが、−O−、−S−、又は−CH2−であり;且つ
pが、0、1、又は2である
場合を含む。
式(IX);
[上式中:
Xは、−O−、−S−、−CH2−、−NH−又は−N(C1−C6アルキル)−であり;
Aは、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC2−C6アルケニル、又は置換若しくは未置換のC2−C6アルキニルであり;
環Bは、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり;
環Tは、縮合フェニル、縮合単環式ヘテロアリール、又は縮合二環式ヘテロアリールであり;
はヘテロシクロアルキル環であり;
各R8は独立して、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択されるか;
或いは、R8は、R1と共に、R8をR1に接合する介在原子と一緒になって、5、6、又は7員の環を形成し;
sは、0、1、2、3又は4であり;
R1は、H、F、C1−C4アルキル、又はC1−C4フルオロアルキルであり;
各R5は独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、−NHS(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択され;
各R6は独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、−NHS(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択され;
R7は、H、ハロゲン、CN、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、又は置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキルであり;
各R9は独立して、H、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NHR10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル、置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換のアリール、置換若しくは未置換のヘテロアリール、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のアリール)、及び−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のヘテロアリール)から選択される;又は
各R10は独立して、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル、置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換のアリール、置換若しくは未置換のヘテロアリール、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のアリール)、及び−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のヘテロアリール)から選択され;
R12は、H又はC1−C4アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;且つ
pは、0、1、2、3又は4である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
である場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
式(X);
[上式中:
Xは、−O−、−S−、−CH2−、−NH−又は−N(C1−C6アルキル)−であり;
環Aは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり;
環Bは、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり;
環Tは、縮合フェニル、縮合単環式ヘテロアリール、又は縮合二環式ヘテロアリールであり;
はヘテロシクロアルキル環であり;
各R8は独立して、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択されるか;
或いは、R8は、R1と共に、R8をR1に接合する介在原子と一緒になって、5、6、又は7員の環を形成し;
sは、0、1、2、3又は4であり;
R1は、H、F、C1−C4アルキル、又はC1−C4フルオロアルキルであり;
各R4は独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、−NHS(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択され;
各R5は独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、−NHS(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択され;
各R6は独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、−NHS(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択され;
R7は、H、ハロゲン、CN、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、又は置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキルであり;
各R9は独立して、H、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NHR10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル、置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換のアリール、置換若しくは未置換のヘテロアリール、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のアリール)、及び−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のヘテロアリール)から選択される;又は
各R10は独立して、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル、置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換のアリール、置換若しくは未置換のヘテロアリール、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のアリール)、及び−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のヘテロアリール)から選択され;
R12は、H、又はC1−C4アルキルであり;
mは、0、1、2、3、又は4であり;
nは、0、1、2、3又は4であり;且つ
pは、0、1、2、3又は4である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
である場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
式(Xa)
の構造を有する場合を含む。
式(Xb);
[上式中、nは0、1、2、又は3である]
の構造を有する場合を含む。
式(Xc);
[上式中、nは0、1、2、又は3である]
の構造を有する場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
である場合を含む。
各R8が独立して、H、F、Cl、−OH、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CH2F、−CH2CHF2、−CH2CF3、−OCF3、−OCH2CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、及び−CH2OHから選択される場合を含む。
である場合を含む。
R1が、H又はC1−C4アルキルであり;
各R4が独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6ヘテロアルキルから選択され;
各R5が独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6ヘテロアルキルから選択され;
各R6が独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6フルオロアルコキシ、及びC1−C6アルコキシから選択され;
R7が、H、−CH3又は−CF3であり;且つ
R12がHである
場合を含む。
R1が、H又は−CH3であり;
R7が、H又は−CH3であり;
R12がHであり;且つ
Xが、−O−、−S−、又は−CH2−である
場合を含む。
本明細書に記載される式(I)〜(X)の化合物は、標準的な合成技術を使用して又は本明細書に記載される方法と組み合わせて当技術分野で公知の方法を使用して合成される。加えて、本明細書で提示される溶媒、温度及びその他反応条件は様々である。
適切な投与経路は、口腔内、静脈内、直腸内、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、経腟、耳内、鼻腔及び局所投与を含むがこれらに限定されない。加えて、非経口送達は筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射並びに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ管内及び鼻腔内注射を例として含む。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物は薬学的組成物に製剤化される。薬学的組成物は、薬学的に使用可能な調製物への活性化合物の処理を容易にする、一又は複数の薬学的に許容される不活性な成分を使用する従来の方法で製剤化される。適当な製剤は、選択される投与経路によって決定する。本明細書に記載される薬学的組成物の要約は、例えばRemington:The Science and Practice of Pharmacy、Nineteenth Ed(Easton、Pa.:Mack Publishing Company、1995);Hoover、John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania 1975;Liberman、H.A. and Lachman、L.、Eds.、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.、1980;及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)において見られ、そのような開示は参照により本明細書に援用される。
一実施態様において、式(I)〜(X)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、エストロゲン受容体活性の低減の恩恵を受ける哺乳動物における疾患又は状態の治療のための医薬の調製に使用される。本明細書に記載される疾患又は状態の治療を必要とする哺乳動物におけるそのような疾患又は状態のいずれかを治療するための方法は、前記哺乳動物への治療的有効量での少なくとも一つの式(I)〜(X)の化合物又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される塩、活性代謝産物、プロドラッグ、又はその薬学的に許容される溶媒和物を含む薬学的組成物の投与を含む。
場合によっては、少なくとも一つの式(I)〜(X)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、一又は複数の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。
いくつかの実施態様では、がんを含む増殖性疾患などのエストロゲン受容体依存性若しくはエストロゲン受容体媒介性の状態又は疾患の治療のための方法は、少なくとも一つの追加の治療剤と組み合わせた、式(I)〜(X)の化合物又はその薬学的に許容される塩の哺乳動物への投与を含む。
本明細書に記載される治療的用途における使用に関して、キット及び製品も本明細書に記載される。そのようなキットは、担体、包装、又はバイアル、管などの一又は複数の容器を受けるように区分された容器を含み、容器のそれぞれは、本明細書に記載される方法において使用される別個の要素の一つを含む。適切な容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ及び試験管を含む。容器は例えばガラス又はプラスチックを含む任意の許容される物質で形成される。
1−(2−ヒドロキシ−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)エタノン
塩化チオニル(1L、13.7mol)を、氷浴中30分にわたり、2−(3−メトキシフェニル)酢酸(530g、3.19mol)及び乾燥ジクロロメタン(3L)の懸濁液に添加した。N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)を10分にわたり滴下し、内部温度を20℃未満に保った。氷浴を取り除き、ガス放散が止まるまで反応混合物を撹拌した。混合物を3時間加熱還流し(〜50℃)、室温で一晩撹拌し、次いで濃縮して黄色の油を得、これを次の工程でそのまま使用した。
1,4−ジメトキシベンゼン(400g、3.19mol)を、氷/ドライアイス浴中でAlCl3(400g、3.5mol)及び乾燥ジクロロメタン(10L)の懸濁液に添加した。ジクロロメタン(1L)中、2−(3−メトキシフェニル)塩化アセチル(606g、3.19mol)の溶液を3時間にわたり滴下し、内部温度を0℃未満に保った。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、30分にわたり氷水(5L)に撹拌しながら注ぎ(発熱)、次いでジクロロメタン(5L×2)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、1Nの水性HCl(2L)、飽和水性NaHCO3(2L)、次いでブライン(2L)で洗浄した。その結果得られた溶液を、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し[石油エーテル(bp:60−90℃)/酢酸エチル−5:1]、標題化合物(500g、55%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.25(m,2H),7.01(dd,J=9.0,3.2Hz,1H),6.92(d,J=9.0Hz,1H),6.83(m,3H),4.30(s,2H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.79(s,3H).
三臭化ホウ素(332mL、3.5mol)を、−78℃の乾燥ジクロロメタン(1L)中、1−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)エタノン(264g、0.92mol)の溶液に滴下した(内部温度<−60℃)。混合物を−78℃で30分間撹拌し、30分かけて0℃に温め、次いで0℃でさらに1時間撹拌した。メタノール(100mL)、次いで水(100mL)を、内部温度を20℃未満に保ちながら滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。その結果得られた沈殿物を、濾過により収集し、水(500mL)で洗浄し、乾燥させて標題化合物(125g、57%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.24(s,1H),9.34(s,1H),9.20(s,1H),7.26(d,J=3.0Hz,1H),7.10(t,J=7.8Hz,1H),6.98(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),6.83(d,J=8.9Hz,1H),6.70(m,3H),4.24(s,2H).
p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(53.6g、0.2mol)を、1時間にわたり1−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)エタノン(280g、1.06mol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(628g、7.48mol)及びジクロロメタン(2.5L)の溶液に5−8℃で添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル(bp:60−90℃)/EtOAc−10:1]により精製し、標題化合物(305g、70%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.88(s,1H),7.60(m,1H),7.30(m,2H),7.00(m,2H),6.92(m,2H),5.42(m,1H),5.28(m,1H),4.25(s,2H),3.92(m,2H),3.62(m,2H),1.55−2.07(m,12H).
2−(3,4−ジフルオロ−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)エタノン
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(345mg、0.38mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(560mg、0.90mmol)とナトリウムtert−ブトキシド(3.25g、33.8mmol)の混合物を、真空/窒素サイクル(3x)により脱気した。テトラヒドロフラン(70mL)、5−ブロモ−1,2−ジフルオロ−3−メトキシベンゼン(5.50g、24.7mmol)、及び1−(2,5−ジメトキシフェニル)エタノン(5.40g、30.0mmol)を、反応混合物に加えた。反応混合物を、70℃で一晩加熱し、室温に冷まし、H2Oで希釈し、次いでエーテル(2x)で抽出した。有機相を、洗浄し(ブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムで精製し、白色の固体として標題化合物(2.69g、34%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.16−7.10(m,3H),6.91−6.87(m,1H),6.86−6.80(m,1H),4.26(s,2H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),3.73(s,3H).
標題化合物を、中間体1(工程3−4)の合成において記載されるようにして、出発物質として2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシフェニル)−1−(2,5−ジメトキシフェニル)エタノンを用いて合成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.20(d,J=1.4Hz,1H),7.54(d,J=3.0Hz,1H),7.25(dd,J=8.9、3.0Hz,1H),7.06−7.01(m,1H),7.00−6.94(m,1H),6.92(d,J=8.9Hz,1H),5.53−5.49(m,1H),5.43−5.39(m,1H),4.46−4.37(m,2H),3.82−3.72(m,2H),3.60〜3.49(m,2H),1.93−1.69(m,6H),1.66−1.45(m,6H).
1−(2−ヒドロキシ−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)エタノン
標題化合物を、中間体2の合成において記載されるようにして、出発物質として1−(2,5−ジメトキシフェニル)エタノン及び1−ブロモ−4−メトキシ−ベンゼンを用いて合成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.39(s,1H),7.58(d,J=3.2Hz,1H),7.24(dd,J=8.8、2.8Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),6.96(d,J=8.4Hz,2H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),5.42(t,J=3.2Hz,1H),5.39(t,J=3.2Hz,1H),4.33(m,2H),3.85−3.70(m,2H),3.60〜3.50(m,2H),1.95−1.75(m,6H),1.70〜1.45(m,6H).
2−(3−フルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)エタノン
1,4−ジメトキシベンゼン(13.5g、97.7mmol)及び2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸(10.0g、54.3mmol)を、75℃でポリリン酸(55mL)に加えた。反応物を、均一になるまでスパチュラで完全に混合し、75℃で5時間加熱し、50℃に冷却し、次いでスパチュラで撹拌しながら少しずつ水(55mL)を加えることによりクエンチした。混合物を、0℃に冷却し、水(55mL)で希釈し、次いでエーテル(3x)で抽出した。合成された有機抽出物を、洗浄し(ブライン)、乾燥させ(Mg2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0〜30%の酢酸エチル)により精製して、オフホワイトの固体として標題化合物(9.28g、56%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.13−7.11(m,2H),7.10−7.02(m,3H),6.97−6.92(m,1H),4.20(s,2H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.72(s,3H).
標題化合物を、中間体1(工程3〜4)の合成において記載されるようにして、出発物質として1−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エタノンを用いて合成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.30(s,1H),7.56(d,J=3.0Hz,1H),7.25(dd,J=9.0、3.0Hz,1H),7.20(t,J=8.6Hz,1H),7.15(dd,J=12.5,2.1Hz,1H),7.01−6.97(m,1H),6.91(d,J=9.0Hz,1H),5.50−5.45(m,1H),5.42−5.30(m,1H),4.43−4.32(m,2H),3.82−3.74(m,2H),3.58−3.50(m,2H),1.94−1.67(m,6H),1.66−1.44(m,6H).
2−(2−フルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)エタノン
標題化合物を、中間体4の合成において記載されるようにして、出発物質として2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸及び1,4−ジメトキシベンゼンを用いて合成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.16(s,1H),7.56(d,J=3.0Hz,1H),7.25(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),7.21(t,J=8.6Hz,1H),6.93(d,J=8.9Hz,1H),6.87(dd,J=11.9,2.9Hz,1H),6.83(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),5.51−5.48(m,1H),5.42−5.39(m,1H),4.46−4.34(m,2H),3.83−3.70(m,2H),3.60〜3.51(m,2H),1.95−1.68(m,6H),1.66−1.50(m,6H).
(S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール
DCM(600mL)中、(R)−2−メチルブタン−1,4−ジオール(30g、0.29mol)の溶液に対し、トリエチルアミン(100mL、0.72mol)を加えた。この溶液を−20℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(49mL、0.63mol)を30分かけて激しく撹拌しながら滴下した。温度を−20から−15℃の間に維持しながら、得られた混合物をさらに1時間撹拌した。混合物を0℃に温め、次いで冷たい1NのHCl溶液(100mL)に注いだ。有機層を分離し、水性相をDCM(100mL)で抽出した。混合有機抽出物を、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた生成物(75.9g、等量)を次の工程に直接使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.32−4.22(m,2H),4.13−4.03(m,2H),3.18(s,3H),3.18(s,3H),2.02−1.92(m,1H),1.87−1.77(m,1H),1.61−1.50(m,1H),1.07(d,J=6.8Hz,3H).
(R)−2−メチルブタン−1,4−ジイル ジメタンスルホナート(37.5g、0.144mol)を、ニートの(S)−2−アミノプロパン−1−オール(54.8g、0.730mol)に加えた。混合物を室温の浴槽で撹拌し、発熱を最小限に抑えた。24時間後、反応物を、DCM(150mL)、飽和炭酸カリウム溶液(150mL)、及び必要十分な水(60mL)で希釈し、結果として生じた沈殿物を溶解した。有機層を分離し、水層をDCM(150mL)で抽出した。有機層を、合成し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(10:7;酢酸エチル:ヘキサン→10:7:2:1;酢酸エチル:ヘキサン:メタノール:トリエチルアミン)により精製して、淡黄色のオイルとして標題化合物(17.9g、87%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.33(t,J=5.4Hz,1H),3.48(m,1H),3.18(m,1H),2.79(dd,J=8.6、7.6Hz,1H),2.58(m,1H),2.48(m,1H),2.26(m,1H),2.08(m,1H),2.01(dd,J=8.6、6.8Hz,1H),1.88(m,1H),1.20(m,1H),0.98(d,J=6.4Hz,3H),0.96(d,J=6.5Hz,3H);13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 64.5,60.1,58.8,50.4,32.0,20.3,12.2;LCMS:144.3[M+H]+.
6−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ニコチンアルデヒド
0℃のDMF(10mL)中、2−(ピロリジン−1−イル)エタノール(750mg、6.51mmol)の溶液に対し、カリウム tert−ブトキシド(803mg、7.15mmol)を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、DMF(2mL)中、6−クロロニコチンアルデヒド(1.03g、7.28mmol)を加えた。1時間室温で撹拌した後、反応物を、飽和塩化アンモニウム(1mL)を用いて0℃でクエンチした。反応物を、酢酸エチル(75mL)で希釈し、洗浄し(2x50mLのH2O、50mLのブライン)、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムで精製し、所望の化合物(306mg、21%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.97(s,1H),8.86(s,1H),8.07(d,J=8.2Hz,1H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),4.56(t,J=5.6Hz,2H),2.94(t,J=5.6Hz,2H),2.66(br s,4H),1.84(br s,4H).
6−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)ニコチンアルデヒド
標題化合物を、中間体7の合成において記載されるようにして、出発物質として6−クロロニコチンアルデヒド及び中間体6を用いて合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.96(s,1H),8.75(d,J=2.4Hz,1H),8.12(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),4.45(m,1H),4.26(m,1H),2.60−2.95(m,4H),2.12(m,2H),1.93(m,1H),1.25(m,1H),1.11(d,J=6.4Hz,3H),0.96(d,J=6.4Hz,3H).
5−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピラジン−2−カルバルデヒド
トルエン(27mL)中、5−ブロモピラジン−2−カルボニトリル(1.0g、5.4mmol)、中間体6(1.55g、10.8mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.18g、0.27mmol),[1,1’−ビナフタレン]−2−イルジ−tert−ブチルホスフィン(0.64g、1.62mmol)、及び炭酸セシウム(3.5g、10.8mmol)の混合物を、三回の真空/窒素サイクルにより脱気した。得られた混合物を、110℃で一晩加熱し、室温に冷まし、次いでブライン(50mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。混合有機物を、水(25mL)で洗浄し、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜20%のメタノール)で精製し、淡黄色のゴムとして標題化合物(0.55g、41%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=1.4Hz,1H),8.33(d,J=1.4Hz,1H),4.51(dd,J=11.1,4.6Hz,1H),4.36(dd,J=11.1,5.5Hz,1H),3.03(t,J=8.0Hz,1H),2.94−2.55(m,3H),2.34−1.99(m,3H),1.49−1.30(m,1H),1.25(d,J=6.6Hz,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H).
−78℃のTHF(10mL)中、5−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピラジン−2−カルボニトリル(0.5g、2mmol)の溶液に対し、DIBAL−H(4mL、トルエン中1M、4mmol)を加えた。得られた溶液を、−78℃で2時間撹拌し、次いで塩酸(2mL、2M Et2O)でクエンチした。混合物を20分間−78℃で撹拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。得られた混合物を、室温に温め、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。混合有機抽出物を、水(25mL)で洗浄し、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して残留物を得た。この残留物を、シリカゲルのパッド(ジクロロメタン中10%のメタノール)に通し、淡黄色のゴムとして標題化合物(0.41g、82%)を得た。LCMS:250.5[M+H]+.
5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ピラジン−2−カルバルデヒド
標題化合物を、中間体9の合成において記載されるようにして、出発物質として5−ブロモピラジン−2−カルボニトリル及び2−(ピロリジン−1−イル)エタノールを用いて合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.97(s,1H),8.77(d,J=1.3Hz,1H),8.50(d,J=1.3Hz,1H),4.53−4.37(m,2H),2.86−2.78(m,2H),2.52−2.49(m,4H),1.69−1.65(m,4H).
5−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピコリンアルデヒド
m−キシレン(5mL)中、5−ヨードピコリンアルデヒド(1.1g、4.7mmol)、中間体6(880mg、6.1mmol)、炭酸セシウム(3.1g、9.4mmol)、及びCuI(90mg、0.47mmol)の懸濁液を、真空/窒素サイクル(3x)により脱気した。混合物を、130℃で2日間加熱し、室温に冷まし、次いで酢酸エチルで希釈した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、セライトを追加の酢酸エチルで洗浄した。濾液を、洗浄し(H2O、次いでブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムで生成し、褐色のオイルとして標題化合物(218mg、19%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.88(s,1H),8.50(d,J=2.7Hz,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.60(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),4.23(dd,J=9.9,4.8Hz,1H),4.02(dd,J=9.9,5.9Hz,1H),2.89−2.79(m,1H),2.79−2.63(m,2H),2.62−2.54(m,1H),2.18−2.05(m,2H),1.96−1.83(m,1H),1.32−1.18(m,1H),1.13(d,J=6.6Hz,3H),0.97(d,J=6.4Hz,3H).
6−(2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2H−クロメン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール
磁気撹拌棒、ゴム隔膜、及び窒素入口を備えた250−mLの丸底フラスコに、6−ブロモ−1H−インダゾール(10g、50.7mmol)及び無水ジクロロメタン(102mL).を充填した。この溶液に対し、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(23mL、253.8mmol)を室温で一度に加えた後、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(1.28g、5mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で48時間撹拌した。TLC(又はLCMS)による完了時、反応混合物を、水でクエンチし、ジクロロメタン(3x100mL)で抽出した。混合有機抽出物を、水(100mL)で洗浄し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10%の酢酸エチル)により精製し、淡黄色のオイルとして標題化合物(12.7g、89%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.14(s,1H),8.04(br,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.32(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),5.88(dd,J=9.8,2.6Hz,1H),3.89−3.72(m,2H),2.44−2.31(m,1H),2.06−1.91(m,2H),1.80〜1.68(m,1H),1.60〜1.47(m,2H).
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(135mg、0.147mmol)、バイナップ(201mg、0.323mmol)、及びナトリウムtert−ブトキシド(1.11g、11.6mmol)の混合物を、真空/窒素サイクル(3x)により脱気した。テトラヒドロフラン(30mL)、6−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(2.51g、8.93mmol、20mLのTHFに溶解)、及び1−(2,5−ジメトキシフェニル)エタノン(1.7mL、10.7mmol)を、反応混合物に加えた。反応混合物を、70℃で2時間加熱し、室温に冷まし、酢酸エチル(150mL)で希釈した。次いで混合物を、洗浄し(2x50mLの飽和NaHCO3、50mLのブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムで精製し、標題化合物(2.49g、72%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.99(d,J=0.8Hz,1H),7.66(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.26(s,1H),7.08−7.02(m,2H),6.93(d,J=9.1Hz,1H),5.71(dd,J=9.5,2.8Hz,1H),4.54−4.41(m,2H),4.08−4.00(m,1H),3.92(s,3H),3.79(s,3H),3.77−3.67(m,1H),2.67−2.50(m,1H),2.25−2.01(m,2H),1.85−1.63(m,3H);LCMS:297.1[(M−THP)+H]+.
メタノール(40mL)中、1−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)エタノン(2.16g、5.68mmol)及びHCl(4.0mL、2Nのジエチルエーテル、8.0mmol)の溶液を、70℃で1.5時間加熱し、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。粗油状物を、酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を洗浄し(100mLの飽和NaHCO3、50mLのブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製して標題化合物(1.55g、92%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12.95(s,1H),8.00(s,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.15−7.10(m,2H),7.16−7.07(m,1H),6.95(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),4.39(s,2H)、3.87(s,3H),3.72(s,3H);LCMS:297.1[M+H]+.
−78℃のDCM(110mL)中、1−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−(1H−インダゾール−5−イル)エタノン(1.55g、5.24mmol)の溶液に対し、三臭化ホウ素(4.0mL、42mmol)を滴下した。反応混合物を、室温に温め、一晩撹拌し、−78℃に再度冷却し、次いでメタノール(10mL)でクエンチした。反応混合物を、室温に温め、飽和NaHCO3(150mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。混合有機抽出物を、洗浄し(100mLの飽和NaHCO3、100mLのブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して標題化合物(1.39g、100%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 13.00(br,1H),11.21(s,1H),9.22(br,1H),8.25(s,1H),7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.33(d,J=2.9Hz,1H),7.04−6.96(m,2H),6.82(d,J=8.8Hz,1H),4.50(s,2H);LCMS:269.1[M+H]+.
s−ブタノール(8mL)中、1−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−2−(1H−インダゾール−5−イル)エタノン(1.01g、3.77mmol)、4−ヨードベンズアルデヒド(922mg、3.97mmol)、ピペリジン(125uL、1.26mmol)、及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(185uL、1.26mmol)の溶液を、還流で加熱した。Dean−Starkトラップを使用して、溶媒の半量(4mL)を45分にわたり収集し、さらなる濃縮をせずに反応物をさらに4.5時間還流で保持した。反応混合物を90℃に冷却し、i−プロパノール(8mL)を添加し、反応物を室温に冷まし、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムで精製し、シス/トランス異性体の1:2.5の混合物として標題化合物(1.61g、88%)を得た。LCMS:483.0[M+H]+.
ピリジニウムp−トルエン スルホネート(160mg、0.64mmol)及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(2.3mL、24.8mmol)を、6−ヒドロキシ−3−(1H−インダゾール−6−イル)−2−(4−ヨードフェニル)クロマン−4−オン(1.51g、3.12mmol)及びジクロロメタン(100mL)の混合物に加えた。一晩の撹拌後、反応物を、洗浄し(2x50mLの飽和NaHCO3、50mLのブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムで精製し、シス/トランスクロマノン及びN1/N2−THP−インダゾール位置異性体の混合物として標題化合物(1.55g、77%)を得た。LCMS:651.0[M+H]+.
氷浴で冷却したTHF(20mL)中、2−(4−ヨードフェニル)−3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)クロマン−4−オン(1.55g、2.38mmol)の溶液に対し、CH3MgCl(THF中3.0M、2.4mL、7.2mmol)の溶液を滴下した。混合物を、0℃で10分間、次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物を、0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を、室温に温め、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。混合有機抽出物を、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、80%の酢酸/H2O(10mL)に溶解した。混合物を、90℃で2日間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル(100mL)中で溶解し、洗浄し(2x50mLの飽和NaHCO3、50mLのブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムで精製して所望の化合物(550mg、48%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 13.05(s,1H),9.02(s,1H),8.04(t,J=1.2Hz,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.61(d,J=8.3Hz,2H),7.36−7.34(m,1H),7.12(d,J=8.3Hz,2H),7.05(dd,J=8.3、1.2Hz,1H),6.79−6.77(m,1H),6.57−6.50(m,2H),6.04(s,1H),2.05(s,3H);LCMS:481.0[M+H]+.
DCM(30mL)中、3−(1H−インダゾール−6−イル)−2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール(550mg、1.15mmol)及びピリジニウムp−トルエンスルホネート(60mg、0.24mmol)の溶液に対し、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(0.53mL、5.71mmol)を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いでDCM(100mL)で希釈した。溶液を、洗浄し(50mLの飽和NaHCO3、50mLのブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの泡として標題化合物(700mg、94%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.08(s,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.72−7.67(m,1H),7.62(dd,J=8.6,1.5Hz,2H),7.17−7.07(m,3H),7.05−7.01(m,1H),6.86−6.81(m,1H),6.38(dd,J=8.6,1.0Hz,1H),6.17(s,1H),5.88−5.79(m,1H),5.40−5.34(m,1H),3.94−3.66(m,3H),3.63−3.48(m,1H),2.09 & 2.07(2s,3H),1.98−1.37(m,12H);LCMS:565.0[(M−THP)+H]+.
5−(2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2H−クロメン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール
標題化合物を中間体12の合成において記載されるようにして、出発物質として5−ブロモ−1H−インダゾールを用いて合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.09(s,1H),7.74(m,2H),7.60(d,J=8.3Hz,2H),7.39−7.34(m,1H),7.12−7.08(m,2H),7.01(dd,J=2.7,1.5Hz,1H),6.81(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),6.66(dd,J=8.7,1.0Hz,1H),6.14(s,1H),5.86−5.79(m,1H),5.39−5.35(m,1H),3.92−3.66(m,3H),3.63−3.40(m,1H),2.06(s,3H),1.98−1.66(m,6H),1.66−1.46(m,6H);LCMS:565.0[(M−THP)+H]+.
4−(2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2H−クロメン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール
標題化合物を中間体12の合成において記載されるようにして、出発物質として4−ブロモ−1H−インダゾールを用いて合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.03(d,J=2.8Hz,1H),7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.57(d,J=8.6Hz,2H),7.40(dd,J=8.4、7.2Hz,1H),7.18−7.12(m,2H),7.12−7.07(m,1H),7.07−7.03(m,1H),6.87−6.82(m,1H),6.67(dd,J=8.6,0.8Hz,1H),6.13(s,1H),5.89−5.80(m,1H),5.42−5.34(m,1H),3.92−3.66(m,3H),3.64−3.49(m,1H),1.94(s,3H),1.89−1.40(m,12H);LCMS:565.0[(M−THP)+H]+.
7−(4−ヨードフェニル)−9−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−3,7−ジヒドロピラノ[3,2−e]インダゾール
N−ブロモスクシンアミド(12.0g.67.2mmol)を、0℃の乾燥THF(200mL)中、1H−インダゾール−5−オール(10.0g、74.6mmol)の懸濁液にゆっくりと加えた。反応混合物を、この温度で2.5時間撹拌し、NaHSO3(6.0g)を含む氷水(300ml)に注いだ。層を分離し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、赤褐色の固体として標題化合物(14.1g、89%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.13(s,1H),9.77(s,1H),7.83(s,1H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),7.08(d,J=8.8Hz,1H).
ピリジニウムp−トルエン スルホネート及び3,4−ジヒドロ−2H−ピランを、DCM(200mL)中4−ブロモ−1H−インダゾール−5−オール(14.1g、66.2mmol)の懸濁液に加えた。反応物を、室温で一晩撹拌し、次いで飽和NaHCO3(0.5L)を加えた。層を分離した。有機相を、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1)により精製し、黄色の固体として標題化合物(21.4g、85%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(s,1H),7.48(dd,J=8.8,0.8Hz,1H),7.31(d,J=9.2Hz,1H),5.69−5.65(m,1H),5.44−5.43(m,1H),4.01−3.97(m,2H),3.76−3.69(m,1H),3.62−3.59(m,1H),2.57−2.48(m,1H),2.17−2.00(m,4H),1.95−1.87(m,1H),1.76−1.63(m,6H).
THF(200mL)中、4−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−1H−インダゾール(14.2g、37mmol)の冷却溶液(−78℃)に対し、n−BuLi(2.5M、34.0ml)及びTMEDA(10.3ml)を加えた。混合物を1時間撹拌し、THF中の2−(3−メトキシフェニル)アセトアルデヒド(10.0g、66.7mmol)を加えた。結果として得られた混合物を、−78℃で1時間撹拌し、室温に温め、次いで飽和NH4Clでクエンチした。反応混合物を、酢酸エチル(3x300mL)で抽出し、混合有機相を乾燥させて(Na2SO4)真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=6:1)により精製し、黄色のオイルとして標題化合物(5.9g、39%)を得た。
Dess−Martinペルヨージナン(8.0g、19.0mmol)を、DCM(100mL)中2−(3−メトキシフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−1H−インダゾール−4−イル)エタノール(5.7g、12.6mmol)の溶液に加えた。反応物を、室温で4時間撹拌し、飽和Na2SO3でクエンチし、次いでEt2O(3x100mL)で抽出した。有機抽出物を、洗浄し(10%NaOH),乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=12:1)により精製し、黄色のオイルとして標題化合物(3g、53%)を得た。
MeOH:HCl(10:1、66mL)中、2−(3−メトキシフェニル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−1H−インダゾール−4−イル)エタノール(3g、6.67mmol)の溶液を、5時間室温で撹拌した。反応物を、飽和炭酸カリウムでクエンチし、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。混合有機抽出物を、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=4:1)により精製し、黄色の固体として標題化合物(1.3g、70%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):OH共鳴は観察されなかった;δ 13.44(s,1H),8.22(s,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.30(t,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.8Hz,1H),6.90−6.82(m,3H),4.49(s,2H),3.81(s,3H).
DCM(40mL)中、1−(5−ヒドロキシ−1H−インダゾール−4−イル)−2−(3−メトキシフェニル)エタノン(1.3g、4.6mmol)の溶液に対し、ゆっくりと三臭化ホウ素(18.4mL、191mmol)を加えた。反応物を、室温で2時間撹拌し、NaHCO3でクエンチし、次いで酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。混合有機相を、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗物質を次の工程に直接用いた。1H NMR(400MHz,CD3OD):OH及びNH共鳴は観察されなかった;δ 8.18(s,1H),7.67(d,J=1.2Hz,1H),7.06−6.98(m,2H),6.68−6.54(m,3H),4.38(s,2H).
メタノール(80mL)中、1−(5−ヒドロキシ−1H−インダゾール−4−イル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)エタノン(1.32g、5.0mmol)、4−ヨードベンズアルデヒド(1.25g、5.5mol)、及びピペリジン(386mg、5.5mmol)の混合物を、75℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、得られた沈殿物を濾過ににより収集して黄色の固体として標題化合物(1.3g、54%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.40(s,1H),9.25(s,1H),8.42(s,1H),7.88(d,J=8.8Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,2H),7.25(d,J=8.0Hz,2H),7.16−7.11(m,1H),7.04−6.96(m,1H),6.62−6.54(m,3H),5.98−5.90(d,J=12.4Hz,1H),4.62−4.56(d,J=12.4Hz,1H).
氷浴で冷却した乾燥THF(10mL)中、8−(3−ヒドロキシフェニル)−7−(4−ヨードフェニル)−7,8−ジヒドロピラノ[3,2−e]インダゾール−9(3H)−オン(830mg、1.73mmol)の溶液に対し、1時間かけてCH3MgBr(THF中2.5M、12mL、34.4mmol)の溶液を滴下した。混合物を0℃で30分間、次いで室温で16時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、飽和NH4Cl水溶液(100mL)を30分かけて加えた。反応混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、混合有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮し、黄色の固体として標題化合物(830mg、99%)を得た。
8−(3−ヒドロキシフェニル)−7−(4−ヨードフェニル)−9−メチル−3,7,8,9−テトラヒドロピラノ[3,2−e]インダゾール−9−オール(850mg、1.7mmol)及び80%酢酸/H2O(25mL)の混合物を、90℃で16時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。混合有機層を、洗浄し(100mLの飽和NaHCO3、100mLのブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、分取TLC(DCM:酢酸エチル=3:1)により精製し、黄色の固体として標題化合物(700mg、85%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.12(s,1H),9.63(s,1H),8.21(s,1H),7.58(d,J=7.2Hz,2H),7.34−7.10(m,4H),6.90−6.70(m,4H),6.04(s,1H),2.38(s,3H).
DCE(5mL)中、3−(7−(4−ヨードフェニル)−9−メチル−3,7−ジヒドロピラノ[3,2−e]インダゾール−8−イル)フェノール(150mg、0.33mmol)の溶液に対し、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(138mg、1.65mmol)を加え、続いてピリジニウムp−トルエンスルホネート(27mg、0.1mmol)をゆっくりと加えた。混合物を、75℃で16時間加熱し、0℃に冷却し、次いで飽和NaHCO3でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3x20mL)で抽出し、混合有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)真空中で濃縮して、褐色のオイルとして標題化合物(180mg、90%)を得た。LCMS:649.1[M+H]+.
2−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2,7−ジヒドロピラノ[2,3−e]インダゾール
標題化合物を、中間体15(工程2−10)の合成において記載されるようにして、出発物質として5−ブロモ−4−メトキシ−1H−インダゾールを用いて合成した。LCMS:649.0[M+H]+.
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(6−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−2H−クロメン−6−オール
s−ブタノール(6mL)中、中間体1(520mg、1.26mmol)、中間体7(300mg、1.36mmol)、ピペリジン(36mg、0.42mmol)、及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(65mg、0.43mmol)を、還流で加熱した。Dean−Starkトラップを用いて、溶媒の半分(3mL)を1時間かけて収集し、さらなる濃縮をせずに反応物をさらに4時間還流で保持した。溶液を90℃に冷却し、i−プロパノール(6mL)を添加し、反応物を室温に冷まし、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解した。溶液を、洗浄し(2x50mLのH2O、50mLのブライン)、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムで精製し、黄色の泡として標題化合物(535mg、69%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.05(m,1H),7.84(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.20−7.50(m,2H),7.08(m,2H),6.73(m,4H),5.89(m,1H),5.48(m,1H),5.34(m,1H),4.68(m,1H),4.27(m,2H),3.40〜3.80(m,4H),2.71(t,J=5.7Hz,2H),2.47(m,4H),1.40〜1.90(m,16H);LCMS:615.7[M+H]+.
0℃のTHF(3mL)中、2−(6−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)クロマン−4−オン(375mg、0.61mmol)の溶液に対し、塩化メチルマグネシウム(THF中3M、0.6mL、1.8mmol)を加えた。(注#1)溶液を0℃で1時間撹拌し、室温に温めた。室温で一晩撹拌した後、反応物を、0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム(1.0mL)でクエンチし、次いで室温に温めた。反応物を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、洗浄し(2x25mLの飽和NaHCO3、25mLのブライン)、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を80%の酢酸/H2O(10mL)中において90℃で一晩加熱した。溶液を、減圧下で濃縮し、逆相HPLC(アセトニトリル、H2O、TFA)により精製し、TFA塩として所望の化合物を得た。化合物を、重炭酸ナトリウムで遊離塩基とし、酢酸エチルで抽出し、標題化合物(120mg、44%)を得た。(注#2)1H NMR(300MHz,DMSO−d6,HCl塩)δ 9.96(br s,1H),9.51(br s,1H),9.04(br s,1H),8.08(d,J=1.9Hz,1H),7.66(dd,J=8.7、1.9Hz,1H),7.16(t,J=7.6Hz,1H),6.80(m,4H),6.67(s,1H),6.52(s,2H),5.99(s,1H),4.48(t,J=4.7Hz,2H),3.52(m,4H),3.05(m,2H),2.05(s,3H),1.99(m,2H),1.84(m,2H);LCMS:445.7[M+H]+.
注2:化合物は、一般的方法に従って塩酸塩に変換することができる:化合物をジエチルエーテルに懸濁し、溶液が透明になるまでメタノールを加えた。ジエチルエーテル(2N)中の塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(6−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−2H−クロメン−6−オール
標題化合物を、実施例1の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体1及び中間体8を用いて合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,TFA塩)δ 9.68(br s,1H),9.51(br s,1H),9.04(br s,1H),8.08(s,1H),7.66(dd,J=8.6、2.2Hz,1H),7.16(t,J=7.6Hz,1H),6.75(m,4H),6.67(s,1H),6.52(m,2H),5.99(s,1H),4.38(m,2H),3.72(m,1H),3.55(m,1H),3.45(m,1H),3.31(m,1H),3.01(m,1H),2.75(m,1H),2.27(m,1H),2.05(s,3H),1.54(m,1H),1.31(2d,J=6.5,6.5Hz,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H);LCMS:473.7[M+H]+.
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(5−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピラジン−2−イル)−2H−クロメン−6−オール
標題化合物を、実施例1の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体1及び中間体9を用いて合成した。1H NMR(300MHz,CD3OD、TFA塩):OH共鳴は観察されなかった;δ 8.23(d,J=1.2Hz,1H),8.14(d,J=1.2Hz,1H),7.19−7.15(m,1H),6.85−6.68(m,4H),6.55(s,2H),5.99(s,1H),4.65−4.60(m,1H),4.49−4.43(m,1H)、3.71−3.55(m,3H),3.12−3.10(m,1H),2.80(t,J=11.0Hz,1H),2.55−2.19(m,3H),2.10(s,3H),1.47(2d,J=6.8,6.8Hz,3H),1.16(d,J=6.7Hz,3H);LCMS:474.7[M+H]+.
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ピラジン−2−イル)−2H−クロメン−6−オール
標題化合物を、実施例1の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体1及び中間体10を用いて調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD):OH共鳴は観察されなかった;δ 8.22(d,J=1.2Hz,1H),8.14(d,J=1.2Hz,1H),7.28−7.13(m,1H),6.96−6.64(m,4H),6.59−6.54(m,2H),5.99(s,1H),4.64−4.61(m,2H),3.70〜3.55(m,4H),3.18(m,2H),2.10(s,3H),2.17−1.95(m,4H).LCMS:446.7[M+H]+.
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(5−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−2−イル)−2H−クロメン−6−オール
標題化合物を、実施例1の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体1及び中間体11を用いて合成した。1H NMR(300MHz,CD3OD、TFA塩):OH共鳴は観察されなかった;δ 8.27(s,1H),7.58−7.40(m,2H),7.14(t,J=7.8Hz,2H),6.83−6.54(m,5H),5.94(s,1H),4.40−4.37(m,1H),4.23−4.18(m,1H),3.74−3.58(m,3H),3.16−3.09(m,1H),2.86−2.79(m,1H),2.56−2.27(m,3H),2.11(s,3H),1.50(2d,J=6.7、6.7Hz,3H),1.15(d,J=6.7Hz,3H);LCMS:473.7[M+H]+.
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ピリジン−2−イル)−2H−クロメン−6−オール
s−ブタノール(6mL)中、中間体1(500mg、1.2mmol)、5−ブロモピコリンアルデヒド(250mg、1.1mmol)、ピペリジン(34mg、0.39mmol)、及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(60mg、0.39mmol)を、還流で加熱した。Dean−Starkトラップを用いて、溶媒の半分(3mL)を1時間かけて収集し、さらなる濃縮をせずに反応物をさらに3時間還流で保持した。溶液を90℃に冷却し、i−プロパノール(6mL)を添加し、反応物を室温に冷まし、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(300mL)に溶解した。溶液を、洗浄し(水及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムで精製し、オフホワイトの泡として標題化合物(560mg、80%)を得た。LCMS:580[M+H]+
CH3MgClの溶液(THF中3M、0.81mL、2.58mmol)を、0℃の乾燥THF(5.2mL)中、2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)クロマン−4−オン(500mg、0.85mmol)の溶液に滴下した。混合物を、室温に温めて30分間撹拌した。反応混合物を、0℃に再び冷却し、ブラインでクエンチし、次いで酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。混合有機層を、洗浄し(水、次いでブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮し、クルードな2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)クロマン−4−オールを得た。この化合物(510mg、0.85mmol)を、水(17mL)中の80%の酢酸に懸濁し、90℃で一晩加熱した。TLCによる完了時、反応混合物を、室温に冷まし、真空中で濃縮して残留物を得た。この残留物を、酢酸エチルに溶解し、洗浄し(飽和NaHCO3、水、次いでブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オールを得た。ピリジニウムp−トルエン スルホネート(25mg、0.1mmol)を、DCM(4.9mL)中、2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール(200mg、0.49mmol)及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(200mg、2.43mmol)の溶液に加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、飽和NaHCO3でクエンチし、次いで酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。混合有機抽出物を、洗浄し(水、ブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物(150mg、54%)を得た。LCMS:578.4[M+H]+.
トルエン(0.8mL)中、5−ブロモ−2−(4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−2H−クロメン−2−イル)ピリジン(45mg、0.078mmol)、2−(ピロリジン−1−イル)エタノール(45mg、0.38mmol)、Pd(OAc)2(5.2mg、0.0078mmol),[1,1’−ビナフタレン]−2−イルジ−tert−ブチルホスフィン(19mg、0.047mmol)、及び炭酸セシウム(0.12g、0.38mmol)の混合物を、3サイクルの窒素/真空で脱気した。混合物を110℃で一晩加熱し、室温に冷まし、ブラインでクエンチし、次いで酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。混合有機抽出物を、洗浄し(水、次いでブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、水(1.5mL)中80%の酢酸に懸濁し、90℃で2時間加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、次いで逆相HPLC(アセトニトリル、H2O、TFA)により精製し、TFA塩として標題化合物(2mg、5%)を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD、TFA塩):OH共鳴は観察されなかった;δ 8.26(s,1H),7.54−7.41(m,2H),7.14(t,J=7.6Hz,2H),6.83−6.54(m,5H),5.94(s,1H),4.37(t,J=4.7Hz,2H),3.65(t,J=4.7Hz,2H),3.25−3.15(m,4H),2.10(s,3H),2.18−2.03(m,4H);LCMS:445.6[M+H]+.
3−(3,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(5−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−2−イル)−2H−クロメン−6−オール
標題化合物を、実施例1の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体2及び中間体11を用いて合成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,HCl塩)δ 10.86(br,1H),10.54(br,1H),9.12(br,1H),8.26(d,J=2.7Hz,1H),7.39−7.30(m,2H),6.84−6.76(m,1H),6.76−6.74(m,1H),6.68(d,J=7.4Hz,1H),6.55−6.49(m,2H),5.91(s,1H),4.28(t,J=5.1Hz,2H),3.75−3.63(m,1H),3.61−3.35(m,2H),3.35−3.07(m,1H),3.06−2.65(m,1H),2.45−2.34(m,1H),2.15−2.02(m,1H),2.00(s,3H),1.61−1.41(m,1H),1.36(m,3H),1.02(m,3H);LCMS:509.1[M+H]+.
3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(5−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−2−イル)−2H−クロメン−6−オール
標題化合物を、実施例1の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体3及び中間体11を用いて合成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,HCl塩):OH共鳴は観察されなかった;δ 10.67(br,1H),8.25(d,J=2.9Hz,1H),7.35−7.32(m,1H),7.29(t,J=8.6Hz,1H),7.09(d J=8.6Hz,2H),6.74−6.72(m,1H),6.71(d,J=8.6Hz,2H),6.50−6.45(m,2H),5.94(s,1H),4.31−4.22(m,2H),3.74−3.63(m,1H),3.56−3.33(m,2H),3.33−3.15(m,1H),3.04−2.65(m,1H),2.44−2.21(m,1H),2.17−2.02(m,1H),2.00(s,3H),1.58−1.40(m,1H),1.34(m,3H),1.02(m,3H);LCMS:473.2[M+H]+.
3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(5−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−2−イル)−2H−クロメン−6−オール
標題化合物を、実施例1の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体4及び中間体11を用いて合成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6、HCl塩)δ 10.68(br,1H),10.01(br,1H),8.96(br,1H),8.26(d,J=2.7Hz,1H),7.36−7.28(m,2H),7.13−7.08(m,1H),6.95−6.88(m,2H),6.75−6.72(m,1H),6.53−6.47(m,2H),5.96(s,1H),4.31−4.21(m,2H),3.74−3.63(m,1H),3.55−3.35(m,2H),3.32−3.07(m,1H),3.06−2.65(m,1H),2.43−2.20(m,1H),2.14−2.04(m,1H),2.01(s,3H),1.66−1.41(m,1H),1.34(m,3H),1.02(m,3H);LCMS:491.1[M+H]+.
3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(5−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−2−イル)−2H−クロメン−6−オール
標題化合物を、実施例1の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体5及び中間体11を用いて合成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6、HCl塩)δ 10.83(br,1H),10.06(br,1H),9.14(br,1H),8.24(d,J=2.9Hz,1H),7.37(dd,J=8.7、2.9Hz,1H),7.29(d,J=8.7Hz,1H),7.13−7.04(m,1H),6.75−6.74(m,1H),6.60−6.53(m,2H),6.52−6.50(m,2H),5.87(s,1H),4.34−4.20(m,2H),3.76−3.62(m,1H),3.57−3.34(m,2H),3.34−3.08(m,1H),3.04−2.64(m,1H),2.44−2.20(m,1H),2.14−1.96(m,1H),1.91(s,3H),1.69−1.40(m,1H),1.34(m,3H),1.02(m,3H);LCMS:491.1[M+H]+.
3−(1H−インダゾール−6−イル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クロメン−6−オール
ブチロニトリル(0.6mL)中、中間体12(200mg、0.31mmol)、中間体6(95mg、0.66mmol)、CuI(7mg、0.03mmol)、及び炭酸カリウム(87mg、0.63mmol)の混合物を、窒素を15分間バブリングすることにより脱気した。反応混合物を、125℃で3日間加熱し、室温に冷まし、次いで酢酸エチル(50mL)で希釈した。混合物を、洗浄し(25mLの飽和NaHCO3、25mLのブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムで精製し、白色の泡として6−(4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2H−クロメン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(140mg)を得た。この白色の泡を、メタノール(3mL)及びHCl(エーテル中2N、0.3mL)に溶解し、溶液を室温で2日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相HPLC(アセトニトリル、H2O、TFA)により精製し、TFA塩として標題化合物(70mg、46%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,TFA塩)δ 12.93(br,1H),9.89(br,1H),9.03(br,1H),8.04(d,J=0.9Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.29(d,J=8.6Hz,2H),7.05(dd,J=8.4、1.2Hz,1H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),6.80−6.77(m,1H),6.55−6.47(m,2H),6.03(s,1H),4.22−4.02(m,2H),3.76−3.60(m,1H),3.60〜3.34(m,2H),3.38−2.91(m,2H),2.82−2.62(m,1H),2.80−2.65(m,1H),2.07(s,3H),1.60〜1.40(m,1H),1.32(2d,J=6.7,6.7Hz,3H),1.02(2d,J=6.7,6.7Hz,3H);LCMS:496.1[M+H]+.
3−(1H−インダゾール−5−イル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クロメン−6−オール
標題化合物を、実施例11の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体13及び中間体6を用いて合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,HCl塩)δ 13.10(br,1H),10.71(br,1H),8.04(d,J=0.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.31−7.23(m,3H),6.86(d,J=8.6Hz,2H),6.78−6.76(m,1H),6.54−6.46(m,2H),6.02(s,1H),5.00(br,1H),4.20−4.10(m,2H),3.71−3.54(m,1H),3.52−3.19(m,2H),3.17−2.90(m,1H),2.77−2.61(m,1H),2.43−2.15(m,1H),2.16−1.92(m,1H),2.06(s,3H),1.61−1.39(m,1H),1.33(2d,J=6.8,6.8Hz,3H),1.03(2d,J=6.9,6.9Hz,3H);LCMS:496.1[M+H]+.
3−(1H−インダゾール−4−イル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クロメン−6−オール
標題化合物を、実施例11の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体14及び中間体6を用いて合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 13.08(s,1H),8.95(s,1H),7.91(s,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.27(dd,J=8.4、7.2Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),6.96(d,J=7.1Hz,1H),6.78−6.74(m,1H),6.70(d,J=8.4Hz,2H),6.52−6.49(m,2H),5.97(s,1H),3.93−3.81(m,1H),3.71−3.57(m,1H),2.80−2.71(m,1H),2.63−2.50(m,2H),2.13−1.98(m,2H),1.89(s,3H),1.87−1.74(m,2H),1.23−1.07(m,1H),0.99(d,J=6.4Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H);LCMS:496.2[M+H]+.
3−(9−メチル−7−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−3,7−ジヒドロピラノ[3,2−e]インダゾール−8−イル)フェノール
標題化合物を、実施例11の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体15及び中間体6を用いて合成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,HCl塩)δ 13.10(br,1H),10.52(br,1H),9.52(br,1H),8.23(s,1H),7.34−7.26(m,3H),7.18(t,J=7.8Hz,1H),6.87−6.82(m,3H),6.81(d,J=8.7Hz,1H),6.79−6.76(m,1H),6.70(dd,J=8.1、2.4Hz,1H),6.02(s,1H),4.18−4.07(m,2H),3.70〜3.58(m,1H),3.53−3.32(m,2H),3.32−3.22(m,1H),3.17−2.91(m,1H),2.74−2.54(m,1H),2.39(s,3H),2.36−1.99(m,1H),1.58−1.34(m,1H),1.31(2d,J=6.8,6.8Hz,3H),1.00(2d,J=6.8,6.8Hz,3H);LCMS:496.0[M+H]+.
3−(4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2,7−ジヒドロピラノ[2,3−e]インダゾール−3−イル)フェノール
標題化合物を、実施例11の合成において記載されるようにして、出発物質として中間体16及び中間体6を用いて合成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.02(s,1H),9.44(s,1H),7.91(s,1H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),7.30(d,J=8.7Hz,2H),7.17−7.12(m,1H),7.06(d,J=8.6Hz,1H),6.79(d,J=8.7Hz,2H),6.74(d,J=7.7Hz,1H),6.68−6.64(m,2H),6.11(s,1H),3.96−3.89(m,1H),3.75−3.63(m,1H),2.87−2.73(m,1H),2.69−2.55(m,2H),2.15(s,3H),2.11−2.00(m,2H),1.92−1.79(m,1H),1.33−1.12(m,2H),1.02(d,J=6.4Hz,3H),0.92(d,J=6.4Hz,3H);LCMS:496.1[M+H]+.
2−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−4−メチル−3−(2−メチルプロプ−1−エニル)−2H−クロメン−6−オール
DMF(500mL)中、6−メトキシ−4−メチル−クロメン−2−オン(100g、0.53mol)及びNH4OAc(8.1g、0.11mol)の混合物に対し、氷浴においてNBS(140g、0.79mol)を加えた。反応混合物を、15℃で2時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、DCM(400mLx2)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗残留物をクロロホルム(50mL)に溶解し、メチルt−ブチルエーテル(500mL)を加えた。混合物を濾過し、ケーキを乾燥させて、黄色の固体として標題化合物(105g、74%)を得た。
− DCM(1000mL)中、3−ブロモ−6−メトキシ−4−メチル−クロメン−2−オン(105g、0.39mmol)の溶液に対し、−78℃のBBr3(78mL、0.78mmol)を滴下により加えた。次いで反応混合物を、室温に温め、20℃で2時間撹拌した。反応物を、MeOH(300mL)でクエンチし、真空中で濃縮した。得られた残留物を、DCMに溶解し、水で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、明黄色の固体として標題化合物(80g、80%)を得て、それ以上精製することなく次の工程に使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.88(s,1H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),7.12−7.07(m,2H),2.55(s,3H).
THF(40mL)中、3−ブロモ−6−ヒドロキシ−4−メチル−クロメン−2−オン(40g、156.8mmol)、ピリジニウム4−トルエンスルホネート(19.7g、78.4mmol)及びジヒドロピラン(72mL、784.0mmol)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、水(400mL)で希釈し、EtOAc(400mLx2)で抽出した。混合有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%のEtOAc)により精製し、黄色の固体として標題化合物(21g、40%)を得た。
トルエン(200mL)中、クルードな3−ブロモ−4−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2H−クロメン−2−オン(13g、38.33mmol)の溶液に対し、DIBAL−H(46mL、46mmol)を−78℃で滴下した。反応混合物を、−78℃で2時間撹拌した。反応物を1NのNaOH(10mL)でクエンチした。混合物を、セライト(登録商標)の短パッドで濾過し、MeOH(50mLx2)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%のEtOAc)により精製して、白色の固体として標題化合物(9.5g、73%)を得た。
THF(200mL)中、1−[2−(4−ブロモフェノキシ)エチル]−3−(フルオロメチル)アゼチジン(21g、73.04mmol)の溶液に対し、−78℃のn−BuLi(ヘキサン中2.5M、33mL、83.47mmol)を加えた。反応混合物を、−78℃で30分間撹拌した後、THF(20mL)中3−ブロモ−4−メチル−6−テトラヒドロピラン−2−イルoxy−2H−クロメン−2−オール(8.9g、26.08mmol)を加えた。反応混合物を、さらに2時間撹拌した後、水(200mL)でクエンチした。粗混合物をEtOAc(200mL×2)で抽出した。混合有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色のオイルとして標題化合物(26g)を得て、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
トルエン(500mL)中、2−(3−ブロモ−4−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシブタ−2−エン−2−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェノール(26g、23.62mmol)の溶液に対し、0℃の濃縮HCl(26mL、7.6mmol)を加え、30分間撹拌した。有機層を分離した。水層に対し、NaOH(1N)水溶液をpH=14になるまで加えた。混合物をDCM(100mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中5%のMeOH)により精製し、青色の固体として標題化合物(7.7g、二工程で66%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.23(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.8Hz,2H),6.74(d,J=2.8Hz,1H),6.55−6.47(m,2H),5.72(s,1H),4.53−4.40(m,2H),3.96(t,J=5.2Hz,2H),3.51(t,J=8.0Hz,2H),3.20(t,J=7.6Hz,2H),2.88−2.81(m,3H),2.26(s,3H);LCMS:448[M+H]+.
DMF(1.5mL)及び水(0.5mL)中、3−ブロモ−2−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−4−メチル−2H−クロメン−6−オール(100mg、0.22mmol)、2,2−ジメチルエチルボロン酸ピナコールエステル(61mg、0.34mmol)、及びK2CO3(62mg、0.45mmol)の混合物を、90℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、濾過し、逆相HPLC(水中アセトニトリル28−58/0.225%のギ酸)により精製し、黄色の固体として標題化合物(52mg、55%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.22(d,J=8.8Hz,2H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),6.71(d,J=2.4Hz,1H),6.57−6.38(m,2H),5.54(s,1H),5.45(s,1H),4.67−4.41(m,2H),4.25−4.08(m,4H),4.04−3.88(m,2H),3.45(t,J=4.8Hz,2H),3.24−2.99(m,1H),1.96(s,3H),1.74(s,3H),1.55(s,3H).LCMS:424.3[M+H]+.
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−イソブチル−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
2−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−4−メチル−3−(2−メチルプロプ−1−エニル)−2H−クロメン−6−オール(100mg、0.24mmol)及び10%のパラジウム炭素(100mg、0.09mmol)の混合物を、15℃で16時間水素ガスのバルーン下において撹拌した。次いで反応混合物を、濾過及び濃縮した。残留物を凍結乾燥させ、黄色の固体として標題化合物(65mg、65%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.17(d,J=8.4Hz,1H),6.82−6.67(m,3H),6.50−6.29(m,1H),5.44(s,1H),4.56−4.35(m,1H),3.93(t,J=5.2Hz,1H),3.49(t,J=7.6Hz,1H),3.18(t,J=7.2Hz,1H),2.93−2.73(m,2H),2.30(m,1H),2.08(s,3H),1.81(m,1H),1.66(m,1H),0.94(m,6H).LCMS:448.3[M+Na]+.
3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
DMF(2.3mL)及び水(0.7mL)中、3−ブロモ−2−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−4−メチル−2H−クロメン−6−オール(300mg、0.67mmol)、tert−ブチル 3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,5−ジヒドロピロール−1−カルボキシレート(237mg、0.80mmol)の溶液に対し、K2CO3(277mg、2.01mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(23mg、0.03mmol)を加えた。混合物を、90℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残留物を、DCM中において0〜5%のMeOHで溶出したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、明黄色の固体として標題化合物(300mg、84%)を得た。
DCM(1.5mL)中、tert−ブチル 3−[2−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−6−ヒドロキシ−4−メチル−2H−クロメン−3−イル]−2,5−ジヒドロピロール−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)の溶液に対し、15℃のTFA(0.42mL、5.59mmol)を加え、混合物を15℃で1時間撹拌した。減圧下での濃縮後、得られた残留物を逆相HPLC(水中、アセトニトリル2−32/0.2%FA)により精製し、明黄色の固体として標題化合物(31mg、37%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.45(s,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),6.80(d,J=2.4Hz,1H),6.53(dd,J=8.8、2.4Hz,1H),6.46(d,J=8.8Hz,1H),5.84(s,1H),5.70(s,1H),4.53(dd,J=47.2、4.0Hz,1H),4.25−3.92(m,10H),3.50−3.42(m,2H),3.23−3.06(m,1H),2.24(s,3H).LCMS:434.3[M+H]+.
1−(3−(2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2H−クロメン−3−イル)ピロリジン−1−イル)エタノン
DCM(3mL)中、3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−2−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−4−メチル−2H−クロメン−6−オール(162mg、0.37mmol)の溶液に対し、ピリジン(0.24mL、2.97mmol)を加え、続いて15℃の無水酢酸(0.11mL、1.11mmol)を加えた。反応混合物を6時間撹拌した後濃縮し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中0〜10%のMeOHで溶出し、明黄色の固体として標題化合物(120mg、62%)を得た。
MeOH(2mL)中、[3−(1−アセチル−2,5−ジヒドロピロール−3−イル)−2−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−4−メチル−2H−クロメン−6−イル]アセテート(70mg、0.13mmol)の溶液に対し、10%のパラジウム炭素(72mg、0.07mmol)を加え、反応混合物を、10℃で16時間水素雰囲気下(15psi)で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して明黄色の固体として粗生成物(70mg)を得た。
MeOH(2mL)中、[3−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−2−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−4−メチル−2H−クロメン−6−イル]アセテート(50mg、0.10mmol)の溶液に対し、K2CO3(66mg、0.48mmol)を加え、混合物を15℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を逆相HPLC(水中アセトニトリル10−40%/0.2%ギ酸)により精製し、明黄色の固体として標題化合物(28.6mg、61%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.47(s,1H),7.29−7.20(m,2H),6.88−6.80(m,2H),6.77−6.73(m,1H),6.46−6.41(m,1H),6.38,6.36(2s,1H),5.63(s,1H),4.61−4.43(m,2H),4.14−3.97(m,4H),3.91−3.75(m,2H),3.71−3.44(m,3H),3.41−3.32(m,4H),3.15−2.68(m,1H),2.29−2.06(m,5H),1.98(s,2H),1.76(s,1H).LCMS:481.3[M+H]+.
1−(3−(2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2H−クロメン−3−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エタノン
MeOH(2mL)中、[3−(1−アセチル−2,5−ジヒドロピロール−3−イル)−2−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−4−メチル−2H−クロメン−6−イル]アセテート(50mg、0.10mmol)の溶液に対し、K2CO3(66mg、0.48mmol)を加え、混合物を15℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、逆相HPLC(水中、アセトニトリル21−51%/0.2%ギ酸)により精製し、緑色の固体として標題化合物(5mg、10%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.48(s,1H),7.33−7.20(m,2H),6.90−6.82(m,2H),6.78(d,J=2.0Hz,1H),6.55−6.40(m,2H),5.84−5.76(m,1H),5.73−5.65(m,1H),4.55(dd,J=47.6、3.6Hz,2H),4.45−4.07(m,8H),4.04−3.91(m,2H),3.50−3.40(m,2H),3.23−3.02(m,1H),2.23(s,3H),2.03、3.02(2s,3H).LCMS:479.3[M+H]+.
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
DCM(3mL)中、3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−2−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−4−メチル−2H−クロメン−6−オール(100mg、0.20mmol)の溶液に対し、0℃未満のTFA(1mL、0.20mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌した。混合物を、DCM(50mL)で希釈し、固体のNaHCO3によりクエンチし、次いでDCM(30mLx3)により抽出した。混合有機層を、Na2SO4により乾燥させ、濃縮し、暗色の固体としてクルードな標題化合物(90mg)を得て、次の工程に直接使用した。
MeOH(2.5mL)中、4−[2−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−6−ヒドロキシ−4−メチル−2H−クロメン−3−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−オン(90mg、0.19mmol)の溶液に対し、NaBH4(7mg、0.19mmol)を加えた。反応混合物を16℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物を、逆相HPLC(水中、アセトニトリル28−58%/0.1%ギ酸)により精製し、白色の固体(ギ酸塩)として標題化合物(16mg、17%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(s,1H),7.25(d,J=8.0Hz,2H),6.85(d,J=7.2Hz,2H),6.73(s,1H),6.50−6.42(m,2H),5.57(m,1H),5.38(m,1H),4.55(dd,J=47.2Hz,3.6Hz,2H),4.12−4.08(m,4H),3.87−3.81(m,3H),3.35−3.31(m,2H),3.15−3.08(m,1H)、2.24−1.80(m,9H).LCMS:466.3[M+H]+.
2−{4−[2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−4−メチル−3−(3−メチル−5−シアノ−ピリジン−2−イル)−2H−クロメン−6−オール
ジメチルスルホキシド(5mL)中、3−ブロモ−2−{4−[2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−4−メチル−2H−クロメン−6−オール(1.0g、2.23mmol)の溶液を、密封バイアルに入れたアルゴン下のジメチルスルホキシド(5mL)中、ビス(ピナコラート)ジボラン(703mg、2.77mmol)、酢酸カリウム(671mg、6.84mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(93mg、0.11mmol)の懸濁液に加えた。得られた混合物を80℃で18時間加熱した。反応混合物を常温に覚ました。固体を濾過により除去し、濾液を、0.1%のギ酸を含む水中10〜98%のアセトニトリルを用いて溶出する450gのInterchim Puriflash C18 HP 15 umカートリッジを用いて精製した。適切な画分を真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン(70mL)中2%のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を、分離し、真空中で濃縮し、紫色のガラスとして標題化合物(330mg、30%)を得た。LCMS:496.5[M+H]+.
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)及び水(1mL)中、2−{4−[2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2H−クロメン−6−オール(82.5mg、0.17mmol)、2−ブロモ−3−メチル−5−シアノ−ピリジン(50mg、0.25mmol)、炭酸カリウム(46mg、0.33mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(12mg、0.017mmol)の懸濁液を、アルゴン下の密閉管内において90℃で2時間加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、10gのSCX−2カートリッジに充填した。カートリッジをメタノールで洗浄し、粗生成物を、メタノール中2Mのアンモニアで溶出した。溶出剤を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物を逆相HPLC(XSELECT CSH Prep C18 5 um OBD、19x250mm、移動相:水中アセトニトリル勾配10%〜98%)により精製した。適切な画分を混合してエバポレートし、得られた残留物をさらにシリカゲルクロマトグラフィー(Phenomenex Luna Si 5um、21.4x250mmの鋼カラム、移動相:ジクロロメタン中メタノール溶液中2Mのアンモニア5%)により精製した。適切な画分を混合してエバポレートし、ベージュ色のガラスとして標題化合物(26.8mg、33%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.04(s,1H),8.86(s,1H),8.17(s,1H),7.15(broad d,1H),6.78(s,1H),6.73(d,J=8.8Hz,2H),6.59(m,2H),5.93(s,1H),4.54(d,J=6.1Hz,1H),4.42(d,J=6.1Hz,1H),3.82(t,J=5.6Hz,2H),3.27(dt,J=1.2Hz,J=7.5Hz,2H),2.95(t,J=6.8Hz,2H),2.76−2.68(m,1H),2.65(t,J=5.8Hz,2H),2.15(broad s,3H),1.80(s,3H).LCMS:486.2[M+H]+.
3x ERE MCF−7レポーターアッセイ
MCF7細胞を、10%FCSを補充したRPMI 1640中で維持した。100μLの細胞を、250,000細胞/mLの密度で、10%活性炭処理済血清を補充したRPMI 1640中、96ウェル細胞培養プレートに播種し、一晩付着させることにより転写アッセイを実施した。製造業者のプロトコールに従ってリポフェクチン(Life Technologies)を使用し、細胞を一時的にトランスフェクトした。300ngの3X ERE−TK−Luc(レポーターベクター)、50ngのCMVpRL(正規化ベクター)及び130ngのpCMX(充填剤DNA)を使用して、3重トランスフェクションを実施した。トランスフェクトした細胞を一晩インキュベートし、次いでリガンドで処理した。ERアゴニストアッセイの場合、化合物を順次希釈し、50μLの化合物と活性炭処理済血清を補充したRPMI 1640を細胞に添加した。ERアンタゴニストアッセイの場合、化合物を順次希釈し、50μLの化合物と活性炭処理済血清を補充したRPMI 1640と17β−エストラジオールを細胞に添加した。アンタゴニストアッセイに使用した最終17β−エストラジオール濃度は0.1nMであった。24時間のインキュベーションに続いて、培地を除去し、細胞を40μLの溶解バッファー(25mMのリン酸トリス、2mMのCDTA、10%のグリセロール、0.5%のTriton X−100、2mMのDTT)中に溶解させた。40μLのルシフェラーゼバッファー(20mMのトリシン、0.1mMのEDTA、1.07mMの(MgCO3)4Mg(OH)2・5H2O、2.67mMのMgSO4、33.3mMのDTT、270μMのコエンザイムA、470μMのルシフェリン、530μMのATP)の添加の直後にホタルルシフェラーゼ活性を測定した。40μLのセレンテラジンバッファー(1.1MのNaCl、2.2mMのNa2EDTA、0.22MのKxPO4(pH5.1)、0.44mg/mLのBSA、1.3mMのNaN3、1.43μMのセレンテラジン、最終pHは5.0に調整)の添加後にウミシイタケルシフェラーゼを測定した。
乳がん細胞生存率アッセイ
10%のFBS及び20mMのHEPESを含むRPMI中、1mL当たり40,000細胞の濃度にMCF−7細胞を調整した。16マイクロリットルの細胞懸濁液(640細胞)を384ウェルプレートの各ウェルに加え、細胞を一晩インキュベートし、細胞を付着させた。翌日、10ポイントの段階的1:5希釈の各化合物を、10−0.000005μMの範囲の最終濃度で16μL中の細胞に添加した。5日間の化合物曝露の後、16μLのCellTiter−GLo(Promega、Madison WI)を細胞に加え、各ウェルの相対発光ユニット(RLU)を決定した。細胞を含まない32μLの培地に加えたCellTiter−Gloを使用して、バックグラウンド値を得た。表2は、各試料のパーセント生存率が以下のように決定されたことを示す:(RLU試料−RLUバックグラウンド/RLU未処理細胞−RLUバックグラウンド)x100=生存率%。
BT474、CAMA1、MDA−MB−361、ZR−75−1、T47Dを含む追加のER+乳がん細胞株における生存効果は、実施例57と同様のアッセイにおいてプロファイルすることができる。
MCF7細胞をトリプシン処理し、5%活性炭デキストラン処理済血清、20mMのHEPES及びNEAAを含むフェノールレッド不含RPMI中で二回洗浄し、次いで同一の培地で1mL当たり200,000細胞の濃度に調整した。次に、16mLの細胞懸濁液(3200細胞)を、ポリ−D−リジンでコーティングした384ウェルプレートの各ウェルに加え、細胞を37℃で4日間インキュベートし、細胞を付着及び成長させた。第4日に、10ポイントの段階的1:5希釈の各化合物を、フルベストラント10−5Mから5.12x1012M又は10−6Mから5.12x1013Mの範囲の最終濃度で16μL中の細胞に加えた。化合物の添加後4時間で、16μLの30%ホルマリンを32μLの細胞及び化合物(10%ホルマリン最終濃度)に20分かけて加えることにより、細胞を固定した。次いで、細胞をPBS Tween0.1%で二回洗浄し、次いでPBS0.1%Triton(50μl/ウェル)中でさらに15分間透過処理した。PBS0.1%トリトンをデカントし、細胞を洗浄した。LI−CORブロッキングバッファー(50μL/ウェル)を添加し、プレートを3000rpmで回転させ、次いでブロッキングバッファーをデカントした。追加のLI−CORブロッキングバッファー(50μL/ウェル)を添加し、細胞を4℃で一晩インキュベートした。ブロッキングバッファーをデカントし、LI−CORブロッキングバッファー/0.1%Tween−20中で1:1000に希釈したSP1(Thermo Scientific)抗−ERウサギモノクローナル抗体で細胞を4℃で一晩インキュベートした。Tweenとブロッキングバッファーで処理したが抗体を処理していないウェルをバックグラウンドコントロールとして使用した。ウェルをPBS Tween0.1%で二回洗浄して遊離したSP1抗体を除去し、0.1%Tween−20及び0.01%SDSを含むLI−CORブロッキングバッファー中で希釈したLI−CORヤギ抗ウサギIRDyeTM 800CW(1:1000)及びDRAQ5 DNA染料(5mMのストック溶液1:10000)中で細胞を室温で60〜90分間インキュベートした。次いで、細胞を0.1%Tween−20/PBSで三回洗浄した。プレートをLI−COR Odyssey赤外線撮像システム上でスキャンした。800nmチャネル及び700nmチャネル中の積分強度を測定し、ER−α及びDNAのレベルをそれぞれ決定した。パーセントERレベルは以下のように決定された:
(積分強度800nM試料/積分強度700nm試料)/(積分強度800nm未処理細胞/積分強度700nm未処理細胞)x100=%ERレベル。
BT474、CAMA1、MDA−MB−361、ZR−75−1、T47Dを含む追加のER+乳がん細胞株におけるER−αの定常状態レベルへの効果は、実施例54と同様のアッセイでプロファイルすることができる。
乳がん細胞ERa高含有量蛍光イメージングアッセイ
MCF7乳がん細胞を、1日目に、50uL/ウェルのRPMI(フェノールレッド不含)、10%のFBS(チャコール処理済み)、L−グルタミン含有において、384ウェルポリリジン被覆組織培養プレート(Greiner#T−3101−4)の1ウェル当たり10000細胞の密度で播種した。2日目に、化合物を、Labcyte Echo Qualified384ウェルポリプロピレンプレート(P−05525)において、濃度100μMから0.2nMにわたるDMSOで段階希釈した。DMSO及び5uMのフルベストラント(コントロール化合物)を指定のウェルに加えた。化合物及びコントロールを、Labcyte Echo音響ディスペンサーを用いて細胞培養プレートに分配し(各コントロール及び各化合物の最終的な分配体積は50nlであり、最終DMSO濃度は0.1%v/vであった)、最終的に、段階希釈した化合物に100nMから0.2pMの濃度を、コントロール化合物であるフルベストラントに5nMの濃度を、それぞれ生成した。細胞プレートを37℃で4時間インキュベートした。Biotek EL406プレート洗浄器及びディスペンサーを用いて以下のように固定及び透過処理を行った。Biotek EL406にぜん動ポンプ5uLカセットを用いて、16%のパラホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences #15710−S)15uLを各ウェル内50uLの細胞培地に直接加えることにより、細胞を固定した(ホルムアルデヒドの最終濃度は3.7%w/vであった)。試料を30分間インキュベートした。ウェルの内容物を吸引し、0.5%w/vのウシ血清アルブミン、0.5%v/vのTriton X−100(Antibody Dilution Buffer)を含有する50uL/ウェルのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を各ウェルに加えた。試料を30分間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、100uL/ウェルのPBSで3回洗浄した。エストロゲン受容体アルファ(ESR1)の免疫蛍光染色を、Biotek EL406プレート洗浄器及びディスペンサーを用いて以下のように実行した。wellの上清をウェルから吸引し、Antibody Dilution Buffer中において1:1000に希釈した25uL/ウェルの抗ESR1 mAb(F10)(Santa Cruz sc−8002)を分配した。試料を2時間室温でインキュベートした。試料を100uL/ウェルのPBSで4回洗浄した。25uL/ウェルの二次抗体溶液(1:1000に希釈されたAlexafluor 488コンジュゲート抗マウスIgG(LifeTechnologies #A21202)及びAntibody Dilution Buffer中において希釈されたHoechst 33342 1ug/ml)を、各ウェルに分配した。試料を2時間室温でインキュベートした。Biotek EL406を用いて試料を100uL/ウェルのPBSで3回洗浄した。ESR1の定量的蛍光イメージングを、Cellomics Arrayscan V(Thermo)を用いて実行した。試料の蛍光画像(チャネル1:XF53 Hoechst(DNA染色);チャネル2:XF53 FITC(ESR1染色))は、両チャネルについて25%標的飽和に設定された「ピーク標的百分位」設定の自動曝露式(DMSOコントロールウェルに基づく)Bioapplicationの「コンパートメント解析」を使用するCellomics VTI Arrayscanを用いて取得された。チャネル1(DNA染色)を使用して核領域(Circ)を画定した。「平均CircAvgIntCh2」の測定値は、核領域内部のAlexafluor 488蛍光強度(ESR1)であり、細胞毎に測定され、全測定細胞について平均された。データ解析は、Genedata Screener Softwareを用いて実施され、DMSO及び5nMのフルベストラント処理試料がESR1の0%及び100%の変化を定義するために使用された。曲線の変曲点(EC50)及び最大効果の平坦域(Sinf)を定義するために「Robust Fit」法が使用された。
ERaコアクチベーター ペプチドアンタゴニストアッセイ
試験化合物を、DMSO中1mMに調製し、384ウェルのクリアV底ポリプロピレンプレート(Greiner cat#781280)においてBiomek FXを用いて12ポイント、1から3倍の滴定でで段階希釈した。3xの化合物中間体稀釈物を、化合物段階希釈の各濃度につき1mLを、32.3mLのTR−FRET Coregulator Buffer E(Life Technologies PV4540)と混合することにより調製した。2mLの3x化合物中間体希釈物を、Biomek FXを用いて1536ウェル(Aurora Biotechnologies MaKO 1536 Black Plate,#00028905)に移した。Beckman Coulter Bioraptr Dispenserを使用して:1ウェルあたり2mLの「3x ERa溶液」:7.5mMのジチオスレイトール(DTT)を含有するTR−FRET Coregulator Buffer E中、22nMのERa (ヒトエストロゲン受容体アルファ、野生型配列又は突然変異:Y537S若しくはD538G含有の、残基S282−V595にわたるGSTタグ付きESR1リガンド結合ドメイン);及び2mLの3xAssayミックス(750nMのフルオレセイン−PGC1aペプチド(Life Technologies PV4421)、12nMのエストラジオール、TR−FRET Coregulator Buffer E中15nMの抗GST Tb標識抗体(7.5mMのDTTを含む)を分配した。「受容体を含まない」コントロールウェルには、GST−ERaタンパク質を含まないバッファーを入れた。プレートを、Vスピン遠心分離において1800rpmで20秒間遠心分離し、2時間室温でプレートに蓋をしてインキュベートした。測定は、TR−FRET設定(上部ミラー:Perkin Elmer Lance/DELFIA Dual放出(PE #2100−4160);励起フィルター:Perkin Elmer UV(TFR)340nm(PE #2100−5010);放出フィルター:クロマ495nm/10nm及び520nm/25nm(LanthaScreen用のChroma#PV003フィルター、EnVision用の25mm径)励起光:100%;遅延:100us;ウィンドウ時間:200;連続ウィンドウの数:1;フラッシュ間の時間:2000us;フラッシュ数:100;フラッシュ数(第2検出器):100)のPerkin Elmer EnVision Fluorescence Readerを用いて行われた。パーセント阻害値は、化合物を含まない(DMSOのみの)コントロール群及び「ERaを含まないコントロール」に対して計算された。曲線適合及びIC50の計算は、Genedata Screenerソフトウェアを用いて実施された。
MCF7細胞を、PBSで洗浄し、ポリリジン被覆384ウェル組織培養プレート(Greiner)において、25000細胞/ml;40ul/ウェルで、RPMI 1640(Gibco 11835−030[−フェノール+グルタミン])、及び10%のチャコール処理済みFBS(Gibco 12676−029)に蒔き、一晩インキュベートした。化合物を、Biomek−FXを用いて最終的な所望濃度の500倍にDMSO中で段階希釈して調製し、RPMI 1640中で50倍に稀釈した。コントロール化合物のフルベストラント及びネガティブコントロールのDMSOも同様に調製した。個別の化合物濃度及び各コントロール化合物それぞれ5uLを細胞板に移した。コントロールウェルに対し、フルベストラントを最終濃度100nMで加えた。DMSOをネガティブコントロールウェルに加えた(0.2%v/v)。1nMのエストラジオール(フェノールレッドを含まないRPMI 1640(Gibco 11835−030)中において)5uLを、細胞板の各ウェルに(エストラジオールコントロールウェルを除く)加えた。細胞を72時間インキュベートし、次いでCell TiterGlo試薬(Promega #G7572)40uL/ウェルを用いて溶解し、蛍光をEnvision(Perkin Elmer)プレートリーダーで測定した。Genedata Screenerソフトウェアを用いて、DMSO及びフルベストラント処理した試料を用いてデータを解析し、0%及び100%阻害を定義し、及びロバスト法を用いた曲線適合を使用してEC50値を計算した。
T225中のサブ融合性のIshikawa細胞を、5%の活性炭デキストラン処理済FBS及び20mMのHEPESを含むDMEM:Ham’s F−12 50:50フェノールレッド不含基礎培地からなるエストロゲン不含基礎培地(EFBM)中で24時間インキュベートする。翌日、細胞を、1mL当たり2.5x105細胞、1ウェル当たり16μL(1ウェル当たり4000細胞)の濃度で、透明な384ウェルプレート中のEFBMに播種する。各化合物の12ポイントの半対数希釈をDMSO中で行い、続いてEFBM中で希釈する。細胞を播種した直後にEFBM中の等容積の化合物を加え、細胞を3日間インキュベートする。細胞を5%ホルマリンで固定し、PBSですすぐ。2mMのMgCl2、1Mのジエタノールアミンを含む溶液にアルカリホスファターゼ基質4−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム六水和物を加え(1mg/mLの最終濃度)、pH9.0に調整する。基質溶液を細胞培養物(1ウェル当たり16μL)に加え、1〜30nMの範囲の濃度の17β−エストラジオールで処理した細胞の405nmの波長での光学濃度が1.0〜1.2吸光度単位に達するとき、多層プレート分光光度計でOD405を測定する。DMSOのみで処理した細胞をバックグラウンドコントロールとして機能させる。バックグラウンド差引試料におけるパーセント活性は以下のように測定される:%活性=OD405試料/17β−エストラジオール処理した細胞のOD405最大値x100。
PEO−1、PEO−4及びPEO−6卵巣がん細胞株を、10%のFBSを含むRPMI中、1mL当たり20,000細胞の濃度に調整した。16マイクロリットルの細胞懸濁液(320細胞)を384ウェルプレートの各ウェルに加え、細胞を一晩インキュベートし、細胞を付着させた。翌日、10ポイントの段階的1:5希釈の各化合物を、1〜0.0000005μMの範囲の最終濃度で16μL中の細胞に加えた。7日間の化合物曝露の後、16μLのCellTiter−GLo(Promega、Madison WI)を細胞に加え、各ウェルの相対発光ユニット(RLU)を決定した。細胞を含まない32μLの培地に加えたCellTiter−Gloを使用してバックグラウンド値を得た。各試料のパーセント生存率を以下のように決定した:(RLU試料−RLUバックグラウンド/RLU未処理細胞−RLUバックグラウンド)x 100=生存率%。
細胞をRPMI5%CSS中に48時間播種し、次いで化合物で4又は24時間処理する。細胞を、Halt Protease & Phosphatase Single−Use Inhibitor Cocktail(Thermo Scientific、Cat.No.78442)を含む修飾された放射性免疫沈降バッファー中に溶解する(mRIPA;10mMのトリス、150mMのNaCl、1%(v/v)のNP−40、0.5%のデオキシコレート、0.1%のSDS、5mMのEDTA(pH7.4))。浄化した溶解物の総タンパク質をローリーアッセイ(バイオラッドDCタンパク質アッセイ)により定量化する。NuPAGE(登録商標)LDS試料バッファー及び試料還元剤を溶解物に添加し、10分間70℃に加熱する。15ugの全細胞タンパク質を、MOPS SDSランニングバッファー中、NuPAGE 4−12% Bis Tris Gel中での電気泳動により分離し、次いでXCell Iブロットモジュールを使用して移動バッファー中のニトロセルロース膜に移す。膜をブロッキングバッファー(LI−COR、Lincoln、NE)中において室温で30分間インキュベートし、続いてERアルファ(SP−1、Thermo Fisher Scientific、Cat.No.RM−9101)、ERベータ(Cell Signaling Technology,Cat.No.5513)に対するウサギ抗体又はアルファチューブリン(Sigma,Cat.No.T6199)に対するマウス抗体で、60分間インキュベートする。IRDye(登録商標)コンジュゲートヤギ抗マウス又は抗ウサギIgG(LI−COR)でのインキュベーション後、Odyssey(登録商標)赤外線撮像システムを使用してタンパク質バンドを定量化する。ERレベルを決定するためのデータのグラフ化は、Graphpad PRISM(登録商標)ソフトウェアを使用して実施される。%ERレベルは以下のように計算される:
%ER=(試料−バックグラウンドの蛍光ERバンド/試料−バックグラウンドの蛍光チューブリンバンド)/
(未処理細胞−バックグラウンドの蛍光ERバンド/未処理細胞−バックグラウンドの蛍光チューブリン)
0.72mgの17−βエストラジオールを含む持続放出ペレットをnu/nuマウスに皮下移植する。10%FBSを含むRPMI中において、5%CO2、37℃でMCF−7細胞を成長させる。細胞を遠心沈殿させ、50%RPMI(血清不含)及び50%マトリゲル中に1X107細胞/mLで再懸濁する。ペレット移植の2〜3日後にMCF−7細胞を右脇腹に皮下注射する(100μL/動物)。腫瘍体積(長さx幅2/2)を週2回モニターする。腫瘍が〜200mm3の平均体積に達したら、動物を無作為化し、治療を開始する。動物をビヒクル又は化合物で毎日4週間処理する。試験中、腫瘍体積及び体重を週2回モニターする。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料をそれぞれ薬物動態学的及び薬力学的分析に供する。
MCF−7腫瘍(平均腫瘍体積200mm3)を持つ雌nu/nuマウス(17−βエストラジオールペレット;0.72mg;60日緩効性を補充)を強制経口投与によりタモキシフェン(シトレート)で処理する。腫瘍体積(長さx幅2/2)及び体重を週2回モニターする。腫瘍体積が変化しないままであった有意な抗腫瘍反応に続き、およそ100日間の治療で明らかな腫瘍増殖が初めに観察される。治療の第120日にタモキシフェンの用量を増加させる。急速に成長する腫瘍をタモキシフェン耐性と見なし、新たな宿主動物へのin vivo継代培養のために選択する。タモキシフェン耐性腫瘍由来の腫瘍断片(〜100mm3/動物)を、雌nu/nuマウスの右脇腹に皮下移植する(17−βエストラジオールペレット(0.72mg;60日緩効性))。継代培養した腫瘍を一定のタモキシフェン選択下に維持し、腫瘍体積(長さx幅2/2)を毎週モニターする。腫瘍体積が150〜250mm3に達したら、動物を治療グループ群に無作為化し(平均腫瘍体積200mm3)、タモキシフェン治療を終了させる(タモキシフェンコントロールアームを除く)。動物をビヒクル又は化合物で毎日4週間処理する。試験期間中、腫瘍体積及び体重を週2回モニターする。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料をそれぞれ薬物動態学的及び薬力学的分析に供する。
10%のFBS、1%の非必須アミノ酸及び100単位のペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM(フェノールレッド、4.5g/Lのグルコース及びL−グルタミン)中において、ECC−1細胞を10%のCO2、37℃で成長させる。細胞を遠心沈殿させ、50%のDMEM(血清不含)及び50%マトリゲル(BD、高濃度)中に5X107細胞/mLで再懸濁する。持続放出ペレット(0.72mgの17−βエストラジオール/60日)を雌nu/nuマウスに皮下移植する。ペレット移植の2〜3日後にECC−1細胞を右脇腹に皮下注射する(100μL/動物)。腫瘍体積をモニターし、腫瘍が移植に適した大きさに達したら細胞を切除する。切除した細胞を小片に切り分け(〜100mm3)、エストラジオールペレット(0.72mgの17−βエストラジオール/60日)を含む雌nu/nuに2〜3日間連続して移植する(10Gトロカール、右脇腹)。腫瘍体積(長さx幅×幅/2)をモニターし、触知可能な腫瘍が観察されたら、動物を無作為化し、治療を開始する。動物をビヒクル又は化合物で毎日4週間又は腫瘍体積が2000mm3に達するまで(どちらか最初に生じる方)治療する。試験中、腫瘍体積及び体重を週2回モニターする。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料をそれぞれ薬物動態学的及び薬力学的分析に供する。
雌の未成熟CD−IGSラット(生後21日齢)を3日間処理した。3日間毎日動物に投薬した。ビヒクル又は試験化合物を強制経口投与し、続いて15分後に0.1mg/kgのエチニルエストラジオールを経口投与した。第4日目、投薬24時間後に、薬物動態学的分析のために血漿を収集した。血漿収集の直後に、動物を安楽死させ、子宮を除去して体重を測定した。
雌の未成熟CD−IGSラット(生後21日齢)を3日間処理した。3日間毎日動物に投薬した。ビヒクル又は試験化合物を強制経口投与した。第4日目、投薬24時間後に、薬物動態学的分析のために血漿を収集した。血漿収集の直後に、動物を安楽死させ、子宮を除去して体重を測定した。
注射(皮下、静脈内)による投与に適した非経口薬学的組成物を調製するために、式(I)〜(X)の化合物の100mgの水溶性塩を滅菌水に溶解させ、次いで10mLの0.9%滅菌生理食塩水と混合する。混合物は注射による投与に適した投与単位形態に包含される。
別の実施態様において、以下の成分を混合して注射可能な製剤を形成する:1.2gの式(I)〜(X)の化合物又はその薬学的に許容される塩、2.0mLの酢酸ナトリウムバッファー溶液(0.4M)、HCl(1N)又はNaOH(1M)(適切なpHになるまで適量)、水(蒸留、滅菌)(20mLまでで適量)。水を除く上の成分のすべてを混ぜ合わせ、(必要に応じてわずかに加熱しながら)必要であれば撹拌する。次いで、十分な量の水を添加する。
経口送達用の薬学的組成物を調製するために、20%のプロピレングリコール水溶液を調製する。これに、十分な量の式(I)〜(X)の化合物又はその薬学的に許容される塩を添加し、20mg/mL溶液を得る。
経口送達用の薬学的組成物を調製するために、100〜500mgの式(I)〜(X)の化合物又はその薬学的に許容される塩がデンプンと混合される。混合物は、経口投与に適した硬質ゼラチンカプセルなどの経口投与単位に包含される。
別の実施態様において、100〜500mgの式(I)〜(X)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、サイズ4のカプセル又はサイズ1のカプセル(ヒプロメロース又は硬質ゼラチン)に入れられ、カプセルは閉じられる。
錠剤は、48重量%の式(I)〜(X)の化合物又はその薬学的に許容される塩、45重量%の微結晶性セルロース、5重量%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び2重量%のステアリン酸マグネシウムを混合することにより調製される。錠剤は直接圧縮により調製される。圧縮された錠剤の総重量は250〜500mgに維持される。
薬学的な局所ゲル組成物を調整するために、式(I)〜(X)の化合物又はその薬学的に許容される塩がヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル及び精製アルコールUSPと混合される。得られたゲル混合物は、次いで局所投与に適した管などの容器に包含される。
Claims (52)
- 式(I):
式(I);
[上式中:
Yは、−O−、−S−、又は−NR13−(R13はH、−C(=O)R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、又は置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルである)であり;
Xは、−O−、−S−、−CH2−、−NH−又は−N(C1−C6アルキル)−であり;
環Aは、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであり;
環Bは、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり;
環Tは、縮合フェニル、縮合単環式ヘテロアリール、又は縮合二環式ヘテロアリールであり;
ここで、環A、環B又は環Tのうちの少なくとも一つはヘテロアリールであり;
R1は、H、F、C1−C4アルキル、又はC1−C4フルオロアルキルであり;
R2は、H及びR10から選択され;
R3は、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NHR10、−S(=O)2R10、及びR10から選択される;
或いはR2及びR3は、それらが結合するN原子と一緒に、置換若しくは未置換の単環式ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換の二環式ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換の単環式ヘテロアリール、又は置換若しくは未置換の二環式ヘテロアリールを形成し;
各R4は独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、−NHS(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択され;
各R5は独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、−NHS(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択され;
各R6は独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、−NHS(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択され;
R7は、H、ハロゲン、CN、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、又は置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキルであり;
各R9は独立して、H、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NHR10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル、置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換のアリール、置換若しくは未置換のヘテロアリール、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のアリール)、及び−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のヘテロアリール)から選択される;又は
各R10は独立して、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル、置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換のアリール、置換若しくは未置換のヘテロアリール、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のアリール)、及び−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のヘテロアリール)から選択され;
R12は、H、又はC1−C4アルキルであり;
mは、0、1、2、3、4又は5であり;
nは、0、1、2、3又は4であり;且つ
pは、0、1、2、3又は4である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - 化合物が、式(II),(III),(IV),(V),(VIa),(VIb)、及び(VIc)の構造、即ち:
式(II)
式(III)
[上式中、nは0、1、2、又は3である];
式(IV)
[上式中、nは0、1、2、3又は4である];
式(V)
[上式中、
A1、A2、A3、A4の各々は、独立して、CH、CR5又はNであり;
各R5は独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、−NHS(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択されるか;又は隣接する炭素原子上の二つのR5が、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換又は未置換の5又は6員のヘテロアリールを形成する];
式(VIa)
[上式中、
A1及びA4の各々は独立して、CH、CR5又はNであり;且つ
環Cは、縮合した置換又は未置換の5又は6員のヘテロアリールである];
式(VIb)
[上式中、
A1及びA2の各々は独立して、CH、CR5又はNであり;且つ
環Cは、縮合した置換又は未置換の5又は6員のヘテロアリールである];
式(VIc)
[上式中、
A3及びA4の各々は独立して、CH、CR5又はNであり;且つ
環Cは、縮合した置換又は未置換の5又は6員のヘテロアリールである]、
から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - 環Cが、縮合ピロリル、縮合イミダゾリル、縮合ピラゾリル、又は縮合トリアゾリルである、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 環Aが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、フラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 環Aが、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はインダゾリルである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R1が、H又はC1−C4アルキルであり;
R7が、H、−CH3又は−CF3であり;
R12がHであり;且つ
R2及びR3が、それらが結合するN原子と一緒に、置換若しくは未置換のアゼチジニル、置換若しくは未置換のピロリジニル、置換若しくは未置換のピペリジニル、又は置換若しくは未置換のアゼパニルを形成する、
請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - R2及びR3が、それらが結合するN原子と一緒に:
を形成する、請求項9に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - 式(I)の化合物が、式(VII):
式(VII);
[上式中:
は、
置換若しくは未置換のアゼチジニル、置換若しくは未置換のピロリジニル、置換若しくは未置換のピペリジニル、又は置換若しくは未置換のアゼパニルであり;
各R8は独立して、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択されるか;
或いは、R8は、R1と共に、R8をR1に接合する介在原子と一緒になって、5、6、又は7員の環を形成し;且つ
sは、0、1、2、3又は4である]
の構造を有する、請求項1の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - 化合物が式(VIII):
式(VIII)
の構造を有する、請求項11に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - 環Aが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、フェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、又はベンゾオキサゾリルであり;
各R4が独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4アルコキシ、及びC1−C4ヘテロアルキルから選択され;
各R5が独立して、H、ハロゲン、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4アルコキシ、及びC1−C4ヘテロアルキルから選択され;
各R6が独立して、H、ハロゲン、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、及びC1−C4アルコキシから選択され;
R7が、C1−C4アルキル又はC1−C4フルオロアルキルであり;
Xが、−O−、−S−、又は−CH2−であり;且つ
pが、0、1、又は2である、
請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - が、
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロ−1H−イソインドリル、イソインドリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、又はイソインドリルであり;且つ
各R8が独立して、F、Cl、−OH、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4アルコキシ、及びC1−C4ヘテロアルキルから選択される、
請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 各R8が独立して、H、F、Cl、−OH、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CH2F、−CH2CHF2、−CH2CF3、−OCF3、−OCH2CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、及び−CH2OHから選択される、請求項15に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- である、請求項15に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 式(IX):
式(IX);
[上式中、
Xは、−O−、−S−、−CH2−、−NH−又は−N(C1−C6アルキル)−であり;
Aは、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC2−C6アルケニル、又は置換若しくは未置換のC2−C6アルキニルであり;
環Bは、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり;
環Tは、縮合フェニル、縮合単環式ヘテロアリール、又は縮合二環式ヘテロアリールであり;
は、ヘテロシクロアルキル環であり;
各R8は独立して、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択されるか;
或いは、R8は、R1と共に、R8をR1に接合する介在原子と一緒になって、5、6、又は7員の環を形成し;
sは、0、1、2、3又は4であり;
R1は、H、F、C1−C4アルキル、又はC1−C4フルオロアルキルであり;
各R5は独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、−NHS(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択され;
各R6は独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、−NHS(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択され;
R7は、H、ハロゲン、CN、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、又は置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキルであり;
各R9は独立して、H、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NHR10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル、置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換のアリール、置換若しくは未置換のヘテロアリール、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のアリール)、及び−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のヘテロアリール)から選択される;又は
各R10は独立して、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル、置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換のアリール、置換若しくは未置換のヘテロアリール、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のアリール)、及び−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のヘテロアリール)から選択され;
R12は、H、又はC1−C4アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;且つ
pは、0、1、2、3又は4である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - Aが、置換又は未置換のC1−C6アルキルである、請求項18に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- Aが、置換又は未置換のC2−C6アルケニルである、請求項18に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 式(X):
式(X);
[上式中:
Xは、−O−、−S−、−CH2−、−NH−又は−N(C1−C6アルキル)−であり;
環Aは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり;
環Bは、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり;
環Tは、縮合フェニル、縮合単環式ヘテロアリール、又は縮合二環式ヘテロアリールであり;
はヘテロシクロアルキル環であり;
各R8は独立して、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択されるか;
或いは、R8は、R1と共に、R8をR1に接合する介在原子と一緒になって、5、6、又は7員の環を形成し;
sは、0、1、2、3又は4であり;
R1は、H、F、C1−C4アルキル、又はC1−C4フルオロアルキルであり;
各R4は独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、−NHS(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択され;
各R5は独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、−NHS(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択され;
各R6は独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、−NHS(=O)2R10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換若しくは未置換のC1−C6アルコキシ、及び置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキルから選択され;
R7は、H、ハロゲン、CN、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、又は置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキルであり;
各R9は独立して、H、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NHR10、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル、置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換のアリール、置換若しくは未置換のヘテロアリール、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のアリール)、及び−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のヘテロアリール)から選択される;又は
各R10は独立して、置換若しくは未置換のC1−C6アルキル、置換若しくは未置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換若しくは未置換のC1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル、置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換のアリール、置換若しくは未置換のヘテロアリール、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のアリール)、及び−C1−C2アルキレン−(置換若しくは未置換のヘテロアリール)から選択され;
R12は、H、又はC1−C4アルキルであり;
mは、0、1、2、3、又は4であり;
nは、0、1、2、3又は4であり;且つ
pは、0、1、2、3又は4である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - 化合物が、式(Xa),(Xb)、及び(Xc)、即ち:
式(Xa);
式(Xb)
[上式中、nは0、1、2、又は3である];
式(Xc);
[上式中、nは0、1、2、又は3である]
から選択される構造を有する、請求項21に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - 環Aがシクロアルキルである、請求項21に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- である、請求項23に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 環Aがヘテロシクロアルキルである、請求項21に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- である、請求項25に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- である、請求項18又は21に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- である、請求項18又は21に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 各R8が独立して、H、F、Cl、−OH、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CH2F、−CH2CHF2、−CH2CF3、−OCF3、−OCH2CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、及び−CH2OHから選択される、請求項28に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- である、請求項18又は21に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 表1から選択される化合物。
- 3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(6−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−2H−クロメン−6−オール;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(6−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−2H−クロメン−6−オール;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(5−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピラジン−2−イル)−2H−クロメン−6−オール;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ピラジン−2−イル)−2H−クロメン−6−オール;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(5−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−2−イル)−2H−クロメン−6−オール;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ピリジン−2−イル)−2H−クロメン−6−オール;
3−(3,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(5−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−2−イル)−2H−クロメン−6−オール;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(5−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−2−イル)−2H−クロメン−6−オール;
3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(5−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−2−イル)−2H−クロメン−6−オール;
3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(5−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−2−イル)−2H−クロメン−6−オール;
3−(1H−インダゾール−6−イル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クロメン−6−オール;
3−(1H−インダゾール−5−イル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クロメン−6−オール;
3−(1H−インダゾール−4−イル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クロメン−6−オール;
3−(9−メチル−7−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−3,7−ジヒドロピラノ[3,2−e]インダゾール−8−イル)フェノール;
3−(4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2,7−ジヒドロピラノ[2,3−e]インダゾール−3−イル)フェノール;
2−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−4−メチル−3−(2−メチルプロパ−1−エニル)−2H−クロメン−6−オール;
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−イソブチル−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
1−(3−(2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2H−クロメン−3−イル)ピロリジン−1−イル)エタノン;
1−(3−(2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2H−クロメン−3−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エタノン;
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
2−{4−[2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−4−メチル−3−(3−メチル−5−シアノ−ピリジン−2−イル)−2H−クロメン−6−オール;
3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール ホルマート;
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2H−クロメン−6−オール;
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2H−クロメン−6−オール;
3−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
3−シクロヘキシル−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)−2H−クロメン−6−オール;
3−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
4−(2−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−6−ヒドロキシ−4−メチル−2H−クロメン−3−イル)−N−メチルピペリジン−1−カルボキサミド;
2−{4−[2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−4−メチル−3−(3−メチル−ピリジン−4−イル)−2H−クロメン−6−オール;
2−{4−[2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−4−メチル−3−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−2H−クロメン−6−オール;
2−{4−[2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−4−メチル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2H−クロメン−6−オール;
2−{4−[2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−4−メチル−3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−2H−クロメン−6−オール;
2−{4−[2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−4−メチル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−2H−クロメン−6−オール;
2−{4−[2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−4−メチル−3−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−2H−クロメン−6−オール;
2−{4−[2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−4−メチル−3−ピリミジン−5−イル−2H−クロメン−6−オール;
3−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−{4−[2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−{4−[2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
2−{4−[2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
2−{4−[2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2H−クロメン−6−オール;
2−{4−[2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
5−(2−{4−[2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−6−ヒドロキシ−4−メチル−2H−クロメン−3−イル)−ニコチノニトリル;
3−[2−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−6−ヒドロキシ−4−メチル−2H−クロメン−3−イル]シクロペンタ−2−エン−1−オン;
2−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−3−(3−ヒドロキシシクロペンチル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
2−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−3−(3−ヒドロキシシクロペンテン−1−イル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
7−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−1,7−ジヒドロピラノ[3,2−f]インダゾール;
6−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−7−(4−フルオロフェニル)−8−メチル−1,6−ジヒドロピラノ[2,3−f]インダゾール;
2−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−3−[(E)−3−メトキシプロパ−1−エニル]−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
(R)−2−(1−(3−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クロメン−6−オール;
2−[4−[2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−3−[(E)−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル]−4−メチル−2H−クロメン−6−オール
からなる群より選択される請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - 請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療的有効量を含む薬学的組成物。
- 静脈内注射、皮下注射、経口投与又は局所投与用に製剤化される請求項33に記載の薬学的組成物。
- 錠剤、丸薬、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散液、溶液、乳液、軟膏又は水薬である請求項33に記載の薬学的組成物。
- 一又は複数の治療的に活性な追加的薬剤をさらに含む請求項33に記載の薬学的組成物
- 哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態を治療する方法であって、哺乳動物に対し、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、或いは請求項32から36のいずれか一項に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含み、ここでエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態が、骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣がん、及び子宮がんから選択される、方法。
- 抗エストロゲン療法後に疾患の進行を有する閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳がんを治療する方法であって、前記女性に対し、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、或いは請求項33から36のいずれか一項に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含む方法。
- 哺乳動物における乳房又は生殖器系のホルモン依存性良性又は悪性疾患を治療する方法であって、哺乳動物に対し、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、或いは請求項33から36のいずれか一項に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含む方法。
- 良性又は悪性疾患が乳がんである、請求項39に記載の方法。
- 治療的活性物質としての使用のための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- エストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態の治療における使用のための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、或いは請求項33から36のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- エストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態の治療のための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、或いは請求項33から36のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
- エストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態の治療に有用な医薬の調製のための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
- エストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態が、骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣がん、及び子宮がんから選択される、請求項41又は42に記載の使用のための化合物、請求項42に記載の使用のための薬学的組成物、或いは請求項43又は44に記載の使用。
- エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態が乳がんである、請求項37に記載の方法、請求項41又は42に記載の使用のための化合物、請求項42に記載の使用のための薬学的組成物、或いは請求項43又は44に記載の使用。
- エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患がホルモン依存性がんである、請求項37に記載の方法、請求項41又は42に記載の使用のための化合物、請求項42に記載の使用のための薬学的組成物、或いは請求項43又は44に記載の使用。
- がんがエストロゲン受容体依存性がんである、請求項37に記載の方法、請求項41又は42に記載の使用のための化合物、請求項42に記載の使用のための薬学的組成物、或いは請求項43又は44に記載の使用。
- がんがエストロゲン感受性がんである、請求項37に記載の方法、請求項41又は42に記載の使用のための化合物、請求項42に記載の使用のための薬学的組成物、或いは請求項43又は44に記載の使用。
- がんが抗ホルモン治療に耐性である、請求項37に記載の方法、請求項41又は42に記載の使用のための化合物、請求項42に記載の使用のための薬学的組成物、或いは請求項43又は44に記載の使用。
- がんが抗ホルモン治療に耐性であり、抗ホルモン治療が、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性アロマターゼ阻害剤、及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含む、請求項37に記載の方法、請求項41又は42に記載の使用のための化合物、請求項42に記載の使用のための薬学的組成物、或いは請求項43又は44に記載の使用。
- 上に記載された発明。
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