JP2018518454A5 - - Google Patents
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Description
一態様では、本方法に有用なＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、及びピディリズマブからなる群から選択される。
[本発明1001]
癌の治療または癌の再発予防のための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）の阻害物質及びプログラム細胞死タンパク質1（ＰＤ−1）の阻害物質を投与することを含む、前記方法。
[本発明1002]
前記ＴＧＦβ阻害物質が、ＴＧＦβ1、ＴＧＦβ2、及びＴＧＦβ3に結合する抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記ＴＧＦβ阻害物質が、ＴＧＦβ3に対する親和性よりも高い親和性でＴＧＦβ1、ＴＧＦβ2に結合する抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記ＴＧＦβ阻害物質が、ＴＧＦβ3の活性を中和するよりも大幅にＴＧＦβ1及びＴＧＦβ2の活性を中和する、本発明1001の方法。
[本発明1005]
ＴＧＦβ抗体が、10 −6 Ｍ以下のＫｄの親和性でＴＧＦβ1、ＴＧＦβ2、及びＴＧＦβ3に結合する、本発明1002の方法。
[本発明1006]
前記ＴＧＦβ阻害物質が、
（ａ）配列番号13、19、及び25に記載の重鎖ＣＤＲ1アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85％の同一性を有するそれらの変異型と、
（ｂ）配列番号14、20、及び26に記載の重鎖ＣＤＲ2アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85％の同一性を有するそれらの変異型と、
（ｃ）配列番号15、21、及び27に記載の重鎖ＣＤＲ3アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85％の同一性を有するそれらの変異型と、
（ｄ）配列番号16、22、及び28に記載の軽鎖ＣＤＲ1アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85％の同一性を有するそれらの変異型と、
（ｅ）配列番号17、23、及び29に記載の軽鎖ＣＤＲ2アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85％の同一性を有するそれらの変異型と、
（ｆ）配列番号18、24、及び30に記載の軽鎖ＣＤＲ3アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85％の同一性を有するそれらの変異型と
を含む抗体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記ＴＧＦβ阻害物質が、配列番号2、6、及び10に記載の重鎖可変領域アミノ酸配列に対して少なくとも85％同一であるアミノ酸配列を含む抗体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記抗体が、配列番号4、8、及び12に記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対して少なくとも85％同一であるアミノ酸配列を更に含む、本発明1007の方法。
[本発明1009]
前記ＴＧＦβ阻害物質が、
ａ）配列番号25に記載の重鎖ＣＤＲ1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｂ）配列番号26に記載の重鎖ＣＤＲ2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｃ）配列番号27に記載の重鎖ＣＤＲ3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｄ）配列番号28に記載の軽鎖ＣＤＲ1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｅ）配列番号29に記載の軽鎖ＣＤＲ2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｆ）配列番号30に記載の軽鎖ＣＤＲ3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と
を含む抗体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記ＴＧＦβ阻害物質が、
ａ）配列番号13に記載の重鎖ＣＤＲ1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｂ）配列番号14に記載の重鎖ＣＤＲ2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｃ）配列番号15に記載の重鎖ＣＤＲ3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｄ）配列番号16に記載の軽鎖ＣＤＲ1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｅ）配列番号17に記載の軽鎖ＣＤＲ2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｆ）配列番号18に記載の軽鎖ＣＤＲ3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と
を含む抗体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記ＴＧＦβ阻害物質が、
ｇ）配列番号19に記載の重鎖ＣＤＲ1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｈ）配列番号20に記載の重鎖ＣＤＲ2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｉ）配列番号21に記載の重鎖ＣＤＲ3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｊ）配列番号22に記載の軽鎖ＣＤＲ1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｋ）配列番号23に記載の軽鎖ＣＤＲ2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｌ）配列番号24に記載の軽鎖ＣＤＲ3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と
を含む抗体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号10に記載されており、かつ前記軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号12に記載されている、本発明1005の方法。
[本発明1013]
前記重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号2に記載されており、かつ前記軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号4に記載されている、本発明1005の方法。
[本発明1014]
前記重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号6に記載されており、かつ前記軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号8に記載されている、本発明1005の方法。
[本発明1015]
前記抗体が重鎖定常領域を更に含み、前記重鎖定常領域が、修飾または未修飾のＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、それらの断片、またはそれらの組み合わせである、本発明1006〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記軽鎖可変領域に結合したヒト軽鎖定常領域を更に含む、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記ＰＤ−1阻害物質が、ＰＤ−1に結合する抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1018]
前記ＴＧＦβ阻害物質が抗体であり、かつ前記ＰＤ−1阻害物質が抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1019]
前記癌が、食道癌、膵臓癌、転移性膵臓癌、膵臓の転移性腺癌、膀胱癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、線維性癌、神経膠腫、悪性神経膠腫、びまん性内因性橋膠腫、再発性小児脳新生物腎細胞癌（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ｂｒａｉｎ ｎｅｏｐｌａｓｍ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、明細胞型転移性腎細胞癌、腎臓癌、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、第ＩＶ期前立腺癌、転移性黒色腫、黒色腫、悪性黒色腫、皮膚の再発性黒色腫、黒色腫脳転移、第ＩＩＩＡ期皮膚黒色腫、第ＩＩＩＢ期皮膚黒色腫、第ＩＩＩＣ期皮膚黒色腫、第ＩＶ期皮膚黒色腫、頭頸部の悪性黒色腫、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮非小細胞肺癌、乳癌、再発性転移性乳癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、進行Ｂ細胞ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含むＨＬ、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、寛解期の成人急性骨髄性白血病；Ｉｎｖ（16）（ｐ13．1ｑ22）；ＣＢＦＢ−ＭＹＨ11を伴う成人急性骨髄性白血病；ｔ（16；16）（ｐ13．1；ｑ22）；ＣＢＦＢ−ＭＹＨ11を伴う成人急性骨髄性白血病；ｔ（8；21）（ｑ22；ｑ22）；ＲＵＮＸ1−ＲＵＮＸ1Ｔ1を伴う成人急性骨髄性白血病；ｔ（9；11）（ｐ22；ｑ23）；ＭＬＬＴ3−ＭＬＬを伴う成人急性骨髄性白血病；ｔ（15；17）（ｑ22；ｑ12）；ＰＭＬ−ＲＡＲＡを伴う成人急性前骨髄球性白血病；アルキル化剤関連急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、リクター症候群；ワルデンストレームマクログロブリン血症、成人神経膠芽腫；成人神経膠肉腫、再発性神経膠芽腫、再発性小児横紋筋肉腫、再発性ユーイング肉腫／末梢性未分化神経外胚葉性腫瘍、再発性神経芽腫；再発性骨肉腫、結腸直腸癌、ＭＳＩ陽性結腸直腸癌；ＭＳＩ陰性結腸直腸癌、上咽頭非角化癌；再発性上咽頭未分化癌、子宮頸部腺癌；子宮頚部腺扁平上皮癌；子宮頸部扁平上皮癌；再発性子宮頸癌；第ＩＶＡ期子宮頸癌；第ＩＶＢ期子宮頸癌、肛門管扁平上皮癌；転移性肛門管癌；再発性肛門管癌、再発性頭頸部癌；癌腫、頭頸部の扁平上皮細胞、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、卵巣癌、結腸癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、進行ＧＩ癌、胃腺癌；胃食道接合部腺癌、骨新生物、軟部組織肉腫；骨肉腫、胸腺癌、尿路上皮癌、再発性メルケル細胞癌；第ＩＩＩ期メルケル細胞癌；第ＩＶ期メルケル細胞癌、骨髄異形成症候群、及び再発性菌状息肉症、ならびにセザリー症候群からなる群から選択される、本発明1001の方法。
[本発明1020]
前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部癌、皮膚癌、黒色腫、及び扁平上皮癌（ＳＣＣ）からなる群から選択される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記癌が、Ｖ−Ｋｉ−ｒａｓ2カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）癌遺伝子に変異を有する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記癌が、ハーベイラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＨＲＡＳ）癌遺伝子に変異を有する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記癌が、神経芽腫ＲＡＳウイルス（ｖ−ｒａｓ）癌遺伝子ホモログ（ＮＲＡＳ）癌遺伝子に変異を有する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記癌が、前記ＲＡＳ癌遺伝子に変異を有する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記癌が、肺腺癌、粘液腺腫、膵臓の腺管癌及び結腸直腸癌、脳の低悪性度神経膠腫、浸潤性乳癌、多形神経膠芽腫、黒色腫、甲状腺、直腸腺癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、急性骨髄性白血病、胃腺癌、食道腺癌、子宮体部類内膜癌、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、口腔癌、大腸癌、及びリンパ腫からなる群から選択される、本発明1021〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記対象における腫瘍の大きさまたは腫瘍負荷を減少させることを含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記対象における転移を減少させることを含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記腫瘍の大きさが20％以上減少する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記ＰＤ−1阻害物質及び前記ＴＧＦβ阻害物質が、薬学的組成物に製剤化される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記阻害物質が、同じ組成物中に存在する、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記阻害物質が、別個の組成物中に存在する、本発明1029の方法。
[本発明1032]
前記阻害物質が同時投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記阻害物質が、別々の時間にまたは連続的に投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記投与によって、阻害物質療法を受けた対象において癌の再発が予防される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1035]
前記投与によって、腫瘍におけるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の数が増加し、かつ／またはＮＫ細胞の細胞溶解活性が向上する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1036]
前記投与によって、腫瘍における調節性Ｔ細胞の数が減少し、かつ／または調節性Ｔ細胞機能が阻害される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記投与によって、腫瘍における細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の数が増加し、かつ／またはＣＴＬ機能が増強される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記投与によって、腫瘍における2型樹状細胞（ＤＣ2）の数が増加する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記阻害物質が、1日1回、週に1回、週に2回、2週間に1回、3週間に1回、月に1回、または2ヶ月に1回投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記ＴＧＦβ阻害物質が、0．1〜15ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与され、かつ前記ＰＤ−1阻害物質が、0．1〜15ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記投与によって、腫瘍における調節性Ｔ細胞に対するエフェクターＴ細胞の比率が増加する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1042]
腫瘍における調節性Ｔ細胞に対するエフェクターＴ細胞の比率を増加させるための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）の阻害物質及びプログラム細胞死タンパク質1（ＰＤ−1）の阻害物質を投与することを含む、前記方法。
[本発明1001]
癌の治療または癌の再発予防のための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）の阻害物質及びプログラム細胞死タンパク質1（ＰＤ−1）の阻害物質を投与することを含む、前記方法。
[本発明1002]
前記ＴＧＦβ阻害物質が、ＴＧＦβ1、ＴＧＦβ2、及びＴＧＦβ3に結合する抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記ＴＧＦβ阻害物質が、ＴＧＦβ3に対する親和性よりも高い親和性でＴＧＦβ1、ＴＧＦβ2に結合する抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記ＴＧＦβ阻害物質が、ＴＧＦβ3の活性を中和するよりも大幅にＴＧＦβ1及びＴＧＦβ2の活性を中和する、本発明1001の方法。
[本発明1005]
ＴＧＦβ抗体が、10 −6 Ｍ以下のＫｄの親和性でＴＧＦβ1、ＴＧＦβ2、及びＴＧＦβ3に結合する、本発明1002の方法。
[本発明1006]
前記ＴＧＦβ阻害物質が、
（ａ）配列番号13、19、及び25に記載の重鎖ＣＤＲ1アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85％の同一性を有するそれらの変異型と、
（ｂ）配列番号14、20、及び26に記載の重鎖ＣＤＲ2アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85％の同一性を有するそれらの変異型と、
（ｃ）配列番号15、21、及び27に記載の重鎖ＣＤＲ3アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85％の同一性を有するそれらの変異型と、
（ｄ）配列番号16、22、及び28に記載の軽鎖ＣＤＲ1アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85％の同一性を有するそれらの変異型と、
（ｅ）配列番号17、23、及び29に記載の軽鎖ＣＤＲ2アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85％の同一性を有するそれらの変異型と、
（ｆ）配列番号18、24、及び30に記載の軽鎖ＣＤＲ3アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85％の同一性を有するそれらの変異型と
を含む抗体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記ＴＧＦβ阻害物質が、配列番号2、6、及び10に記載の重鎖可変領域アミノ酸配列に対して少なくとも85％同一であるアミノ酸配列を含む抗体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記抗体が、配列番号4、8、及び12に記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対して少なくとも85％同一であるアミノ酸配列を更に含む、本発明1007の方法。
[本発明1009]
前記ＴＧＦβ阻害物質が、
ａ）配列番号25に記載の重鎖ＣＤＲ1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｂ）配列番号26に記載の重鎖ＣＤＲ2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｃ）配列番号27に記載の重鎖ＣＤＲ3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｄ）配列番号28に記載の軽鎖ＣＤＲ1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｅ）配列番号29に記載の軽鎖ＣＤＲ2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｆ）配列番号30に記載の軽鎖ＣＤＲ3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と
を含む抗体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記ＴＧＦβ阻害物質が、
ａ）配列番号13に記載の重鎖ＣＤＲ1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｂ）配列番号14に記載の重鎖ＣＤＲ2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｃ）配列番号15に記載の重鎖ＣＤＲ3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｄ）配列番号16に記載の軽鎖ＣＤＲ1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｅ）配列番号17に記載の軽鎖ＣＤＲ2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｆ）配列番号18に記載の軽鎖ＣＤＲ3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と
を含む抗体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記ＴＧＦβ阻害物質が、
ｇ）配列番号19に記載の重鎖ＣＤＲ1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｈ）配列番号20に記載の重鎖ＣＤＲ2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｉ）配列番号21に記載の重鎖ＣＤＲ3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｊ）配列番号22に記載の軽鎖ＣＤＲ1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｋ）配列番号23に記載の軽鎖ＣＤＲ2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｌ）配列番号24に記載の軽鎖ＣＤＲ3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と
を含む抗体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号10に記載されており、かつ前記軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号12に記載されている、本発明1005の方法。
[本発明1013]
前記重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号2に記載されており、かつ前記軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号4に記載されている、本発明1005の方法。
[本発明1014]
前記重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号6に記載されており、かつ前記軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号8に記載されている、本発明1005の方法。
[本発明1015]
前記抗体が重鎖定常領域を更に含み、前記重鎖定常領域が、修飾または未修飾のＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、それらの断片、またはそれらの組み合わせである、本発明1006〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記軽鎖可変領域に結合したヒト軽鎖定常領域を更に含む、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記ＰＤ−1阻害物質が、ＰＤ−1に結合する抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1018]
前記ＴＧＦβ阻害物質が抗体であり、かつ前記ＰＤ−1阻害物質が抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1019]
前記癌が、食道癌、膵臓癌、転移性膵臓癌、膵臓の転移性腺癌、膀胱癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、線維性癌、神経膠腫、悪性神経膠腫、びまん性内因性橋膠腫、再発性小児脳新生物腎細胞癌（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ｂｒａｉｎ ｎｅｏｐｌａｓｍ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、明細胞型転移性腎細胞癌、腎臓癌、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、第ＩＶ期前立腺癌、転移性黒色腫、黒色腫、悪性黒色腫、皮膚の再発性黒色腫、黒色腫脳転移、第ＩＩＩＡ期皮膚黒色腫、第ＩＩＩＢ期皮膚黒色腫、第ＩＩＩＣ期皮膚黒色腫、第ＩＶ期皮膚黒色腫、頭頸部の悪性黒色腫、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮非小細胞肺癌、乳癌、再発性転移性乳癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、進行Ｂ細胞ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含むＨＬ、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、寛解期の成人急性骨髄性白血病；Ｉｎｖ（16）（ｐ13．1ｑ22）；ＣＢＦＢ−ＭＹＨ11を伴う成人急性骨髄性白血病；ｔ（16；16）（ｐ13．1；ｑ22）；ＣＢＦＢ−ＭＹＨ11を伴う成人急性骨髄性白血病；ｔ（8；21）（ｑ22；ｑ22）；ＲＵＮＸ1−ＲＵＮＸ1Ｔ1を伴う成人急性骨髄性白血病；ｔ（9；11）（ｐ22；ｑ23）；ＭＬＬＴ3−ＭＬＬを伴う成人急性骨髄性白血病；ｔ（15；17）（ｑ22；ｑ12）；ＰＭＬ−ＲＡＲＡを伴う成人急性前骨髄球性白血病；アルキル化剤関連急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、リクター症候群；ワルデンストレームマクログロブリン血症、成人神経膠芽腫；成人神経膠肉腫、再発性神経膠芽腫、再発性小児横紋筋肉腫、再発性ユーイング肉腫／末梢性未分化神経外胚葉性腫瘍、再発性神経芽腫；再発性骨肉腫、結腸直腸癌、ＭＳＩ陽性結腸直腸癌；ＭＳＩ陰性結腸直腸癌、上咽頭非角化癌；再発性上咽頭未分化癌、子宮頸部腺癌；子宮頚部腺扁平上皮癌；子宮頸部扁平上皮癌；再発性子宮頸癌；第ＩＶＡ期子宮頸癌；第ＩＶＢ期子宮頸癌、肛門管扁平上皮癌；転移性肛門管癌；再発性肛門管癌、再発性頭頸部癌；癌腫、頭頸部の扁平上皮細胞、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、卵巣癌、結腸癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、進行ＧＩ癌、胃腺癌；胃食道接合部腺癌、骨新生物、軟部組織肉腫；骨肉腫、胸腺癌、尿路上皮癌、再発性メルケル細胞癌；第ＩＩＩ期メルケル細胞癌；第ＩＶ期メルケル細胞癌、骨髄異形成症候群、及び再発性菌状息肉症、ならびにセザリー症候群からなる群から選択される、本発明1001の方法。
[本発明1020]
前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部癌、皮膚癌、黒色腫、及び扁平上皮癌（ＳＣＣ）からなる群から選択される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記癌が、Ｖ−Ｋｉ−ｒａｓ2カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）癌遺伝子に変異を有する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記癌が、ハーベイラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＨＲＡＳ）癌遺伝子に変異を有する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記癌が、神経芽腫ＲＡＳウイルス（ｖ−ｒａｓ）癌遺伝子ホモログ（ＮＲＡＳ）癌遺伝子に変異を有する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記癌が、前記ＲＡＳ癌遺伝子に変異を有する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記癌が、肺腺癌、粘液腺腫、膵臓の腺管癌及び結腸直腸癌、脳の低悪性度神経膠腫、浸潤性乳癌、多形神経膠芽腫、黒色腫、甲状腺、直腸腺癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、急性骨髄性白血病、胃腺癌、食道腺癌、子宮体部類内膜癌、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、口腔癌、大腸癌、及びリンパ腫からなる群から選択される、本発明1021〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記対象における腫瘍の大きさまたは腫瘍負荷を減少させることを含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記対象における転移を減少させることを含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記腫瘍の大きさが20％以上減少する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記ＰＤ−1阻害物質及び前記ＴＧＦβ阻害物質が、薬学的組成物に製剤化される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記阻害物質が、同じ組成物中に存在する、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記阻害物質が、別個の組成物中に存在する、本発明1029の方法。
[本発明1032]
前記阻害物質が同時投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記阻害物質が、別々の時間にまたは連続的に投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記投与によって、阻害物質療法を受けた対象において癌の再発が予防される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1035]
前記投与によって、腫瘍におけるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の数が増加し、かつ／またはＮＫ細胞の細胞溶解活性が向上する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1036]
前記投与によって、腫瘍における調節性Ｔ細胞の数が減少し、かつ／または調節性Ｔ細胞機能が阻害される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記投与によって、腫瘍における細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の数が増加し、かつ／またはＣＴＬ機能が増強される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記投与によって、腫瘍における2型樹状細胞（ＤＣ2）の数が増加する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記阻害物質が、1日1回、週に1回、週に2回、2週間に1回、3週間に1回、月に1回、または2ヶ月に1回投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記ＴＧＦβ阻害物質が、0．1〜15ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与され、かつ前記ＰＤ−1阻害物質が、0．1〜15ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記投与によって、腫瘍における調節性Ｔ細胞に対するエフェクターＴ細胞の比率が増加する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1042]
腫瘍における調節性Ｔ細胞に対するエフェクターＴ細胞の比率を増加させるための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）の阻害物質及びプログラム細胞死タンパク質1（ＰＤ−1）の阻害物質を投与することを含む、前記方法。
Claims (26)
- 治療有効量の形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）の阻害物質及びプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）の阻害物質を組み合わせてなる、癌の治療または癌の再発予防のための医薬。
- プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）の阻害物質と組み合わせて用いられる、治療有効量の形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）の阻害物質を含む、癌の治療または癌の再発予防のための医薬。
- 前記ＴＧＦβ阻害物質が、
ｉ）ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、及びＴＧＦβ３に結合する抗体である；
ｉｉ）ＴＧＦβ３に対する親和性よりも高い親和性でＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２に結合する抗体である；または
ｉｉｉ）ＴＧＦβ３の活性を中和するよりも大幅にＴＧＦβ１及びＴＧＦβ２の活性を中和する；または
ｉｖ）１０ −６ Ｍ以下のＫｄの親和性でＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、及びＴＧＦβ３に結合する抗体である、
請求項１または２に記載の医薬。 - 前記ＴＧＦβ阻害物質が、
（ａ）配列番号１３、１９、及び２５に記載の重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも８５％の同一性を有するそれらの変異型と、
（ｂ）配列番号１４、２０、及び２６に記載の重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも８５％の同一性を有するそれらの変異型と、
（ｃ）配列番号１５、２１、及び２７に記載の重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも８５％の同一性を有するそれらの変異型と、
（ｄ）配列番号１６、２２、及び２８に記載の軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも８５％の同一性を有するそれらの変異型と、
（ｅ）配列番号１７、２３、及び２９に記載の軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも８５％の同一性を有するそれらの変異型と、
（ｆ）配列番号１８、２４、及び３０に記載の軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも８５％の同一性を有するそれらの変異型と
を含む抗体である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。 - 前記ＴＧＦβ阻害物質が、配列番号２、６、または１０に記載の重鎖可変領域アミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む抗体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬。
- 前記抗体が、配列番号４、８、または１２に記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を更に含む、請求項５に記載の医薬。
- 前記ＴＧＦβ阻害物質が、
ａ）配列番号２５に記載の重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、または１個もしくは２個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｂ）配列番号２６に記載の重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、または１個もしくは２個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｃ）配列番号２７に記載の重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、または１個もしくは２個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｄ）配列番号２８に記載の軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、または１個もしくは２個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｅ）配列番号２９に記載の軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、または１個もしくは２個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｆ）配列番号３０に記載の軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、または１個もしくは２個のアミノ酸が変更されているその変異型と
を含む抗体である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。 - 前記ＴＧＦβ阻害物質が、
ａ）配列番号１３に記載の重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、または１個もしくは２個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｂ）配列番号１４に記載の重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、または１個もしくは２個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｃ）配列番号１５に記載の重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、または１個もしくは２個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｄ）配列番号１６に記載の軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、または１個もしくは２個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｅ）配列番号１７に記載の軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、または１個もしくは２個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｆ）配列番号１８に記載の軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、または１個もしくは２個のアミノ酸が変更されているその変異型と
を含む抗体である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。 - 前記ＴＧＦβ阻害物質が、
ｇ）配列番号１９に記載の重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、または１個もしくは２個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｈ）配列番号２０に記載の重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、または１個もしくは２個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｉ）配列番号２１に記載の重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、または１個もしくは２個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｊ）配列番号２２に記載の軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、または１個もしくは２個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｋ）配列番号２３に記載の軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、または１個もしくは２個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
ｌ）配列番号２４に記載の軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、または１個もしくは２個のアミノ酸が変更されているその変異型と
を含む抗体である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。 - ｉ）前記重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号１０に記載されており、かつ前記軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号１２に記載されている；または
ｉｉ）前記重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号２に記載されており、かつ前記軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号４に記載されている；または
ｉｉｉ）前記重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号６に記載されており、かつ前記軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号８に記載されている、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。 - 前記抗体が重鎖定常領域を更に含み、前記重鎖定常領域が、修飾または未修飾のＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、それらの断片、またはそれらの組み合わせであり、任意で前記軽鎖可変領域に結合したヒト軽鎖定常領域を更に含む、請求項４〜１０のいずれか１項に記載の医薬。
- 前記ＰＤ−１阻害物質が、ＰＤ−１に結合する抗体である、請求項１または２に記載の医薬。
- 前記ＴＧＦβ阻害物質が抗体であり、かつ前記ＰＤ−１阻害物質が抗体である、請求項１または２に記載の医薬。
- 前記癌が、食道癌、膵臓癌、転移性膵臓癌、膵臓の転移性腺癌、膀胱癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、線維性癌、神経膠腫、悪性神経膠腫、びまん性内因性橋膠腫、再発性小児脳新生物腎細胞癌（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ｂｒａｉｎ ｎｅｏｐｌａｓｍ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、明細胞型転移性腎細胞癌、腎臓癌、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、第ＩＶ期前立腺癌、転移性黒色腫、黒色腫、悪性黒色腫、皮膚の再発性黒色腫、黒色腫脳転移、第ＩＩＩＡ期皮膚黒色腫、第ＩＩＩＢ期皮膚黒色腫、第ＩＩＩＣ期皮膚黒色腫、第ＩＶ期皮膚黒色腫、頭頸部の悪性黒色腫、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮非小細胞肺癌、乳癌、再発性転移性乳癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、進行Ｂ細胞ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含むＨＬ、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、寛解期の成人急性骨髄性白血病；Ｉｎｖ（１６）（ｐ１３．１ｑ２２）；ＣＢＦＢ−ＭＹＨ１１を伴う成人急性骨髄性白血病；ｔ（１６；１６）（ｐ１３．１；ｑ２２）；ＣＢＦＢ−ＭＹＨ１１を伴う成人急性骨髄性白血病；ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）；ＲＵＮＸ１−ＲＵＮＸ１Ｔ１を伴う成人急性骨髄性白血病；ｔ（９；１１）（ｐ２２；ｑ２３）；ＭＬＬＴ３−ＭＬＬを伴う成人急性骨髄性白血病；ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）；ＰＭＬ−ＲＡＲＡを伴う成人急性前骨髄球性白血病；アルキル化剤関連急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、リクター症候群；ワルデンストレームマクログロブリン血症、成人神経膠芽腫；成人神経膠肉腫、再発性神経膠芽腫、再発性小児横紋筋肉腫、再発性ユーイング肉腫／末梢性未分化神経外胚葉性腫瘍、再発性神経芽腫；再発性骨肉腫、結腸直腸癌、ＭＳＩ陽性結腸直腸癌；ＭＳＩ陰性結腸直腸癌、上咽頭非角化癌；再発性上咽頭未分化癌、子宮頸部腺癌；子宮頚部腺扁平上皮癌；子宮頸部扁平上皮癌；再発性子宮頸癌；第ＩＶＡ期子宮頸癌；第ＩＶＢ期子宮頸癌、肛門管扁平上皮癌；転移性肛門管癌；再発性肛門管癌、再発性頭頸部癌；癌腫、頭頸部の扁平上皮細胞、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、卵巣癌、結腸癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、進行ＧＩ癌、胃腺癌；胃食道接合部腺癌、骨新生物、軟部組織肉腫；骨肉腫、胸腺癌、尿路上皮癌、再発性メルケル細胞癌；第ＩＩＩ期メルケル細胞癌；第ＩＶ期メルケル細胞癌、骨髄異形成症候群、及び再発性菌状息肉症、ならびにセザリー症候群からなる群から選択される、請求項１または２に記載の医薬。
- 前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部癌、皮膚癌、黒色腫、及び扁平上皮癌（ＳＣＣ）からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬。
- 前記癌が、
ｉ）Ｖ−Ｋｉ−ｒａｓ２カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）癌遺伝子に；または
ｉｉ）ハーベイラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＨＲＡＳ）癌遺伝子に；または
ｉｉｉ）神経芽腫ＲＡＳウイルス（ｖ−ｒａｓ）癌遺伝子ホモログ（ＮＲＡＳ）癌遺伝子に；および／または
ｉｖ）前記ＲＡＳ癌遺伝子に
変異を有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬。 - 前記癌が、肺腺癌、粘液腺腫、膵臓の腺管癌及び結腸直腸癌、脳の低悪性度神経膠腫、浸潤性乳癌、多形神経膠芽腫、黒色腫、甲状腺、直腸腺癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、急性骨髄性白血病、胃腺癌、食道腺癌、子宮体部類内膜癌、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、口腔癌、大腸癌、及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項１６のいずれか１項に記載の医薬。
- 対象における腫瘍の大きさまたは腫瘍負荷を減少させることを含み、任意で、前記腫瘍の大きさが２０％以上減少させる、かつ／または前記対象における転移を減少させる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬。
- 前記ＰＤ−１阻害物質及び前記ＴＧＦβ阻害物質が、薬学的組成物に製剤化され、任意で、前記阻害物質が、同じ組成物中にまたは別個の組成物中に存在する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬。
- 前記阻害物質が同時投与される、または別々の時間にまたは連続的に投与される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬。
- 前記投与によって、阻害物質療法を受けた対象において癌の再発が予防される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記投与によって、
ｉ）腫瘍におけるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の数が増加し、かつ／またはＮＫ細胞の細胞溶解活性が向上する；
ｉｉ）腫瘍における調節性Ｔ細胞の数が減少し、かつ／または調節性Ｔ細胞機能が阻害される；
ｉｉｉ）腫瘍における細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の数が増加し、かつ／またはＣＴＬ機能が増強される；
ｉｖ）腫瘍における２型樹状細胞（ＤＣ２）の数が増加する；かつ／または
ｖ）腫瘍における調節性Ｔ細胞に対するエフェクターＴ細胞の比率が増加する
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬。 - 前記阻害物質が、１日１回、週に１回、週に２回、２週間に１回、３週間に１回、月に１回、または２ヶ月に１回投与される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記ＴＧＦβ阻害物質が、０．１〜１５ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与され、かつ前記ＰＤ−１阻害物質が、０．１〜１５ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬。
- 治療有効量の形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）の阻害物質及びプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）の阻害物質を組み合わせてなる、腫瘍における調節性Ｔ細胞に対するエフェクターＴ細胞の比率を増加させるための医薬。
- プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）の阻害物質と組み合わせて用いられる、治療有効量の形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）の阻害物質を含む、腫瘍における調節性Ｔ細胞に対するエフェクターＴ細胞の比率を増加させるための医薬。
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