JP2018513107A

JP2018513107A - １−（ｈｅｔ）アリールスルホニル−（ピロリジン又はピペリジン）−２−カルボキサミド誘導体、及びｔｒｐａ１拮抗薬としてのそれらの使用

Info

Publication number: JP2018513107A
Application number: JP2017542390A
Authority: JP
Inventors: エストラーダ，アンソニー; ヴォルグラフ，マシュー; チェン，ホイフェン; コレスニコフ，アレクサンドル; ヴィルミュール，エリシア; ヴァーマ，ヴィシャル; ワン，ラン; ショア，ダニエル; ドゥ，スティーブン; ユエン，ポ−ワイ; フウ，バイフア; ウー，グオシェン; リン，シンユー; ルウ，アイジュン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2015-02-15
Filing date: 2016-02-12
Publication date: 2018-05-24
Anticipated expiration: 2036-02-12
Also published as: PH12017501478A1; HK1251815A1; CN107922392A; CA2975196A1; TW201639829A; KR20170118166A; EP3256463B1; CO2017007679A2; EA201791836A1; PE20180177A1; EA033497B1; US10179782B2; IL253478A0; CR20170367A; WO2016128529A1; BR112017017052A2; AU2016217851A1; EP3256463A1; PT3256463T; JP6700291B2

Abstract

本発明は、明細書中で開示されているような式Ｉ：

で示される化合物、及びそれらの塩、並びに式ＩＩ〜ＩＸで示される他の化合物に関する。加えて、本発明は、式Ｉ〜ＩＸで示される化合物を製造する方法及び使用する方法、並びにそのような化合物を含む医薬組成物に関する。当該化合物は、ＴＲＰＡ１によって媒介される疾患及び病態（例えば、疼痛又は喘息）の処置において有用であり得る。

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１５年２月１５日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１５／０７３１０２号、２０１５年４月１０日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１５／０７６３１８号、及び２０１６年１月１５日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／０７１０６１号の利益を主張するものであり、それらの全ては、参照によりその全体が本明細書中に援用される。

発明の分野
本発明は、置換スルホンアミド化合物、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及びTransient Receptor Potential（ＴＲＰ）チャネル拮抗薬としてのそれらの使用に関する。

発明の背景
ＴＲＰチャネルは、種々のヒト（及び他の動物）細胞タイプの細胞膜上に見られるイオンチャネルの一クラスである。少なくとも２８個の公知のヒトＴＲＰチャネルがあり、これらは、配列相同性及び機能に基づいて多数のファミリー又はグループに分けられる。ＴＲＰＡ１は、ナトリウム、カリウム及びカルシウムの流動を介して膜電位を調節する、非選択的なカチオン透過チャネルである。ＴＲＰＡ１は、ヒトの後根神経節ニューロン及び末梢感覚神経において高度に発現されることが示されてきた。ヒトでは、ＴＲＰＡ１は、多数の反応性化合物（例えば、アクロレイン、アリルイソチオシアネート、オゾン）並びに非反応性化合物（例えば、ニコチン及びメントール）によって活性化され、それ故、「化学センサー」として作用すると考えられている。

公知のＴＲＰＡ１作動薬の多くは、ヒト及び他の動物において、疼痛、刺激及び神経性炎症を引き起こす刺激物である。そのため、ＴＲＰＡ１チャネル活性化因子の生物学的効果を遮断するＴＲＰＡ１拮抗薬又は薬剤は、疾患（例えば、喘息及びその増悪、慢性咳嗽及び関連疾病）の処置において有用であろうし、なおかつ、急性及び慢性疼痛の処置にも有用であろうと期待されている。最近、組織損傷及び酸化ストレスの生成物（例えば、４−ヒドロキシノネナール及び関連化合物）が、ＴＲＰＡ１チャネルを活性化することも示されてきた。この知見は、組織損傷、酸化ストレス及び気管支平滑筋収縮に関連する疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、職業性喘息、及びウイルス誘導性肺炎症）の処置における、低分子ＴＲＰＡ１拮抗薬の有用性についての追加的な理論的根拠を提供する。更に、最近の知見は、ＴＲＰＡ１チャネルの活性化と、増加した痛覚とを関連付けており（非特許文献１、２、３、４）、疼痛性障害の処置における低分子ＴＲＰＡ１阻害剤の有用性についての追加的な理論的根拠を提供する。

Kosugi et al., J.Neurosci 27, (2007) 4443-4451 Kremayer et al., Neuron 66 (2010) 671-680 Wei et al., Pain 152 (2011) 582-591 Wei et al., Neurosci Lett 479 (2010) 253-256

発明の概要
本発明は、本発明の化合物を提供し、その１つは、式Ｉ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^１、Ｂ^２、又はＢ^３であり；
Ｂ^１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩である。

本発明は、更に、式ＩＩ：

［式中：
Ｂ^１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩を提供する。

本発明は、更に、式ＩＩＩ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^２又はＢ^３であり；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩を提供する。

本発明は、更に、式ＩＶ：

［式中：
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩を提供する。

本発明は、更に、式Ｖ：

［式中：
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩を提供する。

本発明は、更に、式ＶＩ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^２又はＢ^３であり；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩を提供する。

本発明は、更に、式ＶＩＩ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^２又はＢ^３であり；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又はＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから選択され；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩を提供する。

本発明は、更に、式ＶＩＩＩ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^２又はＢ^３であり；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩を提供する。

本発明は、更に、式ＩＸ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^１、Ｂ^２、又はＢ^３であり；
Ｂ^１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されており；
Ｒ^８は、ＣＨ_２ＯＰＯ_３Ｎａ_２；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＰＯ_３Ｎａ_２；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ；又はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＮａである］
で示される化合物、或いはその塩を提供する。

本発明はまた、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物を使用する方法、及び当該化合物を調製する方法を提供する。

発明の詳細な説明
定義
別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の特定の用語及び語句は、以下のとおり定義される：

用語「部分」は、別の原子又は分子に１以上の化学結合によって連結されて、それによって分子の一部を形成する、ある原子或いは化学的に結合された原子群を指す。例えば、式Ｉの可変部Ｒ^１〜Ｒ^５は、式Ｉの核構造に共有結合によって連結された部分を指す。

１以上の水素原子を有する特定の部分に関して、用語「置換されている」は、その部分の水素原子の少なくとも１個が別の置換基又は部分に置き換わっている事実を指す。例えば、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、低級アルキル（以下に定義されるとおり）の１以上の水素原子が１以上のハロゲン原子に置き換わっている事実を指す（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど）。

用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する、脂肪族の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を指す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。特定の実施態様において、アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する。

用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で示される基を示す。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びtert−ブトキシを含む。

「アリール」は、６〜１６個の炭素環原子の単環式、二環式又は三環式芳香族環を有する、環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書中に定義されるとおり場合により置換され得る。アリール部分の例は、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニルなどを含む。用語「アリール」はまた、環式芳香族炭化水素部分の少なくとも１個の環が芳香族であるという条件で、環式芳香族炭化水素部分が部分的に水素化された誘導体も含み、各々が場合により置換されている。１つの実施態様において、アリールは、６〜１４個の炭素環原子を有する（即ち、（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール）。別の実施態様において、アリールは、６〜１０個の炭素環原子を有する（即ち、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール）

用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の芳香族複素環式の単環式或いは二環式環系を示す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルを含む。

互換可能に使用され得る用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード置換基を指す。

用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の１以上が同じ又は異なるハロゲン原子（特に、フルオロ原子）に置き換わっている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例は、モノフルオロ、ジフルオロ又はトリフルオロの、−メチル、−エチル或いは−プロピル（例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチル）を含む。

「シクロアルキル」は、単環式又は二環式（架橋二環式を含む）の環、及び環内に３〜１０個の炭素原子を有する、飽和或いは部分不飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキル部分は、１以上の置換基で場合により置換され得る。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含有する（即ち、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル）。他の特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含有する（即ち、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル）。シクロアルキル部分の例は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びそれらの部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニル）を含む。シクロアルキル部分は、「スピロシクロプロピル」：

のような「スピロシクロアルキル」の形で連結され得る。

「複素環」或いは「ヘテロシクリル」は、飽和又は部分不飽和であり、かつ環内に酸素、窒素及びイオウから選択される１以上の（例えば、１、２、３若しくは４個の）ヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である、４、５、６及び７員の単環式、或いは７、８、９及び１０員の二環式（架橋二環式を含む）複素環式部分を指す。特定の実施態様において、複素環或いはヘテロシクリルは、４、５、６又は７員複素環を指す。複素環の環原子に関して使用される場合、窒素又はイオウはまた、酸化型であってもよく、そして、窒素は１以上の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又は基で置換されていてもよい。複素環は、そのペンダント基に任意のヘテロ原子又は炭素原子で連結され、その結果として安定な構造となることができ、そして、その環原子のいずれかは場合により置換され得る。そのような飽和又は部分不飽和複素環の例は、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルを含む。また、複素環という用語は、複素環が１以上のアリール、ヘテロアリール或いはシクロアルキル環に縮合されている基（例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、又はテトラヒドロキノリニル）も含む。

別段の指示がない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」は、Ｈ_２ではなく、水素原子（−Ｈ）の部分を指す。

別段の指示がない限り、用語「式で示される化合物（a compound of the formula）」又は「式で示される化合物（a compound of formula）」、或いは「式で示される化合物（compounds of the formula）」又は「式で示される化合物（compounds of formula）」は、その式によって定義されるとおりの化合物の種類（genus）から選択される任意の化合物（別段の記載がない場合は、任意のそのような化合物の任意の薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む）を指す。

用語「薬学的に許容し得る塩」は、生物学的効果及び、遊離塩基又は遊離酸の特性を保持し、生物学的にもその他でも非所望ではないそれらの塩を指す。塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステインなど）と形成され得る。加えて、塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加によっても調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩などを含む。有機塩基から誘導される塩は、限定されるものではないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂など）の塩を含む。

本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態で存在することができる。別の実施態様は、式Ｉで示される化合物を単離又は精製するための中間体として有用であり得る、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容し得ない塩を提供する。本発明の化合物はまた、薬学的に許容し得るエステル（即ち、プロドラッグとして使用される、式Ｉの酸のメチル及びエチルエステル）の形態で存在することもできる。本発明の化合物はまた、溶媒和（即ち、水和）され得る。溶媒和は、製造プロセスの過程で達成され得るか、又は当初無水であった式Ｉで示される化合物の吸湿特性で起こり得る（即ち、結果として）。

同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質又は順序、或いはそれらの原子の空間的配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。それらの原子の空間的配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、エナンチオマーではない、１以上のキラル中心に反対の立体配置を有する立体異性体である。互いに重ね合わせることができない鏡像体で、１以上の不斉中心を保有する立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合（例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合）、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心（１以上）の絶対配置によって特徴付けられ得、そして、Cahn、Ingold及びPrelogの、Ｒ並びにＳ順位則によって、或いはその分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性又は左旋性として（即ち、それぞれ、（＋）−異性体若しくは（−）−異性体として）表示される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして又はその混合物のいずれかとして存在することができる。エナンチオマーを同じ割合で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。ある実施態様において、化合物は、単一のジアステレオマー又はエナンチオマーにより、少なくとも約９０％（重量）で濃縮されている。他の実施態様において、化合物は、単一のジアステレオマー又はエナンチオマーにより、少なくとも約９５％、９８％、或いは９９％（重量）で濃縮されている。

本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合をもち；そのラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別個のエナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有することができ、そのため、異なる立体異性体形態で存在することができる。本発明の化合物の全ての立体異性体形態（限定されるものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含む）並びにそれらの混合物（ラセミ混合物など）が、本発明の一部を形成することが意図される。場合によって、その立体化学は、決定されていないか又は暫定的に帰属されている。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在し、即ち、これらは平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭文字のＤ及びＬ、又はＲ及びＳが、そのキラル中心について分子の絶対配置を記述するために使用される。接頭文字ｄ及びｌ、或いは（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指すために用いられ、（−）又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭文字（＋）又はｄが付された化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、これらが互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーとも称され得、そして、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物或いはラセミ体と称され、化学反応若しくはプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学的な活性を有さない。エナンチオマーは、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）などのキラル分離法によってラセミ混合物から分離され得る。分離されたエナンチオマー中のキラル中心における立体配置の帰属は、暫定的であってよく、説明することを目的に表１及び２に構造を示しているが、立体化学は、例えばＸ線結晶学データから最終的に証明される。

化合物の「治療有効量」という用語は、疾患の症状を予防、緩和又は改善するために、或いは処置される被験体の生存期間を延長するために効果的な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当技術分野における技能の範囲内である。本発明による化合物の治療有効量又は投与量は、広い範囲内で変えることができ、当技術分野において公知の様式で決定され得る。そのような投与量は、投与される具体的な化合物、投与経路、処置される病態、及び処置される患者を含む、それぞれの特定の症例における個別の要求に対して調整される。一般的に、およそ７０Kgの体重の成人への経口又は非経口投与の場合、約０．１mg〜約５，０００mg、１mg〜約１，０００mg、或いは１mg〜１００mgの一日投与量が適切であり得るが、必要な場合、その下限及び上限を超えてもよい。一日投与量は、単回用量として又は分割用量で投与され得るか、或いは非経口投与の場合には、点滴として投与され得る。

用語「薬学的に許容し得る担体」は、薬学的投与と適合性のある任意の及び全ての材料（溶媒、分散媒体、被覆剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、並びに吸収遅延剤を含む）、更には薬学的投与と適合性のある他の材料及び化合物を含むことが意図される。任意の従来の媒体又は薬剤が活性化合物と適合性でない場合を除いて、本発明の組成物におけるその使用が考慮される。また、補助的な活性化合物を組成物中に組み込むこともできる。

本発明の組成物の調製に有用な薬学的担体は、固体、液体又は気体であり得；それ故、組成物は、錠剤、丸剤（pills）、カプセル剤、坐剤、粉末剤、腸溶性コーティング製剤或いは他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合しているか又は脂質−タンパク質小胞に封入されている）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成起源のものを含む様々な油（例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油など）から選択され得る。水、生理食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコールが、好ましい液体担体（特に（血液と等張である場合）、注射用液剤用）である。例えば、静脈内投与用の製剤は、固体活性成分を水中に溶解させて水溶液を生成し、その溶液を滅菌することによって調製される、活性成分の滅菌水溶液を含む。好適な薬学的賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。組成物には、保存料、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤などの従来の薬学的添加物が付与され得る。好適な薬学的担体及びそれらの製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin に記載されている。そのような組成物は、いずれにしても、レシピエントへの適切な投与のための適切な投与形態を調製するために、好適な担体と一緒に有効量の活性化合物を含有する。

本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか１つ若しくは本発明の化合物のいずれかの組み合わせ、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルは、当技術分野において公知である通常の許容され得る方法のいずれかを介して、単独或いは組み合わせのいずれかで投与される。それ故、化合物或いは組成物は、経口的に（例えば、口腔）、舌下的に、非経口的に（例えば、筋肉内、静脈内若しくは皮下）、直腸的に（例えば、坐剤若しくは洗浄剤によって）、経皮的に（例えば、皮膚エレクトロポレーション）又は吸入（例えば、エアロゾルによって）によって、かつ、固体、液体又は気体の投与形態（錠剤及び懸濁剤を含む）で投与され得る。投与は、適宜、単回の単位投与形態の持続的治療で、又は単回投与治療で実施され得る。治療組成物はまた、パモ酸などの脂溶性の塩と併せた油乳剤又は分散剤の形態であっても、皮下又は筋肉内投与用の生物分解性の徐放性組成物の形態であってもよい。

化合物
１つの態様において、本発明は、本発明の第一の実施態様（実施態様「Ｅ１」）として本明細書中の以下に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物を提供する：

Ｅ１：式Ｉ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^１、Ｂ^２、又はＢ^３であり；
Ｂ^１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意の６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。

本発明の追加の実施態様は、以下に記載される。

Ｅ２：式ＩＩ：

［式中：
Ｂ^１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意の６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示されるＥ１の化合物、或いはその塩。

Ｅ３：Ｂ^１が、非置換又は置換ピラゾリルである、Ｅ１或いはＥ２のいずれか１つの化合物。

Ｅ４：Ｂ^１が、以下：

である、Ｅ１〜Ｅ３のいずれか１つの化合物。

Ｅ５：Ｂ^１が、以下：

である、Ｅ１〜Ｅ３のいずれか１つの化合物。

Ｅ６：Ｂ^１が、以下：

である、Ｅ１〜Ｅ３のいずれか１つの化合物。

Ｅ７：式ＩＩＩ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^２又はＢ^３であり；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意の６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示されるＥ１の化合物、或いはその塩。

Ｅ８：Ｂ^２が、非置換又は置換フェニルである、Ｅ７の化合物。

Ｅ９：Ｂ^２が、以下：

である、Ｅ７の化合物。

Ｅ１０：Ｂ^２が、以下：

である、Ｅ７の化合物。

Ｅ１１：Ｂ^２が、以下：

である、Ｅ７の化合物。

Ｅ１２：Ｂ^２が、以下：

である、Ｅ７の化合物。

Ｅ１３：Ｂ^２が、以下：

である、Ｅ７の化合物。

Ｅ１４：Ｂ^２が、以下：

である、Ｅ７の化合物。

Ｅ１５：Ｂ^３が、非置換又は置換６員ヘテロアリールである、Ｅ７の化合物。

Ｅ１６：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ１５の化合物。

Ｅ１７：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ１５の化合物。

Ｅ１８：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ１５の化合物。

Ｅ１９：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ１５の化合物。

Ｅ２０：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ１５の化合物。

Ｅ２１：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ１５の化合物。

Ｅ２２：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ１５の化合物。

Ｅ２３：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ１５の化合物。

Ｅ２４：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ１５の化合物。

Ｅ２５：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ１５の化合物。

Ｅ２６：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ１５の化合物。

Ｅ２７：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ１５の化合物。

Ｅ２８：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ１５の化合物。

Ｅ２９：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ１５の化合物。

Ｅ３０：式ＩＶ：

［式中：
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意の６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示されるＥ１の化合物、或いはその塩。

Ｅ３１：Ｂ^２が、以下：

である、Ｅ３０の化合物。

Ｅ３２：Ｂ^２が、以下：

である、Ｅ３０の化合物。

Ｅ３３：Ｂ^２が、以下：

である、Ｅ３０の化合物。

Ｅ３４：Ｂ^２が、以下：

である、Ｅ３０の化合物。

Ｅ３５：Ｂ^２が、以下：

である、Ｅ３０の化合物。

Ｅ３６：Ｂ^２が、以下：

である、Ｅ３０の化合物。

Ｅ３７：式Ｖ：

［式中：
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意の６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
であるＥ１の化合物、或いはその塩。

Ｅ３８：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ３７の化合物。

Ｅ３９：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ３７の化合物。

Ｅ４０：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ３７の化合物。

Ｅ４１：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ３７の化合物。

Ｅ４２：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ３７の化合物。

Ｅ４３：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ３７の化合物。

Ｅ４４：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ３７の化合物。

Ｅ４５：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ３７の化合物。

Ｅ４６：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ３７の化合物。

Ｅ４７：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ３７の化合物。

Ｅ４８：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ３７の化合物。

Ｅ４９：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ３７の化合物。

Ｅ５０：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ３７の化合物。

Ｅ５１：Ｂ^３が、以下：

である、Ｅ３７の化合物。

Ｅ５２：Ｒ^２が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、Ｅ１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ５３：Ｒ^２がＣＨ_３である、Ｅ５２に記載の化合物。

Ｅ５４：Ｒ^２がＣＨ_２ＣＨ_３である、Ｅ５２に記載の化合物。

Ｅ５５：Ｒ^２がＣ（ＣＨ_３）_３である、Ｅ５２に記載の化合物。

Ｅ５６：Ｒ^２が（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルである、Ｅ１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ５７：Ｒ^２がＣ（ＣＦ_３）_３である、Ｅ５６に記載の化合物。

Ｅ５８：Ｒ^２及びＲ^３が、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成する、Ｅ１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ５９：Ｒ^２及びＲ^３が、これらが結合している原子と一緒になって、スピロシクロプロピルを形成する、Ｅ５８に記載の化合物。

Ｅ６０：Ｒ^３がＨである、Ｅ１〜５７のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ６１：Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つが、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成する、Ｅ１〜５７のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ６２：Ｒ^４がＨである、Ｅ１〜６１のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ６３：Ｒ^４がＦである、Ｅ１〜６１のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ６４：Ｒ^４がＣＮである、Ｅ１〜６１のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ６５：Ｒ^５がＨである、Ｅ１〜６１のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ６６：基：

である、Ｅ１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ６７：基：

である、Ｅ１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ６８：基：

である、Ｅ１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ６９：基：

である、Ｅ１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ７０：基：

である、Ｅ１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ７１：基：

である、Ｅ１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ７２：基：

である、Ｅ１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ７３：基：

である、Ｅ１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ７４：Ｒ^６が６員ヘテロアリールである、Ｅ１〜７３のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ７５：Ｒ^６がピリジニルである、Ｅ７４に記載の化合物。

Ｅ７６：Ｒ^６が、以下：

である、Ｅ７５に記載の化合物。

Ｅ７７：Ｒ^６が、以下：

である、Ｅ７５に記載の化合物。

Ｅ７８：Ｒ^６がピリミジニルである、Ｅ７４に記載の化合物。

Ｅ７９：Ｒ^６が、以下：

である、Ｅ７８に記載の化合物。

Ｅ８０：Ｒ^６が、４、５、６又は７員複素環である、Ｅ１〜７９のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ８１：Ｒ^６が４員複素環である、Ｅ８０のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ８２：Ｒ^６が、以下：

である、Ｅ８１のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ８３：Ｒ^６が５員複素環である、Ｅ８０のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ８４：Ｒ^６が６員複素環である、Ｅ８０のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ８５：Ｒ^６が７員複素環である、Ｅ８０のいずれか１つに記載の化合物。

Ｅ８６：以下：

であるＥ１に記載の化合物、或いはその塩。

Ｅ８７：以下：

であるＥ２に記載の化合物、或いはその塩。

Ｅ８８：以下：

であるＥ７に記載の化合物、或いはその塩。

Ｅ８９：以下：

であるＥ３０に記載の化合物、或いはその塩。

Ｅ９０：以下：

であるＥ３７に記載の化合物、或いはその塩。

Ｅ９１：以下：

であるＥ１の化合物、或いはその塩。

Ｅ９２：Ｅ１〜９１のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。

Ｅ９３：医学療法における使用のための、Ｅ１〜９１のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

Ｅ９４：呼吸器障害を処置又は予防するための、Ｅ１〜９１のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。

Ｅ９５：呼吸器障害を処置又は予防するための医薬を調製するための、Ｅ１〜９１のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。

Ｅ９６：哺乳動物における呼吸器障害を処置するための方法であって、Ｅ１〜９１のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。

Ｅ９７：ＴＲＰＡ１活性を調節するための、Ｅ１〜９１のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

Ｅ９８：ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患若しくは病態を処置又は予防するための、Ｅ１〜９１のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。

Ｅ９９：疾患或いは病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、Ｅ９８の化合物。

Ｅ１００：疾患或いは病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、Ｅ９８の化合物。

Ｅ１０１：ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患若しくは病態を処置又は予防するための医薬を調製するための、Ｅ１〜９１のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩の使用。

Ｅ１０２：疾患或いは病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、Ｅ１０１の使用。

Ｅ１０３：疾患或いは病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、Ｅ１０１の使用。

Ｅ１０４：ＴＲＰＡ１をＥ１〜９１のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその塩と接触させることを含む、ＴＲＰＡ１活性を調節するための方法。

Ｅ１０５：哺乳動物におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置するための方法であって、Ｅ１〜９１のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。

Ｅ１０６：疾患或いは病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、Ｅ１０５の方法。

Ｅ１０７：疾患或いは病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、Ｅ１０５の方法。

Ｅ１０８：式Ｉで示される化合物の塩が、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容し得る塩である、Ｅ１の化合物。

Ｅ１０８：式Ｉで示される化合物が、以下：

の化合物を含まない、Ｅ１〜８５のいずれか１つに記載のとおりの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。

別の態様において、本発明は、本発明の第二の実施態様（実施態様「ＥＥ１」）として本明細書中の以下に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。

ＥＥ１：式Ｉ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^１、Ｂ^２、又はＢ^３であり；
Ｂ^１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。

本発明の更なる追加の実施態様は、以下に記載される。

ＥＥ２：式ＩＩ：

［式中：
Ｂ^１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示されるＥＥ１の化合物、或いはその塩。

ＥＥ３．Ｂ^１が、非置換又は置換ピラゾリルである、ＥＥ１或いはＥＥ２の化合物。

ＥＥ４．Ｂ^１が、以下：

である、ＥＥ１〜ＥＥ３のいずれか１つの化合物。

ＥＥ５．Ｂ^１が、以下：

である、任意のＥＥ１〜ＥＥ３の化合物。

ＥＥ６．Ｂ^１が、以下：

である、ＥＥ１〜ＥＥ３のいずれか１つの化合物。

ＥＥ７．Ｂ^１が、以下：

である、ＥＥ１〜ＥＥ３のいずれか１つの化合物。

ＥＥ８．式ＩＩＩ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^２又はＢ^３であり；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示されるＥＥ１の化合物、或いはその塩。

ＥＥ９．Ｂ^２が、非置換又は置換フェニルである、ＥＥ８の化合物。

ＥＥ１０．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥ９の化合物。

ＥＥ１１．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥ９の化合物。

ＥＥ１２．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥ９の化合物。

ＥＥ１３．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥ９の化合物。

ＥＥ１４．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥ９の化合物。

ＥＥ１５．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥ９の化合物。

ＥＥ１６．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥ９の化合物。

ＥＥ１７．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥ９の化合物。

ＥＥ１８．Ｂ^３が、非置換又は置換６員ヘテロアリールである、ＥＥ８の化合物。

ＥＥ１９．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１８の化合物。

ＥＥ２０．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１８の化合物。

ＥＥ２１．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１８の化合物。

ＥＥ２２．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１８の化合物。

ＥＥ２３．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１８の化合物。

ＥＥ２４．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１８の化合物。

ＥＥ２５．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１８の化合物。

ＥＥ２６．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１８の化合物。

ＥＥ２７．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１８の化合物。

ＥＥ２８．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１８の化合物。

ＥＥ２９．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１８の化合物。

ＥＥ３０．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１８の化合物。

ＥＥ３１．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１８の化合物。

ＥＥ３２．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１８の化合物。

ＥＥ３３．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１８の化合物。

ＥＥ３４．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１８の化合物。

ＥＥ３５．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１８の化合物。

ＥＥ３６．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１８の化合物。

ＥＥ３７．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１８の化合物。

ＥＥ３８．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１８の化合物。

ＥＥ３９．式ＩＶ：

［式中：
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示されるＥＥ１の化合物、或いはその塩。

ＥＥ４０．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥ３９の化合物。

ＥＥ４１．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥ３９の化合物。

ＥＥ４２．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥ３９の化合物。

ＥＥ４３．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥ３９の化合物。

ＥＥ４４．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥ３９の化合物。

ＥＥ４５．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥ３９の化合物。

ＥＥ４６．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥ３９の化合物。

ＥＥ４７．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥ３９の化合物。

ＥＥ４８．式Ｖ：

［式中：
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示されるＥＥ１の化合物、或いはその塩。

ＥＥ４９．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ４８の化合物。

ＥＥ５０．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ４８の化合物。

ＥＥ５１．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ４８の化合物。

ＥＥ５２．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ４８の化合物。

ＥＥ５３．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ４８の化合物。

ＥＥ５４．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ４８の化合物。

ＥＥ５５．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ４８の化合物。

ＥＥ５６．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ４８の化合物。

ＥＥ５７．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ４８の化合物。

ＥＥ５８．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ４８の化合物。

ＥＥ５９．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ４８の化合物。

ＥＥ６０．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ４８の化合物。

ＥＥ６１．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ４８の化合物。

ＥＥ６２．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ４８の化合物。

ＥＥ６３．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ４８の化合物。

ＥＥ６４．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ４８の化合物。

ＥＥ６５．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ４８の化合物。

ＥＥ６６．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ４８の化合物。

ＥＥ６７．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ４８の化合物。

ＥＥ６８．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ４８の化合物。

ＥＥ６９．Ｒ^２が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。

ＥＥ７０．Ｒ^２がＣＨ_３である、ＥＥ６９の化合物。

ＥＥ７１．Ｒ^２がＣＨ_２ＣＨ_３である、ＥＥ６９の化合物。

ＥＥ７２．Ｒ^２がＣ（ＣＨ_３）_３である、ＥＥ６９の化合物。

ＥＥ７３．Ｒ^２が（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルである、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。

ＥＥ７４．Ｒ^２がＣ（ＣＦ_３）_３である、ＥＥ７３の化合物。

ＥＥ７５．Ｒ^２が−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。

ＥＥ７６．Ｒ^２及びＲ^３が、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成する、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。

ＥＥ７７．Ｒ^２及びＲ^３が、これらが結合している原子と一緒になって、スピロシクロプロピルを形成する、ＥＥ７６の化合物。

ＥＥ７８．Ｒ^３がＨである、ＥＥ１〜ＥＥ７５のいずれか１つの化合物。

ＥＥ７９．Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つが、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成する、ＥＥ１〜ＥＥ７５のいずれか１つの化合物。

ＥＥ８０．Ｒ^４がＨである、ＥＥ１〜ＥＥ７９のいずれか１つの化合物。

ＥＥ８１．Ｒ^４がＦである、ＥＥ１〜ＥＥ７９のいずれか１つの化合物。

ＥＥ８２．Ｒ^４がＣＮである、ＥＥ１〜ＥＥ７９のいずれか１つの化合物。

ＥＥ８３．Ｒ^５がＨである、ＥＥ１〜ＥＥ７８のいずれか１つの化合物。

ＥＥ８４．基：

である、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。

ＥＥ８５．基：

である、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。

ＥＥ８６．基：

である、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。

ＥＥ８７．基：

である、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。

ＥＥ８８．基：

である、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。

ＥＥ８９．基：

である、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。

ＥＥ９０．基：

である、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。

ＥＥ９１．基：

である、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。

ＥＥ９２．基：

である、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。

ＥＥ９３．Ｒ^６が５員ヘテロアリールである、ＥＥ１〜ＥＥ９２のいずれか１つの化合物。

ＥＥ９４．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥ９３の化合物。

ＥＥ９５．Ｒ^６が６員ヘテロアリールである、ＥＥ１〜ＥＥ９２のいずれか１つの化合物。

ＥＥ９６．Ｒ^６がピリジニルである、ＥＥ９５の化合物。

ＥＥ９７．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥ９６の化合物。

ＥＥ９８．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥ９６の化合物。

ＥＥ９９．Ｒ^６がピリミジニルである、ＥＥ９５の化合物。

ＥＥ１００．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥ９９の化合物。

ＥＥ１０１．Ｒ^６がピラジニルである、ＥＥ９５の化合物。

ＥＥ１０２．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥ１０１の化合物。

ＥＥ１０３．Ｒ^６が、４、５、６又は７員複素環である、ＥＥ１〜ＥＥ９２のいずれか１つの化合物。

ＥＥ１０４．Ｒ^６が４員複素環である、ＥＥ１０３の化合物。

ＥＥ１０５．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥ１０４の化合物。

ＥＥ１０６．Ｒ^６が５員複素環である、ＥＥ１０３の化合物。

ＥＥ１０７．Ｒ^６が６員複素環である、ＥＥ１０３の化合物。

ＥＥ１０８．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥ１０７の化合物。

ＥＥ１０９．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥ１０７の化合物。

ＥＥ１１０．Ｒ^６が７員複素環である、ＥＥ１０３の化合物。

ＥＥ１１１．Ｒ^６が（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルである、ＥＥ１〜ＥＥ９２のいずれか１つの化合物。

ＥＥ１１２．Ｒ^６が（Ｃ６）シクロアルキルである、ＥＥ１１１の化合物。

ＥＥ１１３．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥ１１２の化合物。

ＥＥ１１４．Ｒ^６がフェニルである、ＥＥ１〜９２のいずれか１つの化合物。

ＥＥ１１５．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥ１１４の化合物。

ＥＥ１１６．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥ１〜９２のいずれか１つの化合物。

ＥＥ１１７．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥ１〜９２のいずれか１つの化合物。

ＥＥ１１８．Ｒ^７が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、ＥＥ１〜９２のいずれか１つの化合物。

ＥＥ１１９．Ｒ^７が（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルである、ＥＥ１〜９２のいずれか１つの化合物。

ＥＥ１２０．Ｒ^７が（Ｃ_３）シクロアルキルである、ＥＥ１１９の化合物。

ＥＥ１２１．Ｒ^１が、以下：

である、ＥＥ１〜１２０のいずれか１つの化合物。

ＥＥ１２２．以下：

であるＥＥ１の化合物、或いはその塩。

ＥＥ１２３．以下：

であるＥＥ２の化合物、或いはその塩。

ＥＥ１２４．以下：

であるＥＥ８の化合物、或いはその塩。

ＥＥ１２５．以下：

であるＥＥ３９の化合物、或いはその塩。

ＥＥ１２６．以下：

であるＥＥ４８の化合物、或いはその塩。

ＥＥ１２７．以下：

であるＥＥ１の化合物、或いはその塩。

ＥＥ１２８．式ＶＩ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^２又はＢ^３であり；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。

ＥＥ１２９．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥ１２８の化合物。

ＥＥ１３０．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥ１２８の化合物。

ＥＥ１３１．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥ１２８の化合物。

ＥＥ１３２．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥ１２８の化合物。

ＥＥ１３３．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１２８の化合物。

ＥＥ１３４．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１２８の化合物。

ＥＥ１３５．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１２８の化合物。

ＥＥ１３６．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１２８の化合物。

ＥＥ１３７．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１２８の化合物。

ＥＥ１３８．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１２８の化合物。

ＥＥ１３９．Ｒ^５がＨである、ＥＥ１２８〜ＥＥ１３８のいずれか１つの化合物。

ＥＥ１４０．Ｒ^５が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、ＥＥ１２８〜ＥＥ１３８のいずれか１つの化合物。

ＥＥ１４１．基：

である、ＥＥ１３９の化合物。

ＥＥ１４２．基：

である、ＥＥ１４０の化合物。

ＥＥ１４３．Ｒ^６が、４、５、６又は７員複素環である、ＥＥ１２８〜１４２のいずれか１つの化合物。

ＥＥ１４４．Ｒ^６が６員複素環である、ＥＥ１４３の化合物。

ＥＥ１４５．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥ１４４の化合物。

ＥＥ１４６．Ｒ^６が６員ヘテロアリールである、ＥＥ１２８〜ＥＥ１４２のいずれか１つの化合物。

ＥＥ１４７．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥ１４６の化合物。

ＥＥ１４８．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥ１２８〜ＥＥ１４２のいずれか１つの化合物。

ＥＥ１４９．Ｒ^６が、以下：

ＥＥ１５０．Ｒ^１が、以下：

である、ＥＥ１２８〜ＥＥ１４９のいずれか１つの化合物。

ＥＥ１５１．以下：

であるＥＥ１２８の化合物、或いはその塩。

ＥＥ１５２．式ＶＩＩ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^２又はＢ^３であり；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又はＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから選択され；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。

ＥＥ１５３．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥ１５２の化合物。

ＥＥ１５４．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１５２の化合物。

ＥＥ１５５．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１５２の化合物。

ＥＥ１５６．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１５２の化合物。

ＥＥ１５７．Ｒ^４及びＲ^５が各々ＣＨ_３である、ＥＥ１５２〜ＥＥ１５６のいずれか１つの化合物。

ＥＥ１５８．Ｒ^４及びＲ^５が各々ハロゲンである、ＥＥ１５２〜ＥＥ１５６のいずれか１つの化合物。

ＥＥ１５９．Ｒ^４及びＲ^５が各々フッ素である、ＥＥ１５８の化合物。

ＥＥ１６０．基：

である、ＥＥ１５２〜ＥＥ１５６のいずれか１つの化合物。

ＥＥ１６１．基：

である、ＥＥ１５２〜１５６のいずれか１つの化合物。

ＥＥ１６２．基：

ＥＥ１６３．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥ１５２〜ＥＥ１６２のいずれか１つの化合物。

ＥＥ１６４．以下：

であるＥＥ１５２の化合物、或いはその塩。

ＥＥ１６５．式ＶＩＩＩ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^２又はＢ^３であり；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。

ＥＥ１６６．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥ１６５の化合物。

ＥＥ１６７．Ｒ^２が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、ＥＥ１６５〜ＥＥ１６６のいずれか１つの化合物。

ＥＥ１６８．基：

である、ＥＥ１６５〜ＥＥ１６７のいずれか１つの化合物。

ＥＥ１６９．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥ１６５〜ＥＥ１６８のいずれか１つの化合物。

ＥＥ１７０．以下：

であるＥＥ１６５の化合物、又はその塩。

ＥＥ１７１．ＥＥ１〜ＥＥ１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。

ＥＥ１７２．医学療法における使用のための、ＥＥ１〜ＥＥ１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

ＥＥ１７３．呼吸器障害を処置又は予防するための、ＥＥ１〜ＥＥ１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。

ＥＥ１７４．呼吸器障害を処置又は予防するための医薬を調製するための、ＥＥ１〜ＥＥ１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。

ＥＥ１７５．哺乳動物における呼吸器障害を処置するための方法であって、ＥＥ１〜ＥＥ１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。

ＥＥ１７６．ＴＲＰＡ１活性を調節するための、ＥＥ１〜ＥＥ１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

ＥＥ１７７．ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患若しくは病態を処置又は予防するための、ＥＥ１〜ＥＥ１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。

ＥＥ１７８．疾患或いは病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、ＥＥ１７７の化合物。

ＥＥ１７９．疾患或いは病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、ＥＥ１７７の化合物。

ＥＥ１８０．ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患若しくは病態を処置又は予防するための医薬を調製するための、ＥＥ１〜ＥＥ１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩の使用。

ＥＥ１８１．疾患或いは病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、ＥＥ１８０の使用。

ＥＥ１８２．疾患或いは病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、ＥＥ１８０の使用。

ＥＥ１８３．ＴＲＰＡ１をＥＥ１〜ＥＥ１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその塩と接触させることを含む、ＴＲＰＡ１活性を調節するための方法。

ＥＥ１８４．哺乳動物におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置するための方法であって、ＥＥ１〜ＥＥ１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。

ＥＥ１８５．疾患或いは病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、ＥＥ１８４の方法。

ＥＥ１８６．疾患或いは病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、ＥＥ１８４の方法。

ＥＥ１８７．化合物の塩が薬学的に許容し得る塩である、先行する実施態様ＥＥ１〜ＥＥ１７０のいずれかの化合物。

別の態様において、本発明は、本発明の第三の実施態様（実施態様「ＥＥＥ１」）として本明細書中の以下に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。

ＥＥＥ１．式Ｉ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^１、Ｂ^２、又はＢ^３であり；
Ｂ^１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。

本発明の更なる追加の実施態様は、以下に記載される。

ＥＥＥ２．式ＩＩ：

［式中：
Ｂ^１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示されるＥＥＥ１の化合物、或いはその塩。

ＥＥＥ３．Ｂ^１が、非置換又は置換ピラゾリルである、ＥＥＥ１或いはＥＥＥ２のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ４．Ｂ^１が、以下：

である、ＥＥＥ１〜３のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ５．Ｂ^１が、以下：

である、ＥＥＥ１〜３のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ６．Ｂ^１が、以下：

である、ＥＥＥ１〜３のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ７．Ｂ^１が、以下：

である、ＥＥＥ１〜３のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ８．式ＩＩＩ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^２又はＢ^３であり；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示されるＥＥＥ１の化合物、或いはその塩。

ＥＥＥ９．Ｂ^２が、非置換又は置換フェニルである、ＥＥＥ８の化合物。

ＥＥＥ１０．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ９の化合物。

ＥＥＥ１１．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ９の化合物。

ＥＥＥ１２．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ９の化合物。

ＥＥＥ１３．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ９の化合物。

ＥＥＥ１４．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ９の化合物。

ＥＥＥ１５．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ９の化合物。

ＥＥＥ１６．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ９の化合物。

ＥＥＥ１７．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ９の化合物。

ＥＥＥ１８．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ９の化合物。

ＥＥＥ１９．Ｂ^３が、非置換又は置換６員ヘテロアリールである、ＥＥＥ８の化合物。

ＥＥＥ２０．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ２１．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ２２．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ２３．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ２４．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ２５．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ２６．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ２７．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ２８．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ２９．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ３０．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ３１．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ３２．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ３３．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ３４．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ３５．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ３６．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ３７．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ３８．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ３９．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ４０．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ４１．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ４２．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ４３．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ４４．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ４５．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ４６．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ４７．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ４８．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ４９．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ５０．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ５１．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ５２．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ５３．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ５４．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ５５．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ５６．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ５７．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ５８．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ５９．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ６０．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ６１．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ６２．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ６３．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ６４．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ６５．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ１９の化合物。

ＥＥＥ６６．式ＩＶ：

［式中：
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示されるＥＥＥ１の化合物、或いはその塩。

ＥＥＥ６７．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ６６の化合物。

ＥＥＥ６８．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ６６の化合物。

ＥＥＥ６９．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ６６の化合物。

ＥＥＥ７０．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ６６の化合物。

ＥＥＥ７１．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ６６の化合物。

ＥＥＥ７２．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ６６の化合物。

ＥＥＥ７３．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ６６の化合物。

ＥＥＥ７４．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ６６の化合物。

ＥＥＥ７５．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ６６の化合物。

ＥＥＥ７６．式Ｖ：

［式中：
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示されるＥＥＥ１の化合物、或いはその塩。

ＥＥＥ７７．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ７８．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ７９．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ８０．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ８１．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ８２．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ８３．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ８４．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ８５．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ８６．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ８７．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ８８．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ８９．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ９０．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ９１．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ９２．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ９３．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ９４．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ９５．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ９６．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ９７．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ９８．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ９９．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１００．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１０１．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１０２．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１０３．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１０４．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１０５．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１０６．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１０７．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１０８．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１０９．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１１０．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１１１．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１１２．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１１３．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１１４．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１１５．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１１６．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１１７．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１１８．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１１９．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１２０．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１２１．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１２．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ１２３．Ｒ^２が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１２４．Ｒ^２がＣＨ_３である、ＥＥＥ１２３の化合物。

ＥＥＥ１２５．Ｒ^２がＣＨ_２ＣＨ_３である、ＥＥＥ１２３の化合物。

ＥＥＥ１２６．Ｒ^２がＣ（ＣＨ_３）_３である、ＥＥＥ１２３の化合物。

ＥＥＥ１２７．Ｒ^２が（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルである、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１２８．Ｒ^２がＣ（ＣＦ_３）_３である、ＥＥＥ１２７の化合物。

ＥＥＥ１２９．Ｒ^２が−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１３０．Ｒ^２及びＲ^３が、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成する、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１３１．Ｒ^２及びＲ^３が、これらが結合している原子と一緒になって、スピロシクロプロピルを形成する、ＥＥＥ１３０の化合物。

ＥＥＥ１３２．Ｒ^３がＨである、ＥＥＥ１〜１２９のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１３３．Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つが、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成する、ＥＥＥ１〜１２９のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１３４．Ｒ^４がＨである、ＥＥＥ１〜１３３のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１３５．Ｒ^４がＦである、ＥＥＥ１〜１３３のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１３６．Ｒ^４がＣＮである、ＥＥＥ１〜１３３のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１３７．Ｒ^５がＨである、ＥＥＥ１〜１３２のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１３８．基：

である、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１３９．基：

である、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１４０．基：

である、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１４１．基：

である、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１４２．基：

である、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１４３．基：

である、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１４４．基：

である、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１４５．基：

である、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１４６．基：

である、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１４７．Ｒ^６が５員ヘテロアリールである、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１４８．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１４７の化合物。

ＥＥＥ１４９．Ｒ^６が６員ヘテロアリールである、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１５０．Ｒ^６がピリジニルである、ＥＥＥ１４９の化合物。

ＥＥＥ１５１．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１５０の化合物。

ＥＥＥ１５２．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１５０の化合物。

ＥＥＥ１５３．Ｒ^６がピリミジニルである、ＥＥＥ１４９の化合物。

ＥＥＥ１５４．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１５３の化合物。

ＥＥＥ１５５．Ｒ^６がピラジニルである、ＥＥＥ１４９の化合物。

ＥＥＥ１５６．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１５５の化合物。

ＥＥＥ１５７．Ｒ^６が、４、５、６又は７員複素環である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１５８．Ｒ^６が４員複素環である、ＥＥＥ１５７の化合物。

ＥＥＥ１５９．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１５８の化合物。

ＥＥＥ１６０．Ｒ^６が５員複素環である、ＥＥＥ１５７の化合物。

ＥＥＥ１６１．Ｒ^６が６員複素環である、ＥＥＥ１５７の化合物。

ＥＥＥ１６２．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１６１の化合物。

ＥＥＥ１６３．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１６１の化合物。

ＥＥＥ１６４．Ｒ^６が７員複素環である、ＥＥＥ１５７の化合物。

ＥＥＥ１６５．Ｒ^６が（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルである、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１６６．Ｒ^６が（Ｃ_６）シクロアルキルである、ＥＥＥ１６５の化合物。

ＥＥＥ１６７．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１６６の化合物。

ＥＥＥ１６８．Ｒ^６がフェニルである、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１６９．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１６８の化合物。

ＥＥＥ１７０．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１７１．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１７２．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１７３．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１７４．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１７５．Ｒ^６が、以下

である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１７６．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１７７．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１７８．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１７９．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１８０．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１８１．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１８２．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１８３．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１８４．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１８５．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１８６．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１８７．Ｒ^７が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１８８．Ｒ^７が（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルである、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１８９．Ｒ^７が（Ｃ_３）シクロアルキルである、ＥＥＥ１８８の化合物。

ＥＥＥ１９０．Ｒ^１が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１９１．Ｒ^１が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１９２．Ｒ^１が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１９３．Ｒ^１が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１９４．Ｒ^１が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１９５．Ｒ^１が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１９６．Ｒ^１が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１９７．Ｒ^１が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１９８．Ｒ^１が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ１９９．Ｒ^１が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２００．Ｒ^１が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２０１．Ｒ^１が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２０２．以下：

であるＥＥＥ１の化合物、或いはその塩。

ＥＥＥ２０３．以下：

であるＥＥＥ２の化合物、或いはその塩。

ＥＥＥ２０４．以下：

であるＥＥＥ８の化合物、或いはその塩。

ＥＥＥ２０５．以下：

であるＥＥＥ６６の化合物、或いはその塩。

ＥＥＥ２０６．以下：

であるＥＥＥ７６の化合物、或いはその塩。

ＥＥＥ２０７．以下：

であるＥＥＥ１の化合物、或いはその塩。

ＥＥＥ２０８．式ＶＩ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^２又はＢ^３であり；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。

ＥＥＥ２０９．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ２０８の化合物。

ＥＥＥ２１０．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ２０８の化合物。

ＥＥＥ２１１．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ２０８の化合物。

ＥＥＥ２１２．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ２０８の化合物。

ＥＥＥ２１３．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ２０８の化合物。

ＥＥＥ２１４．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ２０８の化合物。

ＥＥＥ２１５．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ２０８の化合物。

ＥＥＥ２１６．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ２０８の化合物。

ＥＥＥ２１７．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ２０８の化合物。

ＥＥＥ２１８．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ２０８の化合物。

ＥＥＥ２１９．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ２０８の化合物。

ＥＥＥ２２０．Ｒ^５がＨである、ＥＥＥ２０８〜２１９のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２２１．Ｒ^５が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、ＥＥＥ２０８〜２１９のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２２２．基：

である、ＥＥＥ２２０の化合物。

ＥＥＥ２２３．基：

である、ＥＥＥ２２０の化合物。

ＥＥＥ２２４．Ｒ^６が、４、５、６又は７員複素環である、ＥＥＥ２０８〜２２３のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２２５．Ｒ^６が６員複素環である、ＥＥＥ２２４の化合物。

ＥＥＥ２２６．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ２２５の化合物。

ＥＥＥ２２７．Ｒ^６が６員ヘテロアリールである、ＥＥＥ２０８〜２２３のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２２８．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ２２７の化合物。

ＥＥＥ２２９．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ２０８〜２２３のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２３０．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ２０８〜２２３のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２３１．Ｒ^１が、以下：

である、ＥＥＥ１〜２０１及びＥＥＥ２０８〜２３０のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２３２．Ｒ^１が、以下：

ＥＥＥ２３３．Ｒ^１が、以下：

ＥＥＥ２３４．以下：

であるＥＥＥ２０８の化合物、或いはその塩。

ＥＥＥ２３５．式ＶＩＩ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^２又はＢ^３であり；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又はＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから選択され；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。

ＥＥＥ２３６．Ｂ^２が、以下：

である、ＥＥＥ２３５の化合物。

ＥＥＥ２３７．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ２３５の化合物。

ＥＥＥ２３８．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ２３５の化合物。

ＥＥＥ２３９．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ２３５の化合物。

ＥＥＥ２４０．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ２３５の化合物。

ＥＥＥ２４１．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ２３５の化合物。

ＥＥＥ２４２．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ２３５の化合物。

ＥＥＥ２４３．Ｒ^４及びＲ^５が各々ＣＨ_３である、ＥＥＥ２３５〜２４２のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２４４．Ｒ^４及びＲ^５が各々ハロゲンである、ＥＥＥ２３５〜２４２のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２４５．Ｒ^４及びＲ^５が各々フッ素である、ＥＥＥ２４４の化合物。

ＥＥＥ２４６．基：

である、ＥＥＥ２３５〜２４２のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２４７．基：

である、ＥＥＥ２３５〜２４２のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２４８．基：

である、ＥＥＥ２３５〜２４２のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２４９．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ２３５〜２４８のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２５０．以下：

であるＥＥＥ２３５の化合物、或いはその塩。

ＥＥＥ２５１．式ＶＩＩＩ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^２又はＢ^３であり；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。

ＥＥＥ２５２．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ２５１の化合物。

ＥＥＥ２５３．Ｒ^２が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、ＥＥＥ２５１〜２５２のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２５４．基：

である、ＥＥＥ２５１〜２５３のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２５５．Ｒ^６が、以下：

である、ＥＥＥ２５１〜２５４のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２５６．以下：

であるＥＥＥ２５１の化合物、又はその塩。

ＥＥＥ２５７．以下：

の水素原子が、プロドラッグ部分で置き換えられている、ＥＥＥ１〜２５６のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２５８．プロドラッグ部分が、以下：

である、ＥＥＥ２５７の化合物。

ＥＥＥ２５９．式ＩＸ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^１、Ｂ^２、又はＢ^３であり；
Ｂ^１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されており；
Ｒ^８は、ＣＨ_２ＯＰＯ_３Ｎａ_２；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＰＯ_３Ｎａ_２；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ；又はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＮａである］
で示される化合物、或いはその塩。

ＥＥＥ２６０．Ｒ^８が、以下：

である、ＥＥＥ２５９の化合物。

ＥＥＥ２６１．以下：

であるＥＥＥ２５９の化合物。

ＥＥＥ２６２．Ｂ^３が、以下：

である、ＥＥＥ７６の化合物。

ＥＥＥ２６３．Ｒ^１が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２６４．Ｒ^１が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２６５．Ｒ^１が、以下：

である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。

ＥＥＥ２６６．ＥＥＥ１〜２６５のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。

ＥＥＥ２６７．医学療法における使用のための、ＥＥＥ１〜２６５のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

ＥＥＥ２６８．呼吸器障害を処置又は予防するための、ＥＥＥ１〜２６５のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。

ＥＥＥ２６９．呼吸器障害を処置又は予防するための医薬を調製するための、ＥＥＥ１〜２６５のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。

ＥＥＥ２７０．哺乳動物における呼吸器障害を処置するための方法であって、ＥＥＥ１〜２６５のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。

ＥＥＥ２７１．ＴＲＰＡ１活性を調節するための、ＥＥＥ１〜２６５のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

ＥＥＥ２７２．ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患若しくは病態を処置又は予防するための、ＥＥＥ１〜２６５のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。

ＥＥＥ２７３．疾患或いは病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、ＥＥＥ２７２の化合物。

ＥＥＥ２７４．疾患或いは病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、ＥＥＥ２７２の化合物。

ＥＥＥ２７５．ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置又は予防するための医薬を調製するための、ＥＥＥ１〜２６５のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩の使用。

ＥＥＥ２７６．疾患或いは病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、ＥＥＥ２７５の使用。

ＥＥＥ２７７．疾患或いは病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、ＥＥＥ２７５の使用。

ＥＥＥ２７８．ＴＲＰＡ１をＥＥＥ１〜２６５のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその塩と接触させることを含む、ＴＲＰＡ１活性を調節するための方法。

ＥＥＥ２７９．哺乳動物におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置するための方法であって、ＥＥＥ１〜２６５のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。

ＥＥＥ２８０．疾患或いは病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、ＥＥＥ２７９の方法。

ＥＥＥ２８１．疾患或いは病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、ＥＥＥ２７９の方法。

ＥＥＥ２８２．疾患又は病態が喘息である、ＥＥＥ２８１の方法。

ＥＥＥ２８３．化合物の塩が薬学的に許容し得る塩である、先行する実施態様のいずれかの化合物。

本発明の別の実施態様において、式Ｉで示される化合物は、異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっている１以上の原子をその中に有することによって同位体標識される。そのような同位体標識された（即ち、放射性標識された）式Ｉで示される化合物は、本発明の範囲内にあると見なされる。式Ｉで示される化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体（例えば、限定されるものではないが、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉ）を含む。これらの同位体標識された化合物は、例えば、イオンチャネル上の作用部位若しくは作用機序、又はイオンチャネル（特に、ＴＲＰＡ１）上の薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性の決定或いは測定を助けるために有用であろう。ある同位体標識された式Ｉで示される化合物（例えば、放射性同位体を組み込んだもの）は、薬物及び／又は基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム（即ち、^３Ｈ及び炭素１４（即ち^１４Ｃ））は、それらの組み込みの容易性及び検出手段の迅速性の観点から、この目的に特に有用である。例えば、式Ｉで示される化合物は、１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、又は９９パーセントの所与の同位体で濃縮され得る。

より重い同位体（例えば、重水素（即ち^２Ｈ））による置換は、より大きな代謝安定性から生じるある治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加、又は必要投与量の低減）を与え得る。

陽電子放出同位体（例えば、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎ）による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。同位体標識された式Ｉで示される化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技術によって、又は以前用いられていた非標識試薬の代わりに、適切に同位体標識された試薬を使用する下記のとおりの実施例に記載されるものと類似のプロセスによって調製され得る。

別の実施態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉによる化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。

塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグの形態である化合物を提供する。本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を与える、それらの化合物を指す。追加的に、プロドラッグは、エクスビボ環境での化学的又は生化学的方法によって、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー中に入れた場合に、本発明の化合物へとゆっくり変換され得る。

本発明のプロドラッグは、プロリンの水素原子（Ｎ−Ｈ）をプロドラッグ部分に置換することを含む。プロドラッグ部分は、リン酸塩、リン酸エステル、アルキルリン酸、アルキルリン酸エステル、アシルエーテル、又は以下に議論されるとおりの他のプロドラッグ部分を含み得る。幾つかの実施態様において、プロドラッグ部分は、以下：

である。

また、更なるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、この場合、アミノ酸残基又は２個以上（例えば、２、３若しくは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に、アミド或いはエステル結合を介して共有結合している。アミノ酸残基は、限定されるものではないが、３文字記号で通常表示される２０種の天然アミノ酸を含み、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、ガンマ−カルボキシグルタマート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン（statine）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びtert−ブチルグリシンも含む。

また、追加のタイプのプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物を、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of Prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115 に概説されているように、ヒドロキシ基を、基（限定されるものではないが、リン酸エステル基、ヘミコハク酸基、ジメチルアミノ酢酸基又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基など）へと変換することによって、プロドラッグとして誘導体化することができる。また、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバミン酸プロドラッグも、炭酸プロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様に含まれる。また、（アシルオキシ）メチルエーテル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（ここで、アシル基が、基（限定されるものではないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む）で場合により置換されているアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が上述したとおりのアミノ酸エステルであり得る）としてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39：10 に記載されている。より具体的な例は、アルコール基の水素原子を、基（例えば、（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１−６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ_１−４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（ここで、各アルファ−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−６）アルキル）_２又はグリコシル（ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基の除去から生じる基）から独立して選択される））で置換することを含む。

プロドラッグ誘導体の追加の例については、例えば、a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); 及び e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984) を参照されたい（その各々は、参照により本明細書中に具体的に援用される）。

追加的に、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書中で使用される場合、「代謝物」は、特定の化合物又はその塩の体内における代謝を通して産生される生成物を指す。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などから生じ得る。

代謝生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射性標識（例えば、^１４Ｃ若しくは^３Ｈ）同位体を調製し、これを、動物（ラット、マウス、モルモット、サルなど）又はヒトに、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）で非経口的に投与して、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）放置し、そして、その変換生成物を尿、血液或いは他の生物試料から単離することによって同定される。これらの生成物は、これらが標識されているので容易に単離される（その他のものは、代謝物中に残存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、従来の様式で（例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって）決定される。一般的に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同様にして行われる。代謝生成物は、これらがインビボで他に見られない限り、本発明の化合物の治療的投薬のための診断アッセイにおいて有用である。

本発明のある化合物は、非溶媒和物形態、並びに溶媒和物形態（水和物形態を含む）で存在することができる。一般的に、溶媒和物形態は、非溶媒和物形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のある化合物は、多結晶又は非晶質形態で存在することができる。一般的に、全ての物理的形態は、本発明によって考慮される使用については等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。

医薬組成物及び投与
上記で提供された１以上の化合物（その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、又はプロドラッグを含む）に加えて、本発明はまた、式Ｉで示される化合物或いは及びその実施態様と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体とを含む、組成物並びに医薬を提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）において、ＴＲＰＡ１を選択的に阻害するために使用され得る。

用語「組成物」は、本明細書中で使用される場合、特定の成分を特定の量で含む生成物、更には直接又は間接的に特定の成分を特定の量で混合することから生じる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容し得る」とは、製剤の他の成分と適合可能であるべきであって、そのレシピエントに対して有害であるべきでない、担体、希釈剤又は賦形剤を意味する。

１つの実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物又はその実施態様（及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグ）と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物或いは医薬を提供する。別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は医薬）を調製することを提供する。別の実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物又はその実施態様を、及び式Ｉで示される化合物又はその実施態様を含む組成物を、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。

組成物は、適正な医療の実施（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の要因を含む。投与されるべき化合物の有効量は、そのような考慮事項によって左右され、この量は、望ましくない疾患又は障害（例えば、疼痛など）を予防或いは処置するために必要とされるような、ＴＲＰＡ１活性を阻害するために必要な最少量である。例えば、そのような量は、正常細胞又は全体として哺乳動物に毒性である量より少ない量であり得る。

一例として、１用量当たりの非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、１日当たり約０．０１〜１００mg/kg（代替的に、例えば、約０．１〜２０mg/kg（患者の体重））の範囲内であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg/kg/日である。１日用量は、ある実施態様において、単回の１日用量として又は１日に２〜６回の分割用量で、或いは持続放出形態で投与される。７０kgの成人の場合、総１日用量は、一般的に、約７mg〜約１，４００mgである。この投薬レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。化合物は、１日当たり１〜４回（好ましくは、１日当たり１回又は２回）のレジメンで投与され得る。

本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態（例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤など）で投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤において従来的な成分（例えば、希釈剤、担体、ｐＨ改変剤、甘味料、増量剤、及び更なる活性剤）を含有し得る。

本発明の化合物は、任意の好適な手段（経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外、並びに鼻腔内、そして病巣内（局所的な処置が望まれる場合）投与を含む）によって投与され得る。非経口的な注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内又は皮下投与を含む。

式Ｉで示される化合物又はその実施態様を含む組成物は、通常、標準的な医薬上の行為（standard pharmaceutical practice）に準拠して医薬組成物として製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物と、希釈剤、担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な希釈剤、担体及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 及び Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤はまた、見栄えのよい薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を提供するために、或いは医薬品（即ち、医薬）の製造を補助するために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、光沢剤（opaquing agents）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤、及び他の公知の添加物を含み得る。好適な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；保存料（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコール若しくはベンジルアルコール；メチルパラベン若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン類；カテコール；レソルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性高分子；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン若しくはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース若しくはデキストリンを含む単糖、二糖及び他の糖質；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース若しくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；並びに／又はTWEEN（商標）、PLURONICS（商標）若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。本発明の活性な医薬成分（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）はまた、例えば、コアセルベーション技術によって又は界面重合によって（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン−マイクロカプセル、及びポリ−（メタクリル酸メチル）マイクロカプセル）、コロイド薬物送達系中に（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）或いはマクロエマルション中に調製されたマイクロカプセルに封入され得る。そのような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21^st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA に開示されている。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に、当業者によって哺乳動物に安全（ＧＲＡＳ）に投与されると認識されている溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水などの無毒の水性溶媒、及び水に可溶性又は混和性の他の無毒の溶媒である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、及びそれらの混合物を含む。許容し得る希釈剤、担体、賦形剤並びに安定化剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに無毒であり、そして含む。

本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）の持続放出調製物を調製することができる。持続放出調製物の好適な例は、式Ｉで示される化合物又はその実施態様を含有する固体疎水性高分子の半透過性マトリクスを含み、そのマトリクスは、成形物の形態（例えば、フィルム又はマイクロカプセル）である。持続放出マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号明細書）、Ｌ−グルタミン酸とＬ−グルタミン酸ガンマ−エチルのコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981）、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（例えば、LUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア））及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許出願公開第０１３３９８８号明細書）を含む。持続放出組成物はまた、それ自体公知の方法によって調製され得るリポソームに封入された化合物も含む（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980; 米国特許第４４８５０４５号明細書及び同第４５４４５４５号明細書；並びに欧州特許出願公開第０１０２３２４号明細書）。通常、当該リポソームは、小さい（約２００〜８００オングストローム）単層タイプであり、その脂質含量は、約３０mol％超のコレステロールであり、選択される比率は最適な治療のために調整される。

一例として、式Ｉで示される化合物又はその実施態様は、周囲温度、適切なｐＨ並びに所望の純度で、生理学的に許容し得る担体（即ち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに無毒である担体）と混合することによってガレヌス投与形態に製剤化され得る。製剤化のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲のどこかである。一例として、式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式Ｉで示される化合物又はその実施態様は滅菌されている。化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、或いは水溶液として保存され得る。

経口投与に好適な本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）の製剤は、所定量の本発明の化合物を各々含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤或いは錠剤などの別個の単位として調製され得る。

圧縮錠は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、表面活性剤又は分散剤と場合により混合された、粉末或いは顆粒などの自由流動の形態（free-flowing form）の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を、好適な機械で成形することによって製造され得る。錠剤は、場合により、コーティングされ得るか又は切れ目がつけられ得、かつ、場合により、活性成分のそこからの緩徐放出又は制御放出を付与するために製剤化される。

錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁剤、分散性粉末剤又は顆粒剤、乳剤、硬質又は軟質カプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル剤）、シロップ剤、或いはエリキシル剤が経口使用のために調製され得る。経口使用を意図する本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）の製剤は、医薬組成物を製造するための当技術分野で公知の任意の方法により調製され得、そして、そのような組成物は、口当たりのいい調製物を提供するために、甘味剤、香味料、着色剤及び保存料を含む１以上の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に好適な無毒の薬学的に許容し得る賦形剤と混合物された活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなど）；造粒剤及び崩壊剤（トウモロコシデンプン又はアルギン酸など）；結合剤（デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムなど）；並びに滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなど）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は、マイクロカプセル化を含む公知の技術でコーティングされて、消化管内で崩壊及び吸着を遅延させることによって、長期にわたり持続作用をもたらすことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料（time delay material）を、単独で或いはロウと共に用いることができる。

好適な経口投与形態の一例は、約９０〜３０mgのラクトース無水物、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムを配合した、約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg並びに５００mgの本発明の化合物を含有する錠剤である。最初に、粉末化した成分が一緒に混合され、そして、次にＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を、乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、従来の機器を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の一例は、本発明の化合物（例えば、５〜４００mg）を、好適な緩衝溶液（例えば、リン酸緩衝液）中に溶解させ、所望であれば、等張化剤（tonicifier）
（例えば、塩、そのような塩化ナトリウム）を加えることによって調製され得る。溶液は、不純物及び混入物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過され得る。

眼又は他の外部組織（例えば、口腔及び皮膚）を処置するために、製剤は、好ましくは、活性成分を、例えば、０．０７５〜２０%w/wの量で含有する、局所の軟膏剤或いはクリーム剤として適用される。軟膏中に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系の軟膏基剤又は水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に用いられ得る。或いは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム中に製剤化され得る。所望であれば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール（即ち、２以上のヒドロキシル基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）））並びにそれらの混合物を含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通過する活性成分の吸収或いは透過を増強する化合物を含むことができる。そのような皮膚透過増強剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連類似体を含む。

局所製剤について、有効量の本発明による医薬組成物を、処置されるべき末梢ニューロンに隣接した標的領域（例えば、皮膚表面、粘膜など）に投与することが望ましい。この量は、一般的に、処置されるべき領域、その用途が診断、予防又は治療であるか、症状の重症度、及び用いられる局所ビヒクルの性質に応じて、１回の適用当たり本発明の化合物約０．０００１mg〜約１ｇの範囲である。好ましい局所調製物は軟膏剤であり、この場合、軟膏基剤１cc当たり約０．００１〜約５０mgの活性成分が使用される。医薬組成物は、経皮組成物又は経皮送達デバイス（「パッチ」）として製剤化され得る。そのような組成物は、例えば、バッキング（backing）、活性化合物リザーバー、制御膜、ライナー及び接触粘着剤を含む。そのような経皮パッチは、所望であれば、本発明の化合物の継続パルス又はオンデマンド送達を提供するために使用され得る。

製剤は、単位用量又は多用量容器（例えば、密閉アンプル及びバイアル）に包装され得、かつ、使用直前に注射用の滅菌液体担体（例えば、水）を添加することのみ要求されるフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時注射の液剤及び懸濁剤は、先に記載した種類の滅菌の粉末剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、本明細書中において上述したとおりの活性成分の１日用量又は単位１日分割用量、或いはその適切な画分を含有するものである。

結合標的が脳内に位置している場合、本発明のある実施態様は、血液脳関門を通過する式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を提供する。ある神経変性疾患は、血液脳関門の透過性の増加を伴うことから、式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を脳に容易に導入することができる。血液脳関門がインタクトなままである場合には、それを通過して分子を輸送するための幾つかの当技術分野で公知のアプローチ（限定されるものではないが、物理的方法、脂質ベースの方法、並びに受容体及びチャネルベースの方法を含む）が存在する。

血液脳関門を通過して式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を輸送する物理的方法は、限定されるものではないが、血液脳関門を完全に回避すること、或いは血液脳関門中に開口を形成することによる方法を含む。

回避方法は、限定されるものではないが、脳内への直接注射（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002 を参照のこと）、間質注入／対流を増強させる送達（convection-enhanced delivery）（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994 を参照のこと）、及び脳内への送達デバイスの埋め込み（例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003; and Gliadel Wafers^TM, Guildford. Pharmaceutical を参照のこと）を含む。

関門中に開口を形成する方法は、限定されるものではないが、超音波（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号明細書を参照のこと）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））、並びに透過化（例えば、ブラジキニン又は透過剤Ａ−７による）（例えば、米国特許第５１１２５９６号明細書、同第５２６８１６４号明細書、同第５５０６２０６号明細書、及び同第５６８６４１６号明細書を参照のこと）を含む。

血液脳関門を通過して式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を輸送する脂質ベースの方法は、限定されるものではないが、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合フラグメントに連結されたリポソーム中に式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）をカプセル化すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号明細書を参照のこと）、及び低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号明細書を参照のこと）或いはアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号明細書を参照のこと）中に式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）をコーティングすることを含む。

血液脳関門を横断して式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を輸送する受容体及びチャネルベースの方法は、限定されるものではないが、血液脳関門の透過性を増加させるためにグルココルチコイド遮断薬を使用すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号明細書、同第２００３／０１６２６９５号明細書、及び同第２００５／０１２４５３３号明細書を参照のこと）；カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号明細書を参照のこと）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号明細書を参照のこと）；式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）をトランスフェリンでコーティングし、１以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号明細書を参照のこと）、並びに抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５００４６９７号明細書を参照のこと）を含む。

脳内使用では、ある実施態様において、化合物を注入によってＣＮＳの流体貯留部内に継続的に投与することができるが、ボーラス注射が許容され得る。阻害剤は、脳の脳室内に投与されるか、そうでなければＣＮＳ又は髄液中に導入され得る。投与は、留置カテーテル及び継続投与手段（ポンプなど）の使用によって実施されるか、又は持続放出ビヒクルの埋め込み（例えば、脳内埋め込み）によって投与され得る。より具体的には、阻害剤は、長期間埋め込まれたカニューレを介して注射されるか、又は浸透圧ミニポンプの支援により長期間注入され得る。小さい管を通じてタンパク質を脳室へ送達する皮下ポンプが利用可能である。皮膚を通じて高性能のポンプを再充填することができ、それらの送達速度を外科的介入なしに設定することができる。皮下ポンプデバイスを伴う好適な投与プロトコル及び送達システム、又は完全に埋め込まれた薬物送達システムを介した脳室内への継続注入の例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987; 及び DeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987 に記載されているような、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへの、ドーパミン、ドーパミン作動薬並びにコリン作動薬の投与に使用されるものである。

適応症及び処置の方法
本発明の代表的な化合物は、ＴＲＰＡ１活性を調節することが示されている。したがって、本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患及び病態を処置するために有用である。そのような疾患並びに病態は、限定されるものではないが、疼痛（急性、慢性、炎症性若しくは神経因性の疼痛）；掻痒又は様々な炎症性障害；内耳障害；発熱又は体温調節の他の障害；気管気管支の又は横隔膜の機能不全；消化器の又は尿路の障害；慢性閉塞性肺疾患；失禁；及びＣＮＳへの血流低下又はＣＮＳ低酸素症と関連する障害を含む。

ある特定の実施態様において、本発明の化合物は、疼痛（限定されるものではないが、中でも、神経因性及び炎症性の疼痛を含む）を処置するために投与され得る。ある種類の疼痛は、疾患又は障害と見なされ得るが、一方で、他の種類のものは、様々な疾患又は障害の症状であると見なされ得、そして、疼痛は様々な病因を含み得る。本発明によるＴＲＰＡ１調節剤で処置可能な典型的な種類の疼痛は、以下に関連する、以下から生じる、又は以下によって引き起こされる疼痛を含む：変形性関節症、腱板障害、関節炎（例えば、関節リウマチ若しくは炎症性関節炎（Barton et al. Exp. Mol. Pathol. 2006, 81(2), 166-170 を参照のこと）、線維筋痛、片頭痛及び頭痛（例えば、群発頭痛、副鼻腔炎による頭痛（sinus headache）若しくは緊張性頭痛）（Goadsby Curr. Pain Headache Reports 2004, 8, 393 を参照のこと）、副鼻腔炎、口腔粘膜炎、歯痛、歯科的な外傷、抜歯、歯性感染症、熱傷（Bolcskei et al., Pain 2005, 117(3), 368-376）、日焼け、皮膚炎、乾癬、湿疹、昆虫による刺傷（sting）又は咬傷（bite）、筋骨格障害、骨折、靱帯の捻挫、足底筋膜炎、肋軟骨炎、腱炎、滑液包炎、テニス肘、投手肘、膝蓋腱炎、反復運動過多損傷、筋膜症候群、筋挫傷、筋炎、顎関節障害、切断術、下背部疼痛、脊髄損傷、頸部疼痛、頸椎捻挫、膀胱痙攣、消化管障害、膀胱炎、間質性膀胱炎、胆嚢炎、尿路感染、尿管仙痛（urethral colic）、腎疝痛、咽頭炎、単純疱疹、口内炎、外耳炎、中耳炎（Chan et al., Lancet, 2003, 361, 385）、口腔灼熱症候群、粘膜炎、食道痛、食道痙攣、腹部障害、胃食道逆流性疾患、膵炎、腸炎、過敏性腸障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、結腸拡張、腹部の収縮、憩室症、憩室炎、腸内ガス、痔、裂肛、肛門直腸疾患、前立腺炎、精巣上体炎、精巣痛、直腸炎、直腸痛、陣痛、出産、子宮内膜症、月経痛、骨盤痛、外陰部痛、膣炎、口唇の及び生殖器の感染（例えば、単純ヘルペス）、胸膜炎、心膜炎、非心臓性胸痛、挫傷、擦り傷、皮膚切開（Honore, P. et al., J Pharmacal Exp Ther., 2005, 314, 410-21）、術後疼痛、末梢神経障害、中枢神経障害、糖尿病性神経障害、急性疱疹性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、舌咽神経痛、非定型顔面痛、神経根症（gradiculopathy）、ＨＩＶ関連神経障害、物理的神経損傷、灼熱痛、反射性交感神経性ジストロフィー、坐骨神経痛、頸部の、胸部の又は腰椎の神経根障害、上腕神経叢障害、腰椎神経叢障害、神経変性障害、後頭神経痛、肋間神経痛、眼窩上神経痛、鼠径神経痛、知覚異常性大腿神経痛（meralgia paresthetica）、陰部大腿神経痛、手根管症候群、モートン神経腫、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、ポリオ後症候群、ギラン・バレー症候群、レイノー症候群、冠動脈攣縮（プリンツメタル狭心症若しくは異型狭心症）、内臓痛覚過敏（Pomonis, J.D. et al. J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 306, 387; Walker, K.M. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 304(1), 56-62）、視床痛、ガン（例えば、溶骨性肉腫を含むガンによって、放射線療法若しくは化学療法によるガンの処置によって、又はガンと関連する神経若しくは骨病変によって引き起こされる疼痛（Menendez, L. et al., Neurosci. Lett. 2005, 393 (1), 70-73; Asai, H. et al., Pain 2005, 117, 19-29 を参照のこと）、或いは骨破壊疼痛（Ghilardi, J.R. et al., J. Neurosci. 2005, 25, 3126-31 を参照のこと）、感染症、又は代謝性疾患。追加的に、化合物は、疼痛適応症（例えば、内臓痛、眼痛、熱痛、歯痛、カプサイシン誘発性疼痛（並びにカプサイチンによって誘発される他の症候性病態（例えば、咳嗽、流涙、及び気管支痙攣）））を処置するために使用され得る。

別の具体的な実施態様において、本発明の化合物は、皮膚疾患又は炎症性障害などの様々な起源から生じ得る掻痒を処置するために投与され得る。

別の具体的な実施態様において、本発明の化合物は、腎の又は肝胆汁性の障害、免疫障害、薬物療法の反応、及び未知／特発性病態からなる群より選択される障害を含む炎症性障害を処置するために投与され得る。本発明の薬剤で処置可能な炎症性障害は、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＯ）、クローン病及び潰瘍性結腸炎（Geppetti, P. et al., Br. J. Pharmacal. 2004, 141, 1313-20; Yiangou, Y. et al., Lancet2001, 357, 1338-39; Kimball, E.S. etal., Neurogastroenterol. Motif., 2004,16, 811）、変形性関節症（Szabo, A. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2005, 314, 111-119）、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、重症筋無力症、多発性硬化症、強皮症、糸球体腎炎、膵炎、炎症性肝炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎、並びに炎症の心血管症状（アテローム性動脈硬化症、心筋炎、心膜炎、及び血管炎を含む）を含む。

別の具体的な実施態様において、本発明の化合物は、内耳障害を処置するために投与され得る。そのような障害は、例えば、聴覚過敏症、耳鳴、前庭の過敏症、及び突発性の眩暈を含む。

例えば、本発明の化合物は、例えば、喘息及びアレルギー関連免疫反応（Agopyan, N. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004, 286, L563-72; Agopyan, N. et al., Toxicol. Appl. Pharmacal. 2003, 192, 21-35）、咳嗽（例えば、急性又は慢性咳嗽、或いは胃食道逆流性疾患からの刺激によって引き起こされる咳嗽；Lalloo, U.G. et al., J. Appl. Physiol. 1995, 79(4), 1082-7を参照のこと）、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、並びに吃逆（しゃっくり（hiccoughs）、しゃっくり（singultus））を含む、気管気管支の並びに横隔膜の機能不全を処置するために投与され得る。

別の具体的な実施態様において、本発明の化合物は、膀胱過活動、炎症性痛覚過敏症、膀胱の内臓反射亢進、出血性膀胱炎（Dinis, P. et al., J Neurosci., 2004, 24, 11253-11263）、間質性膀胱炎（Sculptoreanu, A. et al., Neurosci Lett., 2005, 381, 42-46）、炎症性前立腺疾患、前立腺炎（Sanchez, M. et al., Eur J Pharmacal., 2005, 515, 20-27）、嘔気、嘔吐、腸管痙攣、腸管膨満、膀胱痙攣、尿意切迫、排便切迫及び切迫性尿失禁などの、消化器の並びに尿路の障害を処置するために投与され得る。

別の具体的な実施態様において、本発明の化合物は、ＣＮＳへの血流低下又はＣＮＳ低酸素症と関連する障害を処置するために投与され得る。そのような障害は、例えば、頭部外傷、脊髄傷害、血栓塞栓性又は出血性脳卒中、一過性脳虚血発作、脳血管攣縮、低血糖、心停止、癲癇重積状態、新生児仮死、アルツハイマー病、及びハンチントン病を含む。

他の実施態様において、本発明の化合物は、不安；学習又は記憶障害；眼関連障害（緑内障、失明、眼内圧上昇、及び結膜炎など）；脱毛症（例えば、毛髪の成長を刺激することによる）；糖尿病（インスリン抵抗性糖尿病、又はインスリンの感受性若しくは分泌によって媒介される糖尿病の病態を含む）；肥満（例えば、食欲抑制による）；消化不良；胆石疝痛；腎疝痛；膀胱痛症候群；食道炎；上気道疾患；尿失禁；急性膀胱炎；並びに毒物注入（例えば、海洋生物（marine）、ヘビ若しくは昆虫による刺傷又は咬傷（クラゲ、クモ若しくはアカエイによる毒物注入を含む））などのＴＲＰＡ１活性を通じて媒介される他の疾患、障害或いは病態を処置するために投与され得る。

１つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、疼痛（限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含む）、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、又は炎症性腸疾患を処置するために投与される。

別の実施態様において、本発明は、神経因性疼痛又は炎症性疼痛を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の上記のＥ１〜９１或いはＥＥ１〜１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物を投与する工程を含む、方法を提供する。

別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１活性を調節するための、上記のＥ１〜９１又はＥＥ１〜１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を提供する。

別の実施態様において、本発明は、医学療法における使用のための、上記のＥ１〜９１又はＥＥ１〜１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を提供する。

別の実施態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎及び気管支痙攣から選択される呼吸器障害を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の上記のＥ１〜９１又はＥＥ１〜１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物を投与する工程を含む、方法を提供する。

別の実施態様において、本発明は、呼吸器障害を処置若しくは予防するための、上記のＥ１〜９１又はＥＥ１〜１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を提供する。

別の実施態様において、本発明は、呼吸器障害を処置若しくは予防するための医薬を調製するための、上記のＥ１〜９１又はＥＥ１〜１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。

別の実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における呼吸器障害を処置するための方法であって、上記のＥ１〜９１又はＥＥ１〜１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。

別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１を上記のＥ１〜９１又はＥＥ１〜１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその塩と接触させることを含む、ＴＲＰＡ１活性を調節するための方法を提供する。

別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患若しくは病態を処置又は予防するための、上記のＥ１〜９１又はＥＥ１〜１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を提供する。この実施態様の局面の範囲内で、疾患或いは病態は、疼痛（限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含む）、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である。この実施態様のある態様の範囲内で、疾患或いは病態は、疼痛（限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含む）、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である。

別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患若しくは病態を処置又は予防するための医薬を調製するための、上記のＥ１〜９１又はＥＥ１〜１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。この実施態様の態様の範囲内で、疾患或いは病態は、疼痛（限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含む）、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である。この実施態様の態様の範囲内で、疾患或いは病態は、疼痛（限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含む）、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である。

別の実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患若しくは病態を処置するための方法であって、上記のＥ１〜９１又はＥＥ１〜１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。この実施態様のある態様の範囲内で、疾患或いは病態は、疼痛（限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含む）、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である。この実施態様のある態様の範囲内で、疾患或いは病態は、疼痛（限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含む）、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である。

１つの態様において、本発明の化合物は、驚くべきことに、他の類似体に比べて高い効力を示す。例えば、本発明の化合物は各々、Ｒ^２又はＲ^３の位置に少なくとも１つの置換基を含む。本発明の範囲内に対応し、かつ、Ｒ^２又はＲ^３の位置に少なくとも１つの置換基を各々含む代表的な化合物は、驚くべきことに、以下の表１に示される増強された効力を示す：

併用療法
本発明の化合物は、イオンチャネル媒介性の疾患及び病態の処置において、１以上の他の本発明の化合物又は１以上の他の治療薬剤と、或いはそれらの任意の組み合わせとして、有用に併用され得る。例えば、本発明の化合物は、限定されるものではないが、以下を含む他の治療薬剤と併用して、同時に、逐次的に又は別々に投与され得る：
・麻薬性鎮痛薬（例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン（meripidine）、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン及びペンタゾシン）；
・非麻薬性鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン（acetomeniphen）、サリチラート（例えば、アスピリン））；
・非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル（diflusinal）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン及びゾメピラク）；
・抗痙攣薬（例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリギン、バルプロエート、トピラマート、ガバペンチン及びプレガバリン）；
・抗鬱薬（例えば、三環系抗鬱薬（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン（despramine）、イミプラミン及びノルトリプチリン））；
・ＣＯＸ−２選択的阻害薬（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ及びルミラコキシブ）；
・アルファ−アドレナリン作動薬（例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキサメタトミジン（dexmetatomidine）、モダフィニル及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン）；
・バルビツール系鎮静薬（例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール（butabital）、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール（phenobartital）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（theamylal）及びチオペンタール）；
・タキキニン（ＮＫ）拮抗薬（特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２又はＮＫ−１拮抗薬）（例えば、（ａＲ、９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント（dapitant）、又は３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ））；
・コールタール鎮痛薬（特に、パラセタモール）；
・セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、デメチルセルトラリン代謝物、‘３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物のデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン及びフルオキセチン）；
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬（例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン（tomoxetine）、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物のヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン及びビロキサジン（Vivalan（登録商標）））、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例えば、レボキセチン（特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン））、並びにベンラファキシンデュロキセチン神経弛緩薬鎮静／抗不安薬；
・二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物のＯ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物のデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン及びイミプラミン）；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル）；
・５−ＨＴ３拮抗薬（例えば、オンダンセトロン）；
・代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）拮抗薬；
・局部麻酔薬（例えば、メキシレチン及びリドカイン）；
・コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）；
・抗不整脈薬（antiarrhythimics）（例えば、メキシレチン及びフェニトイン）；
・ムスカリン性拮抗薬（例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（tropsium t chloride）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン及びイプラトロピウム）；
・カンナビノイド類；
・バニロイド受容体作動薬（例えば、レシニフェラトキシン（resinferatoxin））又は拮抗薬（例えば、カプサゼピン）；
・鎮静薬（例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン及びジクロラールフェナゾン）；
・抗不安薬（例えば、ベンゾジアゼピン類）、
・抗鬱薬（例えば、ミルタザピン）、
・局所薬（例えば、リドカイン、カプサイシン（capsacin）及びレシニフェロトキシン（resiniferotoxin））；
・筋弛緩薬（例えば、ベンゾジアゼピン類、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール及びオルフェナドリン（orphrenadine））；
・抗ヒスタミン薬又はＨ１拮抗薬；
・ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；
・５−ＨＴ受容体作動薬／拮抗薬；
・ＰＤＥＶ阻害薬；
・Tramadol（登録商標）；
・コリン作動性（ニコチン性（nicotinc））鎮痛薬；
・アルファ−２−デルタリガンド；
・プロスタグランジンＥ２サブタイプ拮抗薬；
・ロイコトリエンＢ４拮抗薬；
・５−リポキシゲナーゼ阻害薬；並びに
・５−ＨＴ３拮抗薬。

本明細書中で使用される場合、「併用」は、１以上の本発明の化合物と、１以上の他の本発明の化合物又は１以上の追加の治療薬剤との、任意の混合物或いは組み合わせを指す。文脈が明らかにそうではないとしない限り、「併用」は、本発明の化合物と１以上の治療薬剤との、同時又は逐次的な送達を含み得る。文脈が明らかにそうではないとしない限り、「併用」は、本発明の化合物と別の治療薬剤との投与形態を含み得る。文脈が明らかにそうではないとしない限り、「併用」は、本発明の化合物と別の治療薬剤との投与経路を含み得る。文脈が明らかにそうではないとしない限り、「併用」は、本発明の化合物と別の治療薬剤との製剤を含み得る。投与形態、投与経路及び医薬組成物は、限定されるものではないが、本明細書中に記載されるものを含む。

別の実施態様において、本明細書中において先に記載したとおりの発明が提供される。

式Ｉで示される化合物の一般的な調製
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.などの販売業者から市販されているか、又はFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 などの参考文献に記載される手順に従って、当業者に公知の方法によって調製されるかのいずれかである。

以下の合成反応スキームは、それによって本発明の化合物が合成され得る幾つかの方法を単に説明するものであり、そして、これらの合成反応スキームに対する様々な改変が、行われ得るし、本出願に含まれる開示を参考にした当業者により示唆される。

合成反応スキームの出発物質並びに中間体は、所望であれば、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来の技術を使用して単離及び精製され得る。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けられ得る。

反対の明示がない限り、本明細書中に記載される反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃（より好ましくは、約０℃〜約１２５℃、最も好ましく、かつ好都合には、約室温（又は周囲温度）（例えば、約２０℃））の反応温度範囲で実施される。

実施例
本明細書中では、特定の例示的な実施態様を記述及び記載しているが、本発明の化合物は、適切な出発物質を使用し、本明細書中に一般的に記載される方法により、並びに／又は当業者に利用可能な方法によって調製され得る。

中間体及び最終化合物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、及び／又は逆相分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって、並びに／或いは超臨界流体クロマトグラフィーによってのいずれかで精製した。別段の記載がない限り、フラッシュクロマトグラフィーを、ISCO又はSiliCycleのいずれかからの充填済みシリカゲルカートリッジを使用して、ISCO CombiFlash（登録商標）クロマトグラフィー装置（Teledyne Isco, Inc.から）にて実施した。逆相分取ＨＰＬＣを、（１）Polaris C-18 5μM カラム（５０×２１mm）、又は（２）XBridge Prep C-18 OBD 5μM カラム（１９×１５０mm）を使用して実施した。超臨界流体クロマトグラフィーを、（１）４．６cm×５cm、３μM、（２）４．６cm×５cm、５μM、或いは（３）１５cm×２１．２mm、５μMなどのカラム寸法を有する、Chiral Technologiesによる充填カラム（Chiralpak AD、Chiralpak AS、Chiralpak IA、Chiralpak IB、Chiralpak IC、Chiralcel OD、又はChiralcel OJ）を使用して実施した。

質量分析（ＭＳ）を、（１）ＥＳ＋モードのSciex 15 質量分析計、又は（２）ＥＳＩ＋モードのShimadzu LCMS 2020 質量分析計を使用して実施した。質量スペクトルデータは、一般的に、別段の記載がない限り、親イオンのみを示す。表示された特定の中間体又は化合物について、ＭＳ或いはＨＲＭＳデータを提供する。

核磁気共鳴分光分析（ＮＭＲ）を、（１）Bruker AV III 300 NMR分光計、（２）Bruker AV III 400 NMR分光計、又は（３）Bruker AV III 500 NMR分光計を使用して実施し、テトラメチルシランを基準とした。表示された特定の中間体又は化合物について、ＮＭＲデータを提供する。

空気感受性の試薬が関与する反応は全て、不活性雰囲気下で実施した。試薬は、別段の記載がない限り、販売業者から入手したものをそのまま使用した。

調製１〜１６、並びに実施例１〜４、５９、６８、７１及び７８について以下に開示される合成手順は、表２に列挙される実施例１〜８８に適用可能である。

調製１：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸

工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製

ジクロロメタン（５００mL）中のＴＢＳＣｌ（１３８ｇ、９１５．５９mmol、１．５０当量）を、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１５０ｇ、６１１．５７mmol、１．００当量）（ジクロロメタン（１５００mL）中）及び１Ｈ−イミダゾール（８３ｇ、１．２２mol、２．００当量）の溶液に室温で滴下して加えた。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（２０５ｇ、９３％）を無色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３６０；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.48 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.58 - 1.26 (m, 11H), 0.90 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.14 (s, 3H)。

工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製

ＮａＩＯ４（２７９ｇ、１．３０mol、４．００当量）、酸化ルテニウム（ｉｖ）水和物（８．７ｇ、５７．５８mmol、０．２０当量）及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１１７ｇ、３２５．４２mmol、１．００当量）の酢酸エチル（１．２L）／水（１．２L）中混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を分離し、有機物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（７３ｇ、６０％）を無色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３７４；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.50 - 4.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.14 (s, 3H)。

工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−メチリデンピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製

ＣＨ_３Ｌｉ（５１０mL、ジエチルエーテル中１．６M、１１．００当量）を、エーテル（１L）中のビス（シクロペンタ−１，３−ジエン−１−イル）チタニウム二塩酸塩（１００ｇ、４０１．６７mmol、５．００当量）の懸濁液に、窒素下、−５０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で８０分間撹拌し、水（１L）により−５０℃でクエンチした。混合物を分離し、有機溶液を硫酸ナトリウム無水物で乾燥した。得られた溶液をトルエン（５００mL）で希釈した。ほとんどのジエチルエーテルを減圧下で除去した。（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（３０ｇ、８０．３２mmol、１．００当量）及びピリジン（２５ｇ、３１６．０６mmol、４．００当量）のテトラヒドロフラン（１００mL）中溶液を、上記の溶液に室温で加えた。７０℃で３時間撹拌した後、得られた溶液を室温まで冷やし、そして石油エーテル（１L）で希釈した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（２５ｇ、８４％）を黄色の油状物としてもたらした；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３７２。

工程４：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製

（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−メチリデンピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（２５ｇ、６７．２９mmol、１．００当量）、メタノール（８００mL）及びパラジウム担持炭（２．５ｇ）の混合物を、水素下、室温で３時間撹拌した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２１ｇ、８４％）を無色の油状物としてもたらし、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３７４；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.27 - 4.11 (m, 2H), 3.97 - 3.81 (t, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 9H), 1.25 - 1.15 (m, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。

工程５：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製

（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（２１ｇ、５６．２２mmol、１．００当量）及びＴＢＡＦ（６７mL、ＴＨＦ中１M、１．２０当量）のテトラヒドロフラン（２１０mL）中混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブライン／ＨＣｌ水溶液（０．１％）／水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（１４ｇ、９６％）を無色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２６０。

工程６：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製

ＤＡＳＴ（４１ｇ、２５４．３６mmol、６．００当量）を、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１１ｇ、４２．４２mmol、１．００当量）のジクロロメタン（２５０mL）中溶液に、窒素下、−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温まで温まるにまかせ、４８時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムにより０℃でクエンチし、混合物のｐＨ値を９まで調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（４．２ｇ、３８％）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２６２；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.97 - 4.75 (d, J = 51.6Hz, 1H), 4.48 - 4.06 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.58 - 2.05 (m, 2H), 1.61 - 1.42 (m, 9H), 1.28 - 1.22 (m, 3H)。

工程７：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（２．４ｇ、９．１９mmol、１．００当量）及びＬｉＯＨ（４４１mg、１８．４２mmol、２．０１当量）のメタノール（１００mL）／水（２５mL）中混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、混合物を水中に溶解した。塩化水素（１N）で、水溶液のｐＨ値を３〜５まで調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２ｇ）を明黄色の固体としてもたらし、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１４８；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 5.00 - 4.86 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 1.51 - 1.46 (m, 9H), 1.24 - 1.22 (d, J = 7.2Hz, 3H)。

調製２：（Ｓ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸

工程１：（５Ｓ）−５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］ピロリジン−２−オンの調製

ＴＢＳ−Ｃｌ（７．８２６ｇ、５１．９２mmol、１．２０当量）を、（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（５ｇ、４３．４３mmol、１．００当量）及びイミダゾール（５．９１３ｇ、８６．８６mmol、２．００当量）のジクロロメタン（１００mL）中混合物に、幾つかのバッチにて、室温で加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（８．４ｇ、８４％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２３０。

工程２：（５Ｓ）−１−ベンジル−５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］ピロリジン−２−オンの調製

水素化ナトリウム（３．５３５ｇ、１４７．３１mmol、４．１７当量）を、（５Ｓ）−５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］ピロリジン−２−オン（８．０９６ｇ、３５．２９mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１００mL）中溶液に、幾つかのバッチにて、窒素下、０℃で加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次に臭化ベンジル（９．０５１ｇ、５２．９２mmol、１．５０当量）を、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。室温で１２時間撹拌した後、得られた溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（６ｇ、５３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３２０。

工程３：（５Ｓ）−４−ベンジル−５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−４−アザスピロ［２．４］ヘプタンの調製

エチルマグネシウムブロミド（２８．１mL、ＴＨＦ中１M、３．００当量）、続いてメチルトリス（プロパン−２−イルオキシ）チタニウム（２３．４mL、ＴＨＦ中１M、２．５０当量）を、（５Ｓ）−１−ベンジル−５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］ピロリジン−２−オン（３ｇ、９．３９mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５０mL）中混合物に、窒素下、室温で滴下して加えた。１２時間撹拌した後、得られた溶液を水によりクエンチし、そしてジエチルエーテルで希釈した。固体を濾過し、液体を硫酸ナトリウム無水物で乾燥した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．４ｇ、４５％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３３２。

工程４：［（５Ｓ）−４−ベンジル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］メタノールの調製

（５Ｓ）−４−ベンジル−５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン（１．４ｇ、４．２２mmol、１．００当量）及びＴＢＡＦ（４．２mL、ＴＨＦ中１M、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２０mL）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３４０mg、３７％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２１８。

工程５：（５Ｓ）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメタノール塩酸塩の調製

［（５Ｓ）−４−ベンジル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］メタノール（５４０mg、２．４９mmol、１．００当量）及びパラジウム担持炭（１００mg）、並びに濃塩化水素（１mL）のメタノール（１００mL）中混合物を、水素下、室温で５時間撹拌した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１．０ｇ）を褐色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１２８。

工程６：（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボン酸tert−ブチルの調製

（５Ｓ）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメタノール塩酸塩（１．０ｇ、６．１１mmol、１．００当量）、ＴＥＡ（７３９mg、７．３０mmol、１．２０当量）及びＢｏｃ_２Ｏ（１．６ｇ、７．３３mmol、１．２０当量）のジクロロメタン（２０mL）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３５０mg、２５％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２２８。

工程７：（５Ｓ）−４−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸の調製

ＮａＩＯ_４（８４８mg、３．９６mmol、３．００当量）の水（９mL）中溶液を、（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボン酸tert−ブチル（３００mg、１．３２mmol、１．００当量）のＣＨ_３ＣＮ（６mL）／ＣＣｌ_４（６mL）中溶液に室温で加えた。次に、ＲｕＣｌ_３．Ｈ_２Ｏ（６mg、０．０３mmol、０．０２当量）を、上記反応混合物にすぐに加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２９０mg、粗生成物）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２４２。

調製３：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン

工程１：５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４００ｇ、２．８１mol、４．０１当量）を、ＣｕＩ（２６０ｇ、１．３７mol、１．９５当量）（ＮＭＰ（１５００mL）中）、ＫＦ（８２ｇ、１．４１mol、２．０１当量）及び５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（２００ｇ、７０２．０４８mmol、１．０当量）の混合物に、窒素下、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。次に、混合物を４０℃で１時間撹拌し、次に７５℃で１２時間撹拌した。反応物を冷却し、次に水（３L）の添加によりクエンチした。混合物を石油エーテル（３×１L）で抽出し、ブライン（４×２L）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下にて１０℃で濃縮した。粗製の油状物を、石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５０ｇ、３１％）（石油エーテル中、純度９０％）を明黄色の固体として得た。

工程２：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５００mLの３口丸底フラスコ内に、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１６．５ｇ、７３．０mmol、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０mL）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１８．６ｇ、７３．３mmol、１．０当量）、ＫＯＡｃ（２１．５ｇ、２１９．７mmol、３．０当量）を入れ、３０分かけて撹拌し、次に、続けてＰｄ（ＯＡｃ）_２（５２５mg、２．３３mmol、０．０３当量）。得られた溶液を、油浴中にて７０℃で１２時間撹拌した。固体を濾過した。得られた溶液をブライン（５００mL）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（３×５００mL）で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。これが、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２６ｇ（粗生成物））を褐色の油状物としてもたらした。

調製４：（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メタンアミン

工程１：２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンアルデヒドの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した３０００mLの４口丸底フラスコに、ジイソプロピルアミン（８６．５７ｇ、１．５０当量）のテトラヒドロフラン（１５００mL）中溶液を入れ、続いてｎ−ＢｕＬｉ（２．４mol/L）（３１０mL、１．３０当量）を−３５℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−３０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１００ｇ、５６８．２３mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２００mL）中溶液を−７５℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−７５℃で更に２時間撹拌した。混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８３．４ｇ、２．００当量）を−７０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−７０℃で更に２時間撹拌し、４N ＨＣｌの添加によりクエンチした。４N ＨＣｌ溶液で、溶液のｐＨ値を６まで調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−カルバルデヒド１２５ｇ（粗生成物）を黄色の油状物として得た。

工程２：（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メタノールの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０００mLの４口丸底フラスコに、２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−カルバルデヒド（１２５ｇ、６１２．７５mmol、１．００当量）のメタノール（１０００mL）中溶液を入れ、続いてＮａＢＨ_４（２３．４ｇ、６３５．４４mmol、１．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、Ｈ_２Ｏ（５００mL）で希釈し、そして酢酸エチル（３×８００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メタノール８０ｇ（６３％）を白色の固体として得た。

工程３：２−ブロモ−４−（クロロメチル）−５−フルオロピリジンの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０００mLの４口丸底フラスコに、（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メタノール（８０ｇ、３８８．３３mmol、１．００当量）のジクロロメタン（８００mL）中溶液を入れ、続いて塩化チオニル（２４０mL）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を４０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−４−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン（９０ｇ（粗生成物））を黄色の油状物として得た。

工程４：（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ビス−tert−ブチルの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０００mLの４口丸底フラスコに、２−ブロモ−４−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン（９０ｇ、４００．９７mmol、１．００当量）（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９００mL）中）、Ｋ_２ＣＯ_３（１６７ｇ、１．２０mol、２．９９当量）及びＮ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸tert−ブチル（１０３．７ｇ、４７７．３０mmol、１．１９当量）の溶液を入れた。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌し、水／氷（２０００mL）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×８００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×６００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、Ｎ−［（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸tert−ブチル（１１０ｇ（６８％））を白色の固体として得た。

工程５：（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ビス−tert−ブチルの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０００mLの４口丸底フラスコに、Ｎ−［（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸tert−ブチル（１０５ｇ、２５９．０９mmol、１．００当量）（ジオキサン（１５００mL）中）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１４２ｇ、５１８．１６mmol、２．００当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（１０７．５ｇ、７７２．２０mmol、２．９８当量）及び水（１５０mL）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０ｇ、２７．３３mmol、０．１１当量）の溶液を入れた。得られた溶液を７５℃で１２時間撹拌し、室温まで冷やし、酢酸エチル（２０００mL）で希釈し、そして濾過した。濾液を水（２×５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：８）で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）カルバミン酸tert−ブチル（６０ｇ（４９％））を白色の固体として得た。

工程６：（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メタンアミンの調製

１０００mLの４口丸底フラスコに、Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）カルバミン酸tert−ブチル（６０ｇ、１２７．００mmol、１．００当量）のジクロロメタン（６００mL）中溶液を入れ、続いて塩化水素（十分、ガス）を導入した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして水で希釈した。炭酸ナトリウム（２mol/L）水溶液で、溶液のｐＨ値を９まで調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（９：１）で溶離させるシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を、１：１０の比率のＥＡ：ＰＥから再結晶化して、［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン（２０ｇ（５８％））を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋２７３；¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 2H), 8.67 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.0Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.17 (s, 2H)。

調製５：（２−フルオロ−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）フェニル）メタンアミン

工程１：（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノールの調製

ＢＨ_３−ＴＨＦ（２２９mL、ＴＨＦ中１M、５．００当量）を、５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１０ｇ、４５．６６mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１５０mL）中溶液に、窒素下、０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（９．５ｇ）を明黄色の油状物として得た。ＧＣＭＳｍ／ｚ＝２０４、２０６。

工程２：２−［（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製

ＤＩＡＤ（１８．８ｇ、９２．９７mmol、２．０１当量）を、（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（９．５ｇ、４６．３４mmol、１．００当量）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１３．６ｇ、９２．４４mmol、２．００当量）及びＰＰｈ_３（２４．４ｇ、９３．０３mmol、２．０１当量）のテトラヒドロフラン（３００mL）中の撹拌した混合物に、窒素下、０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（９．５ｇ、６１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３３４；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 4.78 (s, 2H)。

工程３：２−（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製

２−［（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２ｇ、５．９９mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．１ｇ、７．６６mmol、１．２８当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４３８mg、０．６０mmol、０．１０当量）及び炭酸カリウム（１．６５ｇ、１１．９４mmol、２．００当量）のテトラヒドロフラン（２５mL）中混合物を、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１００〜１：１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（１．７ｇ、７１％）を明黄色の固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４０２。

工程４：［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メタンアミンの調製

２−（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（５００mg、１．２５mmol、１．００当量）及びヒドラジン水和物（６２３mg、１２．４５mmol、１０．００当量）のメタノール（１０mL）中混合物を、５５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（３００mg、粗生成物）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２７２

調製６：［３−メトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミン

工程１：３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製

ヒドラジン水和物（１８．５２ｇ、０．３７mol）を、０℃で、２−（エトキシメチリデン）マロン酸１，３−ジエチル（４０．００ｇ、０．１８mol）のエタノール（４００mL）中の撹拌した溶液に滴下して加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷やした。固体を濾過により集めて、標題化合物（１８ｇ、６２％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１５７。

工程２：３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチル４−エチルの調製

３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１０ｇ、６４．０５mmol）、トリエチルアミン（１３ｇ、１２８．４７mmol）及びＢｏｃ_２Ｏ（１４ｇ、６４．１５mmol）のジクロロメタン（２００mL）中混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで洗浄して、標題化合物（６ｇ、３７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２５７。

工程３：３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチル４−エチルの調製

３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチル４−エチル（５００mg、１．９５mmol、１．００当量）（ＣＨ_３ＣＮ（１０mL）中）、炭酸カリウム（５４０mg、３．９１mmol、２．００当量）及びＣＨ_３Ｉ（８３０mg、５．８５mmol、３．００当量）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮して、標題化合物（４５０mg、８５％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２７１。

工程４：３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製

３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチル４−エチル（４５０mg、１．６７mmol）のジクロロメタン（１０mL）及びトリフルオロ酢酸（３mL）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、混合物のｐＨ値を８まで調整した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２００mg、７１％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１７１。

工程５：３−メトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製

３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２００mg、１．１８mmol）、ＣｕＩ（２３mg、０．１２mmol）、Ｌ−プロリン（２８mg、０．２４mmol）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３２０mg、１．４１mmol）及び炭酸カリウム（４０７mg、２．９５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）中混合物を、窒素下、１００℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、液体を濃縮した。残留物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２１０mg、５７％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３１７；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 9.21 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 4.39-4.32 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程６：［３−メトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノールの調製

ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．３mL、１．３０mmol、ヘキサン中１mol/L）を、３−メトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２００mg、０．６３mmol）のジクロロメタン（１０mL）中の撹拌した溶液に、窒素下、０℃で滴下して加えた。０℃で３時間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（４０：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１００mg、５８％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋２７５；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 9.11 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.06 (s, 3H)。

工程７：５−［４−（クロロメチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

塩化チオニル（１７４mg、１．４７mmol）を、［３−メトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（１００mg、０．３７mmol）のジクロロメタン（１０mL）中の撹拌した溶液に０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（７０mg、６６％）を明黄色の固体として得た。

工程８：２−（［３−メトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製

５−［４−（クロロメチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６０mg、０．２１mmol）（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中）及び２−potassio−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（６０mg、０．３３mmol）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物（８０mg、９７％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋４０４。

工程９：［３−メトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミンの調製

２−（［３−メトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１５０mg、０．３８mmol）（エタノール（１０mL）中）及びヒドラジン水和物（１９０mg、３．８０mmol）の混合物を、４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン中に溶解した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（７０mg、６９％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋２７４。

調製７：（５−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリミジン−６’−イル）メタンアミン

工程１：６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチルの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５Lの４口丸底フラスコ内に、６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸（１００ｇ、７１３．７９mmol、１．００当量）及びメタノール（２０００mL）を入れ、続いて塩化チオニル（２１０ｇ、２．５０当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を３０℃で１日間撹拌し、減圧下で濃縮して、６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（１１５ｇ（粗生成物））をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋１５５。

工程２：６−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチルの調製

２０００mLの４口丸底フラスコ内に、６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（１１５ｇ、７４６．１６mmol、１．００当量）、ＣＨ_３ＣＮ（１２００mL）及びＰＯＣｌ_３（３４０ｇ、２．２２mol、３．００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、室温まで冷やし、減圧下で濃縮し、ＥＡ（１０００mL）で希釈し、そして水／氷（１０００mL）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０００mL）及びブライン（１×１０００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、６−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル（７６ｇ（５９％））を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋１７３。

工程３：（６−クロロピリミジン−４−イル）メタノールの調製

３０００mLの４口丸底フラスコ内に、６−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル（８０ｇ、４６３．５８mmol、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１６００mL）及びエタノール（１６０mL）を入れ、続いて、幾つかのバッチにてＮａＢＨ_４（４８ｇ、１．２７mol、３．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌し、水／氷（１５００mL）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×８００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×８００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、（６−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（４０ｇ（６０％））を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋１４５。

工程４：２−（（６−クロロピリミジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製

３０００mLの４口丸底フラスコ内に、（６−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（５０ｇ、３４５．８８mmol、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１５００mL）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（７６．４ｇ、５１９．２７mmol、１．５０当量）及びＰＰｈ_３（１３６ｇ、５１８．５１mmol、１．５０当量）を入れ、続いてＤＩＡＤ（１０５ｇ、５１９．２６mmol、１．５０当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥＡ（１０００mL）で希釈し、更に３０分間撹拌し、そして濾過した。フィルターケーキ（filter cake）をＥＡ（１×３００mL）で洗浄して、２−［（６−クロロピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（６５ｇ（６９％））をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋２７４。

工程５：２−（（５−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリミジン−６’−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した３０００mLの４口丸底フラスコ内に、２−［（６−クロロピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（５０ｇ、１８２．７０mmol、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１５００mL）、水（７０mL）、炭酸カリウム（５０ｇ、３６１．７７mmol、２．００当量）、［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸（９１ｇ、４７４．２０mmol、２．５０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４ｇ、５．４７mmol、０．０２当量）を入れた。得られた溶液を７０℃で３時間撹拌し、室温まで冷やし、水（３L）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×１L）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、２−（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（５５ｇ（７８％））を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３８６。

工程６：（５−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリミジン−６’−イル）メタンアミンの調製

３０００mLの４口丸底フラスコ内に、２−（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（５５ｇ、１４２．７５mmol、１．００当量）、メタノール（１５００mL）及びＮＨ_２ＮＨ_２．Ｈ_２Ｏ（１１０ｇ、１５．００当量）を入れた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌し、室温まで冷やし、そして濾過した。Ｈ_２Ｏ（１L）で希釈した濾液を、酢酸エチル（３×５００mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮して、［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン（３５ｇ（粗生成物））を褐色の固体として得た。

工程７：（５−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリミジン−６’−イル）メチルカルバミン酸tert−ブチルの調製

２０００mLの４口丸底フラスコ内に、［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン（３５ｇ、１３７．１５mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（７００mL）、ＴＥＡ（２０ｇ、１９７．６５mmol、１．５０当量）及び（Ｂｏｃ）_２Ｏ（４４ｇ、２０１．６０mmol、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（２L）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×８００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離させるシリカゲルカラムに適用した。これが、Ｎ−（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバミン酸tert−ブチル（４０ｇ（８２％））を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３５６。

工程８：（５−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリミジン−６’−イル）メタンアミン塩酸塩の調製

２０００mLの４口丸底フラスコ内に、Ｎ−（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバミン酸tert−ブチル（４０ｇ、１１２．５８mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（８００mL）及びメタノール（４００mL）を入れた。上記に、塩化水素（十分、ガス）を導入した。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ヘキサン（２００mL）で希釈し、濾過して、［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩（２６ｇ（７９％））を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋２５６；¹H-NMR (300MHz, DMSO) δ 9.78 (2H, s), 9.45 (1H, s), 8.67-8.76 (3H, ds), 8.62 (1H, s), 4.33-4.37 (2H, t)。

調製８：（５−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミン

工程１：２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−５−フルオロピリジン−４−イルボロン酸の調製

４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．５ｇ、１３．６６４mmol、１．５００当量）、２−［（４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（３ｇ、８．９５２mmol、１．０００当量）、ＫＯＡｃ（１．８ｇ、１８．３４１mmol、２．０００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６６０mg、０．９０２mmol、０．１００当量）及びジオキサン（６０mL）の混合物を、窒素下、９５℃で一晩撹拌した。得られた溶液を室温に（was room temperature）冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン（１００mL）中に懸濁した。固体を濾過により集めて、標題化合物（３ｇ（粗生成物））を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３０１。

工程２：２−（（５−フルオロ−４−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製

Ｈ_２Ｏ_２（３０％）（２０mL）を、［２−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−５−フルオロピリジン−４−イル］ボロン酸（３ｇ、９．９９８mmol、１．０００当量）のアセトン（６０mL）中溶液に室温で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。固体を濾過により集めた。これが、標題化合物（１．６ｇ（５９％））を褐色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］２７３

工程３：２−（（５−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製

ＤＩＡＤ（５７０mg、２．８１９mmol、２．０００当量）を、２−［（５−フルオロ−４−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（３８４mg、１．４１１mmol、１．０００当量）、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２２４mg、１．２６５mmol、０．９００当量）、ＰＰｈ_３（７４０mg、２．８２１mmol、２．０００当量）のテトラヒドロフラン（２０mL）中溶液に、窒素下、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５２０mg、８５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４３２。

工程４：（５−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの調製

２−（（５−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（５２０mg、１．２０６mmol、１．００当量）、ヒドラジン水和物（１mL、８０％）のメタノール（１０mL）中溶液を、３０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０mL）中に溶解した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（３５０mg（粗生成物））を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３０２。

調製９：［６−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン

工程１：３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ベンジルの調製

アゼチジン−３−オール塩酸塩（１２ｇ、１０９．５３mmol、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１５０mL）、水（７０mL）及び炭酸カリウム（３０ｇ、２１７．０７mmol、２．００当量）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。これに続いて、クロロギ酸ベンジル（２２ｇ、１２８．９６mmol、１．２０当量）を、０℃で撹拌しながら、３０分間で滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２０ｇ、８７％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２０８；¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.39 - 7.30 (m, 5H), 5.70 - 5.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.44 - 4.42 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.69 (m, 2H)。

工程２：３−［［（メチルスルファニル）メタンチオニル］オキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルの調製

３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（１１．５ｇ、５５．０mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（３０mL）中溶液を、窒素下、０℃で、水素化ナトリウム（５．３２ｇ、２２１．８９mmol、４．００当量）のテトラヒドロフラン（８０mL）中懸濁液に滴下して加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。これに続いて、二硫化炭素（１２．６５ｇ、１１６．１３mmol、３．００当量）のテトラヒドロフラン（４０mL）中溶液を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１．５時間撹拌した。これに、ＣＨ_３Ｉ（１２．３３ｇ、８６．８６mmol、６．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、室温で更に３時間撹拌しながら反応させるにまかせた。次に、反応物をＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１３ｇ、７８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２９８；¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.34 - 7.26 (m, 5H), 5.61 - 5.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.39 - 4.35 (m, 2H), 4.12 - 4.10 (m, 2H), 2.56 (s, 3H)。

工程３：３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルの調製

ＨＦ−ピリジン（４２ｇ、Ｗ＝７０％、２２．００当量）を、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１１．５６ｇ、４０．４３mmol、３．００当量）及びジクロロメタン（１００mL）の混合物に、窒素下、−７８℃で撹拌しながら滴下して加えた。これに、３−［［（メチルスルファニル）メタンチオニル］オキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（４ｇ、１３．４５mmol、１．００当量）のジクロロメタン（２０mL）中溶液を−７８℃で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応物をＮａＨＣＯ_３（水溶液）によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３．５ｇ、９５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２７６。

工程４：３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジンの調製

３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（１ｇ、３．６３mmol、１．００当量）、メタノール（２０mL）、パラジウム担持炭（２００mg）及び濃塩化水素（０．５mL）の混合物を、水素下、室温で２時間撹拌した。固体を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（５６０mg、粗生成物）を明褐色の固体としてもたらし、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１４２。

工程５：６−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸メチルの調製

６−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル（２００mg、１．１６mmol、１．００当量）、３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン塩酸塩（３００mg、１．６９mmol、１．５０当量）、ＤＭＳＯ（６mL）及びＴＥＡ（３５０mg、３．４６mmol、３．００当量）の混合物を、室温で５時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（３００mg、９５％）を褐色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２７８。

工程６：［６−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メタノールの調製

ＮａＢＨ_４（４１０mg、１０．８mmol、１０．００当量）を、６−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸メチル（３００mg、１．０８mmol、１．００当量）及びメタノール（１５mL）の混合物に少しずつ加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２００mg、７４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２５０。

工程７：２−（［６−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製

ＤＩＡＤ（３２４mg、１．６０２mmol、２．０００当量）を、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２３６mg、１．６０mmol、２．００当量）、［６−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メタノール（２００mg、０．８０mmol、１．００当量）、ＰＰｈ_３（４２０mg、１．６０mmol、２．００当量）及びテトラヒドロフラン（２０mL）の混合物に、窒素下、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（２９０mg、９５％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３７９。

工程８：［６−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミンの調製

２−（［６−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２９０mg、０．７７mmol、１．００当量）、メタノール（１５mL）及びヒドラジン水和物（８０％）（１mL）の混合物を、４０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶解した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１６０mg、８４％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２４９。

調製１０：［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン

工程１：２，４−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピリミジンの調製

６−（クロロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン（９．２ｇ、５７．３０mmol、１．００当量）及びＰＯＣｌ_３（５０mL）の混合物を、油浴中にて１００℃で１２時間撹拌した。次に、反応物を水／氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（９．５ｇ、８４％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１９７。

工程２：２−［（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製

２−ポタッシオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１３ｇ、７０．１９mmol、１．５１当量）、２，４−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピリミジン（９．２ｇ、４６．５９mmol、１．００当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）の混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈した。固体を濾過により集め、減圧下で乾燥して、標題化合物（１１．５ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３０８。

工程３：２−（［２−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製

２−［（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（３．９８ｇ、１２．９１mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．８１ｇ、１０．２７mmol、０．８０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９４５mg、１．２９mmol、０．１０当量）、炭酸カリウム（５．４７７ｇ、３９．６３mmol、３．０７当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０mL）の混合物を、窒素下、７０℃で１２時間撹拌した。次に、固体を濾別した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（５０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．７５ｇ、３２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２０。

工程４：２−（［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製

２−（［２−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１９０mg、０．４５mmol、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（１９５mg、２．２７mmol、５．０２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３３mg、０．０４５mmol、０．１０当量）及び炭酸カリウム（１８８mg、１．３６mmol、３．０１当量）の混合物、１，４−ジオキサン（１０mL）を、窒素下、９０℃で１２時間で撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（５０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１７５mg、９１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２６。

工程５：［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミンの調製

２−（［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１７５mg、０．４１mmol、１．００当量）、メタノール（２０mL）、ＮＨ_２ＮＨ_２．Ｈ_２Ｏ（２０６mg、４１．１mmol、１０．００当量）の混合物を、油浴中にて１２時間、還流まで加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。沈殿した固体を濾別した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１２１mg）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２９６。

調製１１：［５−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン

工程１：トリフルオロメタンスルホン酸４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニルの調製

４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オン（２．１７ｇ、１３．０６mmol、１．００当量）、テトラヒドロフラン（８０mL）、ＬｉＨＭＤＳ（１５．７mL、ＴＨＦ中１M、１．２０当量）及び１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメタン）スルホニルメタンスルホンアミド（４．６７ｇ、１３．０７mmol、１．００当量）の混合物を、−７８℃〜０℃で９時間撹拌した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中に溶解し、エチレングリコールで洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２．５ｇ、６４％）を黄色の油状物として得た。

工程２：４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロランの調製

トリフルオロメタンスルホン酸４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル（２．２４ｇ、７．５０mmol、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．８６ｇ、１１．２６mmol、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６０mg、０．２２mmol、０．０３当量）、ｄｐｐｆ（１２５mg、０．２３mmol、０．０３当量）及びＫＯＡｃ（２．２ｇ、２２．４２mmol、２．９９当量）のジオキサン（５０mL）中混合物を、窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１ｇ、４８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２７７。¹HNMR(300 MHz, CDCl₃) δ 6.53 (s, 1H), 2.37 - 1.98 (m, 7H), 1.26 (m, 12H)。

工程３：２−（［５−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製

４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（５００mg、１．８１mmol、１．００当量）、２−［（４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（６６８mg、１．９９mmol、１．１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３２mg、０．１８mmol、０．１０当量）及び炭酸カリウム（７５０mg、５．４３mmol、３．００当量）のジオキサン（２０mL）／水（２mL）中混合物を、窒素下、７０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（７５０mg）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４０５。

工程４：［５−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミンの調製

２−（［５−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（７３５mg、１．８２mmol、１．００当量）、メタノール（２０mL）及びＮＨ_２ＮＨ_２．Ｈ_２Ｏ（９０９mg、１８．１６mmol、９．９９当量）の混合物を、５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を濾過により集め、減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（４７０mg、９４％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２７５。

調製１２：［３−（トリフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミン

工程１：４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オールの調製

ＮａＢＨ_４（２４３mg、６．４２mmol、１．００当量）を、窒素下、０℃で、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オン（１．０６ｇ、６．３８mmol、１．００当量）のメタノール（１０mL）中溶液に少しずつ加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。次に、反応物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（４／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３００mg、２８％）を明黄色の固体として得た。

工程２：３−（トリフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製

ＤＩＡＤ（７２１mg、３．５７mmol、２．００当量）を、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール（３００mg、１．７８mmol、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０mL）、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３７１mg、１．７８mmol、１．００当量）及びＰＰｈ_３（９３６mg、３．５７mmol、２．００当量）の混合物に、窒素下、０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５００mg、７８％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３５９。
¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 - 8.05 (s, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 3H), 2.41 - 2.24 (m, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.83 (m, 4H), 1.39 - 1.23 (m, 3H)。

工程３：［３−（トリフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノールの調製

ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４．２mL、２９．５３mmol、３．０１当量）を、窒素下、−７８℃で、３−（トリフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５００mg、１．３４mmol、１．００当量）のジクロロメタン（１０mL）中溶液に滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌した。反応物をメタノールの添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２９４mg、６７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３１７。

工程４：２−［［３−（トリフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製

ＤＩＡＤ（３７６mg、１．８６mmol、２．００当量）を、［３−（トリフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（２９４mg、０．９３mmol、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０mL）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２７４mg、１．８６mmol、２．００当量）及びＰＰｈ_３（４８８mg、１．８６mmol、２．００当量）の混合物に、窒素下、０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２８０mg、６８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４４６。
¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 3H), 1.96 - 1.74 (m, 6H)。

工程５：［３−（トリフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミンの調製

２−［［３−（トリフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２６０mg、０．５８mmol、１．００当量）、メタノール（１０mL）及びＮＨ_２ＮＨ_２．Ｈ_２Ｏ（２９２mg、５．８３mmol、９．９９当量）の混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を濾過により集め、減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１１０mg、６０％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３１６。

調製１３：（６−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）メタンアミン

工程１：５−ブロモ−２−ヨードチアゾールの調製

亜硝酸３−メチルブチル（８．７９ｇ、７５．０３mmol、１．５０当量）、ジヨードメタン（１６．０７ｇ、６０．００mmol、１．２０当量）及び５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−アミンヒドロブロミド（１３．００ｇ、５０．０１mmol、１．００当量）のＴＨＦ（１００mL）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１００）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１２．６ｇ、８７％）を黄色の油状物として得た。

工程２：５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）チアゾールの調製

５−ブロモ−２−ヨード−１，３−チアゾール（１２．６ｇ、４３．４６mmol、１．００当量）、ＣｕＩ（１２．４ｇ、６５．１１mmol、１．５当量）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（１２．６ｇ、６５．５９mmol、１．５１当量）のＤＭＦ（５０mL）中混合物を、油浴中にて７０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液をヘキサン（１００mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム無水物で乾燥した。これが、標題化合物（〜１００mLのヘキサン中）をもたらした。

工程３：５−（トリブチルスタンニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾールの調製

ｎ−ＢｕＬｉ（８．６mL、ヘキサン中２．５M、１．５０当量）を、窒素下、−７８℃で、トリブチル（クロロ）スタンナン（１０．５ｇ、３２．３mmol、１．５０当量）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール（ヘキサン中５０mL、工程２から）のＴＨＦ（１００mL）中溶液に滴下して加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温で更に１２時間撹拌した。次に、反応物を水の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２ｇ、２１％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４４４。

工程４：２−（（６−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）−イソインドリン−１，３−ジオンの調製

５−（トリブチルスタンニル）−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール（５００mg、１．１３mmol、１．００当量）、２−［（６−クロロピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１．００ｇ、３．６５mmol、３．２３当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４００mg、０．３５mmol、０．３１当量）のＤＭＦ（１０mL）中混合物に、窒素下、１００℃で１時間、マイクロ波の放射線を照射した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（４００mg、９１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３９１。

工程５：（６−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）メタンアミンの調製

２−（［６−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（４００mg、１．０３mmol、１．００当量）及びＮＨ_２ＮＨ_２．Ｈ_２Ｏ（１ｇ、１９．９８mmol、１９．４９当量）のＣＨ_３ＯＨ（２０mL）中混合物を、油浴中にて３０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２００mg、７５％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２６１。

調製１４：（２−イソプロポキシ−２’−（トリフルオロメチル）−４，５’−ビピリミジン−６−イル）メタンアミン

工程１：２−（（２−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−４，５’−ビピリミジン−６−イル）メチル）−イソインドリン−１，３−ジオンの調製

２−（［２−メトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（３５０mg、０．８４mmol、１．００当量）、ＮａＩ（３１５．７９mg、２．１１mmol、２．５０当量）及びクロロトリメチルシラン（２２８．８８mg、２．１１mmol、２．５０当量）のＣＨ_３ＣＮ（２０mL）中混合物を、窒素下、油浴中にて７０℃で１２時間撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２００mg、５９％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４０２。

工程２：２−（（２−ヒドロキシ−２’−（トリフルオロメチル）−４，５’−ビピリミジン−６−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製

２−（［２−ヒドロキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２００mg、０．５０mmol、１．００当量）、Ａｇ_２ＣＯ_３（４１２．２８mg、１．５０mmol、３．００当量）及び２−ヨードプロパン（１６９．４４mg，１．００mmol、２．００当量）のＤＭＦ（１０mL）中混合物を、油浴中にて６０℃で１２時間撹拌した。固体を濾過した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２００mg、９１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４４４。

工程３：（２−イソプロポキシ−２’−（トリフルオロメチル）−４，５’−ビピリミジン−６−イル）メタンアミンの調製

２−［［２−（プロパン−２−イルオキシ）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２５０mg、０．５６mmol、１．００当量）及びＮＨ_２ＮＨ_２．Ｈ_２Ｏ（５６４．５３mg、１１．２８mmol、２０．００当量）のメタノール（２０mL）中混合物を、油浴中にて３０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１５０mg、８５％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３１４。

調製１５：（２Ｓ，６Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−２−カルボン酸

工程１：（Ｓ）−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸メチルの調製

塩化チオニル（８．３ｇ、６９．７７mmol、１０．００当量）を、（２Ｓ）−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸（１ｇ、６．９８６mmol、１．０００当量）のメタノール（２０mL）中溶液に０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウムで、溶液のｐＨ値を８まで調整した。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（０．５ｇ、４６％）を無色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１５８。

工程２：（Ｓ）−６−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製

（２Ｓ）−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸メチル（５００mg、３．１８１mmol、１．００当量）、Ｂｏｃ_２Ｏ（８３３mg、３．８１７mmol、１．２０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（７８mg、０．６３８mmol、０．２０当量）及びＴＥＡ（４７８mg、４．７２mmol、１．５０当量）のＣＨ_３ＣＮ（１０mL）中溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５８０mg、７１％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２５８。

工程３：（Ｓ）−６−メチレンピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製

（２Ｓ）−６−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（５５０mg、２．１３８mmol、１．００当量）、ビス（シクロペンタ−１，３−ジエン−１−イル）ジメチルチタニウム（２２mL、１０５．７０７mmol、５．００当量）及びピリジン（６８４mg、８．６４７mmol、４．００当量）のトルエン（１０mL）／ＴＨＦ（４mL）中溶液を、窒素下、７０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を石油エーテル（１００mL）で希釈した。固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１５６mg、２９％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２５６。

工程４：（２Ｓ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製

水素ガスを、（２Ｓ）−６−メチリデンピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１５６mg、０．６１１mmol、１．００当量）及びパラジウム担持炭（２０mg）のメタノール（１０mL）中混合物に導入した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１５０mg（９５％））（明黄色の固体）をもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２５８。

工程５：（２Ｓ，６Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−２−カルボン酸の調製

（２Ｓ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１５０mg、０．５８３mmol、１．００当量）及びＬｉＯＨ（４２mg、１．７５４mmol、３．００当量）のテトラヒドロフラン（５mL）／水（５mL）中混合物を、６０℃で一晩撹拌した。希ＨＣｌで、溶液のｐＨ値を２まで調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１１０mg（７８％））を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２４４。

調製１６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸

工程１：（２Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０００mLの４口丸底フラスコ内に、（２Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸（２１９．８ｇ、９５８．８６mmol、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（２０００mL）を入れ、続いてブロモ（メチル）マグネシウム（８００mL、２．５０当量、３M）を−２０℃で撹拌しながら３０分かけて滴下して加えた。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌し、氷／塩浴（ice/salt bath）を用いて０℃まで冷却し、そして飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０００mL）の添加によりクエンチした。塩化水素（２mol/L）で、溶液のｐＨ値を２まで調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５００mL）で抽出した。次に、合わせた有機層をブライン（２×１０００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２０２ｇ、８６％）をオフホワイトの泡状物として得た。

工程２：（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジル１−tert−ブチルの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０００mLの４口丸底フラスコ内に、（２Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸（２０２ｇ、８２３．５７mmol、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０００mL）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６４４．６ｇ、１．９８mol、２．４０当量）を入れ、続いて（ブロモメチル）ベンゼン（１６９．１ｇ、９８８．６９mmol、１．２０当量）を撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾液をＨ_２Ｏ（４０００mL）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０００mL）で抽出した。次に、合わせた有機層をＨ_２Ｏ（５×２０００mL）で洗浄し、ブライン（２×２０００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）で溶離させるシリカゲルカラムに適用した。粗生成物（２００ｇ）を、フラッシュ分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（１０３ｇ、３７％）を黄色の油状物として得た。

工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジル１−tert−ブチルの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０００mLの４口丸底フラスコ内に、（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジル１−tert−ブチル（１０３ｇ、３０７．１０mmol、１．００当量）及びジクロロメタン（１２００mL）を入れ、続いてＤＡＳＴ（７４．２ｇ、４６０．３３mmol、１．５０当量）を−７８℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液の温度を０℃まで徐々に上昇させた。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０００mL）の添加によりクエンチし、次にジクロロメタン（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１×３００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４０）で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、標題化合物（２１ｇ、２０％）を明黄色の油状物として得た。
¹H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 5H), 5.20 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.55 (m, 3H), 1.400 (m, 9H)。

工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製

丸底フラスコに、（２Ｓ）−４−フルオロ−４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジル１−tert−ブチル（２．０３ｇ、６．０２mmol）を加え、窒素でフラスコを排気し、再充填した（３×）。エタノール（６０mL）を加え、続いて水酸化パラジウム担持炭（８４５mg、１．２０mmol）を加え、溶液に窒素を通して５分間バブリングした。次に、水素バルーン（hydrogen balloon）を加え、溶液に水素を通して５分間バブリングした。反応混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＤＣＭで溶離するceliteに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１．４９ｇ、１００％）を清澄な油状物として得、これを更に精製することなくそのまま用いた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.69 (s, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 20.9, 5.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.10 - 1.88 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 3H), 1.42 - 1.33 (m, 9H)。

実施例１：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド

工程１：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−［（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）カルバモイル］−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１．６ｇ、６．４７mmol、１．００当量）、ＤＩＥＡ（２．３９ｇ、１８．４９mmol、２．８６当量）、ＨＡＴＵ（２．８２ｇ、７．４２mmol、１．１５当量）及び［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン（１．６８ｇ、６．１７mmol、０．９５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）中混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．９５ｇ、６０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５０２。

工程２：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−［（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）カルバモイル］−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．９５ｇ、３．８９mmol、１．００当量）のジクロロメタン（８０mL）／トリフルオロ酢酸（２０mL）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で、溶液のｐＨ値を８まで調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（９００mg）を黄色の油状物としてもたらし、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４０２。

工程３：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（９００mg、２．２４mmol、１．００当量）、ＴＥＡ（６８０mg、６．７２mmol、３．００当量）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（６５６mg、３．３７mmol、１．５０当量）のジクロロメタン（５０mL）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。集めた画分を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物（８００mg）を、キラル分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（６５０mg、５２％）を白色の固体として得た；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５６０；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.59 (s, 2H), 8.58 - 8.53 (s, 1H), 8.32 - 8.30 (m, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 4.88 - 4.63 (m, 3H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.29 - 3.27 (s, 1H), 2.44 - 2.17 (m, 2H), 1.34 - 1.32 (m, 3H)。

実施例２：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド

工程１：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製

（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（８．４ｇ、３２．４０mmol、１．００当量）及びＬｉＯＨ（３．１ｇ、１２９．４５mmol、４．００当量）のメタノール（１００mL）／水（２５mL）中混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水中に溶解した。塩化水素（１N）で、溶液のｐＨ値を３まで調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（６．１ｇ、７７％）を白色の固体としてもたらし、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２４６。

工程２：（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）カルバモイル］−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製

（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（６２９mg、２．５６mmol、１．００当量）、２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニルメタンアミン（６９５mg、２．５６mmol、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１．４５９ｇ、３．８４mmol、１．５０当量）及びＤＩＥＡ（６６０mg、５．１１mmol、１．９９当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（８００mg、６３％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４９９。

工程３：（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）カルバモイル］−２−メチル−３−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製

（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）カルバモイル］−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４５０mg、０．９０mmol、１．００当量）、４−トルエンスルホニルクロリド（３４２mg、１．７９mmol、１．９９当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０９mg、０．８９mmol、０．９９当量）のジクロロメタン（５mL）／ＴＥＡ（１８１mg、１．７９mmol、１．９８当量）中混合物を、３５℃で一晩撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２００mg、３４％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］６５３。

工程４：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−シアノ−５−［（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）カルバモイル］−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製

（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）カルバモイル］−２−メチル−３−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２００mg、０．３１mmol、１．００当量）及びＮａＣＮ（７５mg、１．５３mmol、４．９９当量）のＤＭＳＯ（５mL）中混合物を、８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１００mg、粗生成物）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５０８。

工程５：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−シアノ−５−［（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）カルバモイル］−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（９０mg、０．１８mmol、１．００当量）のジクロロメタン（１０mL）／トリフルオロ酢酸（２mL）中溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で、溶液のｐＨ値を８まで調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（４０mg、５５％）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４０８。

工程６：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（９０mg、０．２２mmol、１．００当量）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（８５．７mg、０．４４mmol、１．９９当量）のジクロロメタン（５mL）／ＴＥＡ（４４．６mg、０．４４mmol、１．９９当量）中混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラム、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（３．３mg、３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５６６；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.12 (s, 2H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 4H), 4.79 - 4.74 (m, 1H), 4.64 - 4.58 (m, 1H), 4.32 - 4.29 (m, 1H), 3.80 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.63 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.58 (s, 3H)。

実施例３：（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（［２−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド

工程１：（２Ｓ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルの調製

ＭｅＭｇＢｒ（３４．３mL、ジエチルエーテル中３M、１．２０当量）を、窒素下、−４０℃で、（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（２５ｇ、１０２．７７mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１２０mL）中の撹拌した溶液に滴下して加えた。反応物を−４０℃で２時間、そして室温で一晩撹拌した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン（１００mL）及びトリフルオロ酢酸（２５mL）中に再溶解した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２０ｇ、粗生成物）を明黄色の油状物としてもたらした。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１４２。

工程２：（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチルの調製

（２Ｓ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（４１ｇ、２９０．４４mmol、１．００当量）及びパラジウム担持炭（１ｇ）のメタノール（１２０mL）中混合物を、水素下、室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（４０ｇ、粗生成物）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１４４。

工程３：（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチルの調製

（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチル（３５ｇ、２４４．４４mmol、１．５０当量）、ＴＥＡ（６６．５ｇ、６５７．１８mmol、４．０００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｇ、１６．３７mmol、０．１０当量）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（３１．５ｇ、１６１．８６mmol、１．００当量）のジクロロメタン（４００mL）中混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１８．８ｇ、２６％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３０２。

工程４：（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製

（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチル（１８．８ｇ、６２．３９mmol、１．００当量）及びＬｉＯＨ（３ｇ、１２５．２７mmol、２．００当量）のメタノール（６０mL）／水（４０mL）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水中に溶解した。希ＨＣｌで、溶液のｐＨ値を３まで調整した。混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１．９ｇ）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２８８。

工程５：（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（３ｇ、１０．４４mmol、１．００当量）、ＨＡＴＵ（４．７ｇ、１２．３６mmol、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（２．６ｇ、２０．１２mmol、２．００当量）及び（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタンアミン（２ｇ、１１．３０mmol、１．１０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３．６ｇ、７７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４４６。

工程６：（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（［２−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（３．５ｇ、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．５ｇ、０．７０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５７４mg、０．１０当量）及び炭酸カリウム（３．２ｇ、３．００当量）の１，４−ジオキサン（２０mL）／水（２mL）中混合物に、窒素下、７０℃で３０分間、マイクロ波の放射線を照射した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５２０．５mg）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋５５８．２；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.56 (s, 2H), 7.94 - 7.91 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.44 - 4.40 (s, 1H), 4.19 - 4.16 (s, 1H), 3.75 - 3.70 (s, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (s, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 4H)。

実施例４：（５Ｓ）−４−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド

工程８：（５Ｓ）−５−［（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバモイル］−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボン酸tert−ブチルの調製

（５Ｓ）−４−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸（２９０mg、１．２０mmol、１．００当量）、ＤＩＥＡ（４６６mg、３．６１mmol、３．００当量）、ＨＡＴＵ（６８６mg、１．８０mmol、１．５０当量）及び［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン（１５３mg、０．６０mmol、０．４５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中混合物を、室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３９５mg、６９％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４７９。

工程９：Ｎ−（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミドの調製

トリフルオロ酢酸（５mL）を、５−［（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバモイル］−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボン酸tert−ブチル（３９０mg、０．８２mmol、１．００当量）のジクロロメタン（２５mL）中溶液に室温で滴下して加えた。室温で３０分間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、そしてブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１４０mg、粗生成物）を褐色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３７９。

工程１０：（５Ｓ）−４−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミドの調製

４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（８８mg、０．４５２mmol、１．２２２当量）のテトラヒドロフラン（１mL）中溶液を、（５Ｓ）−Ｎ−（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド（１４０mg、０．３７０mmol、１．０００当量）、テトラヒドロフラン（７mL）及び重炭酸ナトリウム溶液（９０mg、１．０７mmol、２．９当量）の水（８mL）中混合物に滴下して加えた。室温で４０分間撹拌した後、得られた混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（２２．２mg、１１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］５４９；¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.69 (s, 2H), 9.32 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 2H), 7.53 -7.52 (m, 1H), 7.33 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.13 - 5.07(m, 1H), 4.54 - 4.48(m, 2H), 2.40 - 2.29(m, 2H), 2.15 - 2.10(m, 1H), 1.28 - 1.17(m, 2H), 0.97- 0.88 (m, 2H), 0.62 - 0.57 (m, 1H)。

実施例５９：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−［［５−フルオロ−２−［４−（ペンタフルオロ−スルファニル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−ピロリジン−２−カルボキサミド

工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（５−フルオロ−２−トリブチルスタンニル４−ピリジル）メチルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製

バイアルに、（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）メチルカルバモイル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２６９mg、０．７１６mmol）及びビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５３mg、０．０７２mmol）を加えた。１，４−ジオキサン（３．６mL）を加え、続いてビス（トリブチルスズ）（０．８０mL、１．５６mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波放射下で３０分間、１４０℃まで加熱し、次にジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（１５２mg、３４％）を黄色の油状物として得、それは静置して凝固した。

工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［［５−フルオロ−２−［４−（ペンタフルオロ−スルファニル）フェニル］−４−ピリジル］メチルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製

（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（５−フルオロ−２−トリブチルスタンニル−４−ピリジル）メチルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（７１．９mg、０．１１４mmol）を含有するバイアルに、トルエン（２．０mL）、（４−ブロモフェニル）−ペンタフルオロスルファン（３８．７mg、０．１３７mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９．５mg、０．０１１４mmol）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（３４．０mg、０．１７１mmol）及びフッ化セシウム（３４．７mg、０．２２８mmol）加えた。バイアルにキャップをし、窒素を５分間通してバブリングし、次に、反応混合物を、マイクロ波下、１１０℃で４０分間加熱した。反応混合物を、ＤＣＭで溶離するceliteに通して濾過した。濾液を飽和重炭酸アンモニウム水溶液で洗浄し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（２７．４mg、４４％）を黄色の固体として得た。

工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−［［５−フルオロ−２−［４−（ペンタフルオロ−スルファニル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−ピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［［５−フルオロ−２−［４−（ペンタフルオロ−スルファニル）フェニル］−４−ピリジル］メチルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２７．４mg、０．０５０４mmol）のジクロロメタン（１mL）中溶液に、１，４−ジオキサン（０．３mL）中の塩酸（４mol/L）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１．５mL）で希釈した。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１０．８mg、０．０５５５mmol）及びトリエチルアミン（０．０２１mL、０．１５１mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（２３．３mg、７７％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 4H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 5.30 - 5.11 (m, 1H), 4.51 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.55 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.21 - 1.98 (m, 1H)。

実施例６８：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド

工程１：３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸の調製

Ｂｏｃ_２Ｏ（１０ｇ、４５．８２０mmol、１．１５当量）を、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（５ｇ、３９．３２６mmol、１．００当量）、水（１００mL）及び炭酸ナトリウム（１１ｇ、１０３．７８５mmol、２．５０当量）のテトラヒドロフラン（１００mL）中溶液に０℃で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで洗浄した。１M ＨＣｌで、水層をｐＨ２まで酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（７ｇ（７８％））を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２２８。

工程２：３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（trans）の調製

ｎ−ＢｕＬｉ（２．５M）（９mL、９５．５４mmol、１．５０当量）を、ビス（プロパン−２−イル）アミン（２．２ｇ、２１．７４mmol、１．５０当量）のテトラヒドロフラン（８０mL）中溶液に、窒素下、−７８℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、−５０〜−６０℃で３０分間撹拌した。次に、３−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（３．２ｇ、１４．０８１mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２０mL）中溶液を、−６０℃で滴下して加え、得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。水層を酢酸エチルで洗浄し、１M ＨＣｌで、ｐＨ２まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。これが、標題化合物（２．５ｇ）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２２８。

工程３：２−（（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチルカルバモイル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸tert−ブチル（trans）の調製

ＨＡＴＵ（４０ｇ、１０５．２０mmol、１．２０当量）を、３−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２０ｇ、８８．００mmol、１．００当量）、［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン（２４ｇ、８８．１７mmol、１．００当量）及びＤＩＥＡ（３４ｇ、２６３．０７mmol、３．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０mL）中の撹拌した溶液に、室温で２時間、バッチ式で加えた。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（４０ｇ）を白色の固体（９４％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４８２。

工程４：Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド塩酸塩（trans）の調製

（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸tert−ブチル（４０ｇ、８３．０８４mmol、１．００当量）の塩化水素で飽和させたジオキサン（５００mL）中溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（３６ｇ）を黄色の粗製の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３８２。

工程５：Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（trans）の調製

ジクロロメタン（３００mL）中の４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１９ｇ、９７．６３１mmol、１．２０当量）を、Ｎ−（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド塩酸塩（３５ｇ、８３．７８mmol、１．００当量）及びＴＥＡ（４２ｇ、４１５．０６mmol、５．００当量）のジクロロメタン（３００mL）中溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチルの添加により固体を沈殿させた。固体を濾過により集めた。これが、標題化合物（２４．９ｇ（５５％））を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５４０。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 2H), 8.93 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 16.6, 6.2 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 16.7, 5.7 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.78 - 3.75 (m, 1H), 3.50- 3.33 (m, 1H), 1.58 (dt, J = 7.7, 3.8 Hz, 2H), 0.57- 0.52(m, 1H), -0.86 (q, J = 4.5 Hz, 1H)。

工程６：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドの調製

Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（trans）のキラル精製を、Waters - Thar 350 SFC装置を使用して実施した。使用したキラルカラムは、５ミクロンの粒径を有するPhenomenex Cellulose-4 packedであった。精製を、７０％二酸化炭素及び０．１％アンモニアヒドロキシドで修飾された３０％メタノールでのアイソクラチック条件下で行った。総流量速度は、１００barでセットされた背圧調整器を用いて、１分当たり２００グラムであった。活性エナンチオマーが、溶出した第３のピークであることを見出した。ラセミ体（３０ｇ）が、標題の単一エナンチオマー（１３．１７ｇ）を白色の固体として提供した。

実施例７１：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジフルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド

工程１：（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルの調製

０℃で、（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル塩酸塩（２５０mg、１．５３mmol）のジクロロメタン（３．００mL）中溶液に、トリエチルアミン（１．０６mL、７．６４mmol）及び４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（６０７mg、３．０５mmol）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン４０％ＥｔＯＡｃで溶離）で精製して、標題化合物（２９２mg、収率６７％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２８５．９

工程２：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルの調製

（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−２，５−ジヒドロピロール−２−カルボン酸メチル（７６５mg、２．６８１mmol）のトルエン（０．５４mL、５．０２mmol）中溶液に、フッ化ナトリウム（３４mg、０．８１mmol）を加えた。反応物を１２０℃で３０分間加熱し、次に２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸トリメチルシリル（１．１２mL、５．３６mmol）を２時間かけて加え、次に１２０℃で更に２時間撹拌した。反応物を飽和炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーター（rotovap）を介して濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５０％ＥｔＯＡｃで溶離）で精製して、標題化合物（１４０mg、収率１１．７％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３３５．９

工程３：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸の調製

（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボン酸メチル（１４０mg、０．４２mmol）のテトラヒドロフラン（２．８mL）及び水（２．８mL）中溶液に、水酸化リチウム水和物（２１．０mg、０．５０１mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な変換を示した。反応物を飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮して、更に精製することなく標題化合物（１３４mg、収率１００％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３２１．９

工程４：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−６，６−ジフルオロ−３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドの調製

（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボン酸（８１mg、０．２５２mmol）及び２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミン（５８．６mg、０．２７８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００mL）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８８mL、０．５０４mmol）及びＨＡＴＵ（１１７mg、０．３０３mmol）を加えた。次に、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを介して濃縮して、更に精製することなく標題化合物の化合物（１２８mg、収率１００％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５０７．９

工程５：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジフルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドの調製

２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イルボロン酸（９２mg、０．４５mmol）、（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−［（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−６，６−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボキサミド（１９２mg、０．３７８mmol）、炭酸セシウム（２４６mg、０．７５６mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３１．５mg ０．０３７８mmol）のアセトニトリル（３．０mL）並びに水（１．５mL）中溶液を、脱気した。次に、反応混合物を９５℃で２時間加熱した。反応物をceliteに通して濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ８％ＭｅＯＨで溶離）で精製した。逆相ＨＰＬＣによる精製が、標題化合物（compoun）（６２．７mg、収率２７．７％）を提供した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５７６．２
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.61 - 9.57 (s, 2H), 9.13 - 9.05 (m, 1H), 8.81 - 8.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.22 - 8.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 4.48 - 4.45 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 2H)。

実施例７８：（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［４−フルオロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボキサミド

工程１：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルの調製

０℃で、テトラヒドロフラン（３．８mL）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（３９０mg、１．９０mmol）、及び水（４．７４mL、４．７４mmol）中の１．０M 炭酸ナトリウムを含有するバイアルに、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（４４２．８mg、２．２８mmol）を加えた。次に、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターを介して濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標題化合物（５８０mg、収率９３．４％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３２８．０

工程２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸の調製

（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボン酸メチル（５８０mg、１．７７mmol）のテトラヒドロフラン（１２．０mL）及び水（１２．０mL）中溶液に、水酸化リチウム水和物（８９．２０mg、２．１３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な変換を示した。反応物を濃縮して、更に精製することなく標題化合物（５５５mg、収率１００％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３１３．９

工程３：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド

（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボン酸（９７mg、０．３１mmol）及び３−ブロモ−４−フルオロベンジルアミン塩酸塩（８３．６mg、０．３４１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３mL）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８１０mL、０．４６４mmol）及びＨＡＴＵ（１４４mg、０．３７mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを介して濃縮して、更に精製することなく標題化合物（１５５mg、収率１００％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋４９９．０

工程４：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド

２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イルボロン酸（７５mg、０．３７０mmol）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボキサミド（１５４mg、０．３０８４mmol）、炭酸セシウム（２０１．０mg、０．６１７mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２６mg、０．０３１mmol）のアセトニトリル（３．０mL）並びに水（１．５mL）中溶液を、脱気した。次に、反応混合物を９５℃で２時間加熱した。反応物をceliteに通して濾過し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製した。次に、最終生成物を逆相クロマトグラフィーで精製して、標題化合物（２８mg、収率１７％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５６７．２
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.29 - 9.24 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 8.80 - 8.74 (m, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 4.45 - 4.30 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (s, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.38 - 1.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 0.96 - 0.90 (s, 3H), 0.58 - 0.50 (s, 3H)。

調製１７〜５０及び実施例９３、９４、１００、１０２、１０３、１０４、１１２、１１４、１１５、１２２、１２６、１２９、１４２、１５７、１５８について下記に開示される合成手順は、表２に列挙される実施例８９〜１５８に適用可能である。

調製１７：［５−フルオロ−２−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン

工程１：２−（［５−フルオロ−２−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製

２−［（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１７８mg、０．５３１mmol、０．６７当量）、１−メチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２２０mg、０．７９mmol、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３９mg、０．０５mmol、０．０６当量）、炭酸カリウム（２２０mg、１．５９mmol、１．９９当量）及びジオキサン（１０mL）の混合物を、窒素下、７０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（９０mg、２８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４０５。

工程２：［５−フルオロ−２−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミンの調製

２−（［５−フルオロ−２−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（９０mg、０．２２mmol、１．００当量）、メタノール（１０mL）及びヒドラジン水和物（１１１mg、８０％）の混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（６０mg、９８％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］＝２７５。

調製１８：［５−（フルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩

工程１：（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノールの調製

ＢＨ_３．ＴＨＦ（６０３mL、６．３０mol、３１．３４当量）を、４，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（３８．６ｇ、２０１．０４mmol、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（５００mL）の混合物に、窒素下、０℃で滴下して加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。次に、反応物を１M 重炭酸ナトリウムによりクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２４．７ｇ、６９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１７８。

工程２：５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２，４−ジクロロピリジンの調製

（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（５ｇ、２８．０８mmol、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）及び１Ｈ−イミダゾール（５．７３ｇ、８４．１６mmol、２．９９当量）の混合物、tert−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（６．３６ｇ、４２．１９mmol、１．５０当量）を、室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（８．２ｇ、９８．８％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２９２。

工程３：５−（５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−４−クロロピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２，４−ジクロロピリジン（２ｇ、６．８４３mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．２５ｇ、８．２１mmol、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５００mg、０．６８mmol、０．１０当量）、炭酸カリウム（２．８４ｇ、２０．５４９mmol、３．００当量）、ジオキサン（８０mL）及び水（８mL）の混合物を、窒素下、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．３ｇ、４７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４０４。

工程４：Ｎ−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製

５−（５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−４−クロロピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５００mg、１．２３mmol、１．００当量）、カリウムＮ−［（トリフルオロ−ラムダ４−ボラニル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル（４４１mg、１．８６mmol、１．５０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８４mg、０．３７mmol、０．３０当量）、Ｓｐｈｏｓ（３０５mg、０．７４mmol、０．６０当量）、炭酸ナトリウム（３９５mg、３．７２mmol、３．０１当量）、エタノール（１５mL）及び水（３mL）の混合物を、窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３１３mg、６６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３８５。

工程５：Ｎ−［［５−（フルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製

ＤＡＳＴ（８４mg、０．５２mmol、２．００当量）を、Ｎ−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（１００mg、０．２６mmol、１．００当量）及びジクロロメタン（５mL）の混合物に、窒素下、−７８℃で滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。次に、反応物を１M 重炭酸ナトリウムによりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（７３mg、７３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３８７。

工程６：［５−（フルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製

Ｎ−［［５−（フルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（７３mg、０．１８mmol、１．００当量）及び４N ＨＣｌ（ｇ）のジオキサン（２０mL）中混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（５０mg、９２％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２８７。

調製１９：［６−（トリフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−イル］メタンアミン塩酸塩

工程１：５−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

３−ブロモ−５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（３００mg、１．１５mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３４８mg、１．２７mmol、１．１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８４mg、０．１１mmol、０．１０当量）、炭酸カリウム（４７８mg、３．４５mmol、３．００当量）及びジオキサン（８mL）の混合物を、窒素下、７０℃で３時間撹拌した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２８５mg、７６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３２８。

工程２：Ｎ−［［６−（トリフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製

５−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２６０mg、０．７９mmol、１．００当量）、カリウムＮ−［（トリフルオロ−ラムダ４−ボラニル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル（３７５mg、１．５８mmol、１．９９当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１８mg、０．０８mmol、０．１０当量）、ＳＰｈｏｓ（１６２mg、０．３９mmol、０．４９当量）、炭酸ナトリウム（２５２mg、２．３７mmol、２．９９当量）、エタノール（１０mL）及び水（１mL）の混合物を、窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１３０mg、３９％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２３。

工程３：［６−（トリフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−イル］メタンアミン塩酸塩の調製

Ｎ−［［６−（トリフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（１３０mg、０．３０mmol、１．００当量）、４N ＨＣｌ（ｇ）の１，４−ジオキサン（１０mL）中混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（９０mg、９１％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３２３。

調製２０：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（［６−シクロプロピル−５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）カルバモイル］−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル

工程１：２−ブロモ−３−フルオロ−４−ヨード−６−メチルピリジンの調製

ｎ−ＢｕＬｉ（５０．５mL、ヘキサン中１M、１．２０当量）を、ｉ−Ｐｒ_２ＮＨ（６．３７ｇ、６２．９５mmol、１．５０当量）のテトラヒドロフラン（１００mL）中の撹拌した溶液に、窒素下、−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を、−７８℃で３０分間撹拌した。これに、２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン（８ｇ、４２．１０mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（３０mL）中溶液を−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を、−７８℃で更に１時間反応させるにまかせた。混合物に、Ｉ_２（１６ｇ、６３．０４mmol、１．５０当量）のテトラヒドロフラン（３０mL）中溶液を−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を、−７８℃で更に３０分間反応させるにまかせた。次に、反応物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブライン（bine）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１２ｇ、９０％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３１６。

工程２：５−（２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

２−ブロモ−３−フルオロ−４−ヨード−６−メチルピリジン（３ｇ、９．４９mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．８７ｇ、１０．４７mmol、１．１０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（６６８mg、０．９５mmol、０．１０当量）、炭酸カリウム（２．６３ｇ、１９．０３mmol、２．００当量）、エチレングリコールジメチルエーテル（１００mL）及び水（５mL）の混合物を、５０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１ｇ、３１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３３６。

工程３：５−［２−ブロモ−６−（ブロモメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

５−（２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８００mg、２．３８mmol、１．００当量）、ＣＣｌ_４（３０mL）、ＢＰＯ（５７mg、０．２２mmol、０．１０当量）及びＮＢＳ（４２５mg、２．３８mmol、１．００当量）の混合物を、窒素下、８０℃で２４時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（５００mg、５１％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４１６。

工程４：［６−ブロモ−５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミンの調製

５−［２−ブロモ−６−（ブロモメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５００mg、１．２０mmol、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１０mL）及びアンモニア（３mL、４０％）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２８０mg、６６％）を褐色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３５１。

工程５：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（［６−ブロモ−５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）カルバモイル］−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１８２mg、０．７３mmol、１．００当量）、ＨＡＴＵ（３３８mg、０．８８mmol、１．２０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）、ＤＩＥＡ（２８６mg、２．２１mmol、３．００当量）及び［６−ブロモ−５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン（２４０mg、０．６８mmol、１．００当量）の混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３００mg、７０％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５１２。

工程６：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（［６−シクロプロピル−５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）カルバモイル］−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製

（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（［６−ブロモ−５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）カルバモイル］−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２００mg、０．３４mmol、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（２９０mg、３．３７mmol、１０．００当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３（７０mg、０．０６mmol、０．２０当量）、ＳＰｈｏｓ（７０mg、０．１７mmol、０．５０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（２２０mg、１．０３mmol、３．００当量）、トルエン（５mL）及び水（０．５mL）の混合物を、窒素下、７０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１４０mg、７５％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５４２。

調製２１：［５−フルオロ−４−［５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン

工程１：５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨードピリジンの調製

５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン（１０ｇ、４７．５２mmol、１．００当量）、ＮａＩ（２１．５ｇ、１４３．４３mmol、３．００当量）、ＣＨ_３ＣＮ（１００mL）及びクロロトリメチルシラン（５ｇ、４６．０２mmol、１．００当量）の混合物を、窒素下、８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．５ｇ、１０％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３０２。

工程２：５−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製

５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨードピリジン（１．５ｇ、４．９６mmol、１．００当量）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（６．６ｇ、３４．３５mmol、７．００当量）、ＣｕＩ（６．６ｇ、３４．６５mmol、７．００当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）の混合物を、窒素下、７０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１ｇ、８２％）を褐色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２４４。

工程３：３−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製

５−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、８．１９mmol、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１ｇ、８．２７mmol、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６００mg、０．８２mmol、０．１０当量）、ＫＯＡｃ（２．４１ｇ、２４．５５mmol、３．００当量）及びジオキサン（１２０mL）の混合物を、窒素下、７０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２．１ｇ、８８％）を褐色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２９２。

工程４：２−（［５−フルオロ−４−［５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製

３−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．８ｇ、６．１８mmol、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３０１mg、０．４１mmol、０．２０当量）、２−［（４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（６８８mg、２．０５mmol、１．００当量）、炭酸カリウム（８５２mg、６．１６mmol、３．００当量）及びジオキサン（５０mL）の混合物を、窒素下、７０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３５０mg、４１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２０。

工程５：［５−フルオロ−４−［５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミンの調製

２−（［５−フルオロ−４−［５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（３５０mg、０．８３mmol、１．００当量）、メタノール（５mL）及びヒドラジン水和物（８０％）（１mL）の混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で溶解した。濃塩化水素で、溶液のｐＨ値を２まで調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で、水溶液のｐＨ値を８まで調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２１０mg、８７％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２９０。

調製２２：［２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン

工程１：６−クロロ−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸メチルの調製

ＡｇＦ（６７３mg、５．３０mmol、１．９９当量）、ＮＭＰ（１５mL）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（７５８mg、５．３３mmol、１．９９当量）、Ｃｕ（１７１mg、２．６９mmol、１．００当量）及び６−クロロ−２−シクロプロピル−３−ヨードピリジン−４−カルボン酸メチル（９００mg、２．６６mmol、１．００当量）の混合物を、室温で１２時間、そして７０℃で４時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／８）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（７０２mg、９４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２８０。

工程２：６−クロロ−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルバルデヒドの調製

ＤＩＢＡｌ−Ｈ（５mL、ヘキサン中１M、４．６６当量）を、６−クロロ−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸メチル（３００mg、１．０７mmol、１．００当量）のジクロロメタン（３５mL）中溶液に、窒素下、−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌し、メタノール及び水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２８０mg、粗生成物）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２５０。

工程３：［６−クロロ−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノールの調製

ＮａＢＨ_４（５０mg、１．３２mmol、０．５０当量）を、６−クロロ−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルバルデヒド（６５０mg、２．６０mmol、１．００当量）のメタノール（３０mL）中溶液に０℃で少しずつ加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３４０mg、５２％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２５２。

工程４：メタンスルホン酸［６−クロロ−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチルの調製

メタンスルホニルクロリド（１８５mg、１．６１mmol、１．１９当量）を、［６−クロロ−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノール（３４０mg、１．３５mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（１５mL）及びトリエチルアミン（４１０mg、４．０５mmol、２．９９当量）の溶液に、窒素下、０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（３２０mg、７２％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３３０。

工程５：２−［［６−クロロ−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製

メタンスルホン酸［６−クロロ−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル（４００mg、１．２１mmol、１．００当量）及びカリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（３３７mg、１．８１mmol、１．４９当量）のＤＭＦ（１５mL）中混合物を、室温で４時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（５１５mg、粗生成物）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３８１。

工程６：２−［［２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製

２−［［６−クロロ−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（４９０mg、１．２８mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５３０mg、１．９３mmol、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０５mg、０．１４mmol、０．１１当量）、炭酸カリウム（５３４mg、３．８６mmol、３．００当量）及び１，４−ジオキサン（１０mL）の混合物を、窒素下、１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（６３２mg）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４９３。

工程７：［２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミンの調製

２−［［２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２９３mg、０．５９mmol、１．００当量）、ヒドラジン水和物（４mL、８０％）及びメタノール（２０mL）の混合物を、５０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１８６mg、８６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３６３。

調製２３：（２−シクロプロピル−６−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピリミジン−４−イル）メタンアミン

工程１：［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノールの調製

１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（３．０ｇ、１９．４７mmol、１．００当量）、テトラヒドロフラン（３０mL）、ＢＨ_３．ＴＨＦ（３１．２mL、ＴＨＦ中１M、１．６０当量）の混合物を、窒素下、４０℃で１２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌによりクエンチし、固体を濾過した。液体を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２．６ｇ、９５％）を無色の油状物としてもたらした。ＧＣＭＳ［ｍ／ｚ］１４０。

工程２：４−メチルベンゼン−１−スルホン酸［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチルの調製

［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノール（２．６ｇ、１８．５６mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（３０mL）、ＴＥＡ（５．６３ｇ、５５．６４mmol、３．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（２２７mg、１．８６mmol、０．１０当量）及び４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４．２６ｇ、２２．３６mmol、１．２０当量）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３．８ｇ、７０％）を無色の油状物として得た。ＧＣＭＳ［ｍ／ｚ］２９４。

工程３：３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパンニトリルの調製

４−メチルベンゼン−１−スルホン酸［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル（３．８ｇ、１２．９１mmol、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）、１８−クラウン−６（５．１２ｇ、１９．３７mmol、１．５０当量）及びＫＣＮ（１．２６ｇ、１９．３５mmol、１．５０当量）の混合物を、油浴中にて５５℃で４８時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２．０ｇ、９５％）を明黄色の油状物としてもたらした。ＧＣＭＳ［ｍ／ｚ］１４９。

工程４：２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］酢酸の調製

２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトニトリル（２．０ｇ、１３．４１mmol、１．００当量）、エタノール（１００mL）、水（１０mL）及び水酸化ナトリウム（１１．０ｇ、２７５．０２mmol、２０．５１当量）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、水中に溶解した。塩化水素（１N）で、ｐＨ値を４まで調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１．１ｇ、４９％）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ^＋］１６７。

工程５：２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタン−１−オールの調製

ＢＨ_３．ＴＨＦ（１３mL、ＴＨＦ中１M、２．００当量）を、２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］酢酸（１．１ｇ、６．５４mmol、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（１５mL）の混合物に、窒素下、℃で滴下して加えた。油浴中、４０℃で１２時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌによりクエンチした。固体を濾過した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１．１ｇ、粗生成物）を無色の油状物としてもたらした。

工程６：２−［（２−クロロ−６−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製

２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタン−１−オール（８９０mg、５．７７mmol、１．００当量）、２−［（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１．７８ｇ、５．７８mmol、１．００当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３（５９８mg、０．５８mmol、０．１０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１．００３ｇ、１．７３mmol、０．３０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．６５２ｇ、１７．３８mmol、３．００当量）及びトルエン（５０mL）の混合物を、窒素下、５０℃で１２時間撹拌した。固体を濾過し、溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（９００mg、３７％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２６。

工程７：２−［（２−シクロプロピル−６−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製

２−［（２−クロロ−６−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（８５０mg、２．００mmol、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（１．７１５ｇ、１９．９７mmol、１０．００当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（３１９mg、０．３１mmol、０．１５当量）、ＳＰｈｏｓ（３１６mg、０．７７mmol、０．３９当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（９８１mg、４．６２mmol、２．３２当量）、トルエン（２０mL）及び水（２mL）の混合物を、窒素下、１００℃で１２時間撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチル中に溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（７００mg、８１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４３２。

工程８：（２−シクロプロピル−６−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピリミジン−４−イル）メタンアミンの調製

２−［（２−シクロプロピル−６−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（７００mg、１．６２mmol、１．００当量）、メタノール（２０mL）、ヒドラジン水和物（１．２２ｇ、８０％）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（５５０mg、粗生成物）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３０２。

調製２４：［２−［３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロピリジン−４−イル］メタンアミン

工程１：３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの調製

Ｃｂｚ−Ｃｌ（１．０８７ｇ、６．３７mmol、１．１１当量）を、３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール塩酸塩（１ｇ、５．７６mmol、１．００当量）（ジクロロメタン（１００mL）中）及びＴＥＡ（２．３５８ｇ、２３．３０mmol、４．０５当量）の混合物に０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（５／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．５５ｇ、９９％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２７２。

工程２：３，３−ジフルオロ−４−［［（メチルスルファニル）メタンチオニル］オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートの調製

水素化ナトリウム（４５８mg、鉱油中６０％、３．３４当量）を、３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．５５ｇ、５．７１mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５０mL）中溶液に、幾つかのバッチにて、窒素下、０℃で加えた。３０分後、二硫化炭素（１．４mL、２３．１９mmol、４．０５当量）を０℃で滴下して加え、反応混合物を３０分かけて撹拌した。次に、ＭｅＩ（１．６２５ｇ、１１．４５mmol、２．００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２ｇ、９７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３６２。

工程３：３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの調製

ＨＦ−ピリジン（２１mL、７０％）を、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（７．９１５ｇ、２７．６８mmol、４．００当量）のジクロロメタン（１００mL）中混合物に、窒素下、−７８℃で滴下して加えた。３，３−ジフルオロ−４−［［（メチルスルファニル）メタンチオニル］オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．５ｇ、６．９２mmol、１．００当量）のジクロロメタン（４mL）中溶液を、−７８℃で滴下して加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムによりクエンチした。固体を濾過し、溶液をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．３ｇ、５５％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３４０。

工程４：３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン塩酸塩の調製

３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．３ｇ、３．８３mmol、１．００当量）、メタノール（５０mL）、パラジウム担持炭（５０mg、１０％）の混合物を、水素下、室温で１２時間撹拌した。固体を濾過し、溶液をジオキサン中の４N ＨＣｌに注ぎ、そして減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（５０／１）で洗浄し、減圧下で乾燥した。これが、標題化合物（９７０mg、粗生成物）を灰色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２０６。

工程５：２−（［２−［３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロピリジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製

２−［（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１．０３８ｇ、３．１０mmol、１．５０当量）、３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン塩酸塩（５００mg、２．０７mmol、１．００当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（２１４mg、０．２１mmol、０．１０当量）、ＳＰｈｏｓ（１７０mg、０．４１mmol、０．２０当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．０２ｇ、６．２０mmol、３．００当量）のトルエン（１０mL）／水（１mL）中混合物を、窒素下、９５℃で１２時間撹拌した。固体を濾過し、溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（２／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（４２０mg、４４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４６０。

工程６：［２−［３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロピリジン−４−イル］メタンアミンの調製

２−（［２−［３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロピリジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（４２０mg、０．９１mmol、１．００当量）及びヒドラジン水和物（４５７mg、８０％）のＭｅＯＨ（５０mL）中混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過し、そして液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（３３０mg、粗生成物）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３３０。

調製２５：［５−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］ピリジン−４−イル］メタンアミン

工程１：２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−カルバルデヒドの調製

ｎ−ＢｕＬｉ（７．４mL、ヘキサン中２．５M、１．３０当量）を、ｉ−Ｐｒ_２ＮＨ（２．１５ｇ、２１．２５mmol、１．５０当量）のテトラヒドロフラン（３５mL）中溶液に、窒素下、−３０℃で滴下して加えた。−３０℃で２０分後、反応混合物を−７８℃まで冷却した。２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２．５ｇ、１４．２１mmol、１．００当量）のＴＨＦ（４mL）中溶液を、−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を、−７８℃で更に２時間撹拌した。混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１ｇ、２８．７３mmol、２．０２当量）を−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で２時間、そして室温で１２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２．６ｇ、９０％）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２０４。

ＮａＢＨ_４（７２６mg、１９．１９mmol、１．５１当量）を、２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−カルバルデヒド（２．６ｇ、１２．７５mmol、１．００当量）のメタノール（５０mL）中溶液に０℃で少しずつ加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次に、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２．５ｇ、９５％）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２０６。

工程３：２−ブロモ−４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジンの調製

（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メタノール（５ｇ、２４．２７mmol、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０mL）、イミダゾール（４．９５ｇ、７２．７１mmol、３．００当量）及びＴＢＳＣｌ（５．５ｇ、３６．４９mmol、１．５０当量）の混合物を、窒素下、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（７．３ｇ、９４％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３２２。

工程４：３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−オールの調製

ｎ−ＢｕＬｉ（３．２５mL、３４．５０mmol、１．５０当量）を、２−ブロモ−４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジン（２ｇ、６．２５mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１００mL）中溶液に、窒素下、−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を、−７８℃で１時間撹拌した。この混合物に、３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−オン（１．６５ｇ、９．３６mmol、１．５０当量）を−７８℃で滴下して加えた。次に、得られた溶液を室温までゆっくりと温め、そして室温で更に１２時間反応させるにまかせた。得られた溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．５ｇ、５６％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４１８。

工程５：［３−（ベンジルオキシ）−１−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブトキシ］（メチルスルファニル）メタンチオンの調製

水素化ナトリウム（１８７mg、鉱油中６０％、１．５０当量）を、窒素下、０℃で、３−（ベンジルオキシ）−１−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−オール（１．３ｇ、３．１１mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（８０mL）中溶液に少しずつ加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。これに、二硫化炭素（１．１８ｇ、１５．５０mmol、４．９８当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。混合物に、ＣＨ_３Ｉ（２．２ｇ、１５．５０mmol、４．９８当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．１ｇ、７０％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５０８。

工程６：２−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジンの調製

［３−（ベンジルオキシ）−１−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブトキシ］（メチルスルファニル）メタンチオン（４．９５ｇ、９．７５mmol、１．００当量）、トルエン（５０mL）、ｎ−Ｂｕ_３ＳｎＨ（４．２５ｇ、１４．６０mmol、１．５０当量）及びトリエチルボラン（１４．６mL、１４８．９９mmol、１．５０当量）の混合物を、窒素下、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３．１ｇ、７９％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４０２。

工程７：３−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−オールの調製

２−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジン（３ｇ、７．４７mmol、１．００当量）、メタノール（５０mL）及びラネーニッケル（Raney Ni）（３００mg、３．５０mmol、０．４７当量）の混合物を、水素下、室温で１２時間撹拌した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１．９ｇ、８２％）を無色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３１２。

工程８：［３−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブトキシ］（メチルスルファニル）メタンチオンの調製

水素化ナトリウム（４８９mg、鉱油中６０％、３．３４１当量）を、３−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−オール（１．９ｇ、６．１０mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１５０mL）中溶液に、幾つかのバッチにて、窒素下、０℃で加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。これに、二硫化炭素（１．８mL、２９．７９mmol、４．８８当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。混合物に、ＭｅＩ（１．７３５ｇ、１２．２２mmol、２．００当量）を０℃で滴下して加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２．５ｇ、粗生成物）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４０２。

工程９：［５−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］ピリジン−４−イル］メタノールの調製

ＨＦ−ピリジン（２１mL、７０％）を、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（５．３４ｇ、１８．６８mmol、３．００当量）のジクロロメタン（１５０mL）中溶液に、窒素下、−７８℃で滴下して加えた。これに、［３−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブトキシ］（メチルスルファニル）メタンチオン（２．５ｇ、６．２３mmol、１．００当量）のジクロロメタン（３mL）中溶液を−７８℃で滴下して加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応物を飽和炭酸ナトリウムにより０℃でクエンチした。固体を濾過し、液体を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（７８０mg、４７％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２６６。

工程１０：４−（クロロメチル）−５−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］ピリジンの調製

［５−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］ピリジン−４−イル］メタノール（７６０mg、２．８７mmol、１．００当量）及び塩化チオニル（６８３mg、５．７４mmol、２．００当量）のジクロロメタン（２０mL）中溶液を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（８１０mg、粗生成物）を緑色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２８４。

工程１１：２−（［５−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］ピリジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製

４−（クロロメチル）−５−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］ピリジン（８１０mg、２．８６mmol、１．００当量）、カリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（１．５８２ｇ、１０．７５mmol、３．７７当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）の混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた溶液をブラインで希釈した。固体を濾過により集め、減圧で乾燥して、標題化合物（１．１ｇ、９８％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３９５。

工程１２：［５−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］ピリジン−４−イル］メタンアミンの調製

２−（［５−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］ピリジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１．１ｇ、２．７９mmol、１．００当量）及びヒドラジン水和物（２．８ｇ、８０％）のＭｅＯＨ（３０mL）中混合物を、４０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（７３５mg、粗生成物）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２６５。

調製２６：［５−（トリフルオロメトキシ）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩

工程１：２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−カルバルデヒドの調製

ｎ−ＢｕＬｉ（２０．２mL、ヘキサン中２．５M、２．００当量）を、ｉ−Ｐｒ_２ＮＨ（６．３８ｇ、６３．０５mmol、２．４９当量）のテトラヒドロフラン（１００mL）中溶液に、窒素下、０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。これに、２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（５ｇ、２５．３１１mmol、１．００当量）を−７０℃で滴下して加えた。温度を−７０℃で維持しながら、得られた溶液を更に１時間反応させるにまかせた。混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．２２ｇ、１２６．１４mmol、４．９８当量）を−７０℃で滴下して加えた。温度を−７０℃で維持しながら、得られた溶液を更に３０分間反応させるにまかせた。次に、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、塩化水素（１M）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（４．５ｇ、７９％）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２２６。

工程２：［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノールの調製

ＮａＢＨ_４（７５７mg、２０．０１mmol、１．００当量）を、窒素下、０℃で、２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−カルバルデヒド（４．５ｇ、１９．９５mmol、１．００当量）のメタノール（１００mL）中溶液に少しずつ加えた。０℃で１０分間撹拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（４．６ｇ、粗生成物）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２２８。

工程３：メタンスルホン酸２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メチルの調製

ＭｓＣｌ（２．８ｇ、２４．４４mmol、１．２１当量）を、［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノール（４．６ｇ、２０．２１mmol、１．００当量）及びＴＥＡ（６．１ｇ、６０．２８mmol、２．９８当量）のジクロロメタン（１００mL）中溶液に滴下して加えた。０℃で１５分間撹拌した後、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（７．２ｇ、粗生成物）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３０６。

工程４：Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製

メタンスルホン酸［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル（７．２ｇ、２３．５６mmol、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）、ＮａＩ（３．５ｇ、２３．３５mmol、０．９９当量）及びＮ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−ポタッシオカルバミン酸tert−ブチル（９ｇ、３５．２５mmol、１．５０当量）の混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（７．１ｇ、７１％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２７。

工程５：Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［［５−（トリフルオロメトキシ）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製

Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（５ｇ、１１．７２mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４．２ｇ、１５．３３mmol、１．３１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８５６mg、１．１７mmol、０．１０当量）及び炭酸カリウム（４．８ｇ、３４．７３mmol、２．９６当量）のジオキサン（１００mL）中混合物を、窒素下、８５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３．６ｇ、５７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５３９。

工程６：［５−（トリフルオロメトキシ）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製

Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［［５−（トリフルオロメトキシ）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（３．６ｇ、６．６９mmol、１．００当量）及び４N 塩化水素のジオキサン（３０mL）中混合物を、室温で１時間撹拌した。固体を濾過により集め、減圧下で乾燥した。これが、標題化合物（２．３ｇ、９２％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３３９。

調製２７：［２−シクロプロピル−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタンアミン

工程１：２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの調製

６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１ｇ、６．１７mmol、１．００当量）、硫酸銀（１．９ｇ、６．０９mmol、１．００当量）及びＩ_２（１．５７ｇ、６．１８mmol、１．００当量）のエタノール（３０mL）中混合物を、室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２ｇ、粗生成物）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２８９。

工程２：２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの調製

２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（２ｇ、６．９４mmol、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（２．４ｇ、２７．９４mmol、４．０２当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（１８０mg、０．１７mmol、０．０３当量）、ＳＰｈｏｓ（１４５mg、０．３５mmol、０．０５当量）及びＫ_３ＰＯ_４（４．４ｇ、２０．７３mmol、２．９９当量）のトルエン（３０mL）／水（１０mL）中混合物を、窒素下、７０℃で１２時間撹拌した。固体を濾過し、溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．２ｇ、８５％）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２０３。

工程３：２−シクロプロピル−４−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの調製

２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１ｇ、４．９５mmol、１．００当量）、硫酸銀（１．５４ｇ、４．９４mmol、１．００当量）及びＩ_２（１．２６ｇ、４．９６mmol、１．００当量）のエタノール（２０mL）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１ｇ、６２％）を赤色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３２９。

工程４：２−シクロプロピル−３−フルオロ−４−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製

ＮａＮＯ_２（３１６mg、４．５８mmol、１．５０当量）を、２−シクロプロピル−４−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１ｇ、３．０４mmol、１．００当量）及びＨＦ−ピリジン（１５mL、７０％）の混合物に、幾つかのバッチにて、−１０℃で加えた。得られた溶液を、−１０℃で４０分間、室温で３０分間、そして８０℃で２時間撹拌した。次に、反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３５０mg、３５％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３３２。

工程５：Ｎ−［［２−シクロプロピル−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製

２−シクロプロピル−３−フルオロ−４−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（３５０mg、１．０６mmol、１．００当量）、カリウムＮ−［（トリフルオロボラヌイジル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル（３００mg、１．２７mmol、１．２０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４８mg、０．２１mmol、０．２０当量）、ＳＰｈｏｓ（１７４mg、０．４２mmol、０．４０当量）及び炭酸ナトリウム（３３５mg、３．１６mmol、２．９９当量）のエタノール（５mL）／水（１mL）中混合物を、窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。固体を濾過し、得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２００mg、５７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３３５。

工程６：［２−シクロプロピル−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製

Ｎ−［［２−シクロプロピル−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（２００mg、０．６０mmol、１．００当量）及び４N ＨＣｌのジオキサン（１０mL）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で沈殿させた。固体を濾過により集めて、標題化合物（８０mg、５７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２３５。

調製２８：［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン

工程１：（２−クロロピリジン−４−イル）メタノールの調製

ＢＨ_３．ＴＨＦ（１９０mL、２．２１mol、２．９９当量）を、２−クロロピリジン−４−カルボン酸（１０ｇ、６３．４７mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２００mL）中溶液に０℃で滴下して加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応物をメタノールによりクエンチし、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（５０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１１．９ｇ、粗生成物）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１４４。

工程２：４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−クロロピリジンの調製

ＴＢＳＣｌ（１４．９ｇ、９８．８５mmol、１．１９当量）を、（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール（１１．９ｇ、８２．８９mmol、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）及びイミダゾール（１１．２ｇ、１６４．５２mmol、１．９９当量）の混合物に、幾つかのバッチにて、窒素下で加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次にブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム無水物で乾燥した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（２／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（１８ｇ、８４％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２５８。

工程３：４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−クロロ−６−ヨードピリジンの調製

ｎ−ＢｕＬｉ（４６．５mL、ヘキサン中２．５M、５．９９当量）を、２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オール（５．１ｇ、５７．２２mmol、２．９５当量）のヘキサン（５０mL）中溶液に、窒素下、０℃、１時間で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で４０分間撹拌した。これに、４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−クロロピリジン（５ｇ、１９．３９mmol、１．００当量）のヘキサン（５０mL）中溶液を−７０℃、１時間で滴下して加えた。温度を−７０℃で維持しながら、得られた溶液を１．５時間撹拌した。混合物に、Ｉ_２（１９．７ｇ、７７．６２mmol、４．００当量）のテトラヒドロフラン（２００mL）中溶液を−７０℃で１．５時間かけて滴下して加えた。−７０℃で３０分間撹拌した後、反応物を５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３．５ｇ、４７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３８４。

工程４：５−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−６−クロロピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−クロロ−６−ヨードピリジン（１ｇ、２．６１mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６４２mg、２．３４mmol、０．９０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９５mg、０．１３mmol、０．０５当量）及び炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８１mmol、３．００当量）のジオキサン（１０mL）／水（１mL）中混合物を、窒素下、６０℃で４時間撹拌した。固体を濾過し、得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（８７０mg、８３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４０４。

工程５：５−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

５−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−６−クロロピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８７０mg、２．１５mmol、１．００当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１１mg、０．１２mmol、０．０６当量）、ＳＰｈｏｓ（８８mg、０．２１mmol、０．１０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．３７ｇ、６．４５mmol、３．００当量）及びシクロプロピルボロン酸（１．３７ｇ、１５．９５mmol、７．４１当量）のトルエン（２０mL）／水（２mL）中混合物を、窒素下、１００℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（８３０mg、９４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４１０。

工程６：［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタノールの調製

ＴＢＡＦ（２．４３mL、９．２９mmol、１．２０当量）を、５−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８３０mg、２．０３mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２０mL）中溶液に滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５８０mg、９７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２９６。

工程７：２−（［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製

ＤＩＡＤ（７９４mg、３．９２mmol、１．９９当量）を、［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタノール（５８０mg、１．９６mmol、１．００当量）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（５７８mg、３．９３mmol、２．００当量）及びＰＰｈ_３（１．０３ｇ、３．９３mmol、２．００当量）のテトラヒドロフラン（５０mL）中溶液に、窒素下、０℃で滴下して加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（６００mg、７２％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２５。

工程８：［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミンの調製

２−（［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１２０mg、０．２８mmol、１．００当量）及びヒドラジン水和物（１４２mg、８０％）のメタノール（２０mL）中溶液を、５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（８０mg、９６％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２９５。

調製２９：［２−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩

工程１：（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノールの調製

ＡｇＦ（３６４mg、２．８７mmol、２．２０当量）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４０７mg、２．８６mmol、２．２０当量）及びＣｕ（１６６mg、２．６１mmol、２．０１当量）のＮＭＰ（１４mL）中混合物を、室温で６時間撹拌した。４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−クロロ−６−ヨードピリジン（５００mg、１．３０mmol、１．００当量）を加え、得られた溶液を４０℃で１２時間反応させるにまかせた。固体を濾過した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（４３０mg、粗生成物）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２１２。

工程２：［２−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタノールの調製

［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノール（２１２mg、１．００mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２７４mg、１．００mmol、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４mg、０．０２mmol、０．０２当量）及び炭酸カリウム（４１４mg、３．００mmol、２．９９当量）のジオキサン（１０mL）中混合物を、窒素下、９０℃で１２時間撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１７２mg、５３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３２４。

工程３：メタンスルホン酸［２−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチルの調製

ジクロロメタン（１mL）中のＭｓＣｌ（６７mg、０．５９mmol、１．２０当量）を、［２−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタノール（１５７mg、０．４９mmol、１．００当量）及びＴＥＡ（１４７mg、１．４５mmol、２．９９当量）のジクロロメタン（２０mL）中溶液に、窒素下、０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で５分間撹拌した。次に、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１６０mg、８２％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４０２。

工程４：Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製

メタンスルホン酸［２−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル（１４０mg、０．３５mmol、１．００当量）、ＮａＩ（７９mg、０．５３mmol、１．５１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）及びカリウムビス［（tert−ブトキシ）カルボニル］アザニド（１１６mg、０．４５mmol、１．３０当量）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２００mg、粗生成物）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５２３。

工程５：［２−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製

Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（２００mg、０．３８mmol、１．００当量）及び４N ＨＣｌのジオキサン（１５mL）中混合物を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（１２０mg、９７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３２３。

調製３０：［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン

工程１：２−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸エチルの調製

水素化ナトリウム（３．６ｇ、９０．００mmol、１．５１当量、６０％）を、ヘキサン（１５０mL）で洗浄し、溶媒をＮ_２下、スプリンジ（springe）を介して除去した。ＮａＨに、ＤＭＳＯ（１００mL）を加え、続いてトリメチルシリル次亜ヨウ素酸塩（２０ｇ、９２．５５mmol、１．５５当量）を加えた。室温で２時間撹拌した後、（２Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン酸エチル（１０ｇ、５９．４８mmol、１．００当量）を、溶液に加えた。得られた溶液を室温で６０時間撹拌し、水によりクエンチし、エチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（４ｇ（３７％））を黄色の油状物としてもたらした。ＧＣＭＳ［ｍ／ｚ］１９７。

工程２：（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノールの調製

ＬｉＡｌＨ_４（１．６７ｇ、４４．００mmol、２．００当量）を、２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸エチル（４．００ｇ、２１．９６mmol、１．００当量）のジエチルエーテル（１００mL）中溶液に０℃で少しずつ加えた。室温で４時間撹拌した後、反応物を水によりクエンチした。固体を濾過した。溶液を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２．４ｇ、７８％）を黄色の油状物としてもたらした。ＧＣＭＳ［ｍ／ｚ］１４０。

工程３：２−（（２−クロロ−６−（（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製

２−［（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１．００ｇ、３．２４mmol、１．００当量）、［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノール（１．００ｇ、３．５６mmol、１．００当量、５０％）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（３４２．６６mg、０．３３mmol、０．１０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５６３．３７mg、０．９７mmol、０．３０当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３．１７ｇ、９．７２mmol、２．９９当量）のトルエン（１５mL）中混合物を、Ｎ_２下、４５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５００mg、３７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４１２。

工程４：２−（（２−シクロプロピル−６−（（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製

２−［（２−クロロ−６−［［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（５００．００mg、１．２０mmol、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（１．０４ｇ、１２．００mmol、１０．００当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２２２mg、０．２４mmol、０．２０当量）、Ｓｐｈｏｓ（２４９mg、０．６０mmol、０．５０当量）及びＫ_３ＰＯ_４（５１５mg、２．４０mmol、２．００当量）のトルエン（５０mL）／水（５mL）中混合物を、Ｎ_２下、１００℃で４時間撹拌した。固体を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（４００mg、７９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４１８。

工程４：（２−シクロプロピル−６−（（２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）メタンアミンの調製

２−［（２−シクロプロピル−６−［［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（４００mg、０．９５mmol、１．００当量）及びヒドラジン（１．２ｇ、１９．００mmol、２０．００当量、８０％）のメタノール（５０mL）中混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。沈殿した固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（２５０mg、９１％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２８８。

調製３１：２−（（６−シクロプロピル−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン

工程１：４，６−ジクロロピリジン−２−イル）メタノールの調製

ＤＩＢＡＬ−Ｈ（７３mL、ヘキサン中１M、３．００当量）を、４，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸メチル（５ｇ、２４．２６mmol、１．００当量）のジクロロメタン（１００mL）中溶液に、Ｎ_２下、−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物をメタノールによりクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（９．５ｇ、８４％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１７８。

工程２：２−（（４，６−ジクロロピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製

ＤＩＡＤ（６．８７ｇ、３３．９７mmol、２．００当量）を、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２．５０ｇ、１６．９９mmol、１．００当量）、（４，６−ジクロロピリジン−２−イル）メタノール（４．５４ｇ、２５．５０mmol、１．５０当量）及びＰＰｈ_３（８．９１ｇ、３３．９７mmol、２．００当量）の乾燥テトラヒドロフラン（５０mL）中溶液にＮ_２下で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過により集め、濾液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２．８ｇ、５４％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３０７。

工程３：２−（（４−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製

２−［（４，６−ジクロロピリジン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１ｇ、３．２５mmol、１．０００当量）、シクロプロピルボロン酸（２．８ｇ、３２．５９mmol、１０．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（２７０mg、０．３３mmol、０．１０当量）及び炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．１３mmol、３．１１当量）のジオキサン（５０mL）中混合物を、Ｎ_２下、７０℃で１２時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（７００mg、６９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３１３。

工程４：２−（（６−シクロプロピル−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製

２−［（４−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（７００mg、２．２３mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６１５mg、２．２４mmol、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１８３mg、０．２５mmol、０．１１当量）及び炭酸カリウム（９３０mg、６．７２mmol、３．００当量）のジオキサン（３０mL）中混合物を、Ｎ_２下、１００℃で１２時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（６００mg、６３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２５。

工程５：２−（（６−シクロプロピル−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製

２−（［６−シクロプロピル−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（６００mg、１．４１mmol、１．００当量）及びヒドラジン水和物（８８１mg、８０％）のメタノール（５０mL）中溶液を、５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。沈殿した固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（４００mg、９６％）を黄色の油状物として得た。［Ｍ＋Ｈ^＋］２９５。

調製３２：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（５’−シアノ−５−フルオロ−６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）メチル）カルバモイル）−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル

工程１：５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸の調製

５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸エチル（３００mg、１．００mmol、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５００mg、１．９７mmol、１．９５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ジクロロメタン（１００mg、０．１２mmol、０．１２当量）及びＫＯＡｃ（３００mg、３．０６mmol、３．０３当量）のジオキサン（１５mL）中混合物を、Ｎ_２下、８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（４００mg（粗生成物））を黒色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２６４。

工程２：４−（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−フルオロ−６’−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸エチルの調製

（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル］−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１２０mg、０．２７mmol、１．００当量）、［５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸（２００mg、０．７６mmol、２．７５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３０mg、０．０４mmol、０．１５当量）及び炭酸カリウム（１５０mg、１．０９mmol、３．９２当量）のエタノール（１５mL）／水（３mL）中混合物に、Ｎ_２下、１００℃で２時間、マイクロ波の放射線を照射した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１２０mg、７６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５７３。

工程３：４−（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−フルオロ−６’−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸の調製

５−［４−（［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−イル］ホルムアミド］メチル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸エチル（１２０mg、０．２１mmol、１．００当量）及びＬｉＯＨ（２０mg、０．８３mmol、４．００当量）のＴＨＦ（１０mL）／水（２mL）中混合物を、４０℃で１２時間撹拌した。塩化水素（４mol/L）で、溶液のｐＨ値を３〜５まで調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１００mg、８８％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５４５。

工程４：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（（５’−カルバモイル−５−フルオロ−６’−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−４−イル）メチルカルバモイル）−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製

５−［４−（［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−イル］ホルムアミド］メチル）−５−フルオロピリジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（１００mg、０．１８mmol、１．００当量）、ＮＨ_４Ｃｌ（１３０mg、２．４３mmol、１３．２３当量）、ＨＡＴＵ（１１４mg、０．３０mmol、１．６０当量）及びＤＩＥＡ（２６０mg、２．００mmol、１１．００当量）のＤＭＦ（１０mL）中混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（９０mg、９０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５４４。

工程５：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（（５’−シアノ−５−フルオロ−６’−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−４−イル）メチルカルバモイル）−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製

ＴＦＡＡ（５１mg、０．２４mmol、２．００当量）を、（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（［２−［５−カルバモイル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロピリジン−４−イル］メチル）カルバモイル］−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６６mg、０．１２mmol、１．００当量）、トリエチルアミン（１３mg、０．１３mmol、１．０６当量）のジクロロメタン（１０mL）中溶液に、窒素下、０℃で滴下して加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応物を水によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（８０mg、粗生成物）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５２６。

調製３３：（２−シクロプロピル−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩

工程１：（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）メタノールの調製

ＢＨ_３．ＴＨＦ（１００mL、９６mmol、３．００当量）を、２，５−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（６．２ｇ、３２．２９mmol、１．００当量）のＴＨＦ（１５０mL）中溶液に、Ｎ_２下、０℃で滴下して加えた。０℃で４時間撹拌した後、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（３．５ｇ、６４％）を白色の固体としてもたらし、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１７８。

工程２：メタンスルホン酸（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）メチルの調製

メタンスルホニルクロリド（２．４ｇ、２０．９５mmol、１．２４当量）を、（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（３ｇ、１６．８５mmol、１．００当量）及びＴＥＡ（５．２ｇ、５１．３８mmol、３．０４当量）のジクロロメタン（５０mL）中溶液に０℃で滴下して加えた。０℃で３０分間撹拌した後、得られた混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（３．５ｇ、６４％）を白色の固体としてもたらし、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２５６。

工程３：Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製

メタンスルホン酸（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）メチル（３．４ｇ、１３．２７mmol、１．００当量）、ＮａＩ（２ｇ、１３．３４mmol、１．００当量）及びＮ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−ポタッシオカルバミン酸tert−ブチル（６．８ｇ、２６．６３mmol、２．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中混合物を、室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（４ｇ、８０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３７７。

工程４：Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（５−クロロ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製

Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル（２ｇ、５．３０mmol、１．００当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５５０mg、０．６０mmol、０．１１当量）、ＳＰｈｏｓ（４３６mg、１．０６mmol、０．２０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（３．４ｇ、１６．０１mmol、３．０２当量）及びシクロプロピルボロン酸（１．４ｇ、１６．２９mmol、３．０７当量）の水（２mL）／トルエン（２０mL）中混合物を、Ｎ_２下、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．２ｇ、５９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３８３。

工程５：Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（［２−シクロプロピル−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−イル］メチル）カルバミン酸tert−ブチルの調製

Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（５−クロロ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル（６００mg、１．５６mmol、１．００当量）、［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸（５１５mg、２．６８mmol、１．７１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（１６３mg、０．１５mmol、０．１０当量）、ＳＰｈｏｓ（１２９mg、０．３１mmol、０．２０当量）及びＫ_３ＰＯ_４（１ｇ、４．７１mmol、３．００当量）のトルエン（１５mL）中混合物を、Ｎ_２下、１００℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２５０mg、３２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４９５。

工程６：（２−シクロプロピル−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩の調製

Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（［２−シクロプロピル−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−イル］メチル）カルバミン酸tert−ブチル（２４０mg、０．４８mmol、１．００当量）及び４N 塩化水素の１，４−ジオキサン（１０mL）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（１２０mg、７５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２９５。

調製３４：［５−（ジフルオロメチル）−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン

工程１：４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピリジンの調製

２，４−ジクロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、１０．１０mmol、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７００mg、０．９５mmol、０．０９当量）及びＺｎ（ＣＨ_３）_２（１９mL、トルエン中１M、１．９７当量）のジオキサン（２０mL）中混合物を、窒素下、６０℃で１２時間撹拌した、固体を濾別し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（６００mg、３３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１７８。

工程２：５−［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピリジン（６００mg、３．３７mmol、１．００当量）、［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸（７１６mg、３．７３mmol、１．１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２４８mg、０．３３mmol、０．１０当量）、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．１３mmol、２．９９当量）及びジオキサン（２０mL）の混合物を、窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（６１０mg、６２％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２９０。

工程３：５−［２−（ブロモメチル）−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

５−［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５００mg、１．７２mmol、１．００当量）、ＮＢＳ（６１６mg、３．４６mmol、２．００当量）及びＡＩＢＮ（８５mg、０．５１mmol、０．２９当量）のジオキサン（１０mL）中混合物を、窒素下、７５℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（６００mg）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３６８。

工程４：［５−（ジフルオロメチル）−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミンの調製

５−［２−（ブロモメチル）−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６００mg、１．６３mmol、１．００当量）のジオキサン（５mL）／アンモニア（２５％、５mL）中溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液をブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１５０mg、３０％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３０５。

調製３５：（２−（トリフルオロメチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）フェニル）メタンアミン

工程１：２−（トリフルオロメチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリルの調製

２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４７６mg、１．９０mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５２４mg、１．９１mmol、１．００当量）、炭酸カリウム（５２８mg、３．８２mmol、１．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４０mg、０．１９mmol、１．００当量）のジオキサン（１０mL）中混合物を、窒素下、９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５００mg、８３％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３１８。

工程２：（２−（トリフルオロメチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）フェニル）メタンアミンの調製

２−（トリフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（４７０mg、１．４８mmol、１．００当量）、ラネーニッケル（１００mg）、ＮＨ_３のメタノール（５％、１３mL）中混合物を、水素下、室温で１０分間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（３１０mg、６５％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３２２。

調製３６：（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミン

２−［（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（４ｇ、１１．９３mmol、１．００当量）及びヒドラジン水和物（８．３mL、８０％）のメタノール（５０mL）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。固体を濾別し、液体を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．２ｇ、４９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２０５。

調製３７：［２−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩

工程１：Ｎ−［［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製

４，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５００mg、２．３０mmol、１．００当量）、カリウムＮ−［（トリフルオロボラヌイジル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル（５４６mg、２．３０mmol、０．９９当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１６２mg、０．２３mmol、０．１０当量）及び炭酸ナトリウム（４８８mg、４．６０mmol、１．９９当量）のｔ−ブタノール（１０mL）／水（２mL）中混合物を、窒素下、７０℃で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（４５０mg、６３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３１２。

工程２：Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製

５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４５０mg、１．６４mmol、１．００当量）、Ｎ−［［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（３９６mg、１．２７mmol、０．７７当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０６mg、０．１４mmol、０．０８当量）及び炭酸カリウム（４００mg、２．８９mmol、１．７６当量）のジオキサン（１５mL）中混合物を、窒素下、８０℃で３時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（４００mg、５８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２４。

工程３：［２−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製

Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（４００mg、０．９４mmol、１．００当量）及び４N ＨＣｌの１，４−ジオキサン（１０mL）中混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（２２０mg）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３２４。

調製３８：［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩

工程１：［４−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−イル］メタノールの調製

（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（２００mg、１．１２３mmol、１．０００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３０８mg、１．１２mmol、１．００当量）、炭酸カリウム（３１０mg、２．２３mmol、２．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８２mg、０．１１mmol、０．１０当量）のジオキサン（７mL）中混合物を、窒素下、８０℃で２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２１０mg、６５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２９０。

工程２：４−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルバルデヒドの調製

［４−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−イル］メタノール（６００mg、２．０７mmol、１．００当量）、ＰＣＣ（８９４mg、４．１４mmol、２．００当量）、シリカゲル（３ｇ）及びジクロロメタン（３０mL）の混合物を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３４０mg、５７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２８８。

工程３：１−［４−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オールの調製

４−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルバルデヒド（３４０mg、１．１８mmol、１．００当量）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３３８mg、２．３７mmol、２．０１当量）及び炭酸カリウム（１８１mg、１．３１mmol、１．１０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中混合物を、窒素下、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１８０mg、４３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３５８。

工程４：５−［４−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

１−［４−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（３１０mg、０．８６７mmol、１．０００当量）及び１−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カルボチオイル］−１Ｈ−イミダゾール（２３１mg、１．２９mmol、１．５０当量）のテトラヒドロフラン（５mL）中混合物を、窒素下で３時間、還流まで加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次にトルエン（７mL）で溶解した。これに、ＡＩＢＮ（２８mg、０．１７mmol、０．２０当量）及び水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（３７８mg、１．３０mmol、１．５０当量）を加えた。８５℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１９０mg、６４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３４２。

工程５：Ｎ−［［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製

５−［４−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１６mg、０．０４mmol、１．００当量）、（（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）トリフルオロホウ酸カリウム（１３mg、０．０５mmol、１．２０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３．３mg、０．０１mmol、０．１０当量）及び炭酸ナトリウム（１０mg、０．０９mmol、２．００当量）のエタノール（１mL）／水（０．３mL）中混合物を、窒素下、９０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１２mg、６０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４３７。

工程６：［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製

Ｎ−［［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（１５０mg、０．３４mmol、１．００当量）及び４N ＨＣｌの１，４−ジオキサン（５mL）中混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（１６０mg、粗生成物）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３３７。

調製３９：（２−（トリフルオロメチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）フェニル）メタンアミン

工程１：２−クロロ−５−（メトキシメトキシ）ピリジンの調製

水素化ナトリウム（２．８ｇ、鉱油中６０％、１．２６当量）を、窒素下、０℃で、６−クロロピリジン−３−オール（１２ｇ、９２．６３mmol、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。上記に、ブロモ（メトキシ）メタン（１５ｇ、１２０．０３mmol、１．２９当量）を滴下して加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１４ｇ、８７％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１７４。

工程２：２−クロロ−４−ヨード−５−（メトキシメトキシ）ピリジンの調製

ｎ−ＢｕＬｉ（２５．３mL、ヘキサン中２．５M）を、２−クロロ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（１０ｇ、５７．６１mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２００mL）中溶液に−７８℃で滴下して加え、混合物を窒素下で３０分間撹拌した。Ｉ_２（１９ｇ、７４．８６mmol、１．３０当量）のＴＨＦ中溶液を、上記の溶液に−７８℃で滴下して加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、反応物を５％Ｎａ_２ＳＯ_３溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１６ｇ、９３％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３００。

工程３：６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−オールの調製

２−クロロ−４−ヨード−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（５ｇ、１６．６９mmol、１．００当量）及び６N 塩化水素（１０mL）のテトラヒドロフラン（５０mL）中溶液を、６０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、黄色の固体としての標題化合物（４．２ｇ、９８％）をもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２５６。

工程４：２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨードピリジンの調製

６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−オール（２ｇ、７．８３mmol、１．００当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．３ｇ、１０．１３mmol、１．２９当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）及び２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（２．４ｇ、１５．７４mmol、２．０１当量）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２．２ｇ、９２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３０６。

工程５：５−［２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨードピリジン（２ｇ、６．５５mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．６８ｇ、９．７８mmol、１．４９当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４８０mg、０．６６mmol、０．１０当量）及び炭酸カリウム（２．７ｇ、１９．５４mmol、２．９８当量）の１，４−ジオキサン（１００mL）中混合物を、窒素下、６０℃で３時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．６ｇ、７５％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３２６。

工程６：５−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

５−［２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８００mg、２．４５mmol、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１７９mg、０．２４mmol、０．１０当量）及びＺｎ（ＣＨ_３）_２（５mL、トルエン中１M、２．０４当量）のジオキサン（１０mL）中混合物を、窒素下、６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（６００mg、８０％）を、緑色を帯びた固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３０６。

工程７：５−［２−（ブロモメチル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

５−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６００mg、１．９６mmol、１．００当量）、ＢＰＯ（１５０mg、０．５８mmol、０．２９当量）及びＮＢＳ（４２０mg、２．３６mmol、１．２０当量）のＣＣｌ_４（４０mL）中混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（６００mg、７９％）を、緑色を帯びた固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３８４。

工程８：［５−（ジフルオロメトキシ）−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミンの調製

５−［２−（ブロモメチル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５５０mg、１．４３mmol、１．００当量）及びアンモニア（anmmoia）（２５％、２mL）のジオキサン（１０mL）中混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１００mg、２２％）を、緑色を帯びた固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３２１。

調製４０：［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩

工程１：４−クロロ−２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（１ｇ、４．８９mmol、１．００当量）及びＰＯＣｌ_３（２．２ｇ、１４．３５mmol、２．９３当量）のＣＨ_３ＣＮ（２０mL）中溶液を、７０℃で４時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１ｇ、９２％）を無色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２２３。

工程２：Ｎ−［［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製

４−クロロ−２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５００mg、２．２５mmol、１．００当量）、カリウムＮ−［（トリフルオロボラヌイジル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル（６００mg、２．５３mmol、１．１３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１５０mg、０．２１mmol、０．０１当量）及び炭酸ナトリウム（７５０mg、７．０７mmol、３．１５当量）のエタノール（２０mL）／水（２mL）中混合物を、窒素下、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２５０mg、３５％）を、緑色を帯びた油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３１８。

工程３：［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製

Ｎ−［［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（２５０．００mg、０．８０mmol、１．００当量）（４N ＨＣｌ中）のジオキサン（５mL）中混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（１５０mg、７５％）を、緑色を帯びた固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２１８。

調製４１：（５−（トリフルオロメトキシ）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩

工程１：２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジンの調製

ＬＤＡ（７．６mL、ＴＨＦ中２M、１．２０当量）を、２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（２．５ｇ、１２．６５mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２０mL）中溶液に−７８℃で滴下して加え、反応混合物を、窒素下、−７８℃で２時間撹拌した。上記の混合物に、Ｉ_２（３．５ｇ、１３．７９mmol、１．０９当量）のテトラヒドロフラン（２０mL）中溶液を−７８℃で滴下して加えた。室温で２時間撹拌した後、次に、得られた混合物を水／氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（５０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．７５ｇ、３２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３２４。

工程２：５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（１．５ｇ、４．６３mmol、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６５ｇ、６．０６mmol、１．３０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．３３９mg，０．４６mmol、０．０１当量）及び炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．２６mmol、１．９９当量）のジオキサン（２０mL）中混合物を、窒素下、７５℃で１２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．０ｇ、６３％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３４４。

工程３：（５−（トリフルオロメトキシ）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸tert−ブチルの調製

５−［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３９０mg、１．１３mmol、１．００当量）、カリウムＮ−［（トリフルオロボラヌイジル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル（３５０mg、１．４７mmol、１．３０当量）、炭酸ナトリウム（３５９mg、３．３８mmol、２．９８当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（７９mg、０．１１mmol、０．０９当量）のエタノール（５mL）／水（０．５mL）中混合物を、窒素下、９０℃で１２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２００mg、４０％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４３９。

工程４：（５−（トリフルオロメトキシ）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の調製

Ｎ−［［５−（トリフルオロメトキシ）−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（１８０mg、０．４１mmol、１．００当量）及び４N ＨＣｌのジオキサン（８mL）中混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（１３０mg、８６％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３３９。

調製４２：（５−（トリフルオロメチル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩

工程１：５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．７９ｇ、５．８２mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３．２ｇ、１１．６７mmol、２．００当量）、炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．５７mmol、１．９８当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（８１３mg、１．１５mmol、０．１９当量）のジオキサン（３mL）／水（０．３mL）中混合物を、窒素下、７５℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．５ｇ、７９％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３２８。

工程２：（５−（トリフルオロメチル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸tert−ブチルの調製

５−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．１ｇ、３．３５mmol、１．００当量）、カリウムＮ−［（トリフルオロ−ラムダ４−ボラニル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル（１．１９４ｇ、５．０３mmol、１．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４７１mg、０．６７mmol、０．２０当量）及び炭酸ナトリウム（７１２mg、６．７１mmol、２．００当量）のエタノール（３０mL）／水（３mL）中混合物を、窒素下、１００℃で１２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．０ｇ、７７％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２３。

工程３：（５−（トリフルオロメチル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の調製

Ｎ−［［５−（トリフルオロメチル）−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（１．８ｇ、４．２６mmol、１．００当量）及び４N ＨＣｌの１，４−ジオキサン（３０mL）中混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（１．３ｇ、８５％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３２３。

調製４３：（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２’−（トリフルオロメチル）−４，５’−ビピリミジン−６−イル）メタンアミン塩酸塩

工程１：Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製

２，４−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピリミジン（４ｇ、２０．２５mmol、１．００当量）、ＮａＩ（６．４ｇ、４２．６９mmol、２．１０当量）及びＮ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−ポタッシオカルバミン酸tert−ブチル（８．４ｇ、３２．８９mmol、１．６２当量）のテトラヒドロフラン（８０mL）中混合物を、室温で１４時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３．２ｇ、４２％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３７８。

工程２：（２−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）−４，５’−ビピリミジン−６−イル）メチルカルバミン酸tert−ブチルの調製

Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル（３．０ｇ、７．９３mmol、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５６２mg、０．７６mmol、０．０当量）、炭酸カリウム（３．３ｇ、２３．９６mmol、３．０２当量）及び５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．１９ｇ、７．９９mmol、１．００当量）のジオキサン（１００mL）／水（１０mL）中混合物を、窒素下、８０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．１ｇ、３６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３９０。

工程３：（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２’−（トリフルオロメチル）−４，５’−ビピリミジン−６−イル）メチルカルバミン酸tert−ブチルの調製

２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（８ｇ、７９．９６mmol、６２．３３当量）及びＮａ（５０mg、２．１７mmol、１．６９当量）の混合物を、室温で２時間撹拌した。上記の溶液に、Ｎ−（［２−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバミン酸tert−ブチル（５００mg、１．２８mmol、１．００当量）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（４２０mg、７２％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４５４。

工程４：（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２’−（トリフルオロメチル）−４，５’−ビピリミジン−６−イル）メタンアミン塩酸塩の調製

Ｎ−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（４００mg、０．８８mmol、１．００当量）及び飽和４N ＨＣｌのジオキサン（１５mL）中混合物を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（３２０mg、９３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３５４。

調製４４：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［［５−シクロプロピル−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−４−ピリジル］メチル］−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−５−メチル−ピロリジン−２−カルボキサミド

工程１：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（［５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）カルバモイル］−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１５２mg、０．６１mmol、０．８８当量）、［５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン（２００mg、０．６９mmol、１．００当量）、ＤＩＥＡ（３９８mg、３．０７mmol、４．４４当量）及びＨＡＴＵ（３５２mg、０．９２mmol、１．３３当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３００mg、８４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５１８。

工程２：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（［５−シクロプロピル−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）カルバモイル］−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製

（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（［５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）カルバモイル］−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４８０mg、０．９２mmol、１．００当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９６mg、０．１０mmol、０．１１当量）、ＳＰｈｏｓ（７６mg、０．１８mmol、０．２０当量）、炭酸カリウム（２６５mg、１．９１mmol、２．０６当量）及びシクロプロピルボロン酸（３９８mg、４．６３mmol、４．９９当量）のトルエン（２５mL）／水（２．５mL）中混合物を、窒素下、１００℃で３時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３００mg、６２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５２４。

調製４５：（５−（トリフルオロメトキシ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩

工程１：Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［［５−（トリフルオロメトキシ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製

Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（５００mg、１．１７mmol、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８６mg、０．１１mmol、０．１０当量）、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（３３５mg、１．７６mmol、１．５０当量）及び炭酸カリウム（３２３mg、２．３３mmol、１．９９当量）の水（１mL）／ジオキサン（１０mL）中混合物を、１００℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（４５４mg、８９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４３７。

工程２：（５−（トリフルオロメトキシ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩

Ｎ−［［５−（トリフルオロメトキシ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（５６０mg、１．２８mmol、１．００当量）（４N ＨＣｌ中）のジオキサン（２０mL）中混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物（４００mg、９３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３３７。

調製４６：（２’，５−ビス（トリフルオロメチル）−２，５’−ビピリミジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩

工程１：２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン

２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４．７ｇ、２１．６６mmol、１．００当量）及びアンモニア（メタノール中２５％、３mL）のテトラヒドロフラン（５０mL）中溶液を、−５℃で４時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２ｇ、４７％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１９８。

工程２：２’，５−ビス（トリフルオロメチル）−２，５’−ビピリミジン−４−アミンの調製

５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２ｇ、７．３０mmol、１．００当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（２．７８ｇ、１４．０８mmol、１．９２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．７４ｇ、１．０２mmol、０．１３当量）及び炭酸カリウム（４．２０ｇ、３０．４１mmol、４．１６当量）のジオキサン（１５mL）／水（１．５mL）中混合物を、窒素下、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２．３ｇ、５１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３１０。

工程３：４−クロロ−２’，５−ビス（トリフルオロメチル）−２，５’−ビピリミジンの調製

２’，５−ビス（トリフルオロメチル）−２，５’−ビピリミジン−４−アミン（２．３ｇ、７．４３mmol、１．００当量）、ＣｕＣｌ_２（１．４９ｇ、１１．１２mmol、１．４９当量）及び亜硝酸tert−ブチル（１．２ｇ、１１．１５mmol、１．４９当量）のＣＨ_３ＣＮ（１５mL）中混合物を、窒素下、６０℃で一晩撹拌した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．５ｇ、５９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３２９。

工程４：Ｎ−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製

４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン（３００mg、０．９１mmol、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１２８mg、０．１８mmol、０．２０当量）、炭酸ナトリウム（１９３mg、１．８２mmol、１．９９当量）及びカリウムＮ−［（トリフルオロ−ラムダ４−ボラニル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル（２１６mg、０．９１mmol、０．９９当量）のｔ−ブタノール（１０mL）／水（１mL）中混合物を、窒素下、８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／８）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２３０mg、６０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２４。

工程５：（２’，５−ビス（トリフルオロメチル）−２，５’−ビピリミジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩

Ｎ−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（２３０mg、０．５４mmol、１．００当量）（４N ＨＣｌ中）のジオキサン（１０mL）中混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（２３０mg、粗生成物）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３２４。

調製４７：（２−（トリフルオロメチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩

工程１：３−アミノ−１−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した圧力フラスコ内に、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３５０mg、２．２５５９mmol）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）チアゾール（５２３mg、２．２５５９mmol）、ＣｕＩ（４３mg、０．２２５５９mmol）、Ｌ−プロリン（５２mg、０．４５１１８mmol）、Ｋ_２ＣＯ_３（６２３mg、４．５１１８mmol）、ＤＭＳＯ（１mL）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を水で、続いてブラインで洗浄した。粗生成物を、５０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いるｉｓｃｏで精製して、白色の固体（２５０mg（収率８２％））を得た。

工程２：３−クロロ−１−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの調製

３−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２５０mg、０．８１６３０mmol）のＨＣｌ（２mL、２４．３６mmol）中溶液を、幾つかのバッチにて、０℃で、水（０．５mL）中のＮａＮＯ_２（８５mg、１．２２４４mmol）の添加により処理した。これに、Ｈ_２Ｏ（１．２５mL、１５mmol）中の塩化銅（Ｉ）（９７mg、０．９７９５６mmol）（ＨＣｌ（３７質量％）中）を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌しながら反応させるにまかせた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、５０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンで精製して、生成物（位置異性体）を白色の固体（１５０mg（収率４６％））として得た。

工程３：（３−クロロ−１−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００mLの３口丸底フラスコ内に入れたスクリューキャップつきバイアルに、３−クロロ−１−［２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１６５mg、０．５０６６０mmol）、ＤＣＭ（１０mL）を加えた。これに続いて、ＤＣＭ（１mL、１mmol）中のＤＩＢＡｌ−Ｈ１．０Mを−７８℃で添加した。得られた溶液を、液体窒素浴中にて−７８℃で１時間撹拌した。次に、反応物をメタノール（３mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をｉＰｒＯＡｃで洗浄して、黄色の固体として純粋な生成物（１４０mg（収率９７％））を得た。

工程４：（３−クロロ−１−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した丸底フラスコ内に、［３−クロロ−１−［２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］ピラゾール−４−イル］メタノール（１００mg、０．３５２５３mmol）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（７８mg、０．５２８８０mmol）、ＰＰｈ_３（１３９mg、０．５２８８０mmol）、オキソラン（１mL）を入れた。これに続いて、ＤＩＡＤ（０．１mL、０．５２８８０mmol）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液をブライン（８０mL）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×６０mL）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（３×１００mL）で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸イソプロピル／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムに適用した。集めた画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色の固体（１４０mg）を得た。

１００mLの丸底フラスコ内に、２−［［３−クロロ−１−［２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］ピラゾール−４−イル］メチル］イソインドリン−１，３−ジオン（１４０mg、０．３６３４mmol）、ＭｅＯＨ（５mL、１２３．４９mmol）、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（、３．６３４mmol）を入れた。得られた溶液を、油浴中にて５０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。これが、生成物（６０mg（収率５８％））をもたらした。

調製４８：（２−（トリフルオロメチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩

工程１：２−（トリフルオロメチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ニコチン酸エチルの調製

５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ、３．３５mmol、１．０当量）、［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸（７７２mg、４．０３mmol、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２４８mg、０．３４mmol、０．１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（９３７mg、６．７１mmol、２当量）を、マイクロ波用のバイアル中に入れ、そして窒素下でパージした。脱気した１，４−ジオキサン（１７mL）及び水（１．７mL）を加え、混合物を、マイクロ波下、８０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、ｉＰｒＯＡｃで洗浄した。濾液を水で分配し、ｉＰｒＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の混合物を、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン（０〜４０％）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．２０ｇ、９８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３６６。

工程２：（２−（トリフルオロメチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）メタノールの調製

水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０M）（８．２０mL、８．２０mmol、２．５当量）を、２−（トリフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（１．２０ｇ、３．３０mmol、１．０当量）のＤＣＭ（１６mL）中溶液に−７８℃で加えた。混合物を４時間かけて室温まで温まるにまかせた。反応物を、ｉＰｒＯＡｃを用いて０℃でクエンチした。Rochelle塩の飽和溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、水層をｉＰｒＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の混合物を、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン（０〜４０％）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（６７３mg、６３％）を暗橙色の残留物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３２４。

工程３：メタンスルホン酸（２−（トリフルオロメチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）メチルの調製

メタンスルホン酸無水物（５６１mg、３．１２mmol、１．５当量）を、［２−（トリフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］メタノール（６７３mg、２．０８mmol、１当量）及びＤＩＰＥＡ（１．０９mL、６．２５mmol、３当量）のＤＣＭ（７mL）中溶液に０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、それらをＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（９０７mg、１０９％）を粗製の橙色のガム状の油状物として得た。粗生成物をそのまま用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４０２。

工程４：Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル

カリウムビス（Ｂｏｃ）アミド（８６５mg、３．３９mmol、１．５当量）を、メタンスルホン酸［２−（トリフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］メチル（９０７mg、２．２６mmol、１．０当量）及びヨウ化ナトリウム（３５９mg、２．３７mmol、１．０５当量）のＴＨＦ（１５mL）中混合物に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水／ｉＰｒＯＡｃに分配し、ｉＰｒＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、それらをＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン（０〜４０％）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（８３８mg、７１％）を白色の泡状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］５２２。

工程５：（２−（トリフルオロメチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩の調製

Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（８３８mg、１．６０mmol、１．０当量）を、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４N）（８．０２mL、３２．０８mmol、２０当量）中、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（５７５mg、１００％）を粗製の白色の泡状物として得た。粗生成物をそのまま用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３２３。

調製４９：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−（（（５−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル

工程１：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−（（（５−フルオロ−４−（トリブチルスタンニル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製

（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１ｇ、２．３mmol、１当量）、ビス（トリブチルスズ）（３．５mL、６．９mmol、３当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１６２mg、０．２３mmol、０．１当量）を、トルエン（１２mL）中に溶解し、１００℃で撹拌するにまかせた。３時間後、更にＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．１当量）を加えた。更に５時間後、物質をフラッシュクロマトグラフィー（０→１００％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、生成物（１．５ｇ、７３％）を得た。

工程２：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−（（（５−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製

（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−（（（５−フルオロ−４−（トリブチルスタンニル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２００mg、０．３mmol、１当量）及び２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）チアゾール（７２mg、０．３mmol、１当量）を、ＤＭＦ（０．５mL）中に溶解した。ＣｓＦ（９４mg、０．６mmol、２当量）、次にＰｄＣｌ_２（５．６mg、０．０３mmol、０．１当量）、次にトリ−tertブチルホスフィン（０．０６mL、１M、０．２当量）及びＣｕＩ（１２mg、０．０６mmol、０．２当量）を加えた。反応物を３０分間、１１０℃まで加熱した。反応物を水及びＤＣＭで希釈し、ＤＣＭ（２×）で抽出し、次に濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０→１００％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）を介して精製して、生成物（８２mg、５２％）を得た。

調製５０：メタンスルホン酸（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２Lの４口丸底フラスコ内に、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（９５ｇ、５３９．８２mmol、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（９５０mL）を入れ、続いてＬＤＡ（テトラヒドロフラン中２M）（３２６mL）を−７０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−７０℃で１時間撹拌した。この混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８１ｇ、１．１１mol、２．００当量）を−７０℃で加えた。反応物を室温まで温め、水（９５０mL）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×７００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×７００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。沈殿物を濾過により集め、乾燥して、２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−カルバルデヒド（８０ｇ（７３％））を白色の固体として得た。

２Lの４口丸底フラスコ内に、２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−カルバルデヒド（８０ｇ、３９２．１６mmol、１．００当量）及びメタノール（８００mL）を入れ、続いてＮａＢＨ_４（１８ｇ、４７５．８１mmol、１．２０当量）を０℃で少しずつ加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、水（８００mL）の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮し、そして濾過した。フィルターケーキを、減圧下、オーブン中で乾燥して、（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メタノール（６１ｇ（７６％））を白色の固体として得た。

工程３：（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メタノールの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２Lの４口丸底フラスコ内に、（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メタノール（６０ｇ、２９１．２５mmol、１．００当量）、１，４−ジオキサン（９００mL）、水（９０mL）、Ｋ_２ＣＯ_３（１２０．６ｇ、８６６．３０mmol、３．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（９６ｇ、３５０．３０mmol、１．２０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２１．３ｇ、２９．１１mmol、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１〜２：３）で溶離させるシリカゲルカラムに適用した。粗生成物をヘキサン（１×３００mL）で洗浄し、乾燥して、［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタノール（７９ｇ（粗生成物））を白色の固体として得た。

工程４：メタンスルホン酸（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチルの調製

２Lの４口丸底フラスコ内に、［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタノール（７５ｇ、２７４．５４mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（７５０mL）及びＴＥＡ（８３．２ｇ、８２２．２２mmol、３．００当量）を入れ、続いてメタンスルホニルクロリド（４７．１ｇ、４１１．１７mmol、１．５０当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、水（７５０mL）の添加によりクエンチし、そしてジクロロメタン（３×２５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（１×２４０mL）で洗浄し、濾過により集めた。フィルターケーキを乾燥して、メタンスルホン酸［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル（３６ｇ（３７％））を白色の固体として得た。

調製５１：［２−（ジフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−イル］メタンアミン

工程１：（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）メタノールの調製

ＮａＢＨ_４（６ｇ、１５８．５２mmol、３．９７当量）を、５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル（１０ｇ、３９．９２mmol、１．００当量）のメタノール（１５０mL）中溶液に０℃で加えた。反応物を０℃で３時間撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（８．９ｇ、粗生成物）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２２４。

工程２：５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−カルバルデヒドの調製

（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）メタノール（２ｇ、８．９９mmol、１．００当量）、ＭｎＯ_２（７．７７ｇ、８９．３４mmol、９．９４当量）及びジクロロメタン（１５０mL）の混合物を、４０℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．１ｇ、５６％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２２２。

工程３：５−ブロモ−３−クロロ−２−（ジフルオロメチル）ピリジンの調製

ＤＡＳＴ（２．３９ｇ、１４．８５mmol、２．９８当量）を、５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−カルバルデヒド（１．１ｇ、４．９９mmol、１．００当量）のジクロロメタン（１００mL）中溶液に、窒素下、０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次に、反応物を飽和重炭酸ナトリウムによりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（９００mg、７４％）を無色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２４４。

工程４：５−［５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

５−ブロモ−３−クロロ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（１ｇ、４．１３mmol、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６０mg、０．０８mmol、０．０２当量）、炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．３０mmol、２．９８当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．３４５ｇ、４．９１mmol、１．１９当量）及びジオキサン（５０mL）の混合物を、窒素下、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（８５０mg、６７％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３１０。

工程５：Ｎ−［［２−（ジフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製

５−［５−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６８０mg、２．２０mmol、１．００当量）、カリウムＮ−［（トリフルオロボラヌイジル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル（２．５９９ｇ、１０．９６mmol、４．９９当量）、第３世代のＳＰｈｏｓプレ触媒（３４２mg、０．４４mmol、０．２０当量）、ＳＰｈｏｓ（１８０mg、０．４４mmol、０．２０当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．４３０ｇ、４．３９mmol、２．００当量）のエタノール／水（１０mL／５mL）中混合物を、窒素下、９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（８０mg、９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４０５。

工程６：［２−（ジフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−イル］メタンアミンの調製

Ｎ−［［２−（ジフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（８０mg、０．２０mmol、１．００当量）、４N ＨＣｌ（ｇ）の１，４−ジオキサン（１５mL）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（６０mg、粗生成物）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３０５。

実施例９３：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］−４−ピリジル］メチル］−５−メチル−ピロリジン−２−カルボキサミド

工程１：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］−４−ピリジル］メチル］−５−メチル−ピロリジン−２−カルボキサミドの調製

５−（トリブチルスタンニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール（１３５mg、０．３mmol、１．５当量）、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（１００mg、０．２mmol、１当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７０mg、０．０６mmol、０．３当量）を、マイクロ波用のバイアル中、ＤＭＦ（２mL）中に溶解し、マイクロ波下で６０分間、１００℃まで加熱した。溶液をceliteで濾過し、ＨＰＬＣで精製して、最終生成物を得た（１１５mg、４１％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５６５．１。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.04 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.71 - 8.51 (m, 2H), 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.01 (m, 2H), 7.62 - 7.38 (m, 2H), 5.02 - 4.79 (m, 1H), 4.69 - 4.34 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.85 (m, 1H), 2.45 - 2.02 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。

実施例９４：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−［［５−フルオロ−２−［１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−４−ピペリジル］−４−ピリジル］メチル］−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−５−メチル−ピロリジン−２−カルボキサミド

工程１：５−フルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸tert−ブチルの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（３９０mg、０．８mmol、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（２７０mg、０．９mmol、１．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、（６７mg、０．０８mmol、０．１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（３３０mg、２．４mmol、３当量）を、マイクロ波用のバイアル内で計量し、ジオキサン（４mL）及び水（２mL）を加えた。反応物を、マイクロ波下、８０℃で３０分間加熱した。水を反応物に加え、溶液をｉＰｒＯＡｃ（２×）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、生成物（３４４mg、７２％）を得た。

工程２：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製

５−フルオロ−４−（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（３４４mg、０．５８mmol、１当量）を、ジオキサン（３mL）中に溶解し、ＨＣｌ（１．５mL、ジオキサン中４M）を滴下して加えた。２時間後、反応が完了し、沈殿物を形成した。反応物を濃縮し、粗生成物で次の工程を続けた。

工程３：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（２３０mg、０．４７mmol）を、ＭｅＯＨ（３．５mL）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（約５０mg）を加え、続いてジオキサン中の４M ＨＣｌ（０．０６mL）を加え、水素のバルーンを用いて反応物に負荷をかけ、そして４８時間撹拌するにまかせた。溶液をceliteで濾過し、粗生成物で続けた。

工程４：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（３５mg、０．０６５mmol、１当量）を、ＤＭＦ（０．３mL）中に溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル（３８mg、０．１３mmol、２当量）を、続いてジイソプロピルエチルアミン（４２mg、０．３３mmol、５当量）を加え、反応物を２４時間撹拌するにまかせた。溶液をＨＰＬＣで精製して、最終生成物（７．２mg、１８％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］６２９．２。

実施例１００：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−５−メチル−Ｎ−（（５−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド

工程１：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−５−メチル−Ｎ−（（５−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（５−ブロモ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（３０mg、０．０５mmol、１当量）、トリメチルボロキシン（９mg、０．０７mmol、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４mg、０．００５mmol、０．１当量）及びＫＯＡｃ（１４mg、０．１５mmol、３当量）を、ジオキサン（１．２mL）及び水（０．３mL）中に溶解し、次に１００℃で２０時間加熱した。溶液をＨＰＬＣで精製して、最終生成物（４．６mg、１７％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５５６．２。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.63 (s, 2H), 8.95 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.66 - 8.52 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 2H), 7.57 - 7.37 (m, 2H), 4.90 (dd, J= 51.4, 2.9 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J= 66.2, 16.9, 5.8 Hz, 2H), 4.27 (dd, J= 10.1, 7.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 1H), 2.37 (s, 5H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。

実施例１０２：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０００mLの４口丸底フラスコに、４，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（９５ｇ、４９４．７９mmol、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（１０００mL）を入れ、続いてＢＨ_３．ＴＨＦ（１M）（２１１１mL、４．２０当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間、そして室温で一晩撹拌し、水／氷（１０００mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮して、（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（７８．４ｇ（８９％））を白色の固体として得た。

工程２：４，６−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒドの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０００mLの４口丸底フラスコに、（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（７８．４ｇ、４４０．４１mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（１０００mL）、ＰＣＣ（２８４．８３ｇ、１．３２mol、３．００当量）及びシリカゲル（２３５ｇ）を入れた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１〜１：６）で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、４，６−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒド（６２ｇ（８０％））を白色の固体として得た。

工程３：２，４−ジクロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジンの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０００mLの４口丸底フラスコに、４，６−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒド（６２ｇ、３５２．２７mmol、１．００当量）及びジクロロメタン（１０００mL）を入れ、続いてＤＡＳＴ（１１３．７ｇ、７０５．３８mmol、２．００当量）を−２０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−２０℃で３０分間、そして室温で更に３時間撹拌し、水（５００mL）を撹拌しながら滴下して加えてクエンチし、ジクロロメタン（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１〜１：０）で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、２，４−ジクロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン（３６ｇ（５２％））を明黄色の固体として得た。

工程４：５−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した３０００mLの４口丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン（３６ｇ、１８１．８２mmol、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１８００mL）、水（１８０mL）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６０ｇ、２１８．９４mmol、１．２０当量）、炭酸カリウム（７８ｇ、５６４．３６mmol、３．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｇ、１８mmol、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１〜５：９５）で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、５−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２８ｇ（５０％））を白色の固体として得た。

工程５：Ｎ−［［５−（ジフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した３０００mLの４口丸底フラスコに、５−［４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２０ｇ、６４．５９mmol、１．００当量）、エタノール（２０００mL）、水（４００mL）、カリウムＮ−［（トリフルオロ−＾４−ボラニル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル（２０ｇ、８４．３６mmol、１．３０当量）、炭酸ナトリウム（２２ｇ、２０７．５７mmol、３．２０当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（５ｇ、７．１２mmol、０．１１当量）を入れた。反応混合物を最初に室温で３０分間、そして８０℃で一晩撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１〜１：６）で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、Ｎ−［［５−（ジフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（１４ｇ（５４％））を明黄色の固体として得た。

工程６：［５−（ジフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１０００mLの３口丸底フラスコに、Ｎ−［［５−（ジフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（３０ｇ、７４．２０mmol、１．００当量）及び１，４−ジオキサン（５００mL）を入れた。上記の反応混合物に、ＨＣｌ（ガス）を導入した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、濾過した。フィルターケーキをＥＡ（１×３００mL）で洗浄し、乾燥して、［５−（ジフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩（２０．３７ｇ（８１％））を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋ＨＣｌ＋Ｈ^＋］３０５。

工程７：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（（５−（ジフルオロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチルカルバモイル）−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１３．６０ｇ、５５．００mmol、１．００当量）、ＨＡＴＵ（３１．３７ｇ、８２．５０mmol、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（２１．３３ｇ、１６５．０３mmol、３．００当量）及び［５−（ジフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩（１８．７４ｇ、５５．００mmol、１．００当量）のＤＭＦ（１５０mL）中混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２５ｇ、８５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５３４。

工程８：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（５−（ジフルオロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製

Ｎ−［［５−（ジフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（２５ｇ、６１．８３mmol、１．００当量）及び飽和ＨＣｌ（ｇ）の１，４−ジオキサン（５００mL）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（２０ｇ、９５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４３４。

工程９：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（５−（ジフルオロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［［５−（ジフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（２２ｇ、５０．７７mmol、１．００当量）、トリエチルアミン（１５．５ｇ、１５３．１８mmol、３．００当量）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２０ｇ、１０２．７６mmol、２．００当量）のジクロロメタン（５００mL）中混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２５ｇ、８２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５９２。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.70 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m ,1H), 5.24 - 5.18 (m, 1H), 4.75(d, J = 51.2 Hz ,1H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 1.41 - 1.40 (d, J = 7.2 Hz ,3H)。

実施例１０３：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド

工程１：（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノールの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０mLの３口丸底フラスコ内に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸（４．５ｇ、１９．９５mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（４０mL）中溶液を入れ、続いてＢＨ_３．ＴＨＦ（１M）（４０mL、２．００当量）を０℃で１０分かけて撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、メタノール（１０mL）の添加により０℃でクエンチし、減圧下で濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離させるシリカゲルカラムで精製して、［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノール（３ｇ（粗生成物））を白色の固体として得た。

工程２：（５−（トリフルオロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メタノールの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した３Lの３口丸底フラスコ内に、［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノール（７５．６ｇ、３５７．３３mmol、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１．５L）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１１０ｇ、４０１．３９mmol、１．２０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（１４８ｇ、１．０６mol、３．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３ｇ、１７．７７mmol、０．０５当量）を入れた。得られた溶液を、窒素雰囲気下、１００℃で６時間撹拌し、室温まで冷やし、そして濾過した。フィルターケーキをＥＡ（２×３００mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５−１／２）で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、［５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタノール（９０ｇ（７８％））を白色の固体として得た。

工程３：５−［４−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２Lの３口丸底フラスコ内に、［５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタノール（８０ｇ、２４７．５３mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（８００mL）中溶液を入れ、続いてＬｉＨＭＤＳ（１mol/L）（３２２mL、１．３０当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（６１．２ｇ、３２１．０１mmol、１．３０当量）を窒素雰囲気下、０℃で少しずつ加えた。得られた溶液を０℃〜２５℃、２４時間撹拌し、０℃まで冷却し、水（１００mL）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−［４−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３０ｇ（３５％））を明黄色の固体として得た。

工程４：［５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製

２００mLの密閉したチューブ内に、５−［４−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２０ｇ、５８．５４mmol、１．００当量）のメタノール／ＮＨ_３（１４０mL）中溶液を入れた。得られた溶液を、油浴中にて８０℃で５時間撹拌した。この反応を２回繰り返した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、水溶液のｐＨ値を８まで調整した。得られた溶液をジクロロメタン（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル中１０％〜３０％酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムに適用して、５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン（３３ｇ）を明黄色の固体として得た。残留物を酢酸エチル（８００mL）中に溶解した。酢酸エチル／ＨＣｌ（ｇ）の添加により生成物を沈殿させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。固体を濾過により集めた。フィルターケーキをエーテル（３×２５００mL）で洗浄し、乾燥して、［５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩（３１ｇ（４９．５％））を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３２３。

工程５：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−フルオロ−２−メチル−５−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１４ｇ、５６．６２mmol、１．００当量）、ＨＡＴＵ（３２ｇ、８４．１６mmol、１．５１当量）、ＤＩＥＡ（２２ｇ、１７０．２２mmol、３．０５当量）及び［５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩（２０ｇ、５５．７６mmol、１．００当量）のＤＭＦ（１５０mL）中混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２８ｇ、９１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５５２。

工程６：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製

（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−フルオロ−２−メチル−５−（［［５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２８ｇ、５０．７７mmol、１．００当量）及び飽和ＨＣｌ（ｇ）の１，４−ジオキサン（２００mL）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（２２ｇ、８９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４５２。

工程７：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−５−メチル−Ｎ−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（２４．５ｇ、５０．２２mmol、１．００当量）、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２０ｇ、１０２．７６mmol、２．００当量）及びＴＥＡ（１５ｇ、１４８．２３mmol、３．００当量）のジクロロメタン（５００mL）中混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２５ｇ、８２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］６１０。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.70 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m ,1H), 5.24 - 5.18 (m, 1H), 4.81 - 4.68 (d, J = 51.2 Hz , 1H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz , 3H)。

実施例１０４：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（３−シアノ−２−シクロプロピル−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド

工程１：３−アミノ−６−クロロ−２−ヨードイソニコチン酸の調製

５−アミノ−２−クロロピリジン−４−カルボン酸（１１ｇ、６３．７４mmol、１．００当量）及びＮＩＳ（２８．６８ｇ、１２７．４７mmol、２．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０mL）中混合物を、０℃で１０分間撹拌した。得られた溶液を８０℃で１４時間撹拌した。反応物を氷水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（水溶液）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１５．６ｇ、８２％）を赤色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２９９。

工程２：３−アミノ−６−クロロ−２−ヨードイソニコチン酸メチルの調製

ＴＭＳＣＨＮ_２（ＴＨＦ中１moL/L、１００mL、１００．００mmol、２．００当量）を、３−アミノ−６−クロロ−２−ヨードピリジン−４−カルボン酸（１４．５ｇ、５０mmol、１．００当量）のＴＨＦ（６０mL）／メタノール（２０mL）中溶液に、Ｎ_２下、０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で１４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１２．５ｇ、８２％）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３１２。

工程３：３−アミノ−６−クロロ−２−シクロプロピルイソニコチン酸メチルの調製

３−アミノ−６−クロロ−２−ヨードピリジン−４−カルボン酸メチル（１２ｇ、３８．００mmol、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（１９ｇ、２２４．００mmol、６．００当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．７ｇ、１．８６mmol、０．０５当量）、ＳＰｈｏｓ（１．４ｇ、３．４１mmol、０．１０当量）及び炭酸カリウム（２５ｇ、１８０．００mmol、４．７１当量）のジオキサン（４００mL）／水（１００mL）中混合物を、Ｎ_２下、５０℃で１４時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／８）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（８．６ｇ、９９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２２７。

工程４：６−クロロ−２−シクロプロピル−３−ヨードイソニコチン酸メチルの調製

３−アミノ−６−クロロ−２−シクロプロピルピリジン−４−カルボン酸メチル（４ｇ、１７．６０mmol、１．０００当量）、ＫＩ（１５ｇ、９０．３０mmol、５．００当量）、ＣｕＩ（４ｇ、２１．００mmol、１．２０当量）及びｔ−ＢｕＯＮＯ（９ｇ、８７．００mmol、５．００当量）のＣＨ_３ＣＮ（１００mL）中混合物を、Ｎ_２下、８０℃で１２時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／８）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２ｇ、３４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３３８。

工程５：６−クロロ−２−シクロプロピル−３−ヨードイソニコチンアルデヒドの調製

ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中１M、１３．５mL、１３．５０mmol、３．００当量）を、６−クロロ−２−シクロプロピル−３−ヨードピリジン−４−カルボン酸メチル（１．５ｇ、４．５０mmol、１．００当量）のジクロロメタン（１００mL）中溶液に、Ｎ_２下、−７８℃で滴下して加えた。２時間撹拌した後、得られた溶液を１N 水酸化ナトリウムによりクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．３ｇ、９５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３０８。

工程６：（６−クロロ−２−シクロプロピル−３−ヨードピリジン−４−イル）メタノールの調製

ＮａＢＨ_４（３１０mg、８．５０mmol、２．００当量）を、６−クロロ−２−シクロプロピル−３−ヨードピリジン−４−カルバルデヒド（１．３ｇ、４．２５mmol、１．００当量）のメタノール（１０mL）中溶液に０℃で少しずつ加えた。３０分後、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．２ｇ、９２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３１０。

工程７：２−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−３−ヨードピリジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製

ＤＩＡＤ（３ｇ、１４．８４mmol、３．００当量）を、（６−クロロ−２−シクロプロピル−３−ヨードピリジン−４−イル）メタノール（１．２ｇ、３．８８mmol、１．００当量）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１．５ｇ、１０．２０mmol、２．００当量）及びＰＰｈ_３（４ｇ、１５．２５mmol、３．００当量）のテトラヒドロフラン（５０mL）中溶液に０℃で滴下して加えた。１２時間撹拌（dtirred）した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１ｇ、５９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４３９。

工程８：（６−クロロ−２−シクロプロピル−３−ヨードピリジン−４−イル）メタンアミンの調製

２−［（６−クロロ−２−シクロプロピル−３−ヨードピリジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１ｇ、２．２８mmol、１．００当量）及びヒドラジン水和物（１．４２ｇ、８０％）のメタノール（５０mL）中溶液を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。沈殿した固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（４００mg、５７％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３０９。

工程９：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−３−ヨードピリジン−４−イル）メチルカルバモイル）−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（４００mg、１．６mmol、１．００当量）、ＨＡＴＵ（９２２mg、２．４２mmol、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（６２７mg、４．８５mmol、３．００当量）及び（６−クロロ−２−シクロプロピル−３−ヨードピリジン−４−イル）メタンアミン（４９９．１４mg、１．６０mmol、１．０００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３００mg、３４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５３８。

工程１０：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−３−ヨードピリジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製

（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［（６−クロロ−２−シクロプロピル−３−ヨードピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル］−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３００mg、０．５６mmol、１．００当量）及びＨＣｌ（ｇ）（１，４−ジオキサン（５０mL）中の飽和溶液）の混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２２０mg、８３％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４３８。

工程１１：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−３−ヨードピリジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（６−クロロ−２−シクロプロピル−３−ヨードピリジン−４−イル）メチル］−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１５０mg、０．３１mmol、１．００当量）、トリエチルアミン（１００mg、０．９９mmol、３．００当量）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１２４mg、０．６４mmol、２．００当量）のジクロロメタン（１０mL）中混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１８０mg、９５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５９６。

工程１２：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（６−クロロ−３−シアノ−２−シクロプロピルピリジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（６−クロロ−２−シクロプロピル−３−ヨードピリジン−４−イル）メチル］−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（４５０mg、０．７６mmol、１．００当量）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（８０mg、０．６８mmol、０．９０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（８０mg、０．０８mmol、０．１０当量）及びｄｐｐｆ（１３０mg、０．２３mmol、０．３１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中混合物に、Ｎ_２下、５０℃で１時間、マイクロ波の放射線を照射した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２００mg、５４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４９５。

工程１３：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（３−シアノ−２−シクロプロピル−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［（６−クロロ−３−シアノ−２−シクロプロピルピリジン−４−イル）メチル］−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（１７０mg、０．３４mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１４１mg、０．５１mmol、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２５mg、０．０３mmol、０．１０当量）及び炭酸カリウム（１４１mg、１．００mmol、３．００当量）の１，４−ジオキサン（５mL）中混合物を、Ｎ_２下、１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムに適用した。これが、標題化合物（８４．７mg、４１％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］６０７。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.60 (s, 2H), 8.06 (s, 1H),7.92 - 7.87 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 4.73 (d, J = 51 Hz, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.37 - 2.12 (m, 1H), 1.41- 1.30 (m, 3H), 1.29 - 1.21 (m, 4H)。

実施例１１２：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド

工程１：２−（トリフルオロメチル）−５−（トリメチルスタンニル）ピラジンの調製

２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（１５０mg、０．８２mmol、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３６mg、０．２０mmol、０．２４当量）及びヘキサメチルジスタンナン（４０３mg、１．２３mmol、１．４９当量）のジオキサン（５mL）中混合物を、Ｎ_２下、１００℃で１時間撹拌した。固体を濾過し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１５０mg、５９％）を黒色の固体としてもたらし、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３１３。

工程２：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（１８０mg、０．３６mmol、１．００当量）、２−（トリフルオロメチル）−５−（トリメチルスタンニル）ピラジン（１２０mg、０．３８mmol、１．０６当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７０mg、０．０６mmol、０．１６当量）のジメチルアセトアミド（５mL）中混合物に、窒素下、１５０℃で１時間、マイクロ波の放射線を照射した。次に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（４１．７mg、１９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］６１０。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.81 (s, 1H), 8.99 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 8.70 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 4.92 - 4.69 (m, 3H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。

実施例１１４：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（［２−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド

［４−（［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−イル］ホルムアミド］メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］クロラニウム（９４mg、０．１８mmol、１．００当量）、２−（ジフルオロメトキシ）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５mg、０．２４mmol、１．２７当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５mg、０．０２mmol、０．１０当量）、炭酸カリウム（８３mg、０．６０mmol、３．１８当量）、１，４−ジオキサン（１０mL）及び水（１mL）の混合物を、窒素下、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。粗生成物（８０mg）を、以下の条件［(2#-Analyse HPLC-SHIMADZU (HPLC-10))：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm；移動相、水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）及びＡＣＮ（４５．０％７分でＡＣＮを７０．０％まで増加）；検出器、ＵＶ２２０nm］を用いて分取ＨＰＬＣで精製した。これが、標題化合物（３９．９mg、３５％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］６０７。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.02 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.62 - 8.55 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 2H), 7.76 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.84 - 4.66 (m, 1H), 4.61 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.15 (dq, J = 21.4, 7.1 Hz, 1H), 2.60 (td, J = 17.5, 16.7, 7.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.21 (m, 1H), 1.39 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。

実施例１１５：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−５−メチル−Ｎ−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−４−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド

工程１：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル］カルバモイル）−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．５０ｇ、２．０２mmol、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）、ＤＩＥＡ（１．３０６ｇ、１０．１０mmol、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１．１５４ｇ、３．０３mmol、１．００当量）及び［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩（０．５５ｇ、２．２２mmol、１．００当量）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／６）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（７６０mg、７８％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４４０。

工程２：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製

（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル］カルバモイル）−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５５０mg、１．２５mmol、１．００当量）及び４N ＨＣｌのジオキサン（１０mL）中混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、標題化合物（４５０mg、９６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３４０。

工程３：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（４５０mg、１．１９mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（１０mL）、ＴＥＡ（３６３．１mg、３．５８mmol、３．００当量）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（３５０．５mg、１．８０mmol、１．５０当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５００mg、８４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４９８。

工程４：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−５−メチル−Ｎ−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−４−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（１００mg、０．２０mmol、１．００当量）、ジオキサン（５mL）、水（０．５mL）、炭酸カリウム（８３mg、０．６０mmol、２．９９当量）、［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸（７８．５mg、０．４１mmol、２．０４当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４．５mg、０．０２mmol、０．１０当量）及びＳＰｈｏｓ（１６．５mg、０．０４mmol、０．２０当量）の混合物を、窒素下、１００℃で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（６２．９mg、５１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］６０９。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.52 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.73 - 8.71 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 5.18 - 5.12 (m, 1H), 4.74 (d, J = 53.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.58 (m, 1H), 4.31 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.19 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。

実施例１２２：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド

工程１：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（５−ブロモ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製

（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（［５−ブロモ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）カルバモイル］−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（９６０mg、１．７０mmol、１．００当量）及び４N ＨＣｌのジオキサン（２０mL）中混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（０．７８ｇ、９２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４６２。

工程２：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（５−ブロモ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（［５−ブロモ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（７８０mg、１．５６mmol、１．００当量）、ＴＥＡ（４８０mg、４．７４mmol、３．０３当量）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（３７０mg、１．９０１mmol、１．２１６当量）のジクロロメタン（３０mL）中混合物を、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５５０mg、５７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］６２０。

工程３：調製４０：４−（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イルボロン酸

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（［５−ブロモ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（３８０mg、０．６１mmol、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３１２mg、１．２２mmol、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５０mg、０．０６mmol、０．１１当量）及び酢酸カリウム（１２１mg、１．２３mmol、２．０１当量）のジオキサン（８mL）中混合物を、窒素下、１００℃で１４時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２００mg、５６％）を褐色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５８６。

工程４：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（５−ヒドロキシ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製

［４−（［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド］メチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−イル］ボロン酸（２００mg、０．３５mmol、１．００当量）及びＨ_２Ｏ_２（３０％）（４mL）のアセトン（１２mL）中溶液を、室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１６０mg）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５５８。

工程５：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製

水素化ナトリウム（２０mg、鉱油中６０％、２．９０当量）を、窒素下、０℃で、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−（［５−ヒドロキシ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（１６０mg、０．２８mmol、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８mL）中溶液に少しずつ加えた。反応物を窒素下、０℃で５分間撹拌した。上記に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１１０mg、０．４７mmol、１．６５当量）を加え、反応混合物を室温で更に３時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３０mg、１６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］６４０。

実施例１２６：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［２−メトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル］−５−メチル−ピロリジン−２−カルボキサミド

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（［２−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（４０mg、０．０６mmol、１．００当量）及びナトリウムメチラート（５．３mg、０．０９mmol、１．４１当量）のメタノール（１０mL）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２５ｇ、６３％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５７３。

実施例１２９：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（５−シアノ−２−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド

工程１：２−（（５−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製

２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（５００．００mg、１．６２mmol、１．００当量）、５−（トリブチルスタンニル）−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール（１．０７ｇ、２．４４mmol、１．５０当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１９０．００mg、０．１６mmol、０．１０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中混合物に、Ｎ_２下、１００℃で１時間、マイクロ波の放射線を照射した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（６００mg、８７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２４。

工程２：（５−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）メタンアミンの調製

２−（［５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（３００mg、０．７０mmol、１．００当量）及びヒドラジン水和物（８８５mg、８０％）のメタノール（３０mL）中溶液を、油浴中にて５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。沈殿した固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１５０mg、７２％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２９４。

工程３：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（５−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバモイル）−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１３０．００mg、０．５２mmol、１．００当量）、ＥＤＣＩ（２０１．５８mg、１．０５mmol、２．００当量）、ＨＯＢＴ（１４２．０８mg、１．０５mmol、２．００当量）、トリエチルアミン（１５９．６０mg、１．５７mmol、３．００当量）及び［５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン（１５４．４１mg、０．５２mmol、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（１２０mg、４４％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５２３。

工程４：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（５−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製

（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（［５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）カルバモイル］−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１２０mg、０．２３mmol、１．００当量）及び飽和ＨＣｌ（ｇ）の１，４−ジオキサン（５mL）中溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（１００mg、粗生成物）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４２３。

工程５：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（５−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製

４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１０１．６９mg、０．５２３mmol、２．０００当量）、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（［５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１２０．００mg、０．２６mmol、１．００当量）及びＴＥＡ（７９．３１mg、０．７８mmol、３．００当量）のジクロロメタン（２０mL）中混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１００mg、６６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５８１。

工程６：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（５−シアノ−２−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（［５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（８０．００mg、０．１４mmol、１．００当量）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（２４．２６mg、０．２１mmol、１．５０当量）、ｄｐｐｆ（２２．８２mg、０．０４mmol、０．３０当量）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（１４．２５mg、０．０１mmol、０．１０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中混合物に、Ｎ_２下、１５０℃で１時間、マイクロ波の放射線を照射した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２５．１mg、３２％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ^＋］５７２。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.80 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 2H), 5.20 - 5.14 (m, 1H), 4.82 - 4.69 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz ,3H)。

実施例１４２：［５−ブロモ−６−シクロプロピル−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン

工程１：２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−アミンの調製

２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン（２．０ｇ、９．６６mmol、１．００当量）、メタノール（４０mL）、１，４−ジオキサン（４０mL）及びラネーニッケル（５００mg、５．８４mmol、０．６０当量）の混合物を、窒素下、室温で６時間撹拌した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いたシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物１．６ｇ（９４％）を無色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１７７。

工程２：４−クロロ−２−シクロプロピル−６−メチルピリジン−３−アミンの調製

２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−アミン（１．８ｇ、１０．１７mmol、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（４．４ｇ、５１．２２mmol、５．０４当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．０５ｇ、１．１５mmol、０．１１当量）、ＳＰｈｏｓ（８３３mg、２．０３mmol、０．２０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（６．５ｇ、３０．６２mmol、３．０１当量）、トルエン（８０mL）及び水（８mL）の混合物を、窒素下、６０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（８００mg、４３％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１８３。

工程３：２−シクロプロピル−６−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−アミンの調製

４−クロロ−２−シクロプロピル−６−メチルピリジン−３−アミン（５３０mg、２．９０mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．１９ｇ、４．３４mmol、１．５０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６５mg、０．２９mmol、０．１０当量）、ＳＰｈｏｓ（２３８mg、０．５８mmol、０．２０当量）、炭酸カリウム（１．２１ｇ、８．７６mmol、３．０２当量）、ジオキサン（８０mL）及び水（８mL）の混合物を、窒素下、９０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（７００mg、８２％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２９５。

工程４：５−（３−ブロモ−２−シクロプロピル−６−メチルピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

２−シクロプロピル−６−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−アミン（９００mg、３．０６mmol、１．００当量）、ＣＨ_３ＣＮ（５０mL）、ＣｕＢｒ_２（１．３６５ｇ、６．１１mmol、２．００当量）及びｔ−ＢｕＮＯ_２（４７３mg、４．５９mmol、１．５０当量）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（６００mg、５５％）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３５８。

工程５：５−［３−ブロモ−６−（ブロモメチル）−２−シクロプロピルピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製

５−（３−ブロモ−２−シクロプロピル−６−メチルピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５５０mg、１．５４mmol、１．００当量）、ＮＢＳ（６５６mg、３．６８mmol、２．４０当量）、ＣＣｌ_４（２０mL）及びＢＰＯ（１４８mg、０．５８mmol、０．３８当量）の混合物を、窒素下、８０℃で４８時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１４０mg、２１％）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］４３８。

工程６：［５−ブロモ−６−シクロプロピル−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミンの調製

５−［３−ブロモ−６−（ブロモメチル）−２−シクロプロピルピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１４０mg、０．３２mmol、１．００当量）、ジオキサン（２０mL）、アンモニア（５mL、４０％）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（１２０mg、粗生成物）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３７３。

工程７：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（［５−ブロモ−６−シクロプロピル−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）カルバモイル］−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（８０mg、０．３２mmol、１．０１当量）、ＨＯＢＴ（６５mg、０．４８mmol、１．５０当量）、ＥＤＣ（９３mg、０．６０mmol、１．８６当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）、ＤＩＥＡ（６２mg、０．４８mmol、１．４９当量）、［５−ブロモ−６−シクロプロピル−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン（１２０mg、０．３２mmol、１．００当量）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（６０mg、３１％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］６０２。

工程８：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（［５−ブロモ−６−シクロプロピル−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（［５−ブロモ−６−シクロプロピル−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）カルバモイル］−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６０mg、０．１０mmol、１．００当量）及び４N ＨＣｌの１，４−ジオキサン（２０mL）中混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物（５０mg、粗生成物）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］５０２。

工程９：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（［５−ブロモ−６−シクロプロピル−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（［５−ブロモ−６−シクロプロピル−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（５０mg、０．１０mmol、１．００当量）、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（３９mg、０．２０mmol、２．０１当量）、ジクロロメタン（３mL）、ＴＥＡ（３０mg、０．３０mmol、２．９８当量）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１／２）を用いた分取ＴＬＣに適用して、標題化合物（３０mg（４６％））を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］６６２。

工程１０：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（［５−シアノ−６−シクロプロピル−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（［５−ブロモ−６−シクロプロピル−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（３０mg、０．０５mmol、１．００当量）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１１mg、０．０９mmol、２．０６当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３（９mg、０．０１mmol、０．１９当量）、ｄｐｐｆ（１０mg、０．０２mmol、０．４０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）の混合物に、窒素下、１００℃で２時間、マイクロ波の放射線を照射した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いたシリカゲルカラム、及び分取ＨＰＬＣに適用して、標題化合物（３．６mg、１３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］６０７。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.20 (s, 2H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 7.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.74 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.27 - 4.08 (m, 2H), 2.68 - 2.25 (m, 3H), 1.46 - 1.28 (m, 7H)。

実施例１５７：（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド）メチルリン酸ナトリウム

工程１：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−カルバモイル−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製

（ＮＨ_４）_２ＣＯ３（６．１ｇ、６３．４８mmol、１．３０当量）を、窒素下、０℃で、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１２ｇ、４８．５３mmol、１．００当量）、ジオキサン（２４０mL）、ピリジン（２．４mL）及びＢｏｃ_２Ｏ（１３．８ｇ、６３．２３mmol、１．３０当量）の混合物に少しずつ加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、クエン酸（２０％水溶液）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１３ｇ、粗生成物）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］２４７。

工程２：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製

（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−カルバモイル−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１３ｇ、５２．７８mmol、１．００当量）及び塩化水素（１００mL、酢酸エチル中１．９M）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（１０ｇ、粗生成物）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］１４７。

工程３：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１０．１ｇ、５５．３０mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（１００mL）、ＴＥＡ（１６．７ｇ、１６５．０３mmol、２．９８当量）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１６．１ｇ、８２．７２mmol、１．４９当量）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（９９／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１０ｇ、５９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３０５。

工程４：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチル−Ｎ−［（メチルスルファニル）メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（１０ｇ、３２．８６mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（１０mL）、トリフルオロ酢酸（１０mL）及びクロロ（メチルスルファニル）メタン（１０mL、１１９．３８mmol、３．６３当量）の混合物を、室温で２日間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５．６ｇ、４７％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］３６５。

工程５：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチル−Ｎ−［（メチルスルファニル）メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドの調製

水素化ナトリウム（１．０２ｇ、鉱油中６０％、３．００当量）を、窒素下、−５℃で、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチル−Ｎ−［（メチルスルファニル）メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３．１ｇ、８．５０mmol、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（６００mL）の混合物に少しずつ加えた。得られた混合物を−５℃で１時間撹拌した。ＮａＩ（１．７ｇ、１１．３４mmol、１．３３当量）を−５℃で少しずつ加え、次にＴＨＦ（１００mL）中のメタンスルホン酸［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル（３．９ｇ、１１．１０mmol、１．３０当量）を、−５℃で９０分かけて撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、室温で更に１２時間撹拌しながら反応させるにまかせた。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。集めた画分を減圧下で濃縮し、以下の条件［カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ_３ＣＮ／水＝５％３０分以内にＣＨ_３ＣＮ／水＝９５％に増加；検出器、ＵＶ２５４nm］を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣにより再精製した。これが、標題化合物（３００mg、６％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］６２０。

工程６：（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド）メチルリン酸ナトリウムの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチル−Ｎ−［（メチルスルファニル）メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３３０mg、０．５３mmol、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０mL）、Ｈ_３ＰＯ_４（１．６０ｇ、１６．３２mmol、３０．６５当量）及び３Ａシーブの混合物を、室温で１５分間撹拌した。ＮＩＳ（２４０mg、１．０６mmol、２．００当量）を、０℃で一度に加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、メタノール（２０mL）で希釈した。固体を濾過し、濾液を１N Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３によりクエンチした。固体の炭酸ナトリウムで、溶液のｐＨ値を１０まで調整した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件［カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、メタノール／Ｈ_２Ｏ＝０３０分以内にメタノール／Ｈ_２Ｏ＝１００に増加；検出器、ＵＶ２５４nm］を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣで精製した。画分を濃縮し、凍結乾燥して、ナトリウム塩（３００mg、８４％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］６７０。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.63 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.7Hz, 2H), 5.77 (dd, J = 10.7, 8.1 Hz, 1Hz), 5.29 - 5.15 (m, 3H), 5.19 - 4.78 (m, 2H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.41 - 2.23 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。

実施例１５８：（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）メチルリン酸ナトリウム

工程１：ヨード（メチルスルファニル）メタンの調製

クロロ（メチルスルファニル）メタン（１．５ｇ、１５．５３mmol、１．００当量）及びＮａＩ（２．６ｇ、１７．３５mmol、１．１２当量）のアセトン（２０mL）中混合物を、暗室にて室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、２０℃未満の減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２．５ｇ、粗生成物）を黄色の油状物としてもたらし、これを可能な限りすぐに次の工程に用いた。

工程２：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチル−Ｎ−［（メチルスルファニル）メチル］−Ｎ−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドの調製

ＮａＨＭＤＳ（２．４６mL、ＴＨＦ中２M、３．００当量）を、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチル−Ｎ−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１．０ｇ、１．６４mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１５０mL）中溶液に、窒素下、−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。これに、ヨード（メチルスルファニル）メタン（２．５ｇ、１３．３０mmol、８．１０当量）を−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、最初に、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。次に、得られた生成物を、以下の条件［カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３１０mmol/L）＝５％３０以内にＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３１０mmol/L）＝９５％に増加；検出器、ＵＶ２５４nm］を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣで精製した。これが、標題化合物（５００mg、４６％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］６７０。

工程３：（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−５−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）メチルリン酸ナトリウムの調製

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチル−Ｎ−［（メチルスルファニル）メチル］−Ｎ−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（４２０mg、０．６３mmol、１．００当量）、Ｈ_３ＰＯ_４（１．８８ｇ、１９．１９mmol、３０．５９当量）及び３Ａシーブのテトラヒドロフラン（３５mL）中混合物を、室温で１５分間撹拌した。ＮＩＳ（２８２mg、１．２５mmol、２．００当量）を、室温で一度に加えた。得られた溶液を３０℃で１時間撹拌した。得られた溶液をメタノール（３５mL）で希釈した。固体を濾過した。次に、反応物を５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３によりクエンチした。固体の炭酸ナトリウムで、溶液のｐＨ値を１０まで調整した。固体を濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、メタノール／Ｈ_２Ｏ＝０％３０分以内にメタノール／Ｈ_２Ｏ＝１００に増加；検出器、ＵＶ２５４nm］を用いたフラッシュ分取ＨＰＬＣで精製した。１５％にて集めた画分を減圧下で濃縮し、次に凍結乾燥して、ナトリウム塩（２２９mg、５１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ^＋］７２０。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.73 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.41- 7.28 (m, 2H), 5.82 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 5.29 - 5.16 (m, 2H), 4.98 - 4.75 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.38 - 2.15 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。

例示化合物のＩＣ５０の決定
ヒトの及びラットのＴＲＰＡ１チャネルにおける化合物のＩＣ５０（有効濃度）を、FLIPR Tetra装置を使用して決定した。ＴＲＰＡ１を発現するＣＨＯ細胞を３８４ウェルプレートにプレーティングして、３７℃で一晩インキュベートし、ＢＤカルシウム標識色素を３７℃で１時間、続いて、室温で１５分間ロードした。アッセイ緩衝液は、０．０２％ＢＳＡと共に２０mM ＨＥＰＥＳを含有するハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（ｐＨは、７．４まで再調整した）であった。

色素のロード及びプレートの冷却の後、FLIPR Tetraを使用して化合物を細胞に加えた。次いで、作動薬を添加する前に、化合物と共にプレートを室温で２０分間インキュベートした。このインキュベート後、チャネルを活性化するために〜ＥＣ８０濃度のシンナムアルデヒド（ヒトＴＲＰＡ１について７５uM、及びラットＴＲＰＡ１について４５uM）を加え、シンナムアルデヒド誘導性のカルシウム流入の遮断を測定した。

ＩＣ５０を、Hill係数（ｎ）を１．５に固定しながら、標準Hill関数に適合させた。Hill係数を固定することは、一般的に、ＩＣ_５０決定のばらつきを減少させる。結果を検証する前に、ＭＩＮ及びＭＡＸ点が正確に設定されたかを確認するため、ＩＣ５０を個別に調べた。

実施例１〜４、５９、６８、７１、７８、９３、９４、１００、１０２、１０３、１０４、１１２、１１４、１１５、１２２、１２６、１２９、１４２、１５７、１５８の上記化合物を、上記手順を使用して製造されたか又は販売業者を介して購入した追加の化合物と共に、以下の表２に、選択された化合物のｈＴＲＰＡ１ＩＣ_５０（マイクロモル）及びプロトンＮＭＲデータと共に示す。

特定の実施態様の変更が行われ得、そして、依然として、添付された特許請求の範囲の範囲内にあることから、本発明は、上述した本発明の特定の実施態様に限定されるものではないことが理解されるべきである。本明細書中に引用又は依拠される文献は全て、参照により明示的に援用される。

Claims

式Ｉ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^１、Ｂ^２、又はＢ^３であり；
Ｂ^１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。
式ＩＩ：

［式中：
Ｂ^１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される請求項１に記載の化合物、或いはその塩。
Ｂ^１が、非置換又は置換ピラゾリルである、請求項１或いは２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｂ^１が、以下：

である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｂ^１が、以下：

である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｂ^１が、以下：

である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｂ^１が、以下：

である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
式ＩＩＩ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^２又はＢ^３であり；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される請求項１に記載の化合物、或いはその塩。
Ｂ^２が、非置換又は置換フェニルである、請求項８に記載の化合物。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項９に記載の化合物。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項９に記載の化合物。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項９に記載の化合物。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項９に記載の化合物。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項９に記載の化合物。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項９に記載の化合物。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項９に記載の化合物。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項９に記載の化合物。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項９に記載の化合物。
Ｂ^３が、非置換又は置換６員ヘテロアリールである、請求項８に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項１９に記載の化合物。
式ＩＶ：

［式中：
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される請求項１に記載の化合物、或いはその塩。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項６６に記載の化合物。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項６６に記載の化合物。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項６６に記載の化合物。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項６６に記載の化合物。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項６６に記載の化合物。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項６６に記載の化合物。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項６６に記載の化合物。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項６６に記載の化合物。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項６６に記載の化合物。
式Ｖ：

［式中：
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される請求項１に記載の化合物、或いはその塩。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｒ^２が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２がＣＨ_３である、請求項１２３に記載の化合物。
Ｒ^２がＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１２３に記載の化合物。
Ｒ^２がＣ（ＣＨ_３）_３である、請求項１２３に記載の化合物。
Ｒ^２が（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルである、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２がＣ（ＣＦ_３）_３である、請求項１２７に記載の化合物。
Ｒ^２が−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２及びＲ^３が、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成する、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２及びＲ^３が、これらが結合している原子と一緒になって、スピロシクロプロピルを形成する、請求項１３０に記載の化合物。
Ｒ^３がＨである、請求項１〜１２９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つが、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成する、請求項１〜１２９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４がＨである、請求項１〜１３３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４がＦである、請求項１〜１３３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４がＣＮである、請求項１〜１３３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５がＨである、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の化合物。
基：

である、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
基：

である、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
基：

である、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
基：

である、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
基：

である、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
基：

である、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
基：

である、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
基：

である、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
基：

である、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が５員ヘテロアリールである、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１４７に記載の化合物。
Ｒ^６が６員ヘテロアリールである、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６がピリジニルである、請求項１４９に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１５０に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１５０に記載の化合物。
Ｒ^６がピリミジニルである、請求項１４９に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１５３に記載の化合物。
Ｒ^６がピラジニルである、請求項１４９に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１５５に記載の化合物。
Ｒ^６が、４、５、６又は７員複素環である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が４員複素環である、請求項１５７に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１５８に記載の化合物。
Ｒ^６が５員複素環である、請求項１５７に記載の化合物。
Ｒ^６が６員複素環である、請求項１５７に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１６１に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１６１に記載の化合物。
Ｒ^６が７員複素環である、請求項１５７に記載の化合物。
Ｒ^６が（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルである、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が（Ｃ_６）シクロアルキルである、請求項１６５に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１６６に記載の化合物。
Ｒ^６がフェニルである、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１６８に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^７が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^７が（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルである、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^７が（Ｃ_３）シクロアルキルである、請求項１８８に記載の化合物。
Ｒ^１が、以下：

である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、以下：

である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、以下：

である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、以下：

である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、以下：

である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、以下：

である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、以下：

である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、以下：

である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、以下：

である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、以下：

である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、以下：

である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、以下：

である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
以下：

である請求項１に記載の化合物、或いはその塩。
以下：

である請求項２に記載の化合物、或いはその塩。
以下：

である請求項８に記載の化合物、或いはその塩。
以下：

である請求項６６に記載の化合物、或いはその塩。
以下：

である請求項７６に記載の化合物、或いはその塩。
以下：

である請求項１に記載の化合物、或いはその塩。
式ＶＩ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^２又はＢ^３であり；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項２０８に記載の化合物。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項２０８に記載の化合物。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項２０８に記載の化合物。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項２０８に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項２０８に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項２０８に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項２０８に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項２０８に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項２０８に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項２０８に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項２０８に記載の化合物。
Ｒ^５がＨである、請求項２０８〜２１９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、請求項２０８〜２１９のいずれか一項に記載の化合物。
基：

である、請求項２２０に記載の化合物。
基：

である、請求項２２０に記載の化合物。
Ｒ^６が、４、５、６又は７員複素環である、請求項２０８〜２２３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が６員複素環である、請求項２２４に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項２２５に記載の化合物。
Ｒ^６が６員ヘテロアリールである、請求項２０８〜２２３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項２２７に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項２０８〜２２３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項２０８〜２２３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、以下：

である、請求項１〜２０１及び２０８〜２３０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、以下：

である、請求項１〜２０１及び２０８〜２３０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、以下：

である、請求項１〜２０１及び２０８〜２３０のいずれか一項に記載の化合物。
以下：

である請求項２０８に記載の化合物、或いはその塩。
式ＶＩＩ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^２又はＢ^３であり；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又はＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから選択され；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。
Ｂ^２が、以下：

である、請求項２３５に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項２３５に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項２３５に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項２３５に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項２３５に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項２３５に記載の化合物
Ｂ^３が、以下：

である、請求項２３５に記載の化合物。
Ｒ^４及びＲ^５が各々ＣＨ_３である、請求項２３５〜２４２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４及びＲ^５が各々ハロゲンである、請求項２３５〜２４２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４及びＲ^５が各々フッ素である、請求項２４４に記載の化合物。
基：

である、請求項２３５〜２４２のいずれか一項に記載の化合物。
基：

である、請求項２３５〜２４２のいずれか一項に記載の化合物。
基：

である、請求項２３５〜２４２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項２３５〜２４８のいずれか一項に記載の化合物。
以下：

である請求項２３５に記載の化合物、或いはその塩。
式ＶＩＩＩ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^２又はＢ^３であり；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項２５１に記載の化合物。
Ｒ^２が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、請求項２５１〜２５２のいずれか一項に記載の化合物。
基：

である、請求項２５１〜２５３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、以下：

である、請求項２５１〜２５４のいずれか一項に記載の化合物。
以下：

である請求項２５１に記載の化合物、又はその塩。
以下：

の水素原子が、プロドラッグ部分で置き換えられている、請求項１〜２５６のいずれか一項に記載の化合物。
プロドラッグ部分が、以下：

である、請求項２５７に記載の化合物。
式ＩＸ：

［式中：
Ｂは、Ｂ^１、Ｂ^２、又はＢ^３であり；
Ｂ^１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ^３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；或いは
Ｒ^２及びＲ^３の１つ、並びにＲ^４及びＲ^５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ_３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ^６は、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ^６の任意のフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ_５、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、或いはＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ^６は、Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されており；
Ｒ^８は、ＣＨ_２ＯＰＯ_３Ｎａ_２；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＰＯ_３Ｎａ_２；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ；又はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＮａである］
で示される化合物、或いはその塩。
Ｒ^８が、以下：

である、請求項２５９に記載の化合物。
以下：

である請求項２５９に記載の化合物。
Ｂ^３が、以下：

である、請求項７６に記載の化合物。
Ｒ^１が、以下：

である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、以下：

である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、以下：

である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜２６５のいずれか一項に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
医学療法における使用のための、請求項１〜２６５のいずれか一項に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
呼吸器障害を処置又は予防するための、請求項１〜２６５のいずれか一項に記載される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
呼吸器障害を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２６５のいずれか一項に記載される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
哺乳動物における呼吸器障害を処置するための方法であって、請求項１〜２６５のいずれか一項に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
ＴＲＰＡ１活性を調節するための、請求項１〜２６５のいずれか一項に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患若しくは病態を処置又は予防するための、請求項１〜２６５のいずれか一項に記載される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
疾患又は病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又は、ＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、請求項２７２に記載の化合物。
疾患又は病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項２７２に記載の化合物。
ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患若しくは病態を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２６５のいずれか一項に記載される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩の使用。
疾患又は病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又は、ＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、請求項２７５に記載の使用。
疾患又は病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項２７５に記載の使用。
ＴＲＰＡ１を請求項１〜２６５のいずれか一項に記載される化合物又はその塩と接触させることを含む、ＴＲＰＡ１活性を調節するための方法。
哺乳動物におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置するための方法であって、請求項１〜２６５のいずれか一項に記載される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
疾患又は病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又は、ＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、請求項２７９に記載の方法。
疾患又は病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項２７９に記載の方法。
疾患又は病態が、喘息である、請求項２８１に記載の方法。
化合物の塩が、薬学的に許容し得る塩である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。