JP2018510639A - キメラ抗原受容体 - Google Patents
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Abstract
Description
従来、抗原特異性T細胞は、標的抗原に元々特異的である末梢血T細胞の選択的増殖によって生成されていた。しかしながら、ほとんどのがん抗原に特異的なT細胞を選択し、大量に増殖させることは、困難であり、不可能であることが非常に多い。組込みベクターを用いた遺伝子療法は、この問題の解決策を提供するが、これは、キメラ抗原受容体(CAR)のトランスジェニック発現により、末梢血T細胞のバルク集団に対するex vivoウイルスベクター形質導入によって、任意の表面抗原に特異的な大量のT細胞を生成することが可能となるためである。
親和性の問題
低密度リガンドの存在下でのトリガーが可能なCARを操作することにより、この療法が、より多くのがんを標的とすること、およびがんを見逃す可能性を低減することも可能となるであろう。
(i)抗原結合ドメインと、
(ii)コイルドコイルスペーサードメインと、
(iii)膜貫通ドメインと、
(iv)エンドドメインと
を含むキメラ抗原受容体(CAR)形成ポリペプチドを提供する。
(i)コイルドコイルスペーサードメインと、
(iii)膜貫通ドメインと、
(iv)エンドドメインと
を含む補助ポリペプチド(accessory polypeptide)を提供する。
五量体CARは、以下のCAR形成ポリペプチドと補助ポリペプチド鎖との組合せのうちのいずれかを含み得る。
第3の態様では、本発明は、
(i)第1のヘテロ二量体化ドメインを含む、上に定義されるCAR形成ポリペプチドまたは補助ポリペプチドを含む多量体CARと、
(ii)シグナル伝達ドメインおよび第2のヘテロ二量体化ドメインを含む細胞内シグナル伝達構成成分と
を含むキメラ抗原受容体(CAR)シグナル伝達系であって、
第1および第2のヘテロ二量体化ドメイン間のヘテロ二量体化が、多量体CARおよびシグナル伝達構成成分による機能性CAR複合体の形成をもたらす、キメラ抗原受容体(CAR)シグナル伝達系を提供する。
(i)本発明の第2の態様による多量体CARを形成する、本発明の第1の態様による少なくとも1つのCAR形成ポリペプチド、および
(ii)本発明の第5の態様に関連して定義される細胞内シグナル伝達構成成分
をコードする核酸構築物が提供される。
B)抗CD19抗原結合ドメイン、コイルドコイルスペーサードメイン、および組合せ41BB/CD3ゼータエンドドメインを含むポリペプチドからなるホモ多量体CAR。このCARは、構造:aCD19fmc63−COMP−CD8TM−41BB−Zを有する構築物によってコードされる。このCAR構造体において、41BBおよびTCRゼータシグナル伝達モチーフは、連続である。
C)抗CD19抗原結合ドメイン、CD8ストークスペーサードメイン、および組合せ41BB/CD3ゼータエンドドメインを有する2つのポリペプチドを含む、古典的な第2世代のホモ二量体CAR。このCARは、バイシストロン構築物によってコードされ、これは、自殺遺伝子RQR8もコードする。この構築物は、構造:RQR8−2A−aCD19fmc63−CD8STK−41BBZを有する。
図1に概略図で示されている古典的なCARは、細胞外抗原認識ドメイン(結合体)を細胞内シグナル伝達ドメイン(エンドドメイン)に接続する、キメラI型膜貫通タンパク質である。結合体は、典型的に、モノクローナル抗体(mAb)由来の一本鎖可変断片(scFv)であるが、抗体様の、またはリガンドに基づく、抗原結合部位を含む他の形式に基づいていてもよい。膜貫通ドメインは、タンパク質を細胞膜に固定し、スペーサーをエンドドメインに接続する。
CARは、典型的に、抗原結合ドメインを膜貫通ドメインに接続するためのスペーサー配列を含む。スペーサーにより、抗原結合ドメインが、好適な配向および到達範囲を有することが可能となる。スペーサーはまた、リガンド結合時にホスファターゼからの分離を提供する。
様々なコイルドコイルドメインの配列を、以下に示す。
キネシンモータータンパク質:平行型ホモ二量体(配列番号30)
抗原結合ドメインは、抗原を認識する、古典的なCARの部分である。
これらのTAAに結合する抗原結合ドメイン(scFvまたはmAbなど)は、既に記載されており、例えば、以下の表に示されるものがある。
膜貫通ドメインは、膜をまたぐCARの配列である。これは、疎水性アルファヘリックスを含んでもよい。膜貫通ドメインは、CD28に由来してもよく、それにより良好な受容体安定性が得られる。
本発明のCAR形成ポリペプチドおよび/または補助ポリペプチドは、それがT細胞などの細胞に発現したときに、新生タンパク質が、小胞体、続いて細胞表面に向けられ、そこで発現するように、シグナルペプチドを含み得る。
エンドドメインは、膜の細胞内の側に位置する、古典的なCARの部分である。
配列番号5−CD3 Zエンドドメイン
一態様では、本発明は、本発明の第1の態様によるCAR形成ポリペプチド、ならびに(i)コイルドコイルスペーサードメインと、(ii)膜貫通ドメインと、(iii)エンドドメインとを含む補助ポリペプチドを含むCARを提供し、ここで、補助ポリペプチドのコイルドコイルスペーサードメインは、CAR形成ポリペプチドのコイルドコイルドメインと相互作用することができる。
本発明は、コイルドコイルスペーサードメイン間の相互作用に起因して複合体を形成する、複数の、本発明によるCAR形成ポリペプチドおよび必要に応じて補助ポリペプチド(複数可)を含む多量体CARを提供する。
各種のCARにおける補助タンパク質に対するCAR形成ポリペプチドの数を、以下の表にまとめる。
三量体CAR:
CARシグナル伝達系
本発明はまた、
(i)第1のヘテロ二量体化ドメインを含む、上に定義されるCAR形成ポリペプチドまたは補助ポリペプチドを含む多量体CARと、
(ii)シグナル伝達ドメインおよび第2のヘテロ二量体化ドメインを含む細胞内シグナル伝達構成成分と
を含むキメラ抗原受容体(CAR)シグナル伝達系であって、
第1および第2のヘテロ二量体化ドメイン間のヘテロ二量体化が、多量体CARおよびシグナル伝達構成成分による機能性CAR複合体の形成をもたらす、キメラ抗原受容体(CAR)シグナル伝達系を提供する。
本発明はさらに、本発明の第1の態様によるCAR形成ポリペプチドおよび/または本発明の第1の態様に定義される補助ポリペプチドをコードする核酸を提供する。
本発明はまた、複数の核酸配列をコードする核酸構築物を提供する。
(i)第1のCAR形成ポリペプチドをコードする第1の核酸配列、および
(ii)第2のCAR形成ポリペプチドをコードする第2の核酸配列
を含み得る。
(i)CAR形成ポリペプチドをコードする第1の核酸配列、および
(ii)補助ポリペプチドをコードする第2の核酸配列
を含み得る。
(i)本発明の第2の態様に定義される多量体CARを形成する少なくとも1つのCAR形成ポリペプチド、および
(ii)上に定義される細胞内シグナル伝達構成成分
をコードし得る。
(i)CAR形成ポリペプチドをコードする第1の核酸配列、および
(ii)細胞内シグナル伝達構成成分をコードする第2の核酸配列
を含み得る。
本発明はまた、ベクター、または上に定義される1つまたは複数の核酸配列(複数可)または核酸構築物を含む、ベクターのキットを提供する。そのようなベクターは、宿主細胞が本発明の第1の態様によるCAR形成ポリペプチドもしくは補助ペプチドおよび/または本発明の第2の態様によるCARを発現するように、核酸配列(複数可)を宿主細胞に導入するために使用することができる。
本発明はまた、免疫細胞などの細胞であって、上述のCAR形成ポリペプチド、CAR、またはCARシグナル伝達系を含む細胞に関する。
(i)被験体または上に列挙される他の供給源からT細胞またはNK細胞を含有する試料を単離すること、および
(ii)上述の1つまたは複数の核酸配列(複数可)または核酸構築物(複数可)をT細胞またはNK細胞に形質導入またはトランスフェクションすること
によって、作製することができる。
本発明はまた、本発明によるCARまたはその構成成分を発現する複数の細胞を含有する、医薬組成物に関する。
本発明は、疾患を治療および/または予防するための方法であって、(例えば、上述の医薬組成物中の)本発明の細胞を被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
本方法は、
(i)T細胞またはNK細胞を含有する試料を単離するステップ、
(ii)そのような細胞に、本発明の核酸配列、核酸構築物、またはベクターを形質導入またはトランスフェクションするステップ、
(iii)(ii)由来の細胞を被験体に投与するステップ
を含み得る。
細胞表面におけるCOMP CARの発現
マウスT細胞株に、抗CD33 COMP CAR(アミノ酸配列は図5cに示され、核酸配列は図5dに示される)または抗CD33 IgG1 CARを形質導入した。
これらの細胞を、次いで、マウスFc IgG2aに融合したキメラ可溶性CD33で染色した後、抗マウスIgG PEで二次染色した(図6a)。
(実施例2)
固定化リガンドによるCOMP CAR T細胞の刺激
(実施例3)
ROR−1標的細胞の発現レベル
(実施例4)
ROR−1陽性SKW細胞による抗ROR−1 COMP CAR T細胞の刺激
(実施例5)
COMPスペーサーの切断
(実施例6)
多量体コイルドコイルスペーサーCARと古典的二量体CARとの比較
a)抗CD19抗原結合ドメイン、コイルドコイルスペーサードメイン、およびCD3ゼータエンドドメインを有するポリペプチド、ならびにコイルドコイルスペーサードメインおよび41BBエンドドメインを有する補助ポリペプチドを含むヘテロ多量体CAR(図12A)、
b)抗CD19抗原結合ドメイン、コイルドコイルスペーサードメイン、および組合せ41BB/CD3ゼータエンドドメインを含むポリペプチドからなるホモ多量体CAR(図12B)、ならびに
c)抗CD19抗原結合ドメイン、CD8ストークスペーサードメイン、および組合せ41BB/CD3ゼータエンドドメインを有する2つのポリペプチドを含む、古典的な第2世代のホモ二量体CAR(図12C)。
図12に示されるCARをコードするベクターであった。
(実施例7)
コイルドコイル超CARの生成および試験
Claims (38)
- (i)抗原結合ドメインと、
(ii)コイルドコイルスペーサードメインと、
(iii)膜貫通ドメインと、
(iv)エンドドメインと
を含むキメラ抗原受容体(CAR)形成ポリペプチド。 - 前記抗原結合ドメインが、標的細胞に低密度で発現する抗原に結合する、請求項1に記載のCAR形成ポリペプチド。
- 前記抗原結合ドメインが、ROR−1、Typr−1、またはBCMAに結合する、請求項2に記載のCAR形成ポリペプチド。
- (i)コイルドコイルスペーサードメインと、
(iii)膜貫通ドメインと、
(iv)エンドドメインと
を含む補助ポリペプチド。 - 前記コイルドコイルスペーサードメインが、少なくとも3つのCAR形成ポリペプチド/補助ポリペプチドの多量体化を可能にする、請求項1から3のいずれかに記載のCAR形成ポリペプチドまたは請求項4に記載の補助ポリペプチド。
- 前記コイルドコイルスペーサードメインが、軟骨オリゴマー基質タンパク質(COMP)、マンノース結合タンパク質A、コイルドコイルセリンリッチタンパク質1、ポリペプチド放出因子2、SNAP−25、SNARE、Lacリプレッサー、またはアポリポタンパク質Eに由来する、請求項5に記載のCAR形成ポリペプチドまたは補助ポリペプチド。
- 前記コイルドコイルスペーサードメインが、配列番号1もしくは30〜42に示される配列のうちの1つ、もしくはその断片、または少なくとも80%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、請求項6に記載のCAR形成ポリペプチドまたは補助ポリペプチド。
- 前記エンドドメインが、CD3ゼータエンドドメイン、CD28エンドドメイン、41BBエンドドメイン、およびOX40エンドドメインのうちの少なくとも1つを含む、先行請求項のいずれかに記載のCAR形成ポリペプチドまたは補助ポリペプチド。
- 前記エンドドメインが、配列番号7に示される配列、または少なくとも80%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、先行請求項のいずれかに記載のCAR形成ポリペプチドまたは補助ポリペプチド。
- 前記エンドドメインが、細胞内シグナル伝達構成成分とヘテロ二量体化することができるヘテロ二量体化ドメインを含む、先行請求項のいずれかに記載のCAR形成ポリペプチドまたは補助ポリペプチド。
- 前記ヘテロ二量体化ドメインが、ロイシンジッパードメイン、DDD1またはAD1ドメイン、BarnaseまたはBarnstarドメイン、ヒト膵臓RNAseまたはSペプチドドメインのうちの1つを含む、請求項10に記載のCAR形成ポリペプチドまたは補助ポリペプチド。
- 別のCARと架橋を形成することができるエレメントを含む、先行請求項のいずれかに記載のCAR形成ポリペプチドまたは補助ポリペプチド。
- 前記エレメントが、そのようなエレメントを含有する別のCAR形成ポリペプチドまたは補助ポリペプチドとジスルフィド架橋を形成することができる、請求項10に記載のCAR形成ポリペプチドまたは補助ポリペプチド。
- 先行請求項のいずれかに定義される複数のキメラ抗原受容体(CAR)形成ポリペプチドを含む多量体CAR。
- 1つまたは複数の請求項1から11のいずれかに定義されるキメラ抗原受容体(CAR)形成ポリペプチドと、1つまたは複数の請求項1から11のいずれかに定義される補助ポリペプチドとを含む多量体CAR。
- 前記CAR形成ポリペプチド(複数可)および/または補助ポリペプチド(複数可)が、異なるエンドドメインを含む、請求項12または13に記載の多量体CAR。
- 異なる抗原結合ドメインを有する少なくとも2つのCAR形成ポリペプチドを含む、請求項12から14のいずれかに記載の多量体CAR。
- 第1および第2の、請求項12から15のいずれかに記載の多量体CARを含む結合複合体であって、前記第1の多量体CARが、前記第2の多量体CARと架橋を形成し、その結果、前記第1および第2の多量体CARが結合して複合体が形成される、結合複合体。
- 前記架橋が、ジスルフィド架橋である、請求項16に記載の結合複合体。
- (i)第1のヘテロ二量体化ドメインを含む請求項10または11に定義されるCAR形成ポリペプチドまたは補助ポリペプチドを含む多量体CARと、
(ii)シグナル伝達ドメインおよび第2のヘテロ二量体化ドメインを含む細胞内シグナル伝達構成成分と
を含むキメラ抗原受容体(CAR)シグナル伝達系であって、
前記第1および第2のヘテロ二量体化ドメイン間のヘテロ二量体化が、前記多量体CARとシグナル伝達構成成分による機能性CAR複合体の形成をもたらす、キメラ抗原受容体(CAR)シグナル伝達系。 - 前記CAR形成ポリペプチド(複数可)もしくは補助ポリペプチド(複数可)、またはそのそれぞれが、複数のヘテロ二量体化ドメインを含み、その結果、単一のCAR形成ポリペプチドまたは補助ポリペプチドは、複数のシグナル伝達構成成分とヘテロ二量体化することができる、請求項20に記載のCARシグナル伝達系。
- 各シグナル伝達構成成分が、複数のシグナル伝達ドメインを含む、請求項20または21に記載のCARシグナル伝達系。
- 請求項1から13のいずれかに記載のCAR形成ポリペプチドまたは補助ポリペプチドをコードする核酸。
- 2つまたはそれ超の、請求項1から3および5から13のいずれかに定義されるCAR形成ポリペプチドをコードする核酸構築物。
- 少なくとも1つの、請求項1から3および5から13のいずれかに定義されるCAR形成ポリペプチド、ならびに少なくとも1つの、請求項4から13のいずれかに定義される補助ポリペプチドをコードする核酸構築物。
- (i)請求項20から22のいずれかに定義される多量体CARを形成する少なくとも1つの、請求項1から3および5から13のいずれかに定義されるCAR形成ポリペプチド、ならびに
(ii)請求項20から22のいずれかに定義される細胞内シグナル伝達構成成分
をコードする核酸構築物。 - 請求項23に記載の核酸配列または請求項24から26のいずれかに記載の核酸構築物を含むベクター。
- レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターまたはトランスポゾンである、請求項27に記載のベクター。
- 請求項1から13のいずれかに記載のCAR形成ポリペプチドもしくは補助ポリペプチド、請求項20から22のいずれかに記載のCARシグナル伝達系、請求項14から17のいずれかに記載の多量体CAR、または請求項18もしくは19に記載の結合複合体を発現する細胞。
- T細胞またはNK細胞である、請求項29に記載の細胞。
- 請求項29または30に記載の細胞を含む医薬組成物。
- 疾患の治療に使用するための、請求項30または31に記載の細胞。
- 疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項29または30に記載の細胞の使用。
- 請求項29または30に記載の細胞を被験体に投与するステップを含む、疾患を治療するための方法。
- 前記疾患ががんである、請求項32に記載の使用のための細胞、請求項33に記載の使用、または請求項34に記載の方法。
- 前記がんが、慢性リンパ球性白血病(CLL)、黒色腫、または骨髄腫である、請求項35に記載の細胞、使用、または方法。
- 請求項29または30に記載の細胞を作製する方法であって、請求項23に記載の核酸、請求項24から26のいずれかに記載の核酸構築物、または請求項27もしくは28に記載のベクターを、前記細胞に導入するステップを含む方法。
- 前記細胞が、被験体から単離された試料に由来する、請求項37に記載の方法。
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