JP2020500010A - 分泌性バリアント免疫調節タンパク質および改変細胞療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年10月20日に出願された「Secretable Variant Immunomodulatory Proteins and Engineered Cell Therapy」という表題の米国仮特許出願第62/410,827号、2017年3月22日に出願された「Secretable Variant Immunomodulatory Proteins and Engineered Cell Therapy」という表題の米国仮特許出願第62/475,210号、および2017年7月27日に出願された「Secretable Variant Immunomodulatory Proteins and Engineered Cell Therapy」という表題の米国仮特許出願第62/537,921号の優先権を主張するものであり、それらの各々の内容は、その全体が参照によって組み入れられる。
本出願は、電子形式の配列表と共に出願される。配列表は、2017年10月19日に作成された761612001440SeqList.TXTという表題の、サイズが3,524,332バイトのファイルとして提供される。電子形式の配列表の情報は、その全体が参照によって組み入れられる。
本開示は、免疫調節タンパク質、そのような免疫調節タンパク質をコードする核酸、免疫調節タンパク質を発現するように改変された細胞、および免疫調節タンパク質をコードする核酸を含有する感染性物質を提供する。いくつかの態様において、免疫調節タンパク質は、分泌性である。いくつかの態様において、免疫調節タンパク質は、表面において発現する膜貫通タンパク質である。免疫調節タンパク質、改変細胞、および感染性物質は、様々な免疫学的状態および腫瘍学的状態に対する治療的有用性を提供する。そのようなタンパク質を製造および使用するための組成物および方法が提供される。
抗原提示細胞(APC)または標的細胞とリンパ球との間でそれらによって形成される免疫学的シナプス(IS)で起こるプロセスに介入することによる免疫応答の調節に関して医学的関心が高まっている。現在のところ、免疫応答を増強または抑制するために使用される生物製剤は、一般に、免疫グロブリン(例えば、抗PD-1 mAb)または可溶性受容体(例えば、Fc-CTLA4)に限定されている。可溶性受容体は、いくつかの場合に、数多くの欠陥を抱えている。可溶性受容体は、タンパク質間相互作用に拮抗するのに有用であるが、そのような相互作用を刺激する能力を欠いていることが多い。抗体は、これに関して制限が少ないと証明されており、アゴニスト抗体とアンタゴニスト抗体の両方の例が当技術分野において公知である。それにもかかわらず、可溶性受容体および抗体は共に、ISにおいて機能するのに不可欠である重要な属性を欠いている。機構的には、IS内の細胞表面タンパク質は、複数のタンパク質標的とそれらが結合する単一タンパク質との間の協調的でしばしば同時の相互作用に関与し得る。ISにおける相互作用は、2つの細胞の接合と密接に関連して起こり、この構造体内の単一タンパク質が、同じ細胞上のタンパク質(シス)および相互作用している細胞上のタンパク質(トランス)の両方と(おそらく同時に)相互作用することができる。ISを調節することができるいくつかの作用物質が知られているが、改善された治療薬が必要とされている。このようなニーズを満たす態様が提供される。
一局面において、野生型IgSFドメイン内に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む少なくとも1つの非免疫グロブリン親和性改変免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインを含む、免疫調節タンパク質であって、少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインの少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合し;免疫調節タンパク質が膜貫通ドメインを含まず;免疫調節タンパク質が半減期延長部分にコンジュゲートされていない、免疫調節タンパク質が提供される。いくつかの態様において、半減期延長部分は、多量体化ドメインである。いくつかの態様において、半減期延長部分は、Fcドメインである。
本明細書において、細胞において発現されると分泌されることができる分泌性免疫調節タンパク質、それをコードする核酸およびベクター、ならびに、そのような免疫調節タンパク質を発現および分泌するように改変された細胞(例えば免疫細胞)または感染性物質が提供される。免疫調節タンパク質は、野生型IgSFドメイン内に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む親和性改変IgSFドメインであって、少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインの少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する、親和性改変IgSFドメインを含有する。いくつかの態様において、免疫調節タンパク質は、膜貫通ドメインおよび/または半減期延長部分を含まない。
別段の定義のない限り、本明細書において使用される全ての専門用語、注記、ならびに他の技術および科学用語または関連用語は、請求される主題が属する技術分野の当業者によって通常理解されているものと同じ意味を有することを意図する。いくつかの場合では、通常理解されている意味を有する用語は、明確化のためおよび/またはすぐに参照できるように本明細書において定義され、そして、本明細書におけるこのような定義の包含は、必ずしも一般に当技術分野において理解されているものと大きな差異をなすと解釈されるべきではない。
いくつかの態様において、分泌可能な免疫調節タンパク質(SIP)または膜貫通型免疫調節タンパク質(TIP)を含む免疫調節タンパク質は、野生型哺乳動物IgSFメンバーのIgSFドメインと比較して親和性が改変されたIgSFドメインを少なくとも1つ含む。抗体(すなわち、免疫グロブリン)、例えば、哺乳動物の抗体または哺乳動物起源の抗体は、野生型哺乳動物IgSFメンバーに含まれない。したがって、本発明は、非免疫グロブリン(すなわち、非抗体)IgSFドメインであるIgSFドメインに関する。免疫グロブリン(すなわち、抗体)ではない野生型哺乳動物IgSFファミリーメンバーは、それらの核酸配列およびアミノ酸配列と同様に、当技術分野において公知である。全ての非免疫グロブリン哺乳動物IgSFファミリーメンバーの野生型IgSFドメインの親和性が改変されたIgSFドメインが、本発明の範囲内に含まれる。
いくつかの態様において、免疫調節タンパク質は、上記の表1に示されているものなどの、野生型または未改変IgSFタンパク質のIgSFドメイン内に1つまたは複数のアミノ酸置換を有する親和性改変IgSFドメインを含有する。いくつかの態様において、1つまたは複数のアミノ酸置換は、IgVドメインまたはその特異的結合断片内にある。いくつかの態様において、1つまたは複数のアミノ酸置換は、IgCドメインまたはその特異的結合断片内にある。いくつかの態様において、1つまたは複数のアミノ酸置換は、IgVドメインまたはその特異的結合断片内にあり、1つまたは複数のアミノ酸置換のいくつかは、IgCドメインまたはその特異的結合断片内にある。
本明細書において、改変細胞によって発現および分泌されることができる、免疫調節タンパク質、例えば上記のいずれかが提供される。分泌性免疫調節タンパク質(SIP)、ならびにそのような分泌性免疫調節タンパク質を発現および分泌する改変細胞は、免疫系応答の調節が有益である疾患または障害を有する哺乳動物において免疫学的活性を調節することによって治療的有用性を有することができる。
いくつかの態様において、本明細書において提供される免疫調節タンパク質は、シグナルペプチドをさらに含む。いくつかの態様において、シグナルペプチドをコードする分泌配列に機能的に接続された、免疫調節タンパク質をコードする核酸分子が、本明細書において提供される。
本明細書において、本発明の免疫調節ポリペプチドの種々の提供される態様のいずれかをコードする、「核酸」と総称される単離されたまたは組換え核酸が提供される。一局面において、野生型IgSFドメイン内に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む少なくとも1つの非免疫グロブリン親和性改変免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインを含む免疫調節タンパク質をコードする核酸であって、少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインの少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する、核酸が提供される。いくつかの態様において、核酸分子によってコードされる免疫調節タンパク質は、膜貫通ドメインを含まない。いくつかの態様において、核酸分子によってコードされる免疫調節タンパク質は、半減期延長部分(例えば、Fcドメインまたは多量体化ドメイン)を含まない。いくつかの態様において、核酸分子によってコードされる免疫調節タンパク質は、シグナルペプチドを含む。いくつかの態様において、核酸分子は、免疫調節タンパク質の発現を制御するために機能的に連結された少なくとも1つのプロモーターをさらに含む。
SEQ ID NO:28〜54および410のいずれかまたはその特異的結合断片(IgSFドメイン(例えば、IgVドメインまたはIgCドメイン)を含有する)に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を示し、かつ、IgSFドメイン内に1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば、アミノ酸置換)を含有する記載の通りの少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインを含有するアミノ酸配列を含む、上記の説明に従う免疫調節タンパク質、例えば分泌性免疫調節タンパク質が本明細書において提供される。いくつかの態様において、免疫調節タンパク質、例えば分泌性免疫調節タンパク質は、IgVドメインが、SEQ ID NO:28〜54および410のいずれかに含有される対応するIgVドメインに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を示すように、SEQ ID NO:28〜54および410(例えば、表1を参照のこと)のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有されるIgVドメインまたはその特異的断片を含むがその中に1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば、アミノ酸置換)を含有するアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、免疫調節タンパク質は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個、またはそれ以上のアミノ酸改変(例えば、アミノ酸置換)を含有する。いくつかの態様において、免疫調節タンパク質は、記載の通りのシグナルペプチドをさらに含む。いくつかの態様において、シグナルペプチドは、対応する野生型IgSFメンバーのネイティブシグナルペプチドである(例えば、表1を参照のこと)。いくつかの態様において、シグナルペプチドは、例えば表11に記載されているもののうちのいずれかのような非ネイティブシグナルペプチドである。
本明細書において、膜貫通タンパク質である免疫調節タンパク質(「膜貫通型免疫調節タンパク質」)が提供される。膜貫通型免疫調節タンパク質、およびそのような膜貫通型免疫調節タンパク質を発現する改変細胞は、概して、免疫系応答の調節が有益である疾患または障害を有する哺乳動物において免疫学的活性を調節することによって治療的有用性を有する。本発明の膜貫通型免疫調節タンパク質は、エクトドメイン、膜貫通、およびいくつかの態様においては細胞内ドメイン(例えば細胞質シグナル伝達ドメイン)を含む。
いくつかの態様において、提供される膜貫通型免疫調節タンパク質は、野生型哺乳動物IgSFメンバーのIgSFドメインと比較して少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインを含むエクトドメインを含む。いくつかの態様において、免疫調節タンパク質は、野生型IgSFドメイン内に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む少なくとも1つの非免疫グロブリン親和性改変免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインを含み、ここで、少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインは、野生型IgSFドメインの少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する。いくつかの態様において、親和性改変IgSFドメインは、Igスーパーファミリーメンバーの親和性改変IgSFドメイン、例えば本明細書に記載のいずれかを含むことができる。いくつかの態様において、親和性改変IgSFドメインは、B7ファミリーのタンパク質のIgSFファミリーメンバー内にある。いくつかの態様において、親和性改変IgSFドメインは、抑制性受容体に結合するIgSFファミリーメンバー内にある。いくつかの態様において、親和性改変IgSFドメインは、本明細書に記載のIgSFドメイン内に任意の1つまたは複数のアミノ酸置換、例えば表2〜10のいずれかに示されている任意の1つまたは複数のアミノ酸置換を含む。
本明細書において提供される膜貫通型免疫調節タンパク質は、エクトドメインに連結された膜貫通ドメインをさらに含有する。いくつかの態様において、膜貫通ドメインは、細胞上での細胞表面発現のためのコードされたタンパク質をもたらす。いくつかの態様において、膜貫通ドメインは、エクトドメインに直接連結されている。いくつかの態様において、膜貫通ドメインは、1つまたは複数のリンカーまたはスペーサーを介して間接的にエクトドメインに連結されている。いくつかの態様において、膜貫通ドメインは、主として疎水性アミノ酸残基、例えばロイシンおよびバリンを含有する。
いくつかの態様において、膜貫通型免疫調節タンパク質は、膜貫通ドメインに連結された細胞内ドメイン、例えば細胞質シグナル伝達ドメインをさらに含有する。いくつかの態様において、細胞質シグナル伝達ドメインは、細胞シグナル伝達を誘導する。いくつかの態様において、膜貫通型免疫調節タンパク質の細胞内ドメインは、対応する野生型または未改変のポリペプチドの細胞質ドメイン、例えばSEQ ID NO:1〜27および408(表1を参照のこと)のいずれかに示されるアミノ酸配列内に含有される細胞質ドメインを含む。
本発明の膜貫通型免疫調節ポリペプチドの種々の提供される態様のいずれかをコードする、「核酸」とまとめて称される単離された核酸または組換え核酸が本明細書において提供される。本明細書において提供される核酸(下記の全てを含む)は、細胞を改変するためということを含め、膜貫通型免疫調節タンパク質の組換え発現において有用である。本明細書において提供される核酸は、RNAの形態またはDNAの形態であることができ、かつ、mRNA、cRNA、組換えもしくは合成RNAおよびDNA、ならびにcDNAを含むことができる。本発明の核酸は、典型的にはDNA分子であり、通常は二本鎖DNA分子である。しかしながら、本発明のヌクレオチド配列のいずれかを含む一本鎖DNA、一本鎖RNA、二本鎖RNA、およびハイブリッドDNA/RNA核酸、またはそれらの組み合わせも提供される。
記載の通りの少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインを含むエクトドメインおよび膜貫通ドメインを含有する、SEQ ID NO:381〜407および409のいずれかまたはその一部に対して、少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む、上記の説明に従う膜貫通型免疫調節タンパク質が、本明細書において提供される。いくつかの態様において、膜貫通型免疫調節タンパク質は、表2〜10のいずれかに示されているECDもしくはIgVのSEQ ID NOのいずれかに示されるアミノ酸配列を含有するか、または、表2〜10のいずれかに示されているECDもしくはIgVのSEQ ID NOのいずれかに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%を示しかつ記載されたアミノ酸改変(例えば、アミノ酸置換)を含有するアミノ酸配列を含有するエクトドメインを有する。いくつかの態様において、コードされる免疫調節タンパク質は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個、またはそれ以上のアミノ酸改変(例えば、アミノ酸置換)を含有する。いくつかの態様において、膜貫通型免疫調節タンパク質は、記載の通りの細胞質ドメイン、例えば表1に示されている通りのSEQ ID NO:381〜407および409のいずれかの細胞質ドメインをさらに含むことができる。いくつかの態様において、膜貫通型免疫調節タンパク質は、シグナルペプチドをさらに含有することができる。いくつかの態様において、シグナルペプチドは、対応する野生型IgSFメンバーのネイティブシグナルペプチドである(例えば、表1を参照のこと)。いくつかの態様において、シグナルペプチドは、例えば表11に記載されているもののうちのいずれかのような非ネイティブシグナルペプチドである。
本明細書において、本明細書に記載の通りの免疫調節タンパク質または免疫調節タンパク質をコードする核酸(例えば、発現ベクター)を含む改変細胞が提供される。
いくつかの局面において、改変細胞、例えば改変されたリンパ球(例えば、腫瘍浸潤性リンパ球、T細胞またはNK細胞)または骨髄系細胞(例えば、抗原提示細胞)は、1つまたは複数の望ましい特徴または活性を示す。
また、本明細書に記載の分泌性または膜貫通型免疫調節タンパク質を含めた親和性改変IgSFドメインを含有する免疫調節タンパク質のいずれかをコードする核酸を含有する感染性物質が提供される。いくつかの態様において、そのような感染性物質は、本明細書に記載の免疫調節ポリペプチドをコードする核酸を、対象の標的細胞、例えば、対象における免疫細胞および/または抗原提示細胞(APC)または腫瘍細胞に送達することができる。また、そのような感染性物質に含有される核酸、および/または、そのような感染性物質の生成もしくは改変のための核酸、例えばベクターおよび/またはプラスミド、ならびにそのような感染性物質を含有する組成物が提供される。
いくつかの態様において、感染性物質は、ウイルスである。いくつかの態様において、感染性物質は、腫瘍溶解性ウイルス、または、特定の細胞、例えば免疫細胞を標的とするウイルスである。いくつかの態様において、感染性物質は、対象における腫瘍細胞および/またはがん細胞を標的とする。いくつかの態様において、感染性物質は、免疫細胞または抗原提示細胞(APC)を標的とする。
いくつかの態様において、感染性物質は、細菌である。例えば、いくつかの態様において、細菌は、本明細書に記載の免疫調節ポリペプチドのいずれかをコードする核酸を、対象の標的細胞、例えば腫瘍細胞、免疫細胞、抗原提示細胞および/または食細胞に送達することができる。いくつかの態様において、細菌は、免疫調節ポリペプチドの発現および/もしくは分泌のため、ならびに/または、バリアント免疫調節ポリペプチドの発現のために該環境の特異的細胞を標的化するため、対象内の特定の環境、例えば腫瘍微小環境(TME)に優先的に標的化されることができる。
本明細書において、哺乳動物細胞の免疫学的活性を調節する際に使用するための本明細書に記載の提供される免疫調節タンパク質、改変細胞および感染性物質に関する組成物および方法が提供される。組成物を、関連する方法、例えば、免疫療法アプローチ(例えば、哺乳動物のがんの治療、または他の態様において、自己免疫性障害の治療のための)における免疫学的活性を調節するための関連する方法において使用することができる。いくつかの態様において、該方法は、本発明の免疫調節タンパク質(改変細胞によって分泌され得る)と哺乳動物細胞とを、親和性改変IgSFドメインの特異的結合および哺乳動物細胞の免疫学的活性の調節を許容する条件下で接触させることを含む。当該方法を、エクスビボまたはインビボで用いることができる。
免疫調節タンパク質、このような免疫調節タンパク質を発現して分泌するかまたは表面に発現するように構成された改変細胞、または感染性因子を含む薬学的組成物が提供される。いくつかの態様において、薬学的組成物および製剤は、1つまたは複数の任意の薬学的に許容し得る担体または賦形剤を含む。
例として、提供される態様の中に以下の態様がある。
1. 野生型IgSFドメイン内に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む少なくとも1つの非免疫グロブリン親和性改変免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインを含む、免疫調節タンパク質であって、
少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインの少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合し;
免疫調節タンパク質が膜貫通ドメインを含まず;かつ
免疫調節タンパク質が半減期延長部分にコンジュゲートされていない、
免疫調節タンパク質。
2. 半減期延長部分が、多量体化ドメインである、態様1に記載の免疫調節タンパク質。
3. 半減期延長部分が、Fcドメインである、態様1または2に記載の免疫調節タンパク質。
4. シグナルペプチドをさらに含む、態様1〜3のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
5. シグナルペプチドが、対応する野生型IgSFメンバーに由来するネイティブシグナルペプチドである、態様4に記載の免疫調節タンパク質。
6. シグナルペプチドが、非ネイティブシグナルペプチドである、態様4に記載の免疫調節タンパク質。
7. シグナルペプチドが、IgG-κシグナルペプチド、IL-2シグナルペプチド、またはCD33シグナルペプチドである、態様4または6に記載の免疫調節タンパク質。
8. 少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーが、哺乳動物細胞上に発現する、態様1〜7のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
9. 哺乳動物細胞が、抗原提示細胞(APC)、腫瘍細胞、またはリンパ球である、態様8に記載の免疫調節タンパク質。
10. 哺乳動物細胞がT細胞である、態様8または9に記載の免疫調節タンパク質。
11. 哺乳動物細胞が、マウス、ラット、カニクイザル、またはヒトの細胞である、態様8〜10のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
12. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーに対して、野生型IgSFドメインと比較して向上した結合親和性を有する、態様1〜11のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
13. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインを含む免疫調節タンパク質の特異的結合が、野生型IgSFドメインと比較して、哺乳動物細胞の免疫学的活性を調節する、態様8〜12のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
14. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインを含む免疫調節タンパク質の特異的結合が、野生型IgSFドメインと比較して、哺乳動物細胞の免疫学的活性を増強する、態様8〜13のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
15. 免疫調節タンパク質の特異的結合が、野生型IgSFドメインと比較して、哺乳動物細胞の免疫学的活性を低減する、態様8〜13のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
16. 野生型IgSFドメインが、シグナル制御タンパク質(SIRP)ファミリー、骨髄細胞に発現するトリガー受容体様(TREML)ファミリー、がん胎児性抗原関連細胞接着分子(CEACAM)ファミリー、シアル酸結合Ig様レクチン(SIGLEC)ファミリー、ブチロフィリンファミリー、B7ファミリー、CD28ファミリー、Vセットおよび免疫グロブリンドメイン含有(VSIG)ファミリー、Vセット膜貫通ドメイン(VSTM)ファミリー、主要組織適合複合体(MHC)ファミリー、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAM)ファミリー、白血球免疫グロブリン様受容体(LIR)、ネクチン(Nec)ファミリー、ネクチン様(NECL)ファミリー、ポリオウイルス受容体関連(PVR)ファミリー、天然細胞傷害誘発受容体(NCR)ファミリー、T細胞免疫グロブリンおよびムチン(TIM)ファミリー、ならびにキラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)ファミリーからなる群より選択されるファミリーのIgSFファミリーメンバーに由来する、態様1〜15のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
17. 野生型IgSFドメインが、CD80、CD86、PD-L1、PD-L2、ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、CD28、CTLA4、PD-1、ICOS、BTLA、CD4、CD8-α、CD8-β、LAG3、TIM-3、CEACAM1、TIGIT、PVR、PVRL2、CD226、CD2、CD160、CD200、CD200R、NKp30、VISTA、VSIG3、およびVSIG8からなる群より選択されるIgSFメンバーに由来する、態様1〜16のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
18. 野生型IgSFドメインが、ヒトIgSFドメインである、態様1〜17のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
19. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、SEQ ID NO:1〜27および408のいずれかに示されるアミノ酸配列に含有される野生型IgSFドメインまたはその特異的結合断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、態様1〜18のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
20. 免疫調節タンパク質が、IgSFドメインを含有する、SEQ ID NO:28〜54および410のいずれかから選択されるアミノ酸配列またはその特異的結合断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、態様1〜19のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
21. 野生型IgSFドメインが、B7ファミリーのメンバーのものである、態様1〜20のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
22. 野生型IgSFドメインが、CD80、CD86、またはICOSLのドメインである、態様1〜21のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
23. 少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーが、T細胞上に発現する刺激性受容体であり、少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、該刺激性受容体に対して、該刺激性受容体に対する野生型IgSFドメインの結合親和性と比較して向上した結合親和性を有する、態様1〜22のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
24. 刺激性受容体に対する親和性改変IgSFドメインの結合が、T細胞の免疫学的活性を増強する、態様23に記載の免疫調節タンパク質。
25. 刺激性受容体が、CD28、ICOS、またはCD226である、態様23または24に記載の免疫調節タンパク質。
26. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、ICOSおよびCD28のうちの少なくとも1つに対する向上した結合親和性を有する親和性改変ICOSL IgSFドメインである、態様23〜25のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
27. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが親和性改変ICOSL IgSFドメインであり、刺激性受容体がICOSである、態様23〜26のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
28. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが親和性改変ICOSL IgSFドメインであり、刺激性受容体がCD28である、態様23〜26のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
29. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが親和性改変CD80 IgSFドメインであり、刺激性受容体がCD28である、態様23〜25のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
30. 親和性改変IgSFドメインが、CTLA-4に実質的に特異的に結合しないか、または、CTLA-4に対して、CTLA-4に対する野生型IgSFドメインの結合親和性と比較して低下した結合親和性を示す、態様23〜29のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
31. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、わずか1つの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する、態様1〜30のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
32. わずか1つの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する、態様1〜31のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
33. 少なくとも1つの親和性改変ドメインが、少なくとも2つの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する、態様1〜30のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
34. 第一の細胞表面同族結合パートナーが、T細胞上に発現する刺激性受容体であり;かつ
第二の細胞表面同族結合パートナーが、抑制性受容体の抑制性リガンドであり、該抑制性受容体がT細胞上に発現する、
態様33に記載の免疫調節タンパク質。
35. 抑制性リガンドに対する親和性改変ドメインの結合が、抑制性受容体への抑制性リガンドの結合を競合的に阻害する、態様34に記載の免疫調節タンパク質。
36. 抑制性受容体が、PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT、CD96、CD112R、BTLA、CD160、TIM-3、VSIG3、もしくはVSIG8であるか;または
抑制性受容体のリガンドが、PD-L1、PD-L2、B7-1、B7-2、HVEM、MHCクラスII、PVR、CEACAM-1、GAL9、もしくはVISTAである、態様34または態様35に記載の免疫調節タンパク質。
37. 親和性改変IgSFドメインが親和性改変CD80ドメインであり、刺激性受容体がCD28である、態様34〜36のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
38. 抑制性リガンドがPD-L1であり、抑制性受容体がPD-1である、態様37に記載の免疫調節タンパク質。
39. 親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインと比較して、CTLA-4に対する低下した結合親和性を示す、態様37または態様38に記載の免疫調節タンパク質。
40. 親和性改変IgSFドメインが、CTLA-4に実質的に特異的に結合しない、態様37〜39のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
41. 親和性改変IgSFドメインが、親和性改変CD155 IgSFドメインまたは親和性改変CD112 IgSFドメインであり、少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーが、CD226、TIGIT、またはCD112Rである、態様1〜20のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
42. 親和性改変IgSFドメインが、CD226に対して、CD226に対する野生型IgSFドメインの結合親和性と比較して低下した結合親和性を示し、場合により、TIGIT(IgおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体)またはCD112Rに対して、野生型IgSFドメインの結合親和性と比較して向上した結合性を保持または示す、態様41に記載の免疫調節タンパク質。
43. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、腫瘍特異的抗原である細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する、態様1〜20のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
44. 腫瘍特異的抗原が、B7-H6である、態様43に記載の免疫調節タンパク質。
45. 親和性改変IgSFドメインが、親和性改変NKp30 IgSFドメインである、態様43または44に記載の免疫調節タンパク質。
46. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、第一の親和性改変IgSFドメインおよび第二の親和性改変IgSFドメインを含む、態様1〜45のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
47. 第一の親和性改変IgSFドメインと第二の親和性改変IgSFドメインが異なる、態様46に記載の免疫調節タンパク質。
48. 第一の親和性改変IgSFドメインおよび第二の親和性改変IgSFドメインが各々、同じ野生型IgSFドメイン内に1つまたは複数の異なるアミノ酸置換を含む、態様46または47に記載の免疫調節タンパク質。
49. 第一の親和性改変IgSFドメインおよび第二の親和性改変IgSFドメインが各々、異なる野生型IgSFドメイン内に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、態様46または47に記載の免疫調節タンパク質。
50. 野生型IgSFドメインが、抑制性受容体のリガンドであるIgSFメンバーに由来し、該抑制性受容体がITIMシグナル伝達ドメインを含む、態様1〜20のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
51. 抑制性受容体が、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIGIT、TIM-3、もしくはBTLAであり、かつ少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインがそれぞれ、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIGIT、TIM-3、BTLA、VSIG3、もしくはVSIG8のリガンドの親和性改変IgSFドメインであるか;
または
抑制性受容体のリガンドが、PD-L1、PD-L2、B7-1、B7-2、MHCクラスII、PVR、CEACAM-1、GAL9、もしくはVISTAであり、かつ少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインがそれぞれ、PD-L1、PD-L2、B7-1、B7-2、MHCクラスII、PVR、CEACAM-1、GAL9、もしくはVISTAのリガンドの親和性改変IgSFドメインである、態様50に記載の免疫調節タンパク質。
52. 抑制性受容体がPD-1であり、少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインがPD-1の親和性改変IgSFである、態様50または51に記載の免疫調節タンパク質。
53. 親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインと比較して、トランス表面同族結合パートナーに対する向上した結合親和性を有し、それによって、向上した結合親和性が、抑制性受容体へのトランス表面同族結合パートナーの結合を競合的に阻害する、態様50〜52のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
54. 親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインとアミノ酸置換10個以下異なる、態様1〜53のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
55. 親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインとアミノ酸置換5個以下異なる、態様1〜54のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
56. 1つまたは複数の親和性改変IgSFドメインが、1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、親和性改変IgVドメイン、親和性改変IgC1ドメイン、もしくは親和性改変IgC2ドメインである、もしくはそれを含む、またはその特異的結合断片である、態様1〜55のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
57. 1つまたは複数の親和性が改変されていないIgSFドメインをさらに含む、態様1〜56のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
58. 改変細胞から分泌される、態様1〜56のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
59. 改変細胞が免疫細胞である、態様58に記載の免疫調節タンパク質。
60. 改変細胞が初代細胞である、態様58または59に記載の免疫調節タンパク質。
61. 態様1〜60のいずれかに記載の免疫調節タンパク質をコードする、組換え核酸。
62. 核酸分子が、免疫調節タンパク質の発現を制御するために機能的に連結された少なくとも1つのプロモーターをさらに含む、態様61記載の組換え核酸。
63. プロモーターが、構成的活性型プロモーターである、態様62記載の組換え核酸。
64. プロモーターが、誘導性プロモーターである、態様62記載の組換え核酸。
65. プロモーターが、T細胞活性化シグナル伝達に応答性のエレメントに応答性である、態様64記載の組換え核酸。
66. プロモーターが、NFATの結合部位またはNF-κBの結合部位を含む、態様64、または65記載の組換え核酸。
67. 態様61〜66のいずれかに記載の核酸を含む、組換え発現ベクター。
68. 分泌のためのシグナル配列の機能的制御下にある免疫調節タンパク質をコードする核酸を含む組換え発現ベクターであって、
免疫調節タンパク質が、野生型IgSFドメイン内に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む少なくとも1つの非免疫グロブリン親和性改変免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインを含み、少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインの少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合し;かつ
コードされる免疫調節タンパク質が、細胞から発現されると分泌される、
前記組換え発現ベクター。
69. 免疫調節タンパク質が、膜貫通ドメインを含まない、態様68に記載の発現ベクター。
70. 免疫調節タンパク質が、半減期延長部分にコンジュゲートされていない、態様68または69に記載の発現ベクター。
71. 半減期延長部分が、多量体化ドメインである、態様68〜70のいずれか1つに記載の発現ベクター。
72. 半減期延長部分が、Fcドメインである、態様68〜71のいずれか1つに記載の発現ベクター。
73. 分泌のためのシグナル配列が、分泌シグナルペプチドをコードする、態様68〜72のいずれか1つに記載の発現ベクター。
74. シグナルペプチドが、対応する野生型IgSFメンバーに由来するネイティブシグナルペプチドである、態様73に記載の発現ベクター。
75. シグナルペプチドが、非ネイティブシグナルペプチドである、態様73に記載の発現ベクター。
76. シグナルペプチドが、IgG-κシグナルペプチド、IL-2シグナルペプチド、またはCD33シグナルペプチドである、態様73または75に記載の発現ベクター。
77. 核酸分子が、免疫調節タンパク質の発現を制御するために機能的に連結された少なくとも1つのプロモーターをさらに含む、態様68〜76のいずれかに記載の発現ベクター。
78. プロモーターが、構成的活性型プロモーターである、態様77に記載の発現ベクター。
79. プロモーターが、誘導性プロモーターである、態様77に記載の発現ベクター。
80. プロモーターが、T細胞活性化シグナル伝達に応答性のエレメントに応答性である、態様79に記載の発現ベクター。
81. プロモーターが、NFATの結合部位またはNF-κBの結合部位を含む、態様79または80に記載の発現ベクター。
82.ウイルスベクターである、態様68〜81のいずれかに記載の発現ベクター。
83. ウイルスベクターが、レトロウイルスベクターである、態様82に記載の発現ベクター。
84. ウイルスベクターが、レンチウイルスベクターまたはガンマレトロウイルスベクターである、態様82または83の発現ベクター。
85. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインと比較して、少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーに対する向上した結合親和性を有する、態様68〜84のいずれか1つに記載の発現ベクター。
86. 少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーが、哺乳動物細胞上に発現する、態様68〜85のいずれか1つに記載の発現ベクター。
87. 哺乳動物細胞が、抗原提示細胞(APC)、腫瘍細胞、またはリンパ球である、態様86に記載の発現ベクター。
88. 哺乳動物細胞が、T細胞である、態様86または87に記載の発現ベクター。
89. 哺乳動物細胞が、マウス、ラット、カニクイザル、またはヒトの細胞である、態様86〜88のいずれか1つに記載の発現ベクター。
90. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインを含む免疫調節タンパク質の特異的結合が、野生型IgSFドメインと比較して、哺乳動物細胞の免疫学的活性を調節する、態様86〜89のいずれか1つに記載の発現ベクター。
91. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインを含む免疫調節タンパク質の特異的結合が、野生型IgSFドメインと比較して、哺乳動物細胞の免疫学的活性を増強する、態様86〜90のいずれか1つに記載の発現ベクター。
92. 免疫調節タンパク質の特異的結合が、野生型IgSFドメインと比較して、哺乳動物細胞の免疫学的活性を低減する、態様86〜910のいずれか1つに記載の発現ベクター。
93. 野生型IgSFドメインが、シグナル制御タンパク質(SIRP)ファミリー、骨髄細胞に発現するトリガー受容体様(TREML)ファミリー、がん胎児性抗原関連細胞接着分子(CEACAM)ファミリー、シアル酸結合Ig様レクチン(SIGLEC)ファミリー、ブチロフィリンファミリー、B7ファミリー、CD28ファミリー、Vセットおよび免疫グロブリンドメイン含有(VSIG)ファミリー、Vセット膜貫通ドメイン(VSTM)ファミリー、主要組織適合複合体(MHC)ファミリー、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAM)ファミリー、白血球免疫グロブリン様受容体(LIR)、ネクチン(Nec)ファミリー、ネクチン様(NECL)ファミリー、ポリオウイルス受容体関連(PVR)ファミリー、天然細胞傷害誘発受容体(NCR)ファミリー、T細胞免疫グロブリンおよびムチン(TIM)ファミリー、ならびにキラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)ファミリーからなる群より選択されるファミリーのIgSFファミリーメンバーに由来する、態様68〜92のいずれか1つに記載の発現ベクター。
94. 野生型IgSFドメインが、CD80、CD86、PD-L1、PD-L2、ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、CD28、CTLA4、PD-1、ICOS、BTLA、CD4、CD8-α、CD8-β、LAG3、TIM-3、CEACAM1、TIGIT、PVR、PVRL2、CD226、CD2、CD160、CD200、CD200R、NKp30、VISTA、VSIG3、およびVSIG8からなる群より選択されるIgSFメンバーに由来する、態様68〜93のいずれか1つに記載の発現ベクター。
95. 野生型IgSFドメインが、ヒトIgSFドメインである、態様68〜94のいずれか1つに記載の発現ベクター。
96. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、SEQ ID NO:1〜27および408のいずれかに示されるアミノ酸配列に含有される野生型IgSFドメインまたはその特異的結合断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、態様68〜95のいずれか1つに記載の発現ベクター。
97. 免疫調節タンパク質が、SEQ ID NO:28〜54および410のいずれかから選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、態様68〜96のいずれか1つに記載の発現ベクター。
98. 野生型IgSFドメインが、B7ファミリーのメンバーのものである、態様68〜97のいずれかに記載の発現ベクター。
99. 野生型IgSFドメインが、CD80、CD86、またはICOSLのドメインである、態様68〜98のいずれかに記載の発現ベクター。
100. 少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーが、T細胞上に発現する刺激性受容体であり、少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、該刺激性受容体に対して、該刺激性受容体に対する野生型IgSFドメインの結合親和性と比較して向上した結合親和性を有する、態様68〜99のいずれか1つに記載の発現ベクター。
101. 刺激性受容体に対する親和性改変IgSFドメインの結合が、T細胞の免疫学的活性を増強する、態様100に記載の発現ベクター。
102. 刺激性受容体が、CD28、ICOS、またはCD226である、態様100または101に記載の発現ベクター。
103. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、ICOSおよびCD28のうちの少なくとも1つに対する向上した結合親和性を有する親和性改変ICOSL IgSFドメインである、態様100〜102のいずれか1つに記載の発現ベクター。
104. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが親和性改変ICOSL IgSFドメインであり、刺激性受容体がICOSである、態様100〜103のいずれか1つに記載の発現ベクター。
105. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが親和性改変ICOSL IgSFドメインであり、刺激性受容体がCD28である、態様100〜103のいずれか1つに記載の発現ベクター。
106. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが親和性改変CD80 IgSFドメインであり、刺激性受容体がCD28である、態様100〜102のいずれか1つに記載の発現ベクター。
107. 親和性改変IgSFドメインが、CTLA-4に実質的に特異的に結合しないか、または、CTLA-4に対して、CTLA-4に対する野生型IgSFドメインの結合親和性と比較して低下した結合親和性を示す、態様100〜106のいずれか1つに記載の発現ベクター。
108. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、わずか1つの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する、態様68〜107のいずれか1つに記載の発現ベクター。
109. 免疫調節タンパク質が、わずか1つの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する、態様68〜108のいずれか1つに記載の発現ベクター。
110. 少なくとも1つの親和性改変ドメインが、少なくとも2つの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する、態様68〜107のいずれか1つに記載の発現ベクター。
111. 第一の細胞表面同族結合パートナーが、T細胞上に発現する刺激性受容体であり;かつ
第二の細胞表面同族結合パートナーが、抑制性受容体の抑制性リガンドであり、該抑制性受容体がT細胞上に発現する、
態様110に記載の発現ベクター。
112. 抑制性リガンドに対する親和性改変IgSFドメインの結合が、抑制性受容体への抑制性リガンドの結合を競合的に阻害する、態様111に記載の発現ベクター。
113. 抑制性受容体が、PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT、CD96、CD112R、BTLA、CD160、TIM-3、VSIG3、もしくはVSIG8であるか;または
抑制性受容体のリガンドが、PD-L1、PD-L2、B7-1、B7-2、HVEM、MHCクラスII、PVR、CEACAM-1、GAL9、もしくはVISTAである、態様111または112に記載の発現ベクター。
114. 親和性改変IgSFドメインが親和性改変CD80ドメインであり、刺激性受容体がCD28である、態様111〜113のいずれか1つに記載の発現ベクター。
115. 抑制性リガンドがPD-L1であり、抑制性受容体がPD-1である、態様114に記載の発現ベクター。
116. 親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインと比較して、CTLA-4に対する低下した結合親和性を示す、態様114または115に記載の発現ベクター。
117. 親和性改変IgSFドメインが、CTLA-4に実質的に特異的に結合しない、態様114〜116のいずれか1つに記載の発現ベクター。
118. 親和性改変IgSFドメインが、親和性改変CD155 IgSFドメインまたは親和性改変CD112 IgSFドメインであり、少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーが、CD226、TIGIT、またはCD112Rである、態様68〜97のいずれかに記載の発現ベクター。
119. 親和性改変IgSFドメインが、CD226に対して、CD226に対する野生型IgSFドメインの結合親和性と比較して低下した結合親和性を示し、場合により、TIGIT(IgおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体)またはCD112Rに対して、野生型IgSFドメインの結合親和性と比較して向上した結合性を保持または示す、態様118に記載の発現ベクター。
120. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、腫瘍特異的抗原である細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する、態様68〜97のいずれかに記載の発現ベクター。
121. 腫瘍特異的抗原が、B7-H6である、態様120に記載の発現ベクター。
122. 親和性改変IgSFドメインが、親和性改変NKp30 IgSFドメインである、態様120または121に記載の発現ベクター。
123. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、第一の親和性改変IgSFドメインおよび第二の親和性改変IgSFドメインを含む、態様68〜122のいずれか1つに記載の発現ベクター。
124. 第一の親和性改変IgSFドメインと第二の親和性改変IgSFドメインが異なる、態様123に記載の発現ベクター。
125. 第一の親和性改変IgSFドメインおよび第二の親和性改変IgSFドメインが各々、同じ野生型IgSFドメイン内に1つまたは複数の異なるアミノ酸置換を含む、態様123または124に記載の発現ベクター。
126. 第一の親和性改変IgSFドメインおよび第二の親和性改変IgSFドメインが各々、異なる野生型IgSFドメイン内に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、態様123または124に記載の発現ベクター。
127. 野生型IgSFドメインが、抑制性受容体のリガンドであるIgSFメンバーに由来し、該抑制性受容体がITIMシグナル伝達ドメインを含む、態様68〜97のいずれかに記載の発現ベクター。
128. 抑制性受容体が、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIGIT、TIM-3、もしくはBTLAであり、かつ少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインがそれぞれ、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIGIT、TIM-3、BTLA、VSIG3、もしくはVSIG8の親和性改変IgSFドメインであるか;または
抑制性受容体のリガンドが、PD-L1、PD-L2、B7-1、B7-2、MHCクラスII、PVR、CEACAM-1、GAL9、もしくはVISTAであり、かつ少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインがそれぞれ、PD-L1、PD-L2、B7-1、B7-2、MHCクラスII、PVR、CEACAM-1、GAL9、もしくはVISTAのリガンドの親和性改変IgSFドメインである、態様127に記載の発現ベクター。
129. 抑制性受容体がPD-1であり、少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、PD-1の親和性改変IgSFである、態様127または128に記載の発現ベクター。
130. 親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインと比較して、トランス表面同族結合パートナーに対する向上した結合親和性を有し、それによって、向上した結合親和性が、抑制性受容体へのトランス表面同族結合パートナーの結合を競合的に阻害する、態様127〜129のいずれかに記載の発現ベクター。
131. 親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインとアミノ酸置換10個以下異なる、態様68〜130のいずれかに記載の発現ベクター。
132. 親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインとアミノ酸置換5個以下異なる、態様68〜131のいずれかに記載の発現ベクター。
133. 1つまたは複数の親和性改変IgSFドメインが、1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、親和性改変IgVドメイン、親和性改変IgC1ドメイン、もしくは親和性改変IgC2ドメインである、もしくはそれを含む、またはその特異的結合断片である、態様68〜132のいずれかに記載の発現ベクター。
134. 免疫調節タンパク質が、1つまたは複数の親和性が改変されていないIgSFドメインをさらに含む、態様68〜133のいずれかに記載の発現ベクター。
135. 態様61〜66のいずれか1つに記載の核酸または態様67〜134のいずれか1つに記載の発現ベクターを含む、改変細胞。
136. 態様1〜60のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質を含む、改変細胞。
137. 態様1〜60のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質を分泌する、改変細胞。
138. 免疫細胞である、態様135〜137のいずれかに記載の改変細胞。
139. 免疫調節タンパク質をコードする核酸分子を含む改変免疫細胞であって、
免疫調節タンパク質が、野生型IgSFドメイン内に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む少なくとも1つの非免疫グロブリン親和性改変免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインを含み、少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインの少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合し;
改変免疫細胞が免疫調節タンパク質を発現および分泌する、
前記改変免疫細胞。
140. 免疫調節タンパク質が、膜貫通ドメインを含まない、態様139に記載の改変免疫細胞。
141. 免疫調節タンパク質が、半減期延長部分にコンジュゲートされていない、態様139または140に記載の改変免疫細胞。
142. 半減期延長部分が、多量体化ドメインである、態様141に記載の改変免疫細胞。
143. 半減期延長部分が、Fcドメインである、態様141または142に記載の改変免疫細胞。
144. 核酸分子が、免疫調節タンパク質をコードする配列に機能的に連結された、分泌シグナルペプチドをコードする配列を含む、態様139〜143のいずれか1つに記載の改変免疫細胞。
145. シグナルペプチドが、対応する野生型IgSFメンバーに由来するネイティブシグナルペプチドである、態様144に記載の改変免疫細胞。
146. シグナルペプチドが、非ネイティブシグナル配列である、態様144に記載の改変免疫細胞。
147. シグナルペプチドが、IgG-κシグナルペプチド、IL-2シグナルペプチド、またはCD33シグナルペプチドである、態様144または146に記載の改変免疫細胞。
148. 核酸分子が、免疫調節タンパク質の発現を制御するために機能的に連結された少なくとも1つのプロモーターをさらに含む、態様139〜148のいずれか1つに記載の改変免疫細胞。
149. プロモーターが、構成的活性型プロモーターである、態様148に記載の改変免疫細胞。
150. プロモーターが、誘導性プロモーターである、態様148に記載の改変免疫細胞。
151. プロモーターが、T細胞活性化シグナル伝達に応答性のエレメントに応答性である、態様148または150に記載の改変免疫細胞。
152. プロモーターが、NFATの結合部位またはNF-κBの結合部位を含む、態様148、150、および151のいずれか1つに記載の改変免疫細胞。
153. 免疫調節タンパク質が、改変細胞を誘導物質と接触させた後またはT細胞活性化シグナル伝達の誘導後に改変細胞によって発現および分泌され、それが、場合により、改変細胞によって発現されるキメラ抗原受容体(CAR)または改変されたT細胞受容体(TCR)への抗原の結合時に誘導される、態様135〜152記載の改変細胞。
154. リンパ球である、態様135〜153のいずれか1つに記載の改変細胞。
155. リンパ球が、T細胞、B細胞、またはNK細胞である、態様154記載の改変細胞。
156. T細胞である、態様135〜155のいずれか1つに記載の改変細胞。
157. T細胞が、CD4+またはCD8+である、態様156記載の改変細胞。
158. 抗原提示細胞である、態様135〜154のいずれか1つに記載の改変細胞。
159. 対象から得られた初代細胞である、態様135〜158のいずれか1つに記載の改変細胞。
160. 対象が、ヒト対象である、態様159記載の改変細胞。
161. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインと比較して、少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーに対する向上した結合親和性を有する、態様135〜160のいずれか1つに記載の改変細胞。
162. 少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーが、哺乳動物細胞上に発現する、態様135〜161のいずれか1つに記載の改変細胞。
163. 哺乳動物細胞が、抗原提示細胞(APC)、腫瘍細胞、またはリンパ球である、態様162記載の改変細胞。
164. 哺乳動物細胞が、T細胞である、態様162または163記載の改変細胞。
165. 哺乳動物細胞が、マウス、ラット、カニクイザル、またはヒトの細胞である、態様162〜164のいずれか1つに記載の改変細胞。
166. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインを含む免疫調節タンパク質の特異的結合が、野生型IgSFドメインと比較して、哺乳動物細胞の免疫学的活性を調節する、態様162〜165のいずれか1つに記載の改変細胞。
167. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインを含む免疫調節タンパク質の特異的結合が、野生型IgSFドメインと比較して、哺乳動物細胞の免疫学的活性を増強する、態様162〜166のいずれか1つに記載の改変細胞。
168. 免疫調節タンパク質の特異的結合が、野生型IgSFドメインと比較して、哺乳動物細胞の免疫学的活性を低減する、態様162〜166のいずれか1つに記載の改変細胞。
169. 野生型IgSFドメインが、シグナル制御タンパク質(SIRP)ファミリー、骨髄細胞に発現するトリガー受容体様(TREML)ファミリー、がん胎児性抗原関連細胞接着分子(CEACAM)ファミリー、シアル酸結合Ig様レクチン(SIGLEC)ファミリー、ブチロフィリンファミリー、B7ファミリー、CD28ファミリー、Vセットおよび免疫グロブリンドメイン含有(VSIG)ファミリー、Vセット膜貫通ドメイン(VSTM)ファミリー、主要組織適合複合体(MHC)ファミリー、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAM)ファミリー、白血球免疫グロブリン様受容体(LIR)、ネクチン(Nec)ファミリー、ネクチン様(NECL)ファミリー、ポリオウイルス受容体関連(PVR)ファミリー、天然細胞傷害誘発受容体(NCR)ファミリー、T細胞免疫グロブリンおよびムチン(TIM)ファミリー、ならびにキラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)ファミリーからなる群より選択されるファミリーのIgSFファミリーメンバーに由来する、態様135〜168のいずれか1つに記載の改変細胞。
170. 野生型IgSFドメインが、CD80、CD86、PD-L1、PD-L2、ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、CD28、CTLA4、PD-1、ICOS、BTLA、CD4、CD8-α、CD8-β、LAG3、TIM-3、CEACAM1、TIGIT、PVR、PVRL2、CD226、CD2、CD160、CD200、CD200R、NKp30、VISTA、VSIG3、およびVSIG8からなる群より選択されるIgSFメンバーに由来する、態様135〜169のいずれか1つに記載の改変細胞。
171. 野生型IgSFドメインが、ヒトIgSFドメインである、態様135〜170のいずれか1つに記載の改変細胞。
172. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、SEQ ID NO:1〜27および408のいずれかに示されるアミノ酸配列に含有される野生型IgSFドメインまたはその特異的結合断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、態様135〜171のいずれか1つに記載の改変細胞。
173. 免疫調節タンパク質が、SEQ ID NO:28〜54および410のいずれかから選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、態様135〜172のいずれか1つに記載の改変細胞。
174. 少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーが、T細胞上に発現する刺激性受容体であり、少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、該刺激性受容体に対して、該刺激性受容体に対する野生型IgSFドメインの結合親和性と比較して向上した結合親和性を有する、態様135〜173のいずれか1つに記載の改変細胞。
175. 刺激性受容体に対する親和性改変IgSFドメインの結合が、T細胞の免疫学的活性を増強する、態様174記載の改変細胞。
176. 刺激性受容体が、CD28、ICOS、またはCD226である、態様174または175記載の改変細胞。
177. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、ICOSおよびCD28のうちの少なくとも1つに対する向上した結合親和性を有する親和性改変ICOSL IgSFドメインである、態様174〜176のいずれか1つに記載の改変細胞。
178. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが親和性改変ICOSL IgSFドメインであり、刺激性受容体がICOSである、態様174〜177のいずれか1つに記載の改変細胞。
179. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが親和性改変ICOSL IgSFドメインであり、刺激性受容体がCD28である、態様174〜177のいずれか1つに記載の改変細胞。
180. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが親和性改変CD80 IgSFドメインであり、刺激性受容体がCD28である、態様174〜176のいずれか1つに記載の改変細胞。
181. 親和性改変IgSFドメインが、CTLA-4に実質的に特異的に結合しないか、または、CTLA-4に対して、CTLA-4に対する野生型IgSFドメインの結合親和性と比較して低下した結合親和性を示す、態様174〜180のいずれか1つに記載の改変細胞。
182. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、わずか1つの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する、態様135〜181のいずれか1つに記載の改変細胞。
183. 免疫調節タンパク質が、わずか1つの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する、態様135〜182のいずれか1つに記載の改変細胞。
184. 少なくとも1つの親和性改変ドメインが、少なくとも2つの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する、態様135〜181のいずれか1つに記載の改変細胞。
185. 第一の細胞表面同族結合パートナーが、T細胞上に発現する刺激性受容体であり;かつ
第二の細胞表面同族結合パートナーが、抑制性受容体の抑制性リガンドであり、該抑制性受容体がT細胞上に発現する、
態様184記載の改変細胞。
186. 抑制性リガンドに対する親和性改変ドメインの結合が、抑制性受容体への抑制性リガンドの結合を競合的に阻害する、態様185記載の改変細胞。
187. 抑制性受容体が、PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT、CD96、CD112R、BTLA、CD160,TIM-3、VSIG3、もしくはVSIG8であるか;または
抑制性受容体のリガンドが、PD-L1、PD-L2、B7-1、B7-2、HVEM、MHCクラスII、PVR、CEACAM-1、GAL9、もしくはVISTAである、態様185または186記載の改変細胞。
188. 親和性改変IgSFドメインが親和性改変CD80ドメインであり、刺激性受容体がCD28である、態様185〜187のいずれか1つに記載の改変細胞。
189. 抑制性リガンドがPD-L1であり、抑制性受容体がPD-1である、態様188記載の改変細胞。
190. 親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインと比較して、CTLA-4に対する低下した結合親和性を示す、態様188または189記載の改変細胞。
191. 親和性改変IgSFドメインが、CTLA-4に実質的に特異的に結合しない、態様188〜190のいずれか1つに記載の改変細胞。
192. 親和性改変IgSFドメインが、親和性改変CD155 IgSFドメインまたは親和性改変CD112 IgSFドメインであり、少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーが、CD226、TIGIT、またはCD112Rである、態様135〜173のいずれかに記載の改変細胞。
193. 親和性改変IgSFドメインが、CD226に対して、CD226に対する野生型IgSFドメインの結合親和性と比較して低下した結合親和性を示し、場合により、TIGIT(IgおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体)またはCD112Rに対して、野生型IgSFドメインの結合親和性と比較して向上した結合性を保持または示す、態様192記載の改変細胞。
194. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、腫瘍特異的抗原である細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する、態様135〜173のいずれかに記載の改変細胞。
195. 腫瘍特異的抗原が、B7-H6である、態様194記載の改変細胞。
196. 親和性改変IgSFドメインが、親和性改変NKp30 IgSFドメインである、態様194または195記載の改変細胞。
197. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、第一の親和性改変IgSFドメインおよび第二の親和性改変IgSFドメインを含む、態様135〜173のいずれか1つに記載の改変細胞。
198. 第一の親和性改変IgSFドメインと第二の親和性改変IgSFドメインが異なる、態様197記載の改変細胞。
199. 第一の親和性改変IgSFドメインおよび第二の親和性改変IgSFドメインが各々、同じ野生型IgSFドメイン内に1つまたは複数の異なるアミノ酸置換を含む、態様197または198記載の改変細胞。
200. 第一の親和性改変IgSFドメインおよび第二の親和性改変IgSFドメインが各々、異なる野生型IgSFドメイン内に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、態様197または198記載の改変細胞。
201. 野生型IgSFドメインが、抑制性受容体のリガンドであるIgSFメンバーに由来し、該抑制性受容体がITIMシグナル伝達ドメインを含む、態様135〜173のいずれかに記載の改変細胞。
202. 抑制性受容体が、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIGIT、TIM-3、もしくはBTLAであり、かつ少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインがそれぞれ、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIGIT、TIM-3、BTLA、VSIG3、もしくはVSIG8のリガンドの親和性改変IgSFドメインであるか;または
抑制性受容体のリガンドが、PD-L1、PD-L2、B7-1、B7-2、MHCクラスII、PVR、CEACAM-1、GAL9、もしくはVISTAであり、かつ少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインがそれぞれ、PD-L1、PD-L2、B7-1、B7-2、MHCクラスII、PVR、CEACAM-1、GAL9、もしくはVISTAのリガンドの親和性改変IgSFドメインである、態様201記載の改変細胞。
203. 抑制性受容体がPD-1であり、少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、PD-1の親和性改変IgSFである、態様201または202記載の改変細胞。
204. 親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインと比較して、トランス表面同族結合パートナーに対する向上した結合親和性を有し、それによって、向上した結合親和性は、抑制性受容体へのトランス表面同族結合パートナーの結合を競合的に阻害する、態様201〜203のいずれかに記載の改変細胞。
205. 親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインとアミノ酸置換10個以下異なる、態様135〜204のいずれかに記載の改変細胞。
206. 親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインとアミノ酸置換5個以下異なる、態様135〜205のいずれかに記載の改変細胞。
207. 1つまたは複数の親和性改変IgSFドメインが、1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、親和性改変IgVドメイン、親和性改変IgC1ドメイン、もしくは親和性改変IgC2ドメインである、もしくはそれを含む、またはその特異的結合断片である、態様135〜206のいずれかに記載の改変細胞。
208. 免疫調節タンパク質が、1つまたは複数の親和性が改変されていないIgSFドメインをさらに含む、態様135〜207のいずれかに記載の改変細胞。
209. キメラ抗原受容体(CAR)または改変されたT細胞受容体(TCR)をさらに含む、態様135〜208のいずれかに記載の改変細胞。
210. 態様135〜209のいずれかに記載の細胞または態様230〜252のいずれかに記載の感染性物質および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
211. 滅菌状態である、態様210に記載の薬学的組成物。
212. 免疫調節タンパク質を対象に導入する方法であって、態様135〜209のいずれか1つに記載の改変細胞、態様230〜252のいずれかに記載の感染性物質、または態様210もしくは211に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
213. 対象における免疫応答を調節する方法であって、態様135〜209のいずれか1つに記載の細胞、態様230〜252のいずれかに記載の感染性物質、または態様210もしくは211に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
214. 免疫応答の調節が、対象における疾患または障害を治療する、態様213に記載の方法。
215. 免疫応答の調節が、免疫応答の増強である、態様213または214に記載の方法。
216. 疾患または障害が、腫瘍である、態様214または215に記載の方法。
217. 疾患または障害が、がんである、態様214〜216のいずれか1つに記載の方法。
218. 疾患または障害が、黒色腫、肺がん、膀胱がん、または血液学的悪性腫瘍である、態様214〜217のいずれか1つに記載の方法。
219. 免疫応答の調節が、免疫応答の低減である、態様213または214に記載の方法。
220. 疾患または障害が、炎症性の疾患または状態である、態様214または219に記載の方法。
221. 疾患または状態が、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、または乾癬である、態様214、219、および220のいずれか1つに記載の方法。
222. 対象が、ヒトである、態様212〜221のいずれか1つに記載の方法。
223. 細胞が、対象に対して自家である、態様212〜222のいずれかに記載の方法。
224. 細胞が、対象に対して同種異系である、態様212〜222のいずれかに記載の方法。
225. 改変細胞が、免疫調節タンパク質を発現および分泌する、態様212〜224のいずれか1つに記載の方法。
226. 免疫調節タンパク質が、改変細胞によって構成的に発現される、態様212〜225のいずれか1つに記載の方法。
227. 免疫調節タンパク質が、改変細胞を誘導物質と接触させた後に改変細胞によって発現および分泌される、態様212〜225のいずれか1つに記載の方法。
228. 免疫調節タンパク質が、T細胞活性化シグナル伝達時に改変細胞によって発現および分泌される、態様212〜227のいずれか1つに記載の方法。
229. 改変細胞が、キメラ抗原受容体(CAR)または改変されたT細胞受容体(TCR)を発現し、CARまたはTCRによる抗原の結合時にT細胞活性化シグナル伝達が誘導される、態様228に記載の方法。
230. 態様1〜60のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質をコードする核酸分子、態様61〜66のいずれかに記載の核酸分子、または態様67〜134のいずれか1つに記載の発現ベクターを含む、感染性物質。
231. 膜貫通型免疫調節タンパク質(TIP)をコードする核酸分子を含む感染性物質であって、TIPが、
(i)野生型IgSFドメイン内に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む少なくとも1つの非免疫グロブリン親和性改変免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインを含むエクトドメインであって、少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインの少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する、エクトドメイン;および
(ii)膜貫通ドメイン
を含む、感染性物質。
232. 少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、参照野生型IgSFドメインと比較して、少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーに対する向上した結合親和性を有する、態様231に記載の感染性物質。
233. 野生型IgSFドメインが、シグナル制御タンパク質(SIRP)ファミリー、骨髄細胞に発現するトリガー受容体様(TREML)ファミリー、がん胎児性抗原関連細胞接着分子(CEACAM)ファミリー、シアル酸結合Ig様レクチン(SIGLEC)ファミリー、ブチロフィリンファミリー、B7ファミリー、CD28ファミリー、Vセットおよび免疫グロブリンドメイン含有(VSIG)ファミリー、Vセット膜貫通ドメイン(VSTM)ファミリー、主要組織適合複合体(MHC)ファミリー、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAM)ファミリー、白血球免疫グロブリン様受容体(LIR)、ネクチン(Nec)ファミリー、ネクチン様(NECL)ファミリー、ポリオウイルス受容体関連(PVR)ファミリー、天然細胞傷害誘発受容体(NCR)ファミリー、T細胞免疫グロブリンおよびムチン(TIM)ファミリー、またはキラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)ファミリーから選択されるファミリーのIgSFファミリーメンバーに由来する、態様231または態様232に記載の感染性物質。
234. 野生型IgSFドメインが、CD80、CD86、PD-L1、PD-L2、ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、CD28、CTLA4、PD-1、ICOS、BTLA、CD4、CD8-α、CD8-β、LAG3、TIM-3、CEACAM1、TIGIT、PVR、PVRL2、CD226、CD2、CD160、CD200、CD200R、またはNKp30から選択されるIgSFメンバーに由来する、態様231〜233のいずれかに記載の感染性物質。
235. 野生型IgSFドメインが、ヒトIgSFメンバーのものである、態様231〜234のいずれかに記載の感染性物質。
236. 膜貫通型免疫調節タンパク質が、親和性改変IgSFドメインおよび膜貫通ドメインを含有する、SEQ ID NO:381〜407および409のいずれかから選択されるアミノ酸配列またはその隣接部分に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、態様231〜235のいずれかに記載の感染性物質。
237. 膜貫通型免疫調節タンパク質がキメラ受容体であり、細胞内ドメインが、野生型IgSFドメインを含む野生型IgSFメンバーに由来する細胞内ドメインではない、態様231〜236のいずれかに記載の感染性物質。
238. 細胞内ドメインが、少なくとも1つのITAM(免疫受容体チロシン活性化モチーフ)を含有するシグナル伝達ドメインを含む、態様237に記載の感染性物質。
239. 細胞内ドメインが、CD3-ζシグナル伝達ドメインを含む、態様238に記載の感染性物質。
240. 細胞内ドメインが、CD28共刺激ドメイン、ICOSシグナル伝達ドメイン、OX40シグナル伝達ドメイン、および41BBシグナル伝達ドメインのうちの少なくとも1つをさらに含む、態様238または態様239に記載の感染性物質。
241. 親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインとアミノ酸置換10個以下または5個以下異なる、態様231〜240のいずれかに記載の感染性物質。
242. 親和性改変IgSFドメインが、1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、親和性改変IgVドメイン、親和性改変IgC1ドメイン、もしくは親和性改変IgC2ドメインである、もしくはそれを含む、またはその特異的結合断片である、態様231〜241のいずれかに記載の感染性物質。
243. 膜貫通ドメインが、対応する野生型IgSFメンバーに由来するネイティブ膜貫通ドメインである、態様231〜242のいずれかに記載の感染性物質。
244. 膜貫通ドメインが、対応する野生型IgSFメンバーに由来するネイティブ膜貫通ドメインではない、態様231〜243のいずれかに記載の感染性物質。
245. 膜貫通タンパク質が、CD8に由来する膜貫通タンパク質である、態様244に記載の感染性物質。
246. 細菌またはウイルスである、態様230〜245のいずれかに記載の感染性物質。
247. ウイルスが、腫瘍溶解性ウイルスである、態様246に記載の感染性物質。
248. 腫瘍溶解性ウイルスが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス、水疱性口腔ウイルス、レオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、麻疹ウイルス、水疱性口内炎ウイルス(VSV)、コクサッキーウイルス、またはワクシニアウイルスである、態様247に記載の感染性物質。
249. ウイルスが、樹状細胞(DC)を特異的に標的化し、かつ/または、樹状細胞指向性である、態様246に記載の感染性物質。
250. ウイルスが、改変されたシンドビスウイルスエンベロープ産物で偽型化されたレンチウイルスベクターである、態様249に記載の感染性物質。
251. 標的細胞の死をもたらすかまたは免疫応答を増強もしくは強化することができるさらなる遺伝子産物をコードする核酸分子をさらに含む、態様230〜250のいずれかに記載の感染性物質。
252. さらなる遺伝子産物が、抗がん剤、抗転移剤、抗血管新生剤、免疫調節分子、免疫チェックポイント阻害剤、抗体、サイトカイン、成長因子、抗原、細胞傷害性遺伝子産物、アポトーシス促進性遺伝子産物、抗アポトーシス性遺伝子産物、細胞マトリックス分解性遺伝子、組織再生のための遺伝子、またはヒト体細胞の多能性へのリプログラミングのための遺伝子から選択される、態様251に記載の感染性物質。
以下の実施例は、単に例証のために含まれるものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
IgSFドメインの変異DNA構築物の作製
実施例1は、酵母ディスプレイライブラリーとしての酵母の表面での翻訳および発現のための、ヒトCD80、CD86、ICOSL、およびNKp30 IgSFドメインの変異DNA構築物の作製を記載する。以下の実施例は、Fc融合フォーマットの例示的なIgSFタンパク質の親和性改変ドメインの結合および活性を例示する;そのような親和性改変ドメインは、記載の通りの分泌性免疫調節タンパク質または膜貫通型免疫調節タンパク質と関連付けられることが企図される。
縮重コドン(例えば、様々なアミノ酸置換をコードするための特定の混合塩基セット)での完全または部分的ランダム化のための標的タンパク質の特異的残基を標的化するライブラリーについて、ヒトCD80(SEQ ID NO:28)、ICOSL(SEQ ID NO:32)、およびNKp30(SEQ ID NO:54)の細胞外ドメイン(ECD)のコーディングDNAを、Integrated DNA Technologies(Coralville, IA)から、最大80塩基対(bp)長の一連の重複オリゴヌクレオチドとして注文した。各ECDの多様なバリアントのライブラリーを生成するために、オリゴヌクレオチドは、所望のアミノ酸位置に所望の縮重コドンを含有した。URL: rosettadesign.med.unc.edu/SwiftLib/におけるアルゴリズムを使用して、縮重コドンを生成した。
また、ランダムライブラリーを構築して、CD80(SEQ ID NO:28)、CD86(SEQ ID NO: 29)、ICOSL(SEQ ID NO:32)およびNKp30(SEQ ID NO:54)のECDのバリアントを同定した。野生型ECDをコードするDNAを、改変された酵母ディスプレイベクターpBYDS03のBamHI制限部位とKpnI制限部位との間にクローニングし、いくつかの場合には、同じ制限酵素を使用してDNAを切り離した。次いで、ライブラリーバリアント当たり平均3〜5つのアミノ酸変化を生成するために、切り離したDNAまたは未消化のプラスミドをGenemorph II kit(Agilent, USA)で変異誘発させた。次いで、変異誘発させたDNAを2工程PCRによって増幅させ、標的化ライブラリーについて上記のとおりさらに処理した。
酵母へのDNAライブラリーの導入
実施例2は、酵母へのCD80、CD86、ICOSL、およびNKp30 DNAライブラリーの導入を記載する。
酵母の選択
実施例3は、CD80、CD86、ICOSL、およびNKp30の親和性が改変されたバリアントを発現する酵母の選択を記載する。
Fc融合物としてのおよび種々の免疫調節タンパク質タイプにおける選択アウトプットの再編成
実施例4は、Fc分子に融合されたCD80またはICOSLの親和性が改変された(バリアント)細胞外ドメイン(ECD)(バリアントECD-Fc融合分子)を含有する免疫調節タンパク質としての選択アウトプットの再編成を記載する。
Fc融合物の発現および精製
実施例5は、上記の実施例で記載したとおりのバリアントECD CD80、CD86、ICOSL、およびNKp30を含有するFc融合タンパク質のハイスループット発現および精製を記載する。
親和性成熟されたIgSFドメイン含有分子の結合および活性の評価
A.細胞表面に発現している同族結合パートナーに対する結合性
この実施例は、同族結合パートナーに対するCD80およびICOSLドメインバリアント免疫調節タンパク質の特異性および親和性を評価するための、上記実施例からの精製されたタンパク質のFc融合物結合試験を記載する。
この実施例は、ヒト初代T細胞インビトロアッセイにおけるFc融合バリアントタンパク質の生物活性の特性決定をさらに記載する。
可溶性rICOSL.FcまたはrCD80.Fcの生物活性をヒト混合リンパ球反応(MLR)で試験した。PBMC(BenTech Bio, USA)から単離された単球をEx-Vivo 15培地(Lonza, Switzerland)中500U/ml rIL-4(R&D Systems, USA)および250U/ml rGM-CSF(R&D Systems, USA)とインビトロで7日間培養することによって、ヒト初代樹状細胞(DC)を生成した。10,000個の成熟DCおよび100,000個の精製同種CD4+T細胞(BenTech Bio, USA)を、96ウェル丸底プレート内、最終容量200μlのEx-Vivo 15培地中でICOSLバリアント融合タンパク質、CD80バリアントFc融合タンパク質、または対照と共培養した。5日目に、Human IFN-gamma Duoset ELISA kit(R&D Systems, USA)を使用して培養上清中のIFN-γ分泌を分析した。VMax ELISA Microplate Reader(Molecular Devices, USA)によって光学密度を測定し、IFN-gamma Duo-set kit(R&D Systems, USA)に含まれる用量設定したrIFN-γ標準に対して定量した。
ICOSL融合タンパク質およびCD80 Fc融合バリアントの共刺激生物活性を抗CD3同時固定アッセイで決定した。1nMまたは4nMのマウス抗ヒトCD3(OKT3, Biolegends, USA)を、PBS中1nM〜80nM rICOSL.FcまたはrCD80.Fcバリアントタンパク質で希釈した。この混合物を、組織培養処理平底96ウェルプレート(Corning, USA)に一晩加え、プレートのウェルへの刺激タンパク質の結合を促進した。翌日、未結合のタンパク質をプレートから洗い出し、100,000個の精製ヒトpan T細胞(BenTech Bio, US)またはヒトT細胞クローンBC3(Astarte Biologics, USA)を、各ウェル内、最終容量200μlのEx-Vivo 15培地(Lonza, Switzerland)に加えた。細胞を3日間培養した後、培養上清を収集し、上に述べたとおりDuoset ELISA kit(R&D Systems, USA)でヒトIFN-γレベルを測定した。
例示的な試験バリアントについての結合および活性試験の結果を表12〜15に示す。特に、表12は、それぞれの同族構造体CD28に対する親和性成熟のスクリーニングにおいて選択されたCD80のECDにおける例示的なIgSFドメインアミノ酸置換(交換)を示す。表13は、それぞれの同族構造体PD-L1に対する親和性成熟のスクリーニングにおいて選択されたCD80のECDにおける例示的なIgSFドメインアミノ酸置換(交換)を示す。表14は、それぞれの同族構造体ICOSおよびCD28に対する親和性成熟のスクリーニングにおいて選択されたICOSLのECDにおける例示的なIgSFドメインアミノ酸置換(交換)を示す。表毎に、例示的なアミノ酸置換は、以下のとおり、それぞれの参照未改変ECD配列に対応するアミノ酸位置番号によって示される。例えば、表12および13中の参照未改変ECD配列は、SEQ ID NO:28に示される未改変のCD80 ECD配列であり、そして、表14中の参照未改変ECD配列は、未改変ICOSL ECD配列(SEQ ID NO:32)である。アミノ酸位置が中央に示され、当該番号の前に、対応する未改変(例えば、野生型)アミノ酸が記載され、当該番号の後に、同定されたバリアントアミノ酸置換が記載される。列2は、バリアントECD-Fc融合分子毎のバリアントECDのSEQ ID NO識別子を示す。
*:親に対する比率は、WT ICOSLについての346pg/ml IFN-γを使用して計算された
リガンド結合競合アッセイ
実施例6に示されるとおり、いくつかのCD80バリアント分子は、CD28およびPD-L1の一方または両方に対する改善された結合性を示した。リガンドCD28およびPD-L1へのCD80の結合活性をさらに評価するため、この実施例は、CD28およびPD-L1の両方に結合する例示的なCD80バリアントの非競合性を評価するリガンド競合アッセイを記載する。
異なる親和性改変ドメインを含有するスタックされた分子の作製および評価
1つまたは複数の同族結合パートナーに対する親和性が改変された上記の選択されたバリアント分子を使用して、2つ以上の親和性改変IgSFドメインを含有する「スタック」分子(すなわち、II型免疫調節タンパク質)を作製した。ギブソンアセンブリキット(New England Biolabs)を使用した標準的なギブソンアセンブリによるFcへのその融合を可能にするフォーマットのスタックをコードする遺伝子ブロック(Integrated DNA Technologies, Coralville, IA)としてスタック構築物を得た。上記の通り、この実施例は、Fc融合フォーマットの親和性改変ドメインを含有する分子の結合および活性を例示する;2つ以上の親和性改変ドメインを含有するそのようなスタック分子は、記載の通りの分泌性免疫調節タンパク質または膜貫通型免疫調節タンパク質と関連付けられることが企図される。
CD155の親和性改変IgSFドメインバリアントの生成、選択およびスクリーニング
CD155の親和性改変IgSFドメインバリアントを、上記実施例1〜6に実質的に記載のとおり、幾らかのわずかな修正を加えて生成した。例えば、CD155バリアントの生成について、ECDのその他の2つのドメインではなくIgVドメインのみを生成されたタンパク質中に含めた。本実施例は、Fc融合フォーマットの例示的親和性改変ドメイン(当該親和性改変ドメインは、記載されているとおりの分泌可能な免疫調節タンパク質または膜貫通型免疫調節タンパク質と関連するものを企図している)の結合および活性を例示する。
CD112の親和性改変IgSFドメインバリアントの生成、選択およびスクリーニング
CD112の親和性改変IgSFドメインバリアントを、上記実施例1〜6に記載のとおり、いくらかのわずかな修正を加えて実質的に生成した。例えば、CD112バリアントの生成について、ECDのその他の2つのドメインではなくIgVドメインのみを生成されたタンパク質中に含めた。本実施例は、Fc融合フォーマットの例示的親和性改変ドメイン(当該親和性改変ドメインは、記載されているとおりの分泌可能な免疫調節タンパク質または膜貫通型免疫調節タンパク質と関連するものを企図している)の結合および活性を例示する。
追加の親和性改変IgSFドメイン
この実施例は、免疫活性化および抑制の両方において実証された二重の役割を有する免疫シナプス(IS)の他の成分である、追加の親和性改変CD80、CD155、CD112、PD-L1、PD-L2、CD86(B7-2)免疫調節タンパク質の設計、作製、およびスクリーニングを記載する。また、Nkp30バリアントの作製およびスクリーニングも記載する。これらの実施例は、IgSFドメインの親和性改変が、免疫学的活性を増強および低減するように作用できるタンパク質を生成することを実証している。免疫調節活性を達成するためのII型免疫調節タンパク質を形成するようにバリアント親和性改変CD80と対で融合された(すなわち、スタックされた)これらのドメインの種々の組み合わせ。実施例は、Fc融合フォーマットの例示的な親和性改変ドメインの結合および活性を例示する;そのような親和性改変ドメインは、記載の通りの分泌性免疫調節タンパク質または膜貫通型免疫調節タンパク質と関連付けられることが企図される。
分泌性免疫調節タンパク質の作製
PD-L2分泌性免疫調節タンパク質(SIP)を作製するために、例示的なSIPをコードするDNAを、Integrated DNA Technologies(Coralville, USA)から遺伝子ブロックとして得て、次いで、ギブソンアセンブリ(New England Biolabs Gibson assembly kit)によって、改変型のpRRLベクター(Dull et al., (1998) J Virol, 72(11): 8463-8471)にMNDプロモーターの下流の制限部位間にクローニングしてGFPを除去した。シグナルペプチドを含めたSEQ ID NO:1571〜1573に示されるタンパク質をコードする例示的なSIP構築物を作製した。この例示的な実施例では、タグ部分を追加で含む構築物を作製した。遺伝子ブロックは、以下の構造を順に有していた:第一の制限部位の前にpRRLとの39塩基対重複-第一の制限部位-GCCGCCACC(Kozak);SEQ ID NO:1393に示されるPD-L2 IgV野生型アミノ酸配列またはSEQ ID NO:1535に示されるバリアントPD-L2 IgV(H15Q,V31M,S67L,Q82R,V89D)、SEQ ID NO:1547に示されるバリアントPD-L2 IgV(H15Q,T47A,K65R,S67L,Q82R,V89D)もしくはSEQ ID NO:1561に示されるバリアントPD-L2 IgV(H15Q,T47A,S67L,R76G,Q82R,V89D)をコードする完全ORF(全ての場合に、SEQ ID NO:1567に示されるPD-L2シグナルペプチド
も含む);SEQ ID NO:1568に示されるAvitag
をコードするDNA;SEQ ID NO:1569に示されるHisタグ(HHHHHH)をコードするDNA;TAA終止コドン;第二の制限部位-第二の制限部位を越えてpRRLとの41塩基対重複。
PD-L2 SIPを形質導入されたPan T細胞の増殖および生物活性の評価
基本的に実施例12に記載の通りPD-L2 SIPをコードするウイルスベクターでPan T細胞を形質導入した。T細胞を融解し、1:1比の抗CD3/抗CD28ビーズ(Dynal)で活性化した。T細胞(1×106の細胞)を、表示のPD-L2 SIPをコードするレンチウイルスベクター上清および抗CD19 CARをコードするレンチウイルスベクター上清を等容量(各0.5mL)含有する合計1mLのレンチウイルスベクター上清と混合した。対照として、細胞を、抗CD19 CARをコードするレンチウイルスベクターでのみ形質導入するかまたはモックベクター対照で形質導入した。形質導入を、10μg/mLのポリブレンおよび50IU/mLのIL-2の存在下で実施した。細胞を30℃にて2500rpmで60分間スピンダウンした。24時間後、Xvivo15+培地およびIL2 3mLを各ウェルに加えた。2日毎に細胞に新鮮培地およびサイトカインを供給した。
分泌性免疫調節タンパク質の作製およびPD-L1 SIPを形質導入されたPan T細胞の増殖の評価
PD-L1分泌性免疫調節タンパク質(SIP)を作製するために、例示的なSIPをコードするDNAを、Integrated DNA Technologies(Coralville, USA)から遺伝子ブロックとして得て、次いで、ギブソンアセンブリ(New England Biolabs Gibson assembly kit)によって改変型のpRRLベクター(Dull et al., (1998) J Virol、72(11): 8463-8471)にMNDプロモーターの下流の制限部位間にクローニングしてGFPを除去した。シグナルペプチドを含めたSEQ ID NO:2155〜2156に示されるタンパク質をコードする例示的なPD-L1 SIP構築物を作製した。この例示的な実施例では、タグ部分を追加で含む構築物を作製した。遺伝子ブロックは、以下の構造を順に有していた:第一の制限部位の前にpRRLとの39塩基対重複-第一の制限部位-GCCGCCACC(Kozak);SEQ ID NO:1332に示されるPD-L1 IgV野生型アミノ酸配列またはSEQ ID NO:1326に示されるバリアントPD-L1 IgV(D43G/N45D/L56Q/V58A/G101G-ins (G101GG)をコードする完全ORF(全ての場合に、SEQ ID NO:2157に示されるシグナルペプチド
も含む);SEQ ID NO:2154に示されるFlagタグ(DYKDDDDK)をコードするDNA;SEQ ID NO:1569に示されるHisタグ(HHHHHH)をコードするDNA;TAA終止コドン;第二の制限部位-第二の制限部位を越えてpRRLとの41塩基対重複。比較のために、野生型PD-L1をコードするSIPも評価した。
形質導入された細胞の上清中の分泌性免疫調節タンパク質の検出
細胞ベースアッセイを用いて、培養上清中のSIPの存在を検出した。HEK-293細胞を、実施例12および14に記載の通り、例示的なSIPのバリアントPD-L1 IgV(SEQ ID NO:1326に示されるD43G/N45D/L56Q/V58A/G101G-ins(G101GG))、野生型PD-L1 IgV(SEQ ID NO:1332に示される)、バリアントPD-L2 IgV(SEQ ID NO:1547に示されるH15Q/T47A/K65R/S67L/Q82R/V89D)または野生型PD-L2 IgV(SEQ ID NO:1393に示される)をコードするレンチウイルスベクターで形質導入した。形質導入の4日後に上清を収集した。1:2、1:4、1:8、1:16、1:32、1:64、1:128希釈、または無希釈の上清およそ50μLを、96ウェル丸底プレート中、PD-1を発現するように形質導入された1×105個の9K562細胞(K562 PD-1+)に加え、4℃で30分間インキュベートした。標準曲線を作成するために、10,000pg/mL、1,000pg/mL、100pg/mL、10pg/mL、1pg/mL、および0.1pg/mLに希釈したPD-L2 hisタグタンパク質もK562 PD-1+細胞と4℃で30分間インキュベートした。細胞を洗浄し、抗his-APC 50μLを加え(1:50)、これを4℃で30分間インキュベートした。表面に結合したPD-L2タンパク質をフローサイトメトリーによって検出し、標準曲線との比較によって上清試料中のSIPの濃度を決定した。図6に示す通り、バリアントPD-L1およびバリアントPD-L2 SIPは、細胞の上清中に検出されたが、野生型タンパク質は検出されなかった。
Claims (72)
- 免疫調節タンパク質をコードする核酸分子を含む改変免疫細胞であって、
該免疫調節タンパク質が、免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ファミリーメンバーの野生型IgSFドメイン内に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む少なくとも1つの非免疫グロブリン親和性改変IgSFドメインを含み、該少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、該野生型IgSFドメインの少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合し;かつ
該改変免疫細胞が該免疫調節タンパク質を発現および分泌する、
前記改変免疫細胞。 - 前記免疫調節タンパク質が、膜貫通ドメインを含まない、請求項1に記載の改変免疫細胞。
- 前記核酸分子が、前記免疫調節タンパク質をコードする配列に機能的に連結された、分泌シグナルペプチドをコードする配列を含む、請求項1または請求項2に記載の改変免疫細胞。
- 前記シグナルペプチドが、対応する野生型IgSFメンバーに由来するネイティブシグナルペプチドである、請求項3に記載の改変免疫細胞。
- 前記シグナルペプチドが、非ネイティブシグナル配列である、請求項3に記載の改変免疫細胞。
- 前記シグナルペプチドが、IgG-κシグナルペプチド、IL-2シグナルペプチド、またはCD33シグナルペプチドである、請求項3または請求項5に記載の改変免疫細胞。
- 前記核酸分子が、前記免疫調節タンパク質の発現を制御するために機能的に連結された少なくとも1つのプロモーターをさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の改変免疫細胞。
- 前記プロモーターが、構成的活性型プロモーターである、請求項7に記載の改変免疫細胞。
- 前記プロモーターが、誘導性プロモーターである、請求項7に記載の改変免疫細胞。
- 前記プロモーターが、T細胞活性化シグナル伝達に応答性のエレメントに応答性である、請求項7または請求項9に記載の改変免疫細胞。
- 前記プロモーターが、NFATの結合部位またはNF-κBの結合部位を含む、請求項7、9、および10のいずれか一項に記載の改変免疫細胞。
- リンパ球である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の改変免疫細胞。
- 前記リンパ球が、T細胞、B細胞、またはNK細胞である、請求項12に記載の改変免疫細胞。
- T細胞である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の改変免疫細胞。
- 前記T細胞が、CD4+またはCD8+である、請求項14に記載の改変免疫細胞。
- 抗原提示細胞である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の改変免疫細胞。
- 対象から得られた初代細胞である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の改変免疫細胞。
- 前記対象が、ヒト対象である、請求項17に記載の改変免疫細胞。
- 前記少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、前記少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーに対して、該少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーに対する前記野生型IgSFドメインの結合親和性と比較して向上した結合親和性を有する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の改変免疫細胞。
- 前記野生型IgSFドメインが、B7ファミリー、シグナル制御タンパク質(SIRP)ファミリー、骨髄細胞に発現するトリガー受容体様(TREML)ファミリー、がん胎児性抗原関連細胞接着分子(CEACAM)ファミリー、シアル酸結合Ig様レクチン(SIGLEC)ファミリー、ブチロフィリンファミリー、CD28ファミリー、Vセットおよび免疫グロブリンドメイン含有(VSIG)ファミリー、Vセット膜貫通ドメイン(VSTM)ファミリー、主要組織適合複合体(MHC)ファミリー、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAM)ファミリー、白血球免疫グロブリン様受容体(LIR)、ネクチン(Nec)ファミリー、ネクチン様(NECL)ファミリー、ポリオウイルス受容体関連(PVR)ファミリー、天然細胞傷害誘発受容体(NCR)ファミリー、T細胞免疫グロブリンおよびムチン(TIM)ファミリー、またはキラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)ファミリーから選択されるファミリーのIgSFファミリーメンバーに由来する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の改変免疫細胞。
- 前記野生型IgSFドメインが、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、CD28、CTLA4、PD-1、ICOS、BTLA、CD4、CD8-α、CD8-β、LAG3、TIM-3、CEACAM1、TIGIT、PVR、PVRL2、CD226、CD2、CD160、CD200、CD200R、NKp30、VISTA、VSIG3、およびVSIG8からなる群より選択されるIgSFメンバーに由来する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の改変免疫細胞。
- 前記野生型IgSFドメインが、ヒトIgSFドメインである、請求項1〜21のいずれか一項に記載の改変免疫細胞。
- 前記野生型IgSFドメインが、刺激性受容体のリガンドであるIgSFメンバーに由来し、該刺激性受容体が共刺激シグナル伝達ドメインを含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の改変免疫細胞。
- 前記少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーが、T細胞上に発現する刺激性受容体であり、前記少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、該刺激性受容体に対して、該刺激性受容体に対する前記野生型IgSFドメインの結合親和性と比較して向上した結合親和性を有する、請求項1〜23のいずれか一項に記載の改変免疫細胞。
- 前記刺激性受容体が、CD28、ICOS、またはCD226である、請求項23または請求項24に記載の改変免疫細胞。
- 前記野生型IgSFドメインが、抑制性受容体のリガンドであるIgSFメンバーに由来し、該抑制性受容体がITIMシグナル伝達ドメインを含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の改変免疫細胞。
- 前記少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーが、T細胞上に発現する抑制性受容体であり、前記少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、該抑制性受容体に対して、該抑制性受容体に対する前記野生型IgSFドメインの結合親和性と比較して向上した結合親和性を有する、請求項1〜22および26のいずれか一項に記載の改変免疫細胞。
- 前記抑制性受容体が、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIGIT、TIM-3、BTLA、VSIG3、もしくはVSIG8であり、かつ前記少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインがそれぞれ、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIGIT、TIM-3、BTLA、VSIG3、もしくはVSIG8のリガンドの親和性改変IgSFドメインであるか;または
前記抑制性受容体のリガンドが、PD-L1、PD-L2、B7-1、B7-2、MHCクラスII、CD155、CD112、CEACAM-1、GAL9、もしくはVISTAであり、かつ前記少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインがそれぞれ、PD-L1、PD-L2、B7-1、B7-2、MHCクラスII、CD155、CD112、CEACAM-1、GAL9、もしくはVISTAの親和性改変IgSFドメインである、
請求項25または請求項26に記載の改変免疫細胞。 - 前記抑制性受容体がPD-1であり、かつ前記少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、PD-L1の親和性改変IgSFであるかまたはPD-L2の親和性改変IgSFである、請求項26〜28のいずれか一項に記載の改変免疫細胞。
- 前記親和性改変IgSFドメインが、親和性改変CD155 IgSFドメインまたは親和性改変CD112 IgSFドメインであり、かつ前記少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーが、CD226、TIGIT、またはCD112Rである、請求項1〜28のいずれか一項に記載の改変免疫細胞。
- 前記親和性改変IgSFドメインが、前記野生型IgSFドメインとアミノ酸置換10個以下異なる、請求項1〜30のいずれか一項に記載の改変免疫細胞。
- 前記親和性改変IgSFドメインが、前記野生型IgSFドメインとアミノ酸置換5個以下異なる、請求項1〜30のいずれか一項に記載の改変免疫細胞。
- 前記1つまたは複数の親和性改変IgSFドメインが、前記1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、親和性改変IgVドメイン、親和性改変IgC1ドメイン、もしくは親和性改変IgC2ドメインである、もしくはそれを含む、またはその特異的結合断片である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の改変免疫細胞。
- 前記免疫調節タンパク質が、1つまたは複数の親和性が改変されていないIgSFドメインをさらに含む、請求項1〜33のいずれか一項に記載の改変免疫細胞。
- キメラ抗原受容体(CAR)または改変されたT細胞受容体(TCR)をさらに含む、請求書1〜34のいずれか一項記載の改変細胞。
- 免疫調節タンパク質をコードする核酸分子を含む感染性物質であって、
該免疫調節タンパク質が、免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ファミリーメンバーの野生型IgSFドメイン内に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む少なくとも1つの非免疫グロブリン親和性改変IgSFドメインを含み、該少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、該野生型IgSFドメインの少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合し;かつ
該感染性物質が該免疫調節タンパク質を発現および分泌する、
前記感染性物質。 - 前記免疫調節タンパク質が、膜貫通ドメインを含まない、請求項36に記載の感染性物質。
- 膜貫通型免疫調節タンパク質(TIP)をコードする核酸分子を含む感染性物質であって、該TIPが、
(i)免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ファミリーメンバーの野生型IgSFドメイン内に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む少なくとも1つの非免疫グロブリン親和性改変IgSFドメインを含むエクトドメインであって、該少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、野生型IgSFドメインの少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーに特異的に結合する、エクトドメイン;および
(ii)膜貫通ドメイン
を含む、前記感染性物質。 - 前記膜貫通ドメインが、対応する野生型IgSFメンバーに由来するネイティブ膜貫通ドメインである、請求項38に記載の感染性物質。
- 前記膜貫通ドメインが、対応する野生型IgSFメンバーに由来するネイティブ膜貫通ドメインではない、請求項38または請求項39に記載の感染性物質。
- 前記膜貫通ドメインが、CD8に由来する膜貫通ドメインである、請求項40に記載の感染性物質。
- 前記少なくとも1つの親和性改変IgSFドメインが、前記少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーに対して、該少なくとも1つの細胞表面同族結合パートナーに対する前記野生型IgSFドメインの結合親和性と比較して向上した結合親和性を有する、請求項36〜41のいずれか一項に記載の感染性物質。
- 前記野生型IgSFドメインが、B7ファミリー、シグナル制御タンパク質(SIRP)ファミリー、骨髄細胞に発現するトリガー受容体様(TREML)ファミリー、がん胎児性抗原関連細胞接着分子(CEACAM)ファミリー、シアル酸結合Ig様レクチン(SIGLEC)ファミリー、ブチロフィリンファミリー、CD28ファミリー、Vセットおよび免疫グロブリンドメイン含有(VSIG)ファミリー、Vセット膜貫通ドメイン(VSTM)ファミリー、主要組織適合複合体(MHC)ファミリー、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAM)ファミリー、白血球免疫グロブリン様受容体(LIR)、ネクチン(Nec)ファミリー、ネクチン様(NECL)ファミリー、ポリオウイルス受容体関連(PVR)ファミリー、天然細胞傷害誘発受容体(NCR)ファミリー、T細胞免疫グロブリンおよびムチン(TIM)ファミリー、またはキラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)ファミリーから選択されるファミリーのIgSFファミリーメンバーに由来する、請求項36〜42のいずれか一項に記載の感染性物質。
- 前記野生型IgSFドメインが、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、CD28、CTLA4、PD-1、ICOS、BTLA、CD4、CD8-α、CD8-β、LAG3、TIM-3、CEACAM1、TIGIT、PVR、PVRL2、CD226、CD2、CD160、CD200、CD200R、またはNKp30から選択されるIgSFメンバーに由来する、請求項36〜43のいずれか一項に記載の感染性物質。
- 前記野生型IgSFドメインが、ヒトIgSFメンバーのものである、請求項36〜44のいずれか一項に記載の感染性物質。
- 前記親和性改変IgSFドメインが、前記野生型IgSFドメインとアミノ酸置換10個以下または5個以下異なる、請求項36〜45のいずれか一項に記載の感染性物質。
- 前記親和性改変IgSFドメインが、前記1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、親和性改変IgVドメイン、親和性改変IgC1ドメイン、もしくは親和性改変IgC2ドメインである、もしくはそれを含む、またはその特異的結合断片である、請求項36〜46のいずれか一項に記載の感染性物質。
- 細菌またはウイルスである、請求項36〜47のいずれか一項に記載の感染性物質。
- 前記感染性物質がウイルスであり、該ウイルスが腫瘍溶解性ウイルスである、請求項48に記載の感染性物質。
- 前記腫瘍溶解性ウイルスが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス、水疱性口腔ウイルス(Vesticular Stomatic virus)、レオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、麻疹ウイルス、水疱性口内炎ウイルス(vesticular stomatitis virus)(VSV)、コクサッキーウイルス、またはワクシニアウイルスである、請求項49に記載の感染性物質。
- 前記感染性物質がウイルスであり、該ウイルスが、樹状細胞(DC)を特異的に標的化し、かつ/または、樹状細胞指向性である、請求項48に記載の感染性物質。
- 前記ウイルスが、改変されたシンドビスウイルスエンベロープ産物で偽型化されたレンチウイルスベクターである、請求項48または請求項51に記載の感染性物質。
- 標的細胞の死をもたらすかまたは免疫応答を増強もしくは強化するさらなる遺伝子産物をコードする核酸分子をさらに含む、請求項36〜52のいずれか一項に記載の感染性物質。
- 前記さらなる遺伝子産物が、抗がん剤、抗転移剤、抗血管新生剤、免疫調節分子、免疫チェックポイント阻害剤、抗体、サイトカイン、成長因子、抗原、細胞傷害性遺伝子産物、アポトーシス促進性遺伝子産物、抗アポトーシス性遺伝子産物、細胞マトリックス分解性遺伝子、組織再生のための遺伝子、またはヒト体細胞の多能性へのリプログラミングのための遺伝子から選択される、請求項53に記載の感染性物質。
- 請求項1〜35のいずれか一項に記載の改変免疫細胞または請求項36〜54のいずれか一項に記載の感染性物質および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 滅菌状態である、請求項55に記載の薬学的組成物。
- 免疫調節タンパク質を対象に導入する方法であって、請求書1〜35のいずれか一項記載の改変細胞、請求項36〜54のいずれか一項に記載の感染性物質、および請求項55または請求項56に記載の薬学的組成物を該対象に投与することを含む、前記方法。
- 対象における免疫応答を調節する方法であって、請求項1〜35のいずれか一項に記載の改変免疫細胞、請求項36〜54のいずれか一項に記載の感染性物質、または請求項55もしくは請求項56に記載の薬学的組成物を該対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記免疫応答の調節が、前記対象における疾患または障害を治療する、請求項58に記載の方法。
- 前記免疫応答の調節が、免疫応答の増強を含む、請求項58または請求項59に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、がんである、請求項59または請求項60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫応答の調節が、免疫応答の低減を含む、請求項58または請求項59に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、炎症性の疾患または状態である、請求項59または請求項62に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項58〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患または障害の治療における使用のための組成物であって、請求項1〜35のいずれか一項に記載の改変免疫細胞または請求項36〜54のいずれか一項に記載の感染性物質および薬学的に許容される担体を含む、前記組成物。
- 疾患または障害の治療のための医薬の製造のための組成物の使用であって、該組成物が、請求項1〜35のいずれか一項に記載の改変免疫細胞または請求項36〜54のいずれか一項に記載の感染性物質および薬学的に許容される担体を含む、前記使用。
- 前記組成物が免疫応答を調節する、請求項65記載の組成物または請求項66記載の使用。
- 前記免疫応答の調節が、免疫応答の増強を含む、請求項67記載の組成物または使用。
- 前記疾患または障害が、がんである、請求項65〜68のいずれか一項記載の組成物または使用。
- 前記免疫応答の調節が、免疫応答の低減を含む、請求項67記載の組成物または使用。
- 前記疾患または障害が、炎症性の疾患または状態である、請求項65〜68および70のいずれか一項記載の組成物または使用。
- 前記対象がヒトである、請求項65〜71のいずれか一項記載の組成物または使用。
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