JP2018510220A - シリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有する組成物ならびにそれを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
、上記方法に関する。
そのため、具体的には、限定されないが、類人猿(チンパンジー、サル(ape)、サル(monkey))およびヒトを含めた霊長類、畜牛、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、齧歯動物、ラット、マウス、モルモットなどが挙げられる。
オンを称する。カチオンの例として、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ;特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムカチオンである。他の種類のカチオンとして、例えば、第1級、第2級、および第3級アミン、天然に存在する置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンを含めた置換アミンを挙げることができる。多くのかかるカチオンは、1987年9月11日に公開された、JohnstonらのWO87/05297号(全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されているように、当該分野において公知である。
用語「スルホアルキルエーテルシクロデキストリン」および「SAE−CD」は、本明細書において使用されているとき、スルホアルキルエーテル置換基、例えば、(C2〜6アルキレン)−SO3 −を含有するシクロデキストリン誘導体を称する。シクロデキストリンのスルホアルキル誘導体は、単一の誘導体または誘導体の混合物であり得る。シクロデキストリン誘導体は、スルホニル基を含有するため、荷電種であり得る。スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、シクロデキストリンの第1級水酸基の少なくとも1つにおいて置換されていてよいか、または、第1級水酸基の両方において、および3位の水酸基において置換されているかのいずれかであり得る。2位での置換も可能である。スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの例として、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンが挙げられる。
式中、nは、4、5、または6であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は、それぞれ独立して、−O−または−O−(C2〜C6アルキレン)−SO3 −基であり、R1〜R9の少なくとも1つが、独立して、−O−(C2〜C6アルキレン)−SO3 −基、mが2〜6、好ましくは2〜4である−O−(CH2)mSO3 −基、−OCH2CH2CH2SO3 −または−OCH2CH2CH2CH2SO3 −であり;
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、およびS9は、それぞれ独立して、薬学的に許容可能なカチオンである。
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中:
pは、4、5、または6であり、各R1は、独立して、−O−(C1〜C8アルキレン)−SO3Tまたは−OHであり;
各Tは、独立して、水素または薬学的に許容可能なカチオンであり、
但し、少なくとも1つのR1が−OHであることとする。
ホアルキル化ステップの際に確立される。例えば、スルホアルキル化の際の反応条件の改変は、SAE−CDにおけるスルホアルキル基に関しての平均置換度およびその平均位置化学的分布を変動させることができる。スルホアルキル官能基のアルキル鎖長は、使用されるスルホアルキル化剤によって決定される。また、アルキル化の際の特定のアルカリ化剤の使用は、イオン交換ステップがスルホアルキル化の後に実施されない限り、特定のSAE−CD塩の形成を結果として生じさせる。
et al. (J Inclusion Phenom. Macro. Chem., (2002), 43, 213-221);Yoshinagaへの米国特許第5,241,059号;Shahへの米国特許第6,153,746号;StellaらへのPCT国際公開第WO2005/042584号;Adam et al. (J. Med. Chem. (2002), 45, 1806-1816);ZhangらへのPCT国際公開第WO01/40316;Tarver et al.(Bioorganic & Medicinal Chemistry (2002), 10, 1819-1827);Ma (S.T.P. Pharma. Sciences (1999), 9(3), 261-266);Jung et al.(J Chromat. 1996, 755, 81- 88);ならびにLuna et al. (Carbohydr. Res. 1997, 299, 103-110)に開示されており、これらの全開示内容が、参照により本明細書に組み込まれる。
Pharma. Sciences (1999), 9(3), 261-266)、CAPTISOL(登録商標)(スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム;Pharmaceutical Excipients 2004;Eds. R. C. Rowe, P. J. Sheskey, S. C. Owen;Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association, 2004)、およびSAE−CD誘導体の調製に関する他の参照文献を参照されたい。
いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、シリマリンの1以上の成分との包接複合体を形成することによってシリマリンの溶解度およびバイオアベイラビリティを増加させるのに使用される。水溶液中のシリマリンおよびシリマリンのある特定の成分の溶解度およびバイオアベイラビリティを改良するために、組成物は、シリマリン、またはシリクリスチンA、シリジアニン、シリクリスチンB、シリビンA、シリビンB、2,3−シス−シリビンA、2,3−シス−シリビンB、イソシリビンA、イソシリビンB、または2,3−シス−イソシリビン異性体から選択される1以上の成分と;スルホアルキルエーテルシクロデキストリンとを含むように調製され得る。
かの実施形態において、組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの量は、組成物の合計重量を基準にして1%〜約20重量%、約1%〜約30%、1%〜約40%、または約1%〜約50%の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの量は、組成物の合計重量を基準にして約1%〜約15重量%、約5%〜約15%、10%〜約15%、または約10%〜約14%の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの量は、組成物の合計重量を基準にして、約1重量%〜約20重量%、約1重量%〜約18重量%、約5重量%〜約16重量%、約5重量%〜約15重量%、約10重量%〜約14重量%、約10重量%〜約13.5重量%の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの量は、組成物の合計重量を基準にして約10重量%、11重量%、12重量%、13重量%、14重量%、15重量%、16重量%、または20重量%であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの量は、組成物の合計重量を基準にして約13重量%であり得る。
合わせであってよい。
腐剤、エマルション安定剤、pH調整剤、キレート剤、粘度調整剤、抗酸化剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、乳白剤、皮膚調整剤、緩衝剤、およびこれらの組み合わせを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、かかる追加の成分は、2つの目的を付与し得る。例えば、ある特定の界面活性剤がまた、乳化剤としても作用してよく、ある特定の皮膚軟化剤がまた、乳白剤としても作用してよく、ある特定の緩衝剤がまた、キレート剤としても作用してよい。
は、組成物の合計重量を基準にして、1重量%〜約95重量%、約1重量%〜約90重量%、1重量%〜約85重量%、約1重量%〜約80重量%、約5重量%〜約80重量%、または約50重量%〜約75重量%の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中の水の量は、組成物の合計重量を基準にして、約10重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、50重量%、51重量%、52重量%、53重量%、54重量%、55重量%、56重量%、57重量%、60重量%、64重量%、65重量%、66重量%、67重量%、68重量%、69重量%、70重量%、75重量%、80重量%、または85重量%であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中の水の量は、組成物の合計重量を基準にして約54重量%であり得る。
0001:1〜約100:1、約0.00005:1〜約50:1;約0.0001:1〜約10:1;約0.005:1〜約5:1;約0.001:1〜約1:1の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンAおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約0.00001:1〜約100:1の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンAおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約0.00001:1〜約100:1の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンAおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約0.00005:1〜約50:1の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンAおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約0.0001:1〜約10:1の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンAおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約0.005:1〜約5:1の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンAおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約0.001:1〜約1:1の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンAおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約100以下、約10以下、約5以下、約2以下、約1以下、約0.5以下、約0.25以下、約0.1以下、約0.05以下、約0.01以下、約0.005以下、または約0.001以下であり得る。いくつかの実施形態において、イソシリビンAおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約1以上、約0.5以上、約0.25以上、約0.1以上、約0.05以上、約0.01以上、約0.005以上、または約0.001以上であり得る。
くつかの実施形態において、シリビンBおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約0.00001:1〜約100:1の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンBおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約0.00001:1〜約100:1の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンBおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約0.00005:1〜約50:1の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンBおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約0.0001:1〜約10:1の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンBおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約0.005:1〜約5:1の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンBおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約0.001:1〜約1:1の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンBおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約100以下、約10以下、約5以下、約2以下、約1以下、約0.5以下、約0.25以下、約0.1以下、約0.05以下、約0.01以下、約0.005以下、または約0.001以下であり得る。いくつかの実施形態において、シリビンBおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約1以上、約0.5以上、約0.25以上、約0.1以上、約0.05以上、約0.01以上、約0.005以上、または約0.001以上であり得る。
モル/L〜約2モル/L、約0.009モル/L〜約2モル/L、約0.01モル/L〜約2モル/L、約0.015モル/L〜約2モル/L、約0.02モル/L〜約2モル/L、約0.025モル/L〜約2モル/L、約0.03モル/L〜約2モル/L、約0.035モル/L〜約2モル/L、約0.04モル/L〜約2モル/L、約0.045モル/L〜約2モル/L、約0.05モル/L〜約2モル/L、約0.1モル/L〜約2モル/L、約0.15モル/L〜約2モル/L、約0.2モル/L〜約2モル/L、約0.25モル/L〜約2モル/L、約0.3モル/L〜約2モル/L、約0.35モル/L〜約2モル/L、約0.4モル/L〜約2モル/L、約0.45モル/L〜約2モル/L、約0.5モル/L〜約2モル/L、約0.6モル/L〜約2モル/L、約0.07モル/L〜約2モル/L、約0.9モル/L〜約2モル/L、または約1.0モル/L〜約2モル/Lの範囲であり得る。いくつかの実施形態において、組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの濃度は、約0.002モル/L〜約1モル/L、約0.004モル/L〜約1モル/L、約0.005モル/L〜約1モル/L、約0.006モル/L〜約1モル/L、約0.008モル/L〜約1モル/L、約0.009モル/L〜約1モル/L、約0.01モル/L〜約1モル/L、約0.015モル/L〜約1モル/L、約0.02モル/L〜約1モル/L、約0.025モル/L〜約1モル/L、約0.03モル/L〜約1モル/L、約0.035モル/L〜約1モル/L、約0.04モル/L〜約1モル/L、約0.045モル/L〜約1モル/L、約0.05モル/L〜約1モル/L、約0.1モル/L〜約1モル/L、約0.15モル/L〜約1モル/L、約0.2モル/L〜約1モル/L、約0.25モル/L〜約1モル/L、約0.3モル/L〜約1モル/L、約0.35モル/L〜約1モル/L、約0.4モル/L〜約1モル/L、約0.45モル/L〜約1モル/L、約0.5モル/L〜約1モル/L、約0.6モル/L〜約1モル/L、約0.07モル/L〜約1モル/L、または約0.9モル/L〜約1モル/Lの範囲であり得る。
いくつかの実施形態において、組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの濃度は、約0.01モル/L〜約0.5モル/L、約0.01モル/L〜約0.4モル/L、約0.01モル/L〜約0.3モル/L、または約0.01モル/L〜約0.2モル/Lの範囲であり得る。
13%、14%、または15%超だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリビンAの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして1重量%、2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、10重量%、11重量%、12重量%、13重量%、14重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%または50重量%未満だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリビンAの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約0.1重量%〜20重量%、1重量%〜20重量%、1重量%〜10重量%、1重量%〜5重量%、2重量%〜20重量%、2重量%〜10重量%、2重量%〜5重量%、3重量%〜20重量%、3重量%〜10重量%、3重量%〜5重量%、4重量%〜20重量%、4重量%〜10重量%、または4重量%〜5重量%だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリビンAの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約2重量%〜9重量%、2重量%〜8重量%、2重量%〜7重量%、2重量%〜6重量%、3重量%〜9重量%、3重量%〜8重量%、3重量%〜7重量%、3重量%〜6重量%、3重量%〜5重量%、4重量%〜9重量%、4重量%〜8重量%、4重量%〜7重量%、4重量%〜6重量%、5重量%〜9重量%、5重量%〜8重量%、5重量%〜7重量%、5重量%〜6重量%、6重量%〜9重量%、6重量%〜8重量%、または6重量%〜7重量%だけ選択的に増加させることができる。
Aの重量百分率は、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約0.1重量%〜20重量%、1重量%〜15重量%、1重量%〜10重量%、2重量%〜15重量%、2重量%〜12重量%、3重量%〜15重量%、3重量%〜12重量%、4重量%〜15重量%、4重量%〜12重量%、6重量%〜15重量%、8重量%〜12重量%、または9重量%〜11重量%の範囲であり得る。
キストリンの存在は、シリマリン中のシリビンBのモル百分率を、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%または50%未満だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリビンBのモル百分率を、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約0.1%〜20%、1%〜20%、1%〜10%、1%〜5%、2%〜20%、2%〜10%、2%〜5%、3%〜20%、3%〜10%、3%〜5%、4%〜20%、4%〜10%、または4%〜5%だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリビンBのモル百分率を、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして、約10%〜20%、10%〜18%、10%〜16%、10%〜15%、10%〜12%、11%〜20%、11%〜18%、11%〜16%、11%〜15%、11%〜12%、12%〜20%、12%〜18%、12%〜16%、12%〜15%、12%〜14%、12%〜13%、13%〜20%、13%〜18%、13%〜17%、13%〜16%、13%〜15%、または13%〜14%だけ選択的に増加させることができる。
ロデキストリンの存在は、シリマリン中のイソシリビンAの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%または50%未満だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のイソシリビンAの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約0.1%〜20%、1%〜20%、1%〜15%、1%〜10%、2%〜20%、2%〜15%、3%〜20%、3%〜15%、4%〜20%、4%〜15%、または10%〜15%だけ選択的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のイソシリビンAの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約5%〜約10%、6%〜約10%、7%〜約10%、または7%〜約9%だけ選択的に増加させることができる。
の合計モルを基準にして約5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、40%または50%未満であり得る。いくつかの実施形態において、シリマリン中のイソシリビンAのモル百分率は、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約5%〜20%、5%〜18%、5%〜16%、5%〜15%、10%〜20%、10%〜18%、10%〜16%、10%〜15%、11%〜20%、11%〜18%、11%〜16%、11%〜15%、11%〜14%、12%〜20%、12%〜18%、12%〜16%、12%〜15%、12%〜14%、13%〜20%、13%〜18%、13%〜17%、13%〜16%、13%〜15%、または13%〜14%の範囲であり得る。
、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、40%または50%未満であり得る。いくつかの実施形態において、シリマリン中のイソシリビンBの重量百分率は、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約1%〜10%、1%〜5%、2%〜8%、2%〜6%、3%〜6%、または3%〜5%の範囲であり得る。
を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約1重量%、2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、10重量%、11重量%、12重量%、13重量%、14重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%または50重量%未満だけ選択的に減少させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリクリスチンAの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約0.1重量%〜20重量%、1重量%〜20重量%、1重量%〜10重量%、1重量%〜5重量%、2重量%〜20重量%、2重量%〜10重量%、2重量%〜5重量%、3重量%〜20重量%、3重量%〜10重量%、3重量%〜5重量%、4重量%〜20重量%、4重量%〜10重量%、または4重量%〜5重量%だけ選択的に減少させることができる。いくつかの実施形態において、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの存在は、シリマリン中のシリクリスチンAの重量百分率を、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約2重量%〜9重量%、2重量%〜8重量%、2重量%〜7重量%、2重量%〜6重量%、3重量%〜9重量%、3重量%〜8重量%、3重量%〜7重量%、3重量%〜6重量%、3重量%〜5重量%、4重量%〜9重量%、4重量%〜8重量%、4重量%〜7重量%、4重量%〜6重量%、5重量%〜9重量%、5重量%〜8重量%、5重量%〜7重量%、5重量%〜6重量%、6重量%〜9重量%、6重量%〜8重量%、または6重量%〜7重量%だけ選択的に減少させることができる。
ンのモル比は、約0.01〜0.07の範囲であり、シリビンB対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約0.04〜0.15の範囲であり、イソシリビンA対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約0.02〜0.09の範囲であり、イソシリビンB対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比は、約0.002〜0.03の範囲である、上記組成物に関する。
いくつかの実施形態は、投与方法であって、本明細書に記載されている組成物を、必要とする対象に経口または非経口(例えば、静脈内)投与して、約0.01ng/ml〜約5000ng/mL、約0.1ng/ml〜約4000ng/ml、約1ng/ml〜約4000ng/ml、約5mg/nl〜約4000ng/ml、約10ng/ml〜約4000ng/ml、約10ng/ml〜約3000ng/ml、約10ng/ml〜約2500ng/ml、10ng/ml〜約2000ng/ml、約10ng/ml〜約1500ng/ml、約10ng/ml〜約1000ng/ml、約200ng/ml〜約3000ng/ml、約500ng/ml〜約2500ng/ml、750ng/ml〜約2000ng/ml、約1000ng/ml〜約4000ng/ml、約1000ng/ml〜約3000ng/ml、約1000ng/ml〜約2000ng/ml、約5000ng/ml〜約10000ng/ml、または6000ng/ml〜約9000ng/mlのインビボタキシフォリン血漿濃度C最大を達成することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態において、インビボタキシフォリン血漿濃度C最大は、約0.1、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、350、370、400、420、450、470、500、520、550、570、600、620、650、670、700、720、750、770、800、82
0、850、870、900、920、950、970、1000、1200、1500、1700、2000、2200、2400、2500、2700、3000、3200、3400、3500、3700、4000、4200、4500、4700、4900、6000、7000、7500、8000、9000、10000、12000、14000、または16000ng/ml超である。いくつかの実施形態において、インビボタキシフォリン血漿濃度C最大は、約20000、18000、16000、15000、12000、10000、9000、8000、7000、6000、5000、4900、4700、4500、4200、4000、3700、3500、3400、3200、3000、2800、2500、2400、2200、2000、1700、1500、1200、1000、970、950、920、900、870、850、820、800、770、750、720、700、670、650、620、600、570、550、520、500、470、450、420、400、370、350、340、320、300、280、260、240、220、200、180、160、140、120、100、90、80、70、60、50、40、30、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、または0.5ng/ml未満である。
500、520、550、570、600、620、650、670、700、720、750、770、800、820、850、870、900、920、950、970、1000、1200、1500、1700、2000、2200、2400、2500、2700、3000、3200、3400、3500、3700、4000、4200、4500、4700、4900、5000、6000、7000、7500、8000、9000、10000、12000、14000、または16000ng/ml超である。いくつかの実施形態において、インビボシリビンA血漿濃度C最大は、約20000、18000、16000、15000、12000、10000、9000、8000、7000、6000、5000、4900、4700、4500、4200、4000、3700、3500、3400、3200、3000、2800、2500、2400、2200、2000、1700、1500、1200、1000、970、950、920、900、870、850、820、800、770、750、720、700、670、650、620、600、570、550、520、500、470、450、420、400、370、350、340、320、300、280、260、240、220、200、180、160、140、120、100、90、80、70、60、50、40、30、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、または0.5ng/ml未満である。
0、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、350、370、400、420、450、470、500、520、550、570、600、620、650、670、700、720、750、770、800、820、850、870、900、920、950、970、1000、1200、1500、1700、2000、2200、2400、2500、2700、3000、3200、3400、3500、3700、4000、4200、4500、4700、4900、5000、6000、7000、7500、8000、9000、10000、12000、14000、または16000ng/ml超である。いくつかの実施形態において、インビボシリビンB血漿濃度C最大は、約15000、12000、10000、9000、8000、7000、6000、5000、4900、4700、4500、4200、4000、3700、3500、3400、3200、3000、2800、2500、2400、2200、2000、1700、1500、1200、1000、970、950、920、900、870、850、820、800、770、750、720、700、670、650、620、600、570、550、520、500、470、450、420、400、370、350、340、320、300、280、260、240、220、200、180、160、140、120、100、90、80、70、60、50、40、30、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、または0.5ng/ml未満である。
720、750、770、800、820、850、870、900、920、950、970、1000、1200、1500、1700、2000、2200、2400、2500、2700、3000、3200、3400、3500、3700、4000、4200、4500、4700、4900、5000、6000、7000、7500、8000、9000、10000、12000、14000、または16000ng/ml超である。いくつかの実施形態において、インビボイソシリビンA血漿濃度C最大は、約15000、12000、10000、9000、8000、7000、6000、5000、4900、4700、4500、4200、4000、3700、3500、3400、3200、3000、2800、2500、2400、2200、2000、1700、1500、1200、1000、970、950、920、900、870、850、820、800、770、750、720、700、670、650、620、600、570、550、520、500、470、450、420、400、370、350、340、320、300、280、260、240、220、200、180、160、140、120、100、90、80、70、60、50、40、30、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、または0.5ng/ml未満である。
00、1700、1500、1200、1000、970、950、920、900、870、850、820、800、770、750、720、700、670、650、620、600、570、550、520、500、470、450、420、400、370、350、340、320、300、280、260、240、220、200、180、160、140、120、100、90、80、70、60、50、40、30、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、または0.5ng/ml未満である。
1200、1000、970、950、920、900、870、850、820、800、770、750、720、700、670、650、620、600、570、550、520、500、470、450、420、400、370、350、340、320、300、280、260、240、220、200、180、160、140、120、100、90、80、70、60、50、40、30、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、または0.5ng*h/ml未満である。
、2200、2000、1700、1500、1200、1000、970、950、920、900、870、850、820、800、770、750、720、700、670、650、620、600、570、550、520、500、470、450、420、400、370、350、340、320、300、280、260、240、220、200、180、160、140、120、100、90、80、70、60、50、40、30、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、または0.5ng*h/ml未満である。
0、260、240、220、200、180、160、140、120、100、90、80、70、60、50、40、30、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、または0.5ng*h/ml未満である。
3400%、3300%、3200%、3100%、3000%、2900%、2800%、2700%、2600%、2500%、2400%、2300%、2200%、2100%、2000%、1900%、1800%、1700%、1600%、1500%、1400%、1300%、1200%、1100%、1000%、900%、800%、700%、600%、500%、400%、300%、250%、200%、175%、150%、125%、120%、110%、100%、95%、90%、85%、80%、75%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、または5%だけインビボイソシリビンB血漿AUC(0〜inf)またはAUC(0〜2時間)を増加させることができる。
150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、または2倍だけ、イソシリビンBに関するFabsを増加させることができる。
150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、または2倍だけ、イソシリビンBに関するFabsを増加させることができる。
いくつかの実施形態は、シリマリン、またはシリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの成分を含有する局所組成物に関する。局所組成物は、局所投与に一般に好適である剤形、例えば、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、塗布薬、ペースト洗浄剤、シャンプー、石鹸、スプレーまたはエマルションのいずれであってもよい。
において、組成物は、PEG400を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ヒドロキシセルロースを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、水を含む。
グリコールエーテル(VolpoもしくはBrij(登録商標))、ポロキサマー(Lutrol(登録商標)もしくはPluronic(登録商標))、ポリオキシエチレンのフェニルエーテル(Triton(登録商標)もしくはIgepal(登録商標))、またはこれらの混合物からなる群から選択される界面活性剤が挙げられる。好ましくは、本明細書に記載されている化粧品または医薬組成物はまた、1以上の許容可能な賦形剤、例えば、湿潤剤、pH緩衝剤、防腐剤、抗菌および殺菌剤、吸収遅延剤、吸収促進剤、または当業者に公知のいずれか他の賦形剤も含有する。
、ならびに抽出物(例えば、桑の実抽出物、胎盤抽出物)が挙げられる。本明細書における使用に好適な皮膚美白剤として、Rendon,M.I., et al. [Dermatol. Surg., Vol.31 (7,
pt. 2), pp. 886-889 (2005)]、およびZhu,W., et al. [Journal of Investigative Dermatology, Symposium Proceedings, Vol. 13(1), pp. 20-24 (2008)]に記載されているものも挙げられる。
硫酸ネオマイシン、およびこれらの混合物から選択されるものが挙げられる。
ノ安息香酸、トリオレイン酸ジガロイル、2,2−ジヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン、4−(ビス(ヒドロキシ−プロピル))アミノ安息香酸エチル、2−シアノ−3,3−ジフェニルアクリル酸2−エチルヘキシル、サリチル酸2−エチルヘキシル、p−アミノ安息香酸グリセリル、サリチル酸3,3,5−トリメチルシクロヘキシル、アントラニル酸メチル、p−ジメチル−アミノ安息香酸またはアミノベンゾエート、p−ジメチル−アミノ−安息香酸2−エチルヘキシル、2−フェニルベンゾイミダゾール−5−スルホン酸、2−(p−ジメチルアミノフェニル)−5−スルホニックベンゾオキサゾイック酸(sulfonicbenzoxazoic acid)、オクトクリレン、およびこれらの化合物の混合物が挙げられる。
らの混合物が挙げられる。また、本明細書における使用に好適な無機粒子状材料として、限定されないが、TiO2、ZnO、またはZrO2を含めた、全てが多数の供給源から入手可能である金属酸化物:ここで、金属は、元素周期表の遷移金属系列からのものである;も挙げられる。好適な粒子状材料の一例は、U.S.Cosmetics(例えば、TRONOX(登録商標)TiO2シリーズ、例えば、TRONOX(登録商標)CR−837、ルチルTiO2)から入手可能な材料を含有する。粒子状材料は、本明細書に開示されている組成物において、該組成物の約0.01重量%〜約2重量%、または約0.05重量%〜約1.5重量%、または約0.1重量%〜約1重量%の範囲のレベルで存在し得る。
これらのポリマーは、アクリル酸、置換アクリル酸、ならびにこれらのアクリル酸および置換アクリル酸の塩およびエステルに由来する1以上のモノマーを含有する架橋化合物であり、ここで、架橋剤は、2以上の炭素−炭素二重結合を含有し、多価アルコールに由来する。本明細書に記載されている組成物において有用なポリマーは、両方とも、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、Haffeyらへの米国特許第5,087,445号、およびCTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Eleventh Edition, 2006 (vols. 1-4)に、より完全に記載されている。
b)架橋ポリアクリレートポリマー
本明細書に記載されている組成物は、ポリアクリルアミドポリマー、特に、置換の分岐状または非分岐状のポリマーを含めた非イオン性ポリアクリルアミドポリマーを任意選択的に含有することができる。これらのポリアクリルアミドポリマーの中でも、Seppic Corporation(Fairfield, N.J.)から入手可能な商品名SEPIGEL(商標)305で入手可能である、CTFA指定のポリアクリルアミドおよびイソパラフィンおよびラウレス−7を前提とした非イオン性ポリマーがより好ましい。
様々なポリサッカリドが、本明細書において有用なである。「ポリサッカリド」は、繰り返し糖(すなわち、炭水化物)単位の骨格を含有するゲル化剤を称する。ポリサッカリドゲル化剤の非限定例として、セルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸プロピオン酸カルボン酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース、セルロース硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物から選択されるものが挙げられる。また、アルキル置換セルロースも本明細書において有用である。これらのポリマーにおいて、セルロースポリマーのヒドロキシ基は、ヒドロキシアルキル化(好ましくはヒドロキシエチル化またはヒドロキシプロピル化)されて、ヒドロキシアルキル化セルロースを形成し、これは、次い
で、エーテル連結部を通してC10−C30直鎖または分岐状鎖アルキル基によってさらに修飾される。典型的には、これらのポリマーは、ヒドロキシアルキルセルロースとのC10−C30直鎖または分岐状鎖アルコールのエーテルである。本明細書において有用なアルキル基の例として、ステアリル、イソステアリル、ラウリル、ミリスチル、セチル、イソセチル、ココイル(すなわち、ココナッツ油のアルコールに由来するアルキル基)、パルミチル、オレイル、リノレイル、リノレニル、リシンオレイル、ベヘニル、およびこれらの混合物から選択されるものが挙げられる。中でも好ましいのは、セチルアルコールとヒドロキシエチルセルロースとのエーテルである、CTFA指定のセチルヒドロキシエチルセルロースを前提とした材料であるアルキルヒドロキシアルキルセルロースエーテルである。この材料は、Aqualon Corporation(Wilmington、Del.)からの商品名NATROSOL(商標)CS Plusで入手可能である。
ルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチル−アンモニウムクロリド、ドデシルアンモニウムクロリド、ポリオキシル8ドデシルエーテル、ポリオキシル12ドデシルエーテル、ノノキシノール10およびノノキシノール30を挙げることができる。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載されている、シリマリン、またはシリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの成分を含有する経口組成物に関する。経口組成物は、栄養補助食品、例えば、液体、ゲル、粉末、錠剤、カプレット、カプセル、ゲルカプセル、食品添加物、ドロップ、飲料、ピル、ロゼンジ、リンス、ペースト、ガ
ム、および軟質ゲルに一般に使用される剤形のいずれであってもよい。
ノコバラミンは、約3マイクログラム〜約50マイクログラムで通常組み込まれる。
Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott Williams & Wilkins (2005)に開示されているものが使用され得る。
よびアルギン酸ナトリウムが挙げられ;典型的な湿潤剤として、レシチンおよびポリソルベート80が挙げられ;典型的な防腐剤として、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物はまた、上記に開示されている1以上の成分、例えば、甘味料、香味剤および着色料を含有していてもよい。
上記の局所および経口投与に加えて、本明細書に記載されている組成物は、例えば、口腔、全身、注入、経皮、直腸、膣内などを含めた他の好適な投与形態、または吸入もしくは吹送による投与に好適な形態をとってよい。標準の投与技術、例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる、Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)に開示されているものを使用することができる。
本明細書に記載されている組成物は、局所組成物または栄養補助食品組成物を作製するのに当該分野において公知の従来の方法によって一般に調製される。これらの方法は、典型的には、加熱、冷却、真空の適用などによってまたはよらずに、1以上のステップにおいて比較的均一な状態に成分を混合することを含む。
組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、シリマリンまたはシリマリンの成分、および他の成分が合わされて、好適な溶媒、例えば、水に分散される(いくつかの場合において、手順を容易にするために、例えば鉱物油などへの選択成分の前分散物が利用可能である)。次いで、皮膚軟化剤、乳化剤、油溶性成分(整合性因子)が合わされて、室温または高温で溶融される。次いで、安定剤(増粘剤)が、均一なゲルが形成されて80℃に加熱されるまで、撹拌下で水相に別個に分散されてよい。2つの混合物は、エマルションが形成されるまで強い撹拌下で混合を介して漸進的に合わされてエマルションを形成する。エマルションが冷却される間、穏やかな混合を継続させる。本明細書に記載されている活性剤のような敏感成分(例えば、シリマリンまたはシリマリンの成分)、特定の添加剤、および防腐剤は、これらの特性を損なわず維持するために、混合物が(例えば、約20〜40℃の範囲の温度に)冷却された後に添加され得る。
いくつかの実施形態は、シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンA、シリジアニン、シリクリスチンB、シリビンA、シリビンB、2,3−シス−シリビンA、2,3−シス−シリビンB、イソシリビンA、イソシリビンB、もしくは2,3−シス−イソシリビンからなる群から選択される1以上のシリマリン成分;およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む組成物であって、本明細書に記載されているプロセスによって調製される、上記組成物に関する。
水性媒体において、シリマリン、またはシリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの1以上の成分を25℃超の高温で合わせて、溶液を形成することと;
溶液を精製することと
を含む、上記プロセスに関する。
いくつかの実施形態において、分離は遠心分離を含む。
いくつかの実施形態は、シリマリン組成物における第1成分の量を増加させるまたは高める方法であって、シリマリン組成物とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとを合わせることを含み、シリマリン組成物が、シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンA、シリジアニン、シリクリスチンB、シリビンA、シリビンB、2,3−シス−シリビンA、2,3−シス−シリビンB、イソシリビンA、イソシリビンB、もしくは2,3−シス−イソシリビンから選択される1以上の成分を含み;第1成分が、タキシフォリン、シリクリスチンA、シリジアニン、シリクリスチンB、シリビンA、シリビンB、2,3−シス−シリビンA、2,3−シス−シリビンB、イソシリビンA、イソシリビンB、および2,3−シス−イソシリビンからなる群から選択される、上記方法に関する。
および2,3−シス−イソシリビンから選択される1以上の成分を含む、上記方法またはプロセスに関する。
シリマリン(またはシリマリンの成分)およびSAE−CDを含有する組成物は、化粧品、薬剤、または栄養補給食品用途において使用され得る。
開示されている組成物の1つの用途は、酒さを起こしやすい皮膚における顔面発赤の外観を低減する方法に関し、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。
開示されている組成物の別の使用は、皮膚を若返らせる方法に関し、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。タンパク質合成および細胞の再生を促進する際のシリマリン(シリマリンの成分)の有益な効果は、SAE−CDによる組成物を形成することによってさらに向上され得、皮膚の健康を増加させ、皮膚の外観を改良し、皮膚の老化の兆候を減少させ、しわ、細い線もしくは年齢に
よるシミの存在もしくは外観を減少させ、または皮膚細胞の生存率を増加させる際に使用され得る。
開示されている組成物のさらなる1つの使用は、皮膚の老化を防止する方法に関し、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。シリマリンおよびSAE−CDの組成物は、老化したまたは環境により損傷された皮膚に老化防止の利益を付与することができる。
開示されている組成物は、表皮および真皮細胞における酸化ストレスを阻害する方法において使用され得、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、酸化ストレスは、UV光、放射線、炎症、たばこの煙への暴露、汚染、放射線、またはこれらのあらゆる組み合わせによって誘発される。いくつかの実施形態において、酸化ストレスは、UV光によって誘発される。用語「酸化ストレス」は、本明細書において使用されているとき、例えば、ROSの細胞内増加に対する、活性酸素種の生成の影響に特に関する。活性酸素種(ROS)は、種々の組織または細胞において(細胞内)、例えば、線維芽細胞、ケラチン生成細胞、メラニン細胞、毛包の細胞および他の非皮膚器官の上皮層において発生する。ROSとして、無機および有機両方の、酸素イオン、遊離ラジカルおよび過酸化物が挙げられる。これらは一般に非常に小さい分子であり、不対原子価殻電子の存在に起因して高度に反応性である。ROSは、酸素の正常代謝の天然の副生成物として形成され、細胞シグナリングにおいて重要な役割を果たす。しかし、環境ストレスの際にROSレベルが劇的に増加する可能性があり、細胞構造にかなりの損傷を結果として生じさせる可能性がある。このことは、酸化ストレスとして知られている状況に累積する。UVAおよびUVBを含めたUV線、または電離放射線のような種々の種類の放射線が、酸化ストレスを誘発し得る。
開示されている技術のさらなる態様は、フィブロネクチン産生を低減または阻害する方法に関し、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。
開示されている技術の一態様は、皮膚の炎症状態を治療するまたはその進行を阻害する方法に関し、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物は、インターロイキン6(IL−6)の産生を低減または阻害することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物は、インターフェロンガンマ誘導タンパク質10(IP−10)の産生を低減または阻害することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物は、インターロイキン−8(IL−8)の産生を低減または阻害することができる。
開示されている技術の一態様は、皮膚を酸化から保護する方法に関し、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物は、活性窒素種の濃度を低減することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物は、活性酸素種の濃度を低減することができる。
かの実施形態において、抗酸化剤は、シリマリンを含む。[0183]抗酸化剤は、他の分子の酸化を遅延または防止するのを助けることができる。抗酸化剤は、3つの形式で機能する:一次抗酸化剤、または電子供与体;金属イオンをキレート化する二次抗酸化剤;および他の抗酸化剤を手助けする共抗酸化剤。シリマリンを含む多くの抗酸化剤が、複数の保護利益を提示する。抗酸化剤を含有する局所薬用化粧品の使用は、保護を増加させ、損傷を制限する。
本明細書に記載されている組成物は、対象において生じる皮膚がんの可能性を低減する方法においても使用され得、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。
本明細書に記載されている組成物の別の使用は、毒素からの肝臓損傷を治療または低減する方法に関し、該方法は、必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている組成物を投与することを含む。
749 - 754, 1996)(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。そのため、シリマリンおよびSAE−CDを含有するものは、局所または経口のいずれかの投与を通して毒素からの肝臓損傷を治療または低減するのに有効であり得る。
CAPTISOL(登録商標)を水に溶解して、それぞれ0.05モル/L、0.1モル/L、0.2モル/L、および0.3モル/Lの濃度のCAPTISOL(登録商標)を含む4つの溶液を形成した。12mgのシリマリン粉末(Sigma Aldrich)を、1mLの、4つのCAPTISOL(登録商標)溶液の各々に1日目に添加し、別の12mgのシリマリン粉末を3日目に添加し、19〜22mgのシリマリン粉末を7日目に添加して、シリマリンが、確実に、各溶液において最大溶解度に達するようにした。溶液を水浴において25℃で撹拌した。溶液を次いで遠心分離し、その後サンプリングした。上清を調製においてMeOHにて希釈し、HPLCアッセイに用いた。
Chromatogram 75: 175-180に示されているHPLCクロマトグラムを参照することによって行った。図15は、シリマリン抽出物の種々の構成成分のHPLC/UVクロマトグラムを示す。約14.7分の保持時間を有する溶出液は、タキシフォリンに相当し、約37.31分の保持時間を有するピーク2における溶出液は、シリクリスチンAに相当し、約40.22分の保持時間を有するピーク3における溶出液は、シリジアニンに相当し、約43.84分の保持時間を有するピーク4における溶出液は、シリクリスチンBに相当し、約63.70分の保持時間を有するピーク5における溶出液は、シリビンAに相当し、約67.40分の保持時間を有するピーク6における溶出液は、シリビンBに相当し、約68.06分の保持時間を有するピーク7における溶出液は、2,3−シス−シリビンAに恐らく相当し、約68.65分の保持時間を有するピーク8における溶出液は、2,
3−シス−シリビンBに恐らく相当し、約77.91分の保持時間を有するピーク9における溶出液は、イソシリビンAに相当し、約80.25分の保持時間を有するピーク10における溶出液は、イソシリビンBに相当し;約81.51分の溶出時間を有するピーク11における溶出液は、2,3−シス−イソシリビン異性体AまたはB(イソシリビン異性体)に恐らく相当する。
の百分率(約10.55%)は、CAPTISOL(登録商標)を添加した4サンプルにおけるシリジアニンの百分率(CAPTISOL(登録商標)を添加した全4サンプルについて約2.5%〜約5%の間)を超える。CAPTISOL(登録商標)を添加したサンプルにおけるシリクリスチンAおよびシリジアニンの百分率の低減は、CAPTISOL(登録商標)が、全フラボノリグナン成分のうちのこれらの成分の百分率の低減を助けることを示している。
におけるシリマリン溶解度
シリマリンの溶解度を、水において、0.15モル/Lのγ−シクロデキストリン(Cavamax)を含む水において、および0.2MのCAPTISOL(登録商標)を含む水において、実施例1に記載されているのと同じ手順にしたがって測定した。溶液を13Krpmで10分間遠心分離した。上清のアリコートを、MeOHを希釈剤として使用して、水について1:5で、γ−シクロデキストリンについて1:25で、ならびに0.20M CAPTISOL(登録商標)および0.20M HP−B−シクロデキストリンの両方について1:100で希釈した。標準参照を、シリマリンを10mg/mlのDMSOに溶解することによって調製し、次いで、MeOHを使用して0.50mg/mlに希釈した。
たサンプルにおけるシリビンAの百分率は、約13.45%である;イソシリビンBの百分率は、水のみのサンプルにおいて約1.69%、γ−シクロデキストリンを添加したサンプルにおいて約0.49%であり、CAPTISOL(登録商標)を添加したサンプルにおけるシリビンAの百分率は、約4.88%である。そのため、CAPTISOL(登録商標)を添加したサンプルにおけるシリビンA、シリビンB、イソシリビンA、およびイソシリビンBの百分率の増加は、CAPTISOL(登録商標)の添加が、組成物におけるシリマリンのこれらの成分の富化を助ける一方で、他のタイプのシクロデキストリン、例えば、γ−シクロデキストリンの添加は、これらの成分の百分率が低減されるまたは水のみのサンプルと比較してほぼ同じレベルで維持されるということにつながり得ることを示している。
相互飽和溶解度を図6において見ることができる。シリマリンの各成分の濃度を、表4におけるピーク面積、および参照サンプルにおける合計シリマリン濃度(0.5mg/ml)から算出し、各成分について一定の吸光係数とした。表6および図5に示されているように、水のみのサンプルにおけるシリマリンの飽和溶解度は、γ−シクロデキストリン(0.15M)を添加したサンプルよりもかなり低く;γ−シクロデキストリンが存在するサンプルでは、シリマリンの溶解度は、CAPTISOL(登録商標)(0.2M)サンプルのものよりもかなり低い。シリマリンの種々の成分はまた、CAPTISOL(登録商標)(0.2M)サンプルにおける増加した溶解度も有した。
シリマリン参照標準を、20.04mgのシリマリン80%(Indena,Milano,Italy)を1.00mlのDMSOに溶解し、次いでこれを40%のメタノールで1.002mg/mlまで希釈することによって調製し、HPLC分析で使用した。シリマリンの構成成分を実施例1に記載されている手順にしたがってHPLCを使用して定量化した。結果を以下の表7aに示す。
リマリン80%に添加することによって調製し、チューブを安全にキャップして蒸発損失を最小にし、高温で(60℃または75℃))水浴に浸漬した。CAPTISOL(登録商標)溶液を、CAPTISOL(登録商標)を水に溶解することによって調製した。チューブ内の溶液を、ある特定の時間量で撹拌した。溶液を次いで5分間、2回遠心分離し、上清を40%のメタノールで希釈してHPLC分析に用いた。シリマリンCAPTISOL(登録商標)サンプルを、10μLの上清サンプルを990μLの希釈剤に添加することによって希釈した。シリマリン水サンプルを、100μLの上清サンプルを900μLの希釈剤に添加することによって希釈した。希釈したサンプルを、次いで、実施例1に記載されている手順にしたがってHPLCを使用して分析した。タキシフォリンおよび10のフラボノリグナン成分の濃度を表7cに示す。
液は、約1時間で迅速に飽和状態となった。溶液を次いで室温に冷却して遠心分離した。上清を、次いで、種々の製剤を調製するのに使用することができる。この手順により、タキシフォリンおよびフラボノリグナンの投入量が増加した、なぜなら、タキシフォリンが、水のシリマリンサンプル中よりも5倍高く、フラボノリグナン濃度が、水のシリマリンサンプルよりも約50倍高かったからであった。
ORAC活性アッセイは、水素原子移動(HAT)プロセスを通してペルオキシルラジカルにより蛍光プローブとしてのフルオレセインを酸化することに基づくものであった。ペルオキシルラジカルを、蛍光プローブを経時的にクエンチする遊離ラジカル開始原子移動剤(2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオンアミジン)塩酸塩(AAPH))によって生成させる。アッセイに存在する抗酸化剤は、サンプルにおける抗酸化活性が枯渇するまで蛍光プローブのペルオキシルラジカル酸化をブロックする働きをする。残りのペルオキシルラジカルは、蛍光プローブの蛍光を消失させる。サンプル抗酸化能は、蛍光減衰曲線と相互に関連しており、該曲線は、サンプルにおける合計ペルオキシルラジカルの抗酸化活性を定量化するのに使用され得、水溶性ビタミンEアナログのトロロックスの抗酸化標準曲線と比較され得る。
試験溶液を表9aに詳述する組成から以下の手順を使用して調整した:(i)表8aに列挙した各試験溶液の所要の賦形剤を全て、好適なサイズのバイアル内に順次秤量した;(ii)ステップ(i)からの溶液を次いで30秒間ボルテックスし、溶液を通して、試験物品成分を分散させた;(iii)試験溶液を、Silversonホモジナイザを使用して、10〜20秒の短いバーストで発泡を回避するように、10,800RPMで2分間ホモジナイズした。
用した容積まで行い、溶液をCAPTISOL(登録商標)が完全に溶解するまで撹拌した。
(i)到着次第、試験物品の適用の前の日まで(最大48時間)組織を冷蔵庫に移して2〜8℃で保存した。
(ii)試験物品の適用の前の日に、6ウェルプレートのウェルを、自動ピペットを使用して、予め加温した(37℃)維持培地(0.9mL、組織を補充)で充填した。
(iii)組織をパッケージから除去し、きれいにして、乾燥綿棒を使用して輸送アガロースを除去し、次いで、損傷の兆候に関して目視検査した。目に見える損傷組織はいずれも廃棄した。
(iv)組織を成長培養培地に移し、37℃、5%CO2で平衡期間(一晩16〜18時間)にわたってインキュベートした。
(i)平衡期間の終わりに(培地を、組織挿入物を含有する6ウェルプレートの各ウェルから吸引し、培養台(組織を液体−空気界面に上昇させるのに使用される)を6ウェルプレートの各ウェル内に置いた。
(ii)6ウェルプレート(ステップ(i))内に、5mLの予め加温した維持培地を、自動ピペットを使用して添加し、次いで組織を培養台の頂部に置いた。組織と培地の表面との間のいずれの気泡のトラップも回避するように注意した。
(iii)試験物品を、ポジティブディスプレイスメント方式のピペットを使用して、RHE組織の頂部に分注した(100±0.5μL)。試験物品または対照(水)を、ガラス棒(ガラス棒を各適用間で水中70%v/vのエタノールを用いてきれいに拭き、乾燥させた)を使用してRHE組織の表面にわたって分布させる。
(vi)プレートの蓋を置き換え、組織をインキュベータ(37℃、5%、CO2)に所要の投与期間(6、24および30時間)で戻した。
(i)試験物品による処理後、組織挿入物をアッセイプレートから除去し、生検パンチを使用して、プラスチック挿入物である挿入物から組織を採取した。鉗子を次いで使用して、この組織を挿入物から分離した。
(ii)組織(ステップ(i))を、次いで、500μLの細胞溶解緩衝液(R&D systems)を含有する1.5mLの遠心分離チューブ内に移した;遠心分離チューブを次いで氷上で30分間インキュベートし、細胞溶解を生じさせた。
(iii)溶解後(ステップ(i))、細胞デブリスを次いで遠心分離(13,000rpmで5分間)によってペレット化した。
(iv)上清を遠心分離チューブ(ステップ(iii))から除去し、必要とされるまで−80℃で保存し、このサンプルのアリコートを除去した後、マーカー分析をして、ビシンコニン酸アッセイ(BCAアッセイ)によってタンパク質濃度を定量化した。
(i)供給したウシ血清アルブミン(BSA)標準から、BSA較正標準を調製し、ここで、BSAを、リン酸緩衝液(50mM、pH7.4)を希釈剤として使用して最終容積まで希釈した。
(ii)BCA作業試薬溶液を、50部のBCA試薬A(ビシンコニン酸)を1部のBCA試薬B(4%硫酸銅溶液)と混合する(50:1、試薬A:B)ことによって調製した。
(iii)マイクロウェルプレート内に、25μLの各標準または試験サンプルを2つ並べてピペットで取った。
(iv)サンプルおよび対照(ステップ(iii))を含有するウェル内に、次いで、200μLのBCA作業試薬溶液を、自動ピペットを使用して添加した。
(v)プレートを封止フィルムでカバーし、37℃で30分間インキュベーシトした。
(vi)プレートを次いで周囲温度まで冷却し、溶液の吸光度を、μQuant分光光度計を使用して562nmで測定した。
サンプル溶液を実施例5に記載されている手順にしたがって調製して試験を実施した。ROS/RNSの細胞内レベルに対するCAPTISOL(登録商標)−シリマリン組成物の効果を、健常な全層組織モデルを使用して試験した。水のみの対照サンプルを使用した。6時間、24時間、および30時間の時点で、組織を溶解し、ROS/RNSの細胞内レベルに関して分析した。図8Aに示すように、CAPTISOL(登録商標)−シリマリン組成物で処理したサンプルでは、健常な組織対照サンプルと比較したとき、3時点の各々において、ROS/RNSのレベルの低下が示された。この結果は、CAPTISOL(登録商標)−シリマリン組成物の抗酸化特性を実証している。図8Bは、タンパク質含有量について正規化したときの結果を示す。図8Bに示すように、CAPTISOL(登録商標)−シリマリン組成物で処理したサンプルでは、対照サンプルと比較したとき、3時点の6時間、24時間、および30時間の各々において、ROS/RNSのレベルの低下が示された。
サンプル溶液を実施例5に記載されている手順にしたがって調製して試験を実施した。CAPTISOL(登録商標)−シリマリン組成物の抗炎症活性を、乾癬組織モデル(MatTek Corporation,Ashland,MA,USA)を使用して試験した。これらの組織において、炎症性サイトカイン、インターロイキン6(IL−6)およびインターフェロンガンマ−誘導タンパク質10(IP−10)の放出が上昇した。CAPTISOL(登録商標)−シリマリン組成物を、インビトロモデルにおけるこれらのサイトカインの発現を低減させる際のその効能に関して試験した。
マーカー、フィブロネクチンおよびプロコラーゲンに対するCAPTISOL(登録商標)−シリマリンの効果を、健常な全層組織モデルを使用して試験した。細胞内のフィブロネクチンおよびプロコラーゲンレベルを、96時間および144時間で測定した。対照では、組織モデルを水のみで処理した。得られたフィブロネクチンレベルを図11に示す。組織におけるフィブロネクチン濃度は、対照と比較したとき、2時点の両方でCAPTISOL(登録商標)−シリマリン組成物によって低減した。得られたプロコラーゲンレベルを図12に示す。プロコラーゲンの細胞内レベルもまた、2時点の両方でCAPTISOL(登録商標)−シリマリン組成物によって低減した。加えて、96時間における対照およびCAPTISOL(登録商標)−シリマリン組成物サンプルを馴化培地において評価し、フィブロネクチンの細胞外放出を決定した。結果を図11に示し、フィブロネクチンの細胞外レベルが、対照と比較して、CAPTISOL(登録商標)−シリマリン組成物によって低減したことを実証する。
シリマリンの溶解度を、以下の表10aに示すように種々の溶媒において決定した。選択した賦形剤におけるシリマリンの溶解度を、以下の手順を使用して評価した:
(i)既知の重量のシリマリン(表12)の各賦形剤を、20mLのガラスバイアル内に秤量した。
(ii)およそ1.0gの各賦形剤をステップ(i)から個々のガラスバイアルに添加した。
(iii)シリマリンおよび賦形剤を>16時間撹拌した(飽和が観察されたら)。溶液を予め較正された水浴において25℃で撹拌した。
(iv)撹拌の間、溶液を(可能であるとき)1時間毎に目視で検査し、シリマリンが賦形剤に溶解したか否かを観察した。
(v)シリマリンが完全に溶解したと観察されたら、次いで追加量のシリマリンをバイアルに添加し、ここで、シリマリンは、不溶性の追加の賦形剤であって、これをシリマリンの溶解度の目視評価に応じて好適な増分(250〜1000mg)で添加した。
(i)各溶媒系を表10bにおける所要の溶媒の逐次秤量によって調製して、10gバッチの溶媒系を調製した。
(ii)溶媒系を見た目で均一になるまで十分に撹拌し、シリマリンの溶解度を決定した。溶媒系におけるシリマリンの溶解度は、目視評価することが困難であり、2つの異なる傾向が溶媒系において観察された。シリマリンは、系において固体シリマリンが識別可能に凝集して、0.34〜0.35%w/w(SS2、SS5およびSS6)で不溶性であった。残りの系(SS1、SS3およびSS4)においては、シリマリンが系に分散しており、懸濁状態であるように見えた。これらの系(SS1、SS3およびSS4)を次いでさらに評価して、シリマリンの溶解度が0.08%w/wまで低下したと判断し、ここで、懸濁状態にあるシリマリンの証拠がなお存在していて、このことは、シリマリンの溶解度が全3系において0.08%未満であることを示唆した。
(i)シリマリン(150mg)を20mLのガラスバイアル内に秤量した。
(ii)およそ1.0gの各溶媒系(SS1、SS3およびSS4;表13)をステップ(i)から個々のガラスバイアルに添加した。
(iii)1時間後、追加量の各溶媒系を各個々のバイアルに合計14.85gまで添加して、1%のシリマリン溶液を生成した。
(iv)シリマリンおよび溶媒系を、予め較正された水浴において25℃で>24時間撹拌した。
(v)飽和溶媒系を次いで4000rpmで10分間遠心分離し、未溶解シリマリンを除去した。
(vi)飽和溶媒系を次いで目視評価し、溶液の色および未溶解シリマリンの量に基づいて、溶液中のシリマリンの最大レベルを決定した。
(vii)選択した飽和溶媒系(ステップ(vi)、SS3)を次いでSS3によって10%だけ希釈し、製剤を調製するときシリマリン沈殿を回避した。
(viii)この溶媒系を次いで使用して、溶媒系において1%w/wで2つのHPCを使用してゲルを調製した。
(ix)活性製剤を、肉眼的外観、結晶化の非存在/微視的外観、およびpHについて評価した。
実物大試験を企てて、炎症に対するCAPTISOL(登録商標)−シリマリンゲル製剤の効果を、インビトロ乾癬組織モデルからのIL−6の放出を測定することによって決定した。実物大の投与およびサンプリング計画の詳細、収集および分析したサンプル数を表12に示す。
インビトロでの健常な全層皮膚モデルにおけるROS/RNSのレベルに対してのCAPTISOL(登録商標)−シリマリンゲル製剤の効果もまた試験して、CAPTISOL(登録商標)−シリマリンゲルの抗酸化能力を決定した。健常な全層対照モデルの組織を、CAPTISOL(登録商標)−シリマリンゲル、シリマリン抽出物、および水によって48時間処理した。組織溶解物を次いで調製し、溶解物をROS/RNSの細胞内レベルについて分析した。図14に示すように、CAPTISOL(登録商標)−シリマリンゲル製剤で処理した群は、水で処理した群と比較したとき、54%のROS/RNSレベルの低減を示した(p<0.005)。CAPTISOL(登録商標)−シリマリンゲル処理群もまた、シリマリン抽出物で処理した群よりも低いROS/RNSレベルを示した。試験結果は、CAPTISOL(登録商標)−シリマリンゲル製剤の抗酸化特性が、CAPTISOL(登録商標)−シリマリン組成物の抗炎症活性を改良したことを実証した。
タキシフォリン、シリジアニン、シリクリスチン、シリビンA、シリビンB、イソシリビンA、およびイソシリビンBを含むシリマリン成分を、水への溶解度に関して、また、Log D値に関しても試験した。シリマリン抽出物をIndena(登録商標)(Indena Code:9065110)から得た。HPLCシステムは、Perform
ance PLUSインラインデガッサーを、288nmに設定されたデュアルλ吸光度検出器と併せて備えたWatersのシステムからなった。シリマリン構成成分のクロマトグラフィ分離をSymmetry Shield RP18カラム(150×4.6mm、5μm)において達成した;これを周囲室温状態で維持した。リザーバA(メタノール:10mM酢酸アンモニウム、pH5[65:35v/v])およびリザーバB(10mM酢酸アンモニウム、pH5)からなる二成分移動相系を、勾配プログラム(0〜1.9分間:25%のAおよび75%のB;2.0〜14.9分間:80%のAおよび20%のBならびに15〜37.9分間:80%のAおよび20%のBならびに38〜40分間:25%のAおよび75%のB)により稼働した。流量は、分析稼働を通して1mL/分であった。シリマリン成分のHPLCクロマトグラムを図17に示す。
2つの方法:方法Aおよび方法B;を使用してシリマリン−CAPTISOL(登録商標)複合体を調製し、複合体における種々の成分の相溶解度を測定して比較した。シリマリン抽出物をIndena(登録商標)(Indena Code:9065110)から得た。
棒を介して60分間撹拌することと;4)室温の水浴に漬けることによって溶液を室温まで冷却することと;5)10,000RPMで遠心分離して、Millipore(0.22μm)シリンジフィルタを使用して濾過することと;を含んだ。適切な希釈後、濾液を、タキシフォリン、シリクリスチン、シリジアニン、シリビンA、シリビンB、イソシリビンAおよびイソシリビンBについてHPLCを使用して分析した。
シリマリン−CAPTISOL(登録商標)複合体を、ブタ腸管、および対照サンプルとしてのCAPTISOL(登録商標)を用いないシリマリン溶液を使用して、消化管における透過率について試験した。新たに摘出したブタ腸管をきれいにし、0.64cm2の有効拡散面積を有する、Franz拡散細胞の2つのチャンバ間に挟持した。ドナーチャンバを、0.5mlのCAPTISOL(登録商標)の使用可能なシリマリン溶液(リガンド法を使用して調製した)、または陽性対照として使用した、リン酸緩衝生理食塩水(PBS):エタノール(80:20)中の純粋なシリマリンで充填した。リザーバチャンバを5mlのPBS(pH7.4)で充填し、これを、循環水浴によって維持した37℃の温度で3mmの磁気撹拌棒によって600rpmで撹拌した。リザーバ側から200μLの緩衝液を異なる時間間隔(0、1、2、4、6および8時間)で取り出し、同じ容積を新たなPBS緩衝液で置き換えた。上記サンプルをバイアルに移し、HPLC分析に付した。
シリマリン−CAPTISOL(登録商標)複合体をラットに投与してその薬物動態特性を試験した。
APTISOL(登録商標)サンプルおよび対照サンプルを使用した薬物動態研究の結果もまた、以下表16にまとめる。%Fabsを以下の式を使用して算出する:
シリビンA、シリビンA、イソシリビンA、およびイソシリビンBに関してより高いC最大を含めた、より良好な薬物動態特性を有した。加えて、シリマリン−CAPTISOL(登録商標)複合体もまた、シリマリン単独よりも、より高い%Fabs、およびしたがって、シリビンA、シリビンA、イソシリビンA、およびイソシリビンBに関してより良好な経口バイオアベイラビリティを示した。そのため、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンとシリマリンまたはシリマリン成分との間で形成された複合体は、シリマリンまたはシリマリン成分単独よりも良好な薬物動態特性および経口バイオアベイラビリティを明らかに示す。
Claims (83)
- シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンA、シリジアニン、シリクリスチンB、シリビンA、シリビンB、2,3−シス−シリビンA、2,3−シス−シリビンB、イソシリビンA、イソシリビンB、もしくは2,3−シス−イソシリビンから選択される1以上の成分と;
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと
を含む組成物。 - スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが、式Iの化合物またはその混合物であり、
nは、4、5、または6であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は、それぞれ独立して、−O−または−O−(C2−C6アルキレン)−SO3 −基であり、前記R1〜R9の少なくとも1つが、独立して、−O−(C2−C6アルキレン)−SO3 −基、mが2〜6である−O−(CH2)mSO3 −基、−OCH2CH2CH2SO3 −または−OCH2CH2CH2CH2SO3 −であり;
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、およびS9は、それぞれ独立して、薬学的に許容可能なカチオンである、
請求項1に記載の組成物。 - スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが、式IIの化合物もしくはその混合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、
式中:
pは、4、5、または6であり、各R1は、独立して、−O−(C1−C8アルキレン)−SO3Tまたは−OHであり;
各Tは、独立して、水素または薬学的に許容可能なカチオンであり、
但し、少なくとも1つのR1が−OHである;
請求項1に記載の組成物。 - イソシリビンBを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- イソシリビンAを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- シリビンAを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- シリビンBを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- タキシフォリンを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物中のシリマリンの量が、組成物の合計重量を基準にして、約0.0001重量%〜約20重量%の範囲である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの量が、組成物の合計重量を基準にして、約0.0001重量%〜約50重量%の範囲である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- シリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの重量比が、約0.001:1〜約10:1の範囲である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- イソシリビンBおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約0.001:1〜約10:1の範囲である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- イソシリビンAおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約0.001:1〜約10:1の範囲である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- シリビンAおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約0.001:1〜約10:1の範囲である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- シリビンBおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約0.001:1〜約10:1の範囲である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- イソシリビンBおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約0.001:1〜約10:1の範囲である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物中のシリマリンの濃度が、約0.01mg/g〜約100mg/gの範囲である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物中のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの濃度が、約0.001モル/L〜約10モル/Lの範囲である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- シリビンAの重量百分率が、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約3%〜
約12%の範囲である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物。 - シリビンAのモル百分率が、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約3%〜約12%の範囲である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- シリビンBの重量百分率が、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約5%〜約25%の範囲である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の組成物。
- シリビンBのモル百分率が、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約5%〜約25%の範囲である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の組成物。
- イソシリビンAの重量百分率が、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約5%〜約16%の範囲である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の組成物。
- イソシリビンAのモル百分率が、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約5%〜約16%の範囲である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の組成物。
- イソシリビンBの重量百分率が、全フラボノリグナン成分の合計重量を基準にして約1%〜約5%の範囲である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の組成物。
- イソシリビンBのモル百分率が、全フラボノリグナン成分の合計モルを基準にして約1%〜約5%の範囲である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の組成物。
- シリビンA対シリビンB対イソシリビンA対イソシリビンBのモル比が、約(6〜12):(15〜25):(10〜20):(2〜6)の範囲である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の組成物。
- シリビンA対シリビンB対イソシリビンA対イソシリビンBのモル比が、約10:22:14:4である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の組成物。
- 1以上の抗酸化剤をさらに含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の組成物。
- 1以上の溶媒をさらに含む、請求項1〜29のいずれか一項に記載の組成物。
- 薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤または担体をさらに含む、請求項1〜30のいずれか一項に記載の組成物。
- 化粧品的に許容可能な賦形剤、希釈剤または担体をさらに含む、請求項1〜30のいずれか一項に記載の組成物。
- 固体または液体形態である、請求項1に記載の組成物。
- 局所適用のための化粧品組成物であって、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、バーム、塗布薬、ペースト洗浄剤、シャンプー、石鹸、スプレーまたはエマルションの形態の、請求項1〜33のいずれか一項に記載の組成物を含む、前記化粧品組成物。
- 局所適用のための組成物であって、ゲルの形態の、請求項1〜32のいずれか一項に記載の組成物を含む、前記組成物。
- フェノキシエタノール、エタノール、PEG400、およびヒドロキシプロピルセルロ
ースをさらに含む、請求項34に記載の組成物。 - フェノキシエタノールの量が、組成物の合計重量を基準にして約0.1%〜10重量%の範囲である、請求項34または35に記載の組成物。
- エタノールの量が、組成物の合計重量を基準にして約1%〜30重量%の範囲である、請求項34〜36のいずれか一項に記載の組成物。
- PEG400の量が、組成物の合計重量を基準にして約1重量%〜50重量%の範囲である、請求項34〜37のいずれか一項に記載の組成物。
- スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの量が、組成物の合計重量を基準にして約1重量%〜90重量%の範囲である、請求項34〜38のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒドロキシプロピルセルロースの量が、組成物の合計重量を基準にして約0.1重量%〜10重量%の範囲である、請求項34〜39のいずれか一項に記載の組成物。
- シリマリンの量が、組成物の合計重量を基準にして約0.001重量%〜10重量%の範囲である、請求項34〜40のいずれか一項に記載の組成物。
- タキシフォリンとスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとを含む組成物であって、タキシフォリン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、0.3:10〜2:10である、前記組成物。
- シリクリスチンを含み、タキシフォリン対シリクリスチン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、(0.3〜2):(1〜2):10の範囲である、請求項43に記載の組成物。
- シリジアニンを含み、タキシフォリン対シリクリスチン対シリジアニン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、(0.3〜2):(1〜2):(1.4〜2.5):10の範囲である、請求項44に記載の組成物。
- シリビンAを含み、タキシフォリン対シリクリスチン対シリジアニン対シリビンA対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、(0.3〜2):(1〜2):(1.4〜2.5):(0.1〜0.6):10の範囲である、請求項45に記載の組成物。
- シリビンBを含み、タキシフォリン対シリクリスチン対シリジアニン対シリビンA対シリビンB対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、(0.3〜2):(1〜2):(1.4〜2.5):(0.1〜0.6):(0.5〜1.5):10の範囲である、請求項46に記載の組成物。
- イソシリビンAを含み、タキシフォリン対シリクリスチン対シリジアニン対シリビンA対シリビンB対イソシリビンA対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、(0.3〜2):(1〜2):(1.4〜2.5):(0.1〜0.6):(0.5〜1.5):(0.4〜0.9):10の範囲である、請求項47に記載の組成物。
- イソシリビンBを含み、タキシフォリン対シリクリスチン対シリジアニン対シリビンA対シリビンB対イソシリビンA対イソシリビンB対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、(0.3〜2):(1〜2):(1.4〜2.5):(0.1〜0.
6):(0.5〜1.5):(0.4〜0.9):(0.1〜0.2):10の範囲である、請求項48に記載の組成物。 - タキシフォリン、シリクリスチン、シリジアニン、シリビンA、シリビンB、イソシリビンA、イソシリビンBと、
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと
を含む組成物であって、
タキシフォリン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約0.02〜0.25の範囲であり、シリクリスチン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約0.06〜0.25の範囲であり、シリジアニン対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約0.08〜0.25の範囲であり、シリビンA対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約0.01〜0.07の範囲であり、シリビンB対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約0.04〜0.15の範囲であり、イソシリビンA対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約0.02〜0.09の範囲であり、イソシリビンB対スルホアルキルエーテルシクロデキストリンのモル比が、約0.002〜0.03の範囲である、前記組成物。 - ピル、カプセル、錠剤、軟質ゲル、液体懸濁液、シロップ、または粉末の形態の、請求項1〜50のいずれか一項に記載の組成物を含む、栄養補助食品組成物。
- 酒さを起こしやすい皮膚における顔面発赤の外観を低減する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 皮膚を若返らせる方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 皮膚の老化を防止する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 表皮および真皮細胞における酸化ストレスを阻害する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 酸化ストレスが、UV光、放射線、炎症、たばこの煙への暴露、汚染、またはこれらのあらゆる組み合わせによって誘発される、請求項55に記載の方法。
- 酸化ストレスが、UV光によって誘発される、請求項55に記載の方法。
- プロコラーゲン産生を低減または阻害する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- フィブロネクチン産生を低減または阻害する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 瘢痕形成を低減または阻害する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 瘢痕が、肥厚性瘢痕または火傷後の瘢痕である、請求項60に記載の方法。
- 創傷治癒を加速する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 皮膚の炎症状態を治療するまたはその進行を阻害する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 皮膚の炎症状態が乾癬である、請求項63に記載の方法。
- 前記投与が、インターロイキン6(IL−6)の産生を低減または阻害する、請求項63に記載の方法。
- 前記投与が、インターフェロンガンマ−誘導タンパク質10(IP−10)の産生を低減または阻害する、請求項63に記載の方法。
- 前記投与が、インターロイキン−8(IL−8)の産生を低減または阻害する、請求項63に記載の方法。
- 皮膚を酸化から保護する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 組成物が、活性窒素種の濃度を低減する、請求項68に記載の方法。
- 組成物が、活性酸素種の濃度を低減する、請求項68に記載の方法。
- 対象において生じる皮膚がんの可能性を低減する方法であって、対象に、有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 毒素からの肝臓損傷を治療または低減する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 肝臓疾患を治療する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 肝臓疾患が、アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、肝虚血再灌流傷害、ウイルス性B型肝炎、ウイルス性C型肝炎、またはアルコール性肝炎である、請求項73に記載の方法。
- 肝臓における肝コラーゲン蓄積を低減または阻害する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 肝線維症を低減または阻害する方法であって、必要とする対象に、有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記投与が、経口投与である、請求項52〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が、局所投与である、請求項52〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 投与方法であって、請求項1〜50のいずれか一項に記載の組成物を経口投与すること
を含む、前記方法。 - 投与方法であって、請求項1〜50のいずれか一項に記載の組成物を局所投与することを含む、前記方法。
- シリマリン組成物における第1成分の量を増加させるまたは高める方法であって、シリマリン組成物とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとを合わせることを含み、
前記シリマリン組成物が、シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンA、シリジアニン、シリクリスチンB、シリビンA、シリビンB、2,3−シス−シリビンA、2,3−シス−シリビンB、イソシリビンA、イソシリビンB、もしくは2,3−シス−イソシリビンから選択される1以上の成分を含み;
前記第1成分が、タキシフォリン、シリクリスチンA、シリジアニン、シリクリスチンB、シリビンA、シリビンB、2,3−シス−シリビンA、2,3−シス−シリビンB、イソシリビンA、イソシリビンB、および2,3−シス−イソシリビンからなる群から選択される、前記方法。 - シリマリン組成物における第2成分の量を増加させることをさらに含み、前記第2成分が、タキシフォリン、シリクリスチンA、シリジアニン、シリクリスチンB、シリビンA、シリビンB、2,3−シス−シリビンA、2,3−シス−シリビンB、イソシリビンA、イソシリビンB、および2,3−シス−イソシリビンからなる群から選択され、第1成分および第2成分が異なっている、請求項81に記載の方法。
- シリマリン組成物における第1成分の量を増加させるまたは高めるプロセスであって、シリマリン組成物とスルホアルキルエーテルシクロデキストリンとを合わせることを含み、
前記シリマリン組成物が、シリマリン、またはタキシフォリン、シリクリスチンA、シリジアニン、シリクリスチンB、シリビンA、シリビンB、2,3−シス−シリビンA、2,3−シス−シリビンB、イソシリビンA、イソシリビンB、もしくは2,3−シス−イソシリビンから選択される1以上の成分を含み;
前記第1成分が、タキシフォリン、シリクリスチンA、シリジアニン、シリクリスチンB、シリビンA、シリビンB、2,3−シス−シリビンA、2,3−シス−シリビンB、イソシリビンA、イソシリビンB、および2,3−シス−イソシリビンからなる群から選択される、前記プロセス。
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