CN102106819A - 药物-环糊精包合物自微乳组合物的制备方法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药物-环糊精包合物自微乳组合物的制备方法与应用。该组合物是先将药物与环糊精组合制备成药物环糊精包合物，再将药物-环糊精包合物、油相、乳化剂、组乳化剂、稳定剂、附加剂混合，通过磁力搅拌或超声，完全溶解，混匀即得。该组合物克服了难溶性药物溶解度低、生物利用度低、载药量低等方面的问题，大大提高了药物的稳定性，解决了水相存在导致乳剂稳定性差，储存体积大等问题，并可达到延缓药物释放的效果。本发明制备方法简单，工艺成熟，产率高，适合工业化生产。

Description

药物-环糊精包合物自微乳组合物的制备方法及应用

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种环糊精包合物作为药物载体制备成微乳的方法与应用。

背景技术

在药物研究中发现，有近40％的药物是水难溶性的，易导致制剂制备困难和生物利用度低等问题，因此提高难溶性药物的溶解度，进而提高药物的生物利用度成为药剂领域的一个热点和难点。

环糊精具无毒，无味，在体内易水解为葡萄糖的特点，且其独特的空腔结构，可以与很多药物形成包合物结构，很好的解决了药物溶解度的问题，加快药物吸收，提高生物利用度，此外，其还可增加药物稳定性，口服减小药物的胃肠道毒副作用，减小刺激性，有效地掩盖药物不良味道等优点。

微乳(Microemulsion，ME)为含有油、水及两亲物质组成的外观澄明、热力学稳定的液体溶液。一般情况下，微乳由水相、油相、表面活性剂及助表面活性剂四部分组成，其结构包括水包油型(O/W)、油包水型(W/O)及双连续型。微乳给药不仅能改善难溶于水、油溶性药物的溶解性，也可以保护不稳定的药物，控制药物的释放，减少用药个体差异，且W/O微乳可以提高易酶解药物在体内的吸收，如氨基酸类药物微乳，口服可避免酶水解，其用于肌肉注射等也很少发生相变，其粒径一般小于血红细胞的直径，黏性很低，注射时不会引起疼痛，可采用过滤除菌，可用于多种给药途径。

本专利结合环糊精及微乳两者优点，先将药物制备成环糊精包合物，再与适当的油相、表面活性剂、辅助表面活性剂混合制成自微乳化给药系统，其特征包括：(1)增加了难溶性药物的溶解性(2)微乳口服通过淋巴系统转运，避免了药物胃肠道的首过效应，增加药物吸收，提高药物生物利用度；(3)减小口服药物的毒副作用及刺激性；(4)大大提高药物的稳定性；(5)药物在体内的释放过程包括药物从环糊精包合物内的释放过程及药物从由于微乳内释放过程，可减缓药物释放，以维持平稳、均匀的有效血药浓度，起到长效作用；(6)可直接或通过生理盐水或葡萄糖分散后，用于注射、口服、外用或粘膜给药。

发明内容

本发明的目的是提供一种难溶性药物环糊精包合物的自微乳组合物可直接或通过水性介质分散成液体制剂，或吸附在固体辅料表面制备成固体制剂后，用于注射、口服、外用或粘膜给药。

本发明的另一目的就是为了提供一种质量稳定、生物利用度高、毒副反应小的药物环糊精包合物自微乳组合物的制备方法。

本发明还有一个目的是提供上述药物环糊精包合物的自微乳在药物制剂中的应用。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

本发明涉及一种药物环糊精包合物的微乳组合物，其组分及重量百分比为：

(1)环糊精包合物(摩尔比)

环糊精∶药物＝1～15

(2)自微乳组合物

药物环糊精包合物

药物-环糊精包合物    1％～30％

油相                 5％～60％

乳化剂               5％～90％

助乳化剂             10％～50％

附加剂               0～10％

所述环糊精包括α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，及包括羟丙基-β-环糊精，磺丁基醚-β-环糊精，羟乙基-β-环糊精，二甲基-β-环糊精，三甲基-β-环糊精，二乙基β-环糊精，三乙基β-环糊精，支链β--环糊精，羧甲基β-环糊精，羧甲基-乙基-β-环糊精，硫代β-环糊精在内的环糊精衍生物。

所述药物为疏水性药物，包括抗肿瘤类药物、抗炎类药物、心血管类药物、肝病用药、糖尿病用药、抗感染类药物、维生素类药物、激素及相关药物。

所述的油相选自包括蓖麻油、豆油、花生油、橄榄油、茶油的天然植物油，包括Capterx300、Captex355、Labrafac、NeobeeM5、Miglyol 812N、Labrafil、Maisine、肉豆蔻酸异丙酯、辛葵酸甘油酯(GTCC)的中等链长脂肪酸甘油酯，包括油酸、亚油酸、亚麻酸三酰甘油的长链脂肪酸甘油酯，包括维生素E、维生素A的维生素酯类，油酸乙酯，鱼油其中一种及其任意组合。

所述的乳化剂选自包括大豆磷脂、蛋黄磷脂、脑磷脂、神经鞘磷脂、多烯磷脂酰胆碱的磷脂类，包括Span60、Span80的司盘类，包括Tween60、Tween80的吐温类，包括Poloxamer188、Poloxamer127的泊洛沙姆类，包括聚氧丙烯醚、硬脂醇聚氧乙烯醚、月桂醇聚氧乙烯醚、十八烷醇基聚氧乙烯醚的聚氧乙烯脂肪酸醚类，聚氧乙烯脂肪酸酯类，烷基酚聚氧乙烯醚类，聚氧乙烯蓖麻油类，聚氧乙烯氢化蓖麻油类，乳化剂OP，solutol HS15，Labrasol，十二烷基硫酸钠，十八烷基硫酸钠其中一种及其任意组合。

所述助乳化剂为乙醇、异丙醇、正丙醇、丙三醇、1，2-丙二醇，1，3-丙二醇、正丁醇、甘油、聚乙二醇类、Transcutol、乙二醇单乙基醚其中一种或任意组合。优选乙醇、1，2-丙二醇、PEG400。

所述附加剂可起到增加制剂稳定性、调节渗透压、抗氧化等作用，选自渗透压调节剂，如丙三醇、丙二醇、甘露醇等；界面膜稳定剂，如油酸、油酸钠、胆固醇硫酸盐或类似胆固醇衍生物等；金属离子络合剂，如乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、钙盐等；防腐剂，如苯扎溴铵、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸等；抗氧剂，如维生素C、维生素E、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、叔丁基对苯二酚、甲醛合次硫酸钠、没食子丙酸酯等。

本发明所述的药物环糊精包合物自微乳组合物的制备方法：将药物、环糊精制备药物环糊精包合物，再将药物环糊精包合物、油相、乳化剂、助乳化剂、附加剂混合，通过磁力搅拌或机械搅拌或超声分散或高压乳匀机分散，在20-80℃完全溶解，混匀即可。

本发明所述的药物环糊精包合物自微乳组合物其特征是可直接或通过水性介质分散成液体制剂，或吸附在固体辅料表面制备成固体制剂后，用于注射、口服、外用或粘膜给药。

本发明提供的药物环糊精包合物自微乳组合物，具有以下优点：

1、本发明中乳化剂有增加环糊精包合物在油相中溶解度的作用。

2、本发明克服了难溶性药物溶解度低、生物利用度低、载药量低等方面的问题，解决了水相存在导致乳剂稳定性差，储存体积大等问题。

3、本发明先将药物制备成环糊精包合的形式，其大大提高了药物的稳定性。

4、本发明制剂与原料药物比，可达到延缓药物释放的效果。

5、本发明制剂中所选用的乳化剂安全、无毒、五刺激性的表面活性剂，乳化性能好，在水性环境下乳化粒径小，有利于吸收。

6、本发明的制剂可用生理盐水或葡萄糖注射液进行稀释和分散，用于静脉注射给药，也可用任意比例的水分稀释成稳定的任意浓度，并制备成相应制剂。

7、本发明的制剂生成成本低，制备工艺简单易行。

所述的环糊精包合物自微乳制剂，可以用于注射、口服、外用或粘膜给药。

具体实施方案

下面通过实施例对本发明加以进一步的说明，但下述实施例并不限制本专利的权利范围。

实施例1：甲氨蝶呤-β-环糊精包合物的制备与含量测定

称取7mmol β-环糊精，1mmol甲氨蝶呤于研钵中，加入含35％的NH4OH的氨水适量，研磨30min，真空干燥箱中干燥12h，得固体粉末加适量水，离心除去沉淀(游离药物)，取上清液，真空干燥，得甲氨蝶呤-环糊精包合物。

用HPLC(LC-2010C，Shimadzu，Japan)方法进行甲氨蝶呤含量测定。流动相为甲醇∶水＝75∶25(v/v)，色谱柱为Lichrospher C₁₈(150×4.6μm)，柱子粒径为5μm。流速为1.0mL/min，检测波长为227nm(SPD-10A，UV detector，Shimadzu，Japan)，柱温为30℃，注射样品体积为20μl。以公式(1)计算样品的载药量。计算结果包封率可达到98％。

实施例2：维甲酸-β-环糊精包合物的制备与含量测定

称取10mmol β-环糊精，1mmol维甲酸于研钵中，加入含35％的NH4OH的氨水适量，研磨30min，真空干燥箱中干燥12h，得固体粉末加适量水，离心除去沉淀(游离药物)，取上清液，真空干燥，得维甲酸-环糊精包合物。

用HPLC(LC-2010C，Shimadzu，Japan)方法进行含量测定。流动相为甲醇∶水∶甲酸＝95∶5∶0.5(v/v)，色谱柱为Lichrospher C₁₈(150×4.6μm)，柱子粒径为5μm。流速为1.0mL/min，检测波长为345nm(SPD-10A，UV detector，Shimadzu，Japan)，柱温为25℃，注射样品体积为20μl。以公式(1)计算样品的包封率。计算结果，包封率可达到95％。

实施例3：辛伐他汀-羟丙基-β-环糊精包合物的制备与含量测定

称取5mmol羟丙基-β-环糊精和1mmol瑞舒伐他汀，加入10ml水，37℃条件下磁力搅拌72h，达到稳定后，样品离心，上清液过膜(除去游离药物)，冻干，得辛伐他汀-环糊精包合物。

用HPLC(LC-2010C，Shimadzu，Japan)方法进行含量测定。流动相为0.025mol·L^-1磷酸二氢钠溶液(p H＝4.5)-乙腈(35∶65)(v/v)，色谱柱为Lichrospher C₁₈(150×4.6μm)。流速为1.0mL/min，检测波长为238nm(SPD-10A，UV detector，Shimadzu，Japan)，柱温为40℃，注射样品体积为20μl。以公式(1)计算样品的包封率。计算结果，包封率可达到97.5％。

实施例4：水飞蓟宾-羟丙基-β-环糊精包合物的制备与含量测定

称取8mmol羟丙基-β-环糊精和1mmol水飞蓟宾，加入10ml水，37℃条件下磁力搅拌72h，达到稳定后，样品离心，上清液过膜(除去游离药物)，冻干，得水飞蓟宾-环糊精包合物。

用HPLC(LC-2010C，Shimadzu，Japan)方法进行含量测定。流动相为甲醇-0.35mol·L-1醋酸(48∶52)(v/v)，色谱柱为Lichrospher C₁₈(150×4.6μm)。流速为1.0mL/min，检测波长为288nm，柱温为30℃，注射样品体积为20μl。以公式(1)计算样品的包封率。计算结果，包封率可达到95％。

实施例5：阿奇霉素-羟丙基-β-环糊精包合物的制备与含量测定

称取7.5mmol羟丙基-β-环糊精和1mmol阿奇霉素，加入10ml水，37℃条件下磁力搅拌72h，达到稳定后，样品离心，上清液过膜(除去游离药物)，冻干，得阿奇霉素-环糊精包合物。

用HPLC(LC-2010C，Shimadzu，Japan)方法进行含量测定。流动相为乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钾8.7g，加水稀释至1000ml，用磷酸盐调pH＝8.2)60∶40(v/v)，色谱柱为Lichrospher C₁₈(150×4.6μm)，柱子粒径为5μm。流速为1.0mL/min，检测波长为210nm(SPD-10A，UV detector，Shimadzu，Japan)，柱温为30℃，注射样品体积为20μl。以公式(1)计算样品的包封率。计算结果，包封率可达到96％。

实施例6：甲氨蝶呤-β-环糊精包合物自微乳组合物的制备

处方组成如下：

甲氨蝶呤-β-环糊精包合物    15mg

中链脂肪酸甘油酯            88mg

Solutol HS15                70mg

磷脂                        40mg

乙醇                        53mg

胆固醇硫酸钠                3mg

维生素E                     8mg

将甲氨蝶呤-β-环糊精包合物、油相、乳化剂、组乳化剂、稳定剂、附加剂混合，磁力搅拌，完全溶解，混匀即得。

实施例7：维甲酸-β-环糊精包合物自微乳组合物的制备

处方组成如下：

维甲酸-β-环糊精包合物      7.9mg

油酸                        40mg

Cremophor EL                25mg

磷脂                        37mg

乙醇                        20mg

将维甲酸-β-环糊精包合物、油相、乳化剂、助乳化剂混合，超声，完全溶解，混匀即得。

实施例8：辛伐他汀-羟丙基-β-环糊精包合物自微乳组合物的制备

处方组成如下：

辛伐他汀-羟丙基-β-环糊精包合物    6.8mg

中链脂肪酸甘油酯                   34mg

OP                                 16mg

丙二醇                             4.9mg

胆固醇硫酸钠                       2.5mg

将辛伐他汀-环糊精包合物、油相、乳化剂、助乳化剂、稳定剂混合，超声，37℃条件下，溶解完全，混匀即得。

实施例9：水飞蓟宾-羟丙基-β-环糊精包合物自微乳组合物的制备

处方组成如下：

水飞蓟素-羟丙基-β-环糊精包合物    4.5mg

油酸乙酯                           55mg

Tween80                            24mg

磷脂                               16mg

PEG400                             5mg

胆固醇                             3mg

将水飞蓟素-羟丙基-β-环糊精包合物、油相、乳化剂、助乳化剂、稳定剂混合，60℃磁力搅拌，使完全溶解，混匀即得。

实施例10：阿奇霉素-羟丙基-β-环糊精包合物包合物自微乳组合物的制备

处方组成如下：

阿奇霉素--羟丙基-β-环糊精包合物    4.5mg

大豆油                              55mg

Cremophor RH40                      14mg

磷脂                                16mg

PEG400                              5mg

乙醇                                10mg

胆固醇                              3mg

将阿奇霉素--羟丙基-β-环糊精包合物、油相、乳化剂、助乳化剂、稳定剂混合，50℃搅拌使其溶解完全，混匀即得。

实施例11：药物-环糊精包合物微乳的制备与体外评价

按具体实施例6～10制备药物环糊精包合物自微乳组合物。取自微乳组合物200mg，用10ml不同稀释介质稀释，用Mastersizer 2000-激光粒度仪测定样品的粒径。结果见表1。

表1 实施例6～10自微乳组合物的粒径分布

实施例12：药物-环糊精包合物稳定性实验

高温试验：

取实施例6～10药物环糊精包合物自微乳组合物置恒温箱中(40℃±2.5℃)，放置30天，于0天，15天，30天取样，用肉眼进行外观及性状观察，高效液相法测定药物含量，用Mastersizer 2000-激光粒度仪测定样品的粒径，结果见表2。

表2 实例6～10自微乳组合物的外观、粒径分布、含量测定

高温试验表明，该药物环糊精包合物自微乳组合物，在加速条件下，一个月内，性状，粒径，含量均无变化。

高湿试验：

取实施例6～10药物环糊精包合物自微乳组合物置于相对湿度75％的保湿器中，室温放置30天，于0天，15天，30天取样，用肉眼进行外观及性状观察，高效液相法测定药物含量，用Mastersizer 2000-激光粒度仪测定样品的粒径，结果见表3。

表3 实例6～10自微乳组合物的外观、粒径分布、含量测定

高湿试验表明，该药物环糊精包合物自微乳组合物，在加速条件下，一个月内，性状，粒径，含量均无变化。

光照试验：

取光敏性药物甲氨蝶呤，维甲酸，及其环糊精包合物自微乳样品光照箱中，放置30天，于0天，15天，30天，高效液相测定药物含量，结果见表4。

表4 甲氨蝶呤、维甲酸、及其环糊精包合物自微乳的药物含量

光照试验结果表明，本品在可大大提高光敏性药物在光照条件下的稳定性。

室温留样试验：

取实例6～10在室温条件下放置，并于0，1，2，3个月时取样，用肉眼进行外观及性状观察，高效液相法测定药物含量，用Mastersizer 2000-激光粒度仪测定样品的粒径，结果见表5。

表5 实例6～10自微乳组合物的外观、粒径分布、含量测定

结果表明，室温留样条件下，本产品的各项考察指标基本上无变化，说明该制剂稳定。

实施例13：甲氨蝶呤环糊精包合物自微乳组合物的体外释放

采用透析法进行体外释放研究，按具体实施例6制备甲氨蝶呤自微乳组合物，加入适量的葡萄糖注射液，稀释成一定浓度的自微乳，取1ml置于透析袋中，精密量取相同药物含量的1ml甲氨蝶呤PBS溶液同样放置在透析袋中，两端夹紧后分别放置在含100mlPBS溶液的烧杯中，再将烧杯放置在37℃，恒速振摇的摇床中，于设定时间点取点，同时补加相同体积的新鲜释放介质。用HPLC法测定介质中释放的药物含量，计算累积释放量，绘制体外释放曲线，见图1。

图1的释放曲线显示甲氨蝶呤的PBS溶液在3h释放达到平衡，而甲氨蝶呤环糊精包合物自微乳在12h累积释放量71.5％，具有明显的缓释效果。

Claims (9)

1.一种药物-环糊精包合物自微乳组合物，其特征在于是由药物-环糊精包合物、油相、乳化剂、助乳化剂、附加剂构成的组合物。

2.根据权利要求1所述药物-环糊精包合物，其特征在于该组合物的制备是由药物和环糊精先混合制备成药物-环糊精包合物，再将药物环糊精包合物、油相、乳化剂、组乳化剂、稳定剂、附加剂混合，通过磁力搅拌或机械搅拌或超声分散或高压乳匀机分散，完全溶解，混匀即得。

3.根据权利要求1所述药物-环糊精包合物，其特征药物与环糊精的摩尔比范围为环糊精∶药物＝1～15；所述药物为疏水性药物，包括抗肿瘤类药物、抗炎类药物、心血管类药物、肝病用药、糖尿病用药、抗感染类药物、维生素类药物、激素及相关药物；所述环糊精包括α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，及包括羟丙基-β-环糊精，磺丁基醚-β-环糊精，羟乙基-β-环糊精，二甲基-β-环糊精，三甲基-β-环糊精，二乙基β-环糊精，三乙基β-环糊精，支链β--环糊精，羧甲基β-环糊精，羧甲基-乙基-β-环糊精，硫代β-环糊精在内的环糊精衍生物。

4.根据权利要求1所述药物-环糊精包合物自微乳组合物，其特征在于自微乳组合物的组份及重量百分比为：

5.根据权利要求1所述的药物-环糊精包合物自微乳组合物，其特征在于：所述油相选自包括蓖麻油、豆油、花生油、橄榄油、茶油的天然植物油，包括Capterx300、Captex355、Labrafac、NeobeeM5、Miglyol812N、Labrafil、Maisine、肉豆蔻酸异丙酯、辛葵酸甘油酯(GTCC)的中等链长脂肪酸甘油酯，包括油酸、亚油酸、亚麻酸三酰甘油的长链脂肪酸甘油酯，包括维生素E、维生素A的维生素酯类，油酸乙酯，鱼油其中一种及其任意组合；所述的乳化剂选自包括大豆磷脂、蛋黄磷脂、脑磷脂、神经鞘磷脂、多烯磷脂酰胆碱的磷脂类，包括Span60、Span80的司盘类，包括Tween60、Tween80的吐温类，包括Poloxamer188、Poloxamer127的泊洛沙姆类，包括聚氧丙烯醚、硬脂醇聚氧乙烯醚、月桂醇聚氧乙烯醚、十八烷醇基聚氧乙烯醚的聚氧乙烯脂肪酸醚类，聚氧乙烯脂肪酸酯类，烷基酚聚氧乙烯醚类，聚氧乙烯蓖麻油类，聚氧乙烯氢化蓖麻油类，乳化剂OP，solutol HS15，Labrasol，十二烷基硫酸钠，十八烷基硫酸钠其中一种及其任意组合；所述助乳化剂为乙醇、异丙醇、正丙醇、丙三醇、1，2-丙二醇，1，3-丙二醇、正丁醇、甘油、聚乙二醇类、Transcutol、乙二醇单乙基醚其中一种或任意组合。

6.根据权利要求1所述的药物-环糊精包合物自微乳组合物，其特征在于所述附加剂包括渗透压调节剂，选自丙三醇、丙二醇、甘露醇；界面膜稳定剂，选自油酸、油酸钠、胆固醇硫酸盐或类似胆固醇衍生物、胆酸盐；抗氧剂，选自维生素C、维生素E、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、叔丁基对苯二酚、甲醛合次硫酸钠、没食子丙酸酯；金属离子络合剂，选自如乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺四乙酸二钠盐、钙盐；防腐剂，选自苯扎溴铵、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸；选自其中一类或其任意组合。

7.根据权利要求1所述药物-环糊精包合物自微乳组合物，其特征在于该自微乳平均粒径在10～500nm范围。

8.根据权利要求1所述药物-环糊精包合物自微乳组合物，其特征在于组合物克服了难溶性药物溶解度低、生物利用度低、载药量低等方面的问题，大大提高了药物的稳定性，解决了水相存在导致乳剂稳定性差，储存体积大等问题，并可一定程度上延缓药物的释放。

9.根据权利要求1所述药物-环糊精包合物自微乳组合物，其特征在于可直接或通过水性介质分散成液体制剂，或吸附在固体辅料表面制备成固体制剂后，用于注射、口服、外用或粘膜给药。 

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