CN104208017A - 一种伊维菌素溶液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种伊维菌素溶液及其制备方法，该伊维菌素溶液是由伊维菌素-环糊精包合物、乳化剂、助乳化剂、稳定剂和纯化水构成的组合物；伊维菌素溶液中的配比为：伊维菌素-环糊精包合物(以伊维菌素计)0.1～1.0g、乳化剂2.0～10g、助乳化剂0.5～20g、稳定剂0.1～0.5g、纯化水全量至100ml；伊维菌素-环糊精包合物，伊维菌素-环糊精包合物用以下方法制备：称取一定比例的环糊精和伊维菌素，加入适量的水和助溶剂，18～60℃条件下磁力搅拌72h，达到稳定后，样品离心，上清液过膜(除去游离药物)，得伊维菌素-环糊精包合物清液；冻干，得伊维菌素-环糊精包合物；包合时物料配比为：环糊精∶伊维菌素∶纯化水∶助溶剂＝1～15mmol∶1mmol∶5～20ml∶0.5～10ml。
Description
技术领域：
本发明属于动物用抗寄生虫药领域，涉及一种伊维菌素溶液及其制备方法。
背景技术：
伊维菌素是一种高效的抗寄生虫药，对体外寄生虫特别是节肢昆虫和体内线虫具有良好的驱杀作用，伊维菌素溶液是其一种常见的制剂，伊维菌素溶液的配制多用有机溶剂，这是由于伊维菌素本身的水溶性差的缘故，另外普通的伊维菌素溶液还有稳定性差，长时间存放容易变色的问题。如何提高伊维菌素的水溶性将其配成水溶液制剂领域的一个难点。
环糊精具无毒，无味，在体内易水解为葡萄糖的特点，且其独特的空腔结构，可以与很多药物形成包合物结构，很好的解决了药物溶解度的问题，加快药物吸收，提高生物利用度，此外，其还可增加药物稳定性，口服减小药物的胃肠道毒副作用，减小刺激性，有效地掩盖药物不良味道等优点。
将伊维菌素做成环糊精包合物并应用于伊维菌素溶液的配制，还未见报道。本发明在此方面进行有益的探索。
发明内容：
本发明利用环糊精的结构特点，先将伊维菌素制备成环糊精包合物，再与适当的乳化剂、助乳化剂、稳定剂和纯化水配成伊维菌素溶液，由于增加了伊维菌素的水溶性，可方便地配成水溶液，既减少了有机溶剂的使用减低了生产成本，又能增加制剂的稳定性。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
伊维菌素溶液是由伊维菌素-环糊精包合物、乳化剂、助乳化剂、稳定剂和纯化水构成的组合物。
伊维菌素-环糊精包合物中伊维菌素与环糊精的摩尔比范围为环糊精：伊维菌素＝1～15。所述环糊精包括α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，及包括羟丙基-β-环糊精，磺丁基醚-β-环糊精，羟乙基-β-环糊精，二甲基-β-环糊精，三甲基-β-环糊精，二乙基β-环糊精，三乙基β-环糊精，支链β-环糊精，羧甲基β-环糊精，羧甲基-乙基-β-环糊精，硫代β-环糊精在内的环糊精衍生物。
伊维菌素溶液中所述的乳化剂选自包括大豆磷脂、蛋黄磷脂、脑磷脂、神经鞘磷脂、多烯磷脂酰胆碱的磷脂类，包括Span60、Span80的司盘类，包括Tween60、Tween80的吐温类，包括Poloxamerl88、Poloxamer127的泊洛沙姆类，包括聚氧丙烯醚、硬脂醇聚氧乙烯醚、月桂醇聚氧乙烯醚、十八烷醇基聚氧乙烯醚的聚氧乙烯脂肪酸醚类，聚氧乙烯脂肪酸酯类，烷基酚聚氧乙烯醚类，聚氧乙烯蓖麻油类，聚氧乙烯氢化蓖麻油类，1，2-丙二醇，乳化剂OP，solutol HS15，Labrasol，十二烷基硫酸钠，十八烷基硫酸钠其中一种及其任意组合。
伊维菌素溶液中所述助乳化剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙三醇、1，2-丙二醇，1，3-丙二醇、正丁醇、甘油、甘油缩甲醛、聚乙二醇类、Transcutol、乙二醇单乙基醚其中一种或任意组合。
伊维菌素溶液中所述的稳定剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C、维生素E、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、叔丁基对苯二酚、甲醛合次硫酸钠、没食子丙酸酯中的一种或其中几种的组合。
伊维菌素-环糊精包合物用以下方法制备：称取一定比例的环糊精和伊维菌素，加入适量的水和助溶剂，18～60℃条件下磁力搅拌24～72h，达到稳定后，样品离心，上清液过膜(除去游离药物)，得伊维菌素-环糊精包合物清液；冻干，得伊维菌素-环糊精包合物。
制备伊维菌素-环糊精包合物物料的配比为：环糊精∶伊维菌素∶纯化水∶助溶剂＝1～15mmol∶1mmol∶10ml∶0.5～5ml。
制备伊维菌素-环糊精包合物的助溶剂为甲醇、乙醇、丙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或其中几种的组合。
伊维菌素溶液的制备方法为：将制备好的伊维菌素-环糊精包合物用适量纯化水溶解后，再加入乳化剂、助乳化剂、稳定剂及余量的纯化水混合，混匀即得。
伊维菌素溶液中的配比为：
具体实施方案：
下面通过实施例对本发明加以进一步的说明，但下述实施例并不限制本专利的权利范围。
伊维菌素-环糊精包合物的的制备：
实施例1：
称取1.0mmol β-环糊精和1mmol伊维菌素，加入10ml水，乙醇2ml，60℃条件下磁力搅拌72h，达到稳定后，样品离心，上清液过膜(除去游离药物)，冻干，得伊维菌素-环糊精包合物。
实施例2：
称取7.5mmol羟丙基-β-环糊精和1mmol伊维菌素，加入10ml水，二甲基甲酰胺2ml，37℃条件下磁力搅拌48h，达到稳定后，样品离心，上清液过膜(除去游离药物)，冻干，得伊维菌素-环糊精包合物。
实施例3：
称取15mmol羟丙基-β-环糊精和1mmol伊维菌素，加入10ml水，甲醇5ml，45℃条件下磁力搅拌24h，达到稳定后，样品离心，上清液过膜(除去游离药物)，冻干，得伊维菌素-环糊精包合物。
实施例4：
称取5.0mmol羟丙基-β-环糊精和1mmol伊维菌素，加入10ml水，二甲基甲酰胺2.5ml，37℃条件下磁力搅拌48h，达到稳定后，样品离心，上清液过膜(除去游离药物)，冻干，得伊维菌素-环糊精包合物。
实施例5：
称取9.0mmol羟丙基-β-环糊精和1mmol伊维菌素，加入10ml水，二甲基甲酰胺0.5ml，37℃条件下磁力搅拌72h，达到稳定后，样品离心，上清液过膜(除去游离药物)，冻干，得伊维菌素-环糊精包合物。
药物含量(包封率)检测用HPLC(LC-10AVP，Shimadzu，Japan)方法进行含量测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为乙腈-甲醇-水(53∶35∶12)；流速为1.0mL/min，检测波长为254nm，注射样品体积为20μl。
并利用下式计算出百分包封率：
EN％＝(1-Cf/Ct)×100％。
其中，Cf为游离药物的量，Ct为环糊精包合物中伊维菌素的总量。
计算结果，实施例1～5的包封率如表1所示：
表1伊维菌素-环糊精包合物的包封率
伊维菌素溶液的配制：
伊维菌素溶液的制备方法为：将制备好的伊维菌素-环糊精包合物(以实施例2制备的伊维菌素-羟丙基-β-环糊精包合物为例，包封率为96.7％，伊维菌素的含量为7.2％)用适量纯化水溶解后，再加入乳化剂、助乳化剂、稳定剂及余量的纯化水混合，混匀即得。
伊维菌素溶液中的配比为：
实施例6：
实施例7：
实施例8：
实施例9：
实施例10：
Claims (10)
1.一种伊维菌素溶液，其特征在于该溶液是由伊维菌素-环糊精包合物、乳化剂、助乳化剂、稳定剂和纯化水构成的组合物。
2.根据权利要求1所述伊维菌素溶液，其特征在于伊维菌素-环糊精包合物中伊维菌素与环糊精的摩尔比范围为环糊精∶伊维菌素＝1～15。所述环糊精包括α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，及包括羟丙基-β-环糊精，磺丁基醚-β-环糊精，羟乙基-β-环糊精，二甲基-β-环糊精，三甲基-β-环糊精，二乙基β-环糊精，三乙基β-环糊精，支链β-环糊精，羧甲基β-环糊精，羧甲基-乙基-β-环糊精，硫代β-环糊精在内的环糊精衍生物。
3.根据权利要求1所述伊维菌素溶液，其特征在于所述的乳化剂选自包括大豆磷脂、蛋黄磷脂、脑磷脂、神经鞘磷脂、多烯磷脂酰胆碱的磷脂类，包括Span60、Span80的司盘类，包括Tween60、Tween80的吐温类，包括Poloxamer188、Poloxamer127的泊洛沙姆类，包括聚氧丙烯醚、硬脂醇聚氧乙烯醚、月桂醇聚氧乙烯醚、十八烷醇基聚氧乙烯醚的聚氧乙烯脂肪酸醚类，聚氧乙烯脂肪酸酯类，烷基酚聚氧乙烯醚类，聚氧乙烯蓖麻油类，聚氧乙烯氢化蓖麻油类，1，2-丙二醇，乳化剂OP，solutol HS15，Labrasol，十二烷基硫酸钠，十八烷基硫酸钠其中一种及其任意组合。
4.根据权利要求1所述伊维菌素溶液，其特征所述助乳化剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙三醇、1，2-丙二醇，1，3-丙二醇、正丁醇、甘油、甘油缩甲醛、聚乙二醇类、Transcutol、乙二醇单乙基醚其中一种或任意组合。
5.根据权利要求1所述伊维菌素溶液，其特征在于所述的稳定剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C、维生素E、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、叔丁基对苯二酚、甲醛合次硫酸钠、没食子丙酸酯中的一种或其中几种的组合。
6.根据权利要求2所述伊维菌素-环糊精包合物，其特征在于伊维菌素-环糊精包合物用以下方法制备：称取一定比例的环糊精和伊维菌素，加入适量的水和助溶剂，18～60℃条件下磁力搅拌72h，达到稳定后，样品离心，上清液过膜(除去游离药物)，得伊维菌素-环糊精包合物清液；冻干，得伊维菌素-环糊精包合物。
7.根据权利要求6所述的伊维菌素-环糊精包合物制备方法，其特征在于：环糊精∶伊维菌素∶纯化水∶助溶剂＝1～15mmol∶1mmol∶5～20ml∶0.5～10ml。
8.根据权利要求7所述的伊维菌素-环糊精包合物制备方法，其特征在于所述的助溶剂为甲醇、乙醇、丙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或其中几种的组合。
9.根据权利要求1所述伊维菌素溶液，其特征在于该溶液的制备方法为：将制备好的伊维菌素-环糊精包合物用适量纯化水溶解后，再加入乳化剂、助乳化剂、稳定剂及余量的纯化水混合，混匀即得。
10.根据权利要求9所述伊维菌素溶液，其特征在于该溶液中的配比为：
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