CN106943348B - 一种乳酸依沙吖啶油膜剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种乳酸依沙吖啶油膜剂，其活性成分为乳酸依沙吖啶，所述乳酸依沙吖啶的重量百分比为0.01%～1.0%，所述油膜剂的重量百分比组成为：乳酸依沙吖啶0.01%～1.0%、羟丙基‑β‑环糊精0.1%～8.0%、抗氧化剂0.01%～0.2%、丙三醇5%～20%、表面活性剂2.0%～5.0%，余量为油相，同时本发明进一步公开了其制备方法。本发明使得乳酸依沙吖啶药物在使用的过程中更加方便，使用时直接涂抹即可，不用担心药物久置药效降低，同时，用药后药物滞留时间延长，减少了给药次数，抗菌效果增强。

Description

一种乳酸依沙吖啶油膜剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种乳酸依沙吖啶油膜剂及其制备方法。

背景技术

乳酸依沙吖啶为α－乙氧基-6,9-二氨基吖啶的乳酸盐，是一种染料类消毒防腐药，外观呈黄色结晶性粉末，无臭，味苦，属吖啶类的染料，也是染料类消毒防腐药中最有效的本类药物。对魏氏梭菌和化脓链球菌效果最为显著。临床使用时，常配成0.1%～0.3%的水溶液冲洗创面，或者用以浸泡纱布对创口进行湿敷，用以治疗皮肤和粘膜的创面感染，效果非常显著。乳酸依沙吖啶效果虽好，但其水溶液不稳定，影响疗效，不适合长期保存，一般兽医临床都是临用时现配效果最佳。这种特性影响了本品使用的方便性。

为了能克服这个缺陷，市面上需要一种能够将药物长期保存在液体体系中不失效，同时又能满足使用时直接取出涂抹，解决兽医临床的使用问题的技术，以便能最大程度发挥其市场潜能。

发明内容

本发明的目的是提供一种乳酸依沙吖啶油膜剂，同时提供其制备方法是本发明的又一发明目的。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

一种乳酸依沙吖啶油膜剂，其活性成分为乳酸依沙吖啶。

所述乳酸依沙吖啶的重量百分比为0.01%～1.0%。

所述油膜剂的重量百分比组成为：乳酸依沙吖啶0.01%～1.0%、羟丙基-β-环糊精0.1%～8.0%、抗氧化剂0.01%～0.2%、丙三醇5%～20%、表面活性剂 2.0%～5.0%，余量为油相。

所述抗氧化剂为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚。

所述油为肉豆蔻酸异丙酯、霍霍巴油、白油、三乙酸甘油酯、橄榄油和油酸乙酯中的一种或两种以上的混合。

所述表面活性剂为咪唑啉、聚氧乙烯醚蓖麻油40、吐温-61、吐温-40和司盘-85中的一种或两种以上的混合。

所述乳酸依沙吖啶油膜剂的制备方法，包括以下步骤：

a）将乳酸依沙吖啶与无水乙醇混合，加热至50～55℃溶解，得体系A；该步骤中无水乙醇的用量须满足乳酸依沙吖啶药物溶解至体系澄清透明；

b）将羟丙基-β-环糊精溶于水中，并加热至50～55℃并维持该温度，将体系A缓慢加入，且边加边搅拌，得体系B；该步骤中水的用量优选使羟丙基-β-环糊精完全溶解，所需水优选蒸馏水；“将体系A缓慢加入”的具体操作是指：将体系A加入到搅拌形成的漩涡中心处，加入方式为将体系A等分为10份以上，每次加入1份量，由于体系A为黄色，加入1份并待整个体系颜色均一后表明已搅拌均匀，此时维持5min包合时间，再加入下1份，颜色搅拌均一后再维持5min，再加入下1份体系A……如此反复直至体系A最终添加完毕后，继续维持搅拌20min，即得体系B；

c）将体系B减压干燥，得固体粉末C；

d）将油相加热至80℃后，加入抗氧化剂溶解，冷却至25℃，再加入表面活性剂和丙三醇，得体系D；

e）将固体粉末C加入到体系D中，搅拌混合后，经胶体磨循环流动粉碎即得一种乳酸依沙吖啶油膜剂。

在制备过程中，步骤b）的“缓慢加入”的过程，也是包合药物的过程，其中的羟丙基-β-环糊精分子形状如一个口袋，里面是疏水基团，这些基团依靠分子间作用力作用结合，若加入速度过快，药物包合率相对会低，若太慢也会影响制备效率，只能“缓慢加入”，这样既可平衡包合率，利于提高药物的包合率，包合率越高，降解越慢，有效期越长，使用后药物有效性维持时间越长，同时亦不影响制备效率；

步骤c）中，优选负压为-0.05~-0.06Mpa，可确保高效率蒸干溶剂的同时对药物的包合效果不造成影响。

本发明选取羟丙基-β-环糊精作为辅料，是因为其分子结构如口袋状，一端口大一端口小，内部为疏水的化学结构，外部外亲水化学结构。通过分子包合技术，将乳酸依沙吖啶包合在羟丙基-β-环糊精分子内部，增加了药物的稳定性。

所述油选自肉豆蔻酸异丙酯（IPM）、霍霍巴油、白油、三乙酸甘油酯、橄榄油或油酸乙酯中的一种或两种混合物。

本发明中，所选油与皮肤亲和性好，无刺激，使用安全，同时又具有一定粘度，使用后能快速平铺形成表面膜，还能对乳酸依沙吖啶有良好分散作用。

所选表面活性剂具有柔软界面作用，辅助油膜能快速均匀平铺在涂抹的皮肤上，同时又使得油膜的粘度加强，即使畜禽对用药部位进行剐蹭，也不会对药物造成大的损失。同时，由于创口表面一般都有炎性渗出，渗出物中的水和药液中的表面活性剂、油成分在涂抹的机械力作用下发生局部自乳化作用，利于新生肉芽组织的生成和保护。

所选丙三醇主要起到辅助作用，一方面可以保证药物对创口的粘度，另一方面可以保持创口局部有一定水分保持，保证畜禽活动时局部有一定韧度，不至于大面积开裂。

本发明使得乳酸依沙吖啶药物在使用的过程中更加方便，使用时直接涂抹即可，不用担心药物久置药效降低，同时，用药后药物滞留时间延长，减少了给药次数，抗菌效果增强。具体而言，本发明的技术方案具有如下优势：

本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：

1、药物久置不失效：由于药物有效成分得到包合，在辅料的保护下，药物长时间维持稳定，效果不减，克服了常规使用方法的水溶液不稳定问题；

2、油膜剂形成一层油层，对创口皮肤温和无刺激，使用安全，又能将创面相对隔离，避免动物因剐蹭而造成创面二次损伤；

3、本发明对创面皮肤具有较好的粘度，药物有效成分可以较长时间释放，作用持久，降低了换药频率，降低人工成本；

4、本发明可以发生局部自乳化作用，利于新生肉芽组织的生成和保护，加快康复；

5、涂抹给药比注射给药使用方便，效果更好，更易推广；

6、本发明的制备工艺操作简单，成本低，易于工业化应用。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。

实施例1-10

为使说明书简要，下面以列表的形式给出各具体实施例，从而对本发明做进一步的说明。

实施例1-10乳酸依沙吖啶油膜剂的制备方法，包括以下步骤：

a）将乳酸依沙吖啶与无水乙醇混合，加热至50～55℃溶解，得体系A；该步骤中无水乙醇的用量须满足乳酸依沙吖啶药物溶解至体系澄清透明；

b）将羟丙基-β-环糊精溶于水中，并加热至50～55℃并维持该温度，将体系A缓慢加入，且边加边搅拌，得体系B；该步骤中水的用量须使羟丙基-β-环糊精完全溶解，所需水优选蒸馏水；“将体系A缓慢加入”的具体操作是指：将体系A加入到搅拌形成的漩涡中心处，加入方式为将体系A等分为10份以上，每次加入1份量，由于体系A为黄色，加入1份并待整个体系颜色均一后表明已搅拌均匀，此时维持5min包合时间，再加入下1份，颜色搅拌均一后再维持5min，再加入下1份体系A……如此反复直至体系A最终添加完毕后，继续维持搅拌20min，即得体系B；

c）将体系B减压（负压为-0.05~-0.06Mpa）干燥，得固体粉末C；

d）将油相加热至80℃后，加入抗氧化剂溶解，冷却至25℃，再加入表面活性剂和丙三醇，得体系D；

e）将固体粉末C加入到体系D中，搅拌混合后，经胶体磨循环流动粉碎10min以上，经测定5μm以下颗粒不低于80%，10μm以下颗粒不低于90%，20μm以下颗粒不低于95%，无大于50μm的颗粒时即得一种乳酸依沙吖啶油膜剂。

表1 实施例1-10的各组分组成

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实施例11

稳定性实验

取实施例1-10的油膜剂产品分别进行经时试验、加速试验、冷藏试验和冷冻试验，观察本发明油膜剂的稳定性，确认是否有变色、流动性差、摇动无法分散等不稳定现象出现。

1、经时试验

取实施例1-10的油膜剂在室温自然变化条件下储藏6个月，结果表明未发现变色、流动性差、摇动无法分散等不稳定现象出现，说明经时稳定性良好。

2、加速试验

将实施例1-10的油膜剂分装于几个玻璃瓶中，密封之后置于温度40℃，相对湿度70%的加速箱中贮存30d，每隔10d取样观察。结果表明未发现变色、流动性差、摇动无法分散等不稳定现象出现，说明加速稳定性良好。

3、冷藏试验

将实施例1-10的油膜剂在冰箱中4℃保存一月后，恢复至室温观察。结果表明未发现变色、流动性差、摇动无法分散等不稳定现象出现，说明冷藏稳定性良好。

4、冷冻稳定性

将实施例1-10的油膜剂在冰箱中-20℃保存一月后，恢复至室温观察。结果表明未发现变色、流动性差、摇动无法分散等不稳定现象出现，说明冷冻稳定性良好。

实施例12

以下通过药物安全性试验和药效试验来进一步阐述本发明所述药物对动物的安全性及其药效。

本发明的用法用量（推荐）：将患部清创处理后涂抹本品，涂抹面积需覆盖整个患部皮肤。

12.1安全性试验

以实施例1制得的乳酸依沙吖啶油膜剂为样品进行以下安全性试验。

安全性试验：将30只体重为20g左右的小鼠随机分为3组，每组10只，公母各半，分别为对照组、破损皮肤组和健康皮肤组。各组小鼠分别用8%的硫化钠溶液进行腹部脱毛处理，脱毛面积大于2.0cm*2.0cm。第一组为对照组，皮肤脱毛后不做任何药物处理；第二组为破损皮肤组，脱毛后将皮肤用消毒针划“井”字，以微微渗血为度，然后涂抹本发明的油膜剂，一日一次，连用三天；第三组为健康皮肤组，直接涂抹本发明的油膜剂，一日一次，连用3天。各组小鼠均饲养于同一环境下，并进行统一的管理。用药三天后，再连续观察三天，期间记录小鼠皮肤的表观情况，饮水采食，行为状况和死亡情况，并详细记录。实验结束后将各组小鼠随机选取3只处死，观察其脏器的病变情况，并详细记录分析。

采用此试验方法，对其他实施例制得的乳酸依沙吖啶油膜剂为样品进行安全性试验。

结果均表明：各组小鼠脱毛处皮肤无异常表观，饮水、采食和行为表现无异常，也无死亡。各组小鼠剖检后各脏器也无异常病变，各组之间无差异，表明本发明油膜剂液无论是对健康皮肤还是破损皮肤，安全性均良好。

12.2长效药效试验

以实施例1制得的乳酸依沙吖啶油膜剂为样品进行以下长效药效试验。

将40只体重为30kg左右的患有相似程度化脓性皮炎的仔猪随机分为4组，分别为对照组、试验1组，试验2组和试验3组；各组动物均在同一条件下饲养和管理，确保不会产生环境误差。对照组不使用任何药物治疗，试验1组皮肤患部涂抹普通的0.3%乳酸依沙吖啶水溶液，每日一次，只用药一天；试验2组皮肤患部同样涂抹0.3%的乳酸依沙吖啶水溶液，每日一次，连用3天；试验3组涂抹本发明的乳酸依沙吖啶油膜剂，每日一次，只用药一天。试验组仔猪用药前将患部皮肤用生理盐水清创后再进行用药。试验周期为一周，一周后根据治疗效果进行打分，并将数据进行对比，以对本发明的临床效果做一评判。试验期间注意观察仔猪患部皮肤的康复状态，并作详细记录。

评价标准：

死亡：指试验期间试验猪出现死亡，-1分；

无效：指用药后试验猪虽死亡，但症状表现和体征未有改善，0分；

转归：指用药后试验猪取得了一定效果，并且处于康复期，1分；

痊愈：指用药后试验猪完全康复，与发病前的行为和体征无差别，2分；

总有效率：指用药后转归和痊愈的试验猪个数与本组试验猪总数的比值×100%；

表2 采用本发明乳酸依沙吖啶油膜剂对化脓性皮炎的药效对比试验

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试验结果：对照组不用任何药物，完全靠动物自身恢复情况下，无一恢复，得分0；试验1组得分7分，总有效率50%；试验2组得分15分，总有效率90%；试验3组得分16分，总有效率90%。

试验1组和对照组比较表明乳酸依沙吖啶药物对化脓性皮肤炎有治疗效果；而同样是只用一次药，试验1组和试验3组表明，本发明具有长效的效果，通过试验2组数据，可以得出本发明一次用量效果可以维持3天以上的长效作用。

试验结论：本发明的一种乳酸依沙吖啶油膜剂具有长效的治疗化脓性皮炎的作用。

Claims (2)

1.一种乳酸依沙吖啶油膜剂，其活性成分为乳酸依沙吖啶；

所述乳酸依沙吖啶的重量百分比为0.01%～1.0%；

所述油膜剂的重量百分比组成为：乳酸依沙吖啶0.01%～1.0%、羟丙基-β-环糊精0.1%～8.0%、抗氧化剂0.01%～0.2%、丙三醇5%～20%、表面活性剂 2.0%～5.0%，余量为油相；

所述抗氧化剂为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；

所述油为肉豆蔻酸异丙酯、霍霍巴油、白油、三乙酸甘油酯、橄榄油和油酸乙酯中的一种或两种以上的混合；

所述表面活性剂为咪唑啉、聚氧乙烯醚蓖麻油40、吐温-61、吐温-40和司盘-85中的一种或两种以上的混合。

2.权利要求1所述乳酸依沙吖啶油膜剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a）将乳酸依沙吖啶与无水乙醇混合，加热至50～55℃溶解，得体系A；

b）将羟丙基-β-环糊精溶于水中，并加热至50～55℃并维持该温度，将体系A缓慢加入，且边加边搅拌，得体系B；“将体系A缓慢加入”的具体操作是指：将体系A加入到搅拌形成的漩涡中心处，加入方式为将体系A等分为10份以上，每次加入1份量，由于体系A为黄色，加入1份并待整个体系颜色均一后表明已搅拌均匀，此时维持5min包合时间，再加入下1份，颜色搅拌均一后再维持5min，再加入下1份体系A……如此反复直至体系A最终添加完毕后，继续维持搅拌20min，即得体系B；

c）将体系B减压干燥，得固体粉末C；

d）将油相加热至80℃后，加入抗氧化剂溶解，冷却至25℃，再加入表面活性剂和丙三醇，得体系D；

e）将固体粉末C加入到体系D中，搅拌混合后，经胶体磨循环流动粉碎，即得一种乳酸依沙吖啶油膜剂。