JP2018509908A5

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Publication number: JP2018509908A5
Application number: JP2017548953A
Authority: JP
Filing date: 2016-03-17
Publication date: 2019-03-07
Anticipated expiration: 2036-03-17

Description

文脈から別途明らかでない限り、「約」という用語は、規定値の標準偏差内の値を包含する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ヒトＣＤ４８タンパク質に特異的に結合するキメラまたはヒト化抗体であって、前記抗体が、配列番号３〜５の重鎖ＣＤＲ配列と、配列番号６〜８の軽鎖ＣＤＲ配列とを含み、前記抗体が、前記ヒトＣＤ４８タンパク質に特異的に結合し、かつ配列番号３〜５の重鎖ＣＤＲ配列と、配列番号６〜８の軽鎖ＣＤＲ配列とを含むマウス抗体と比較したとき、前記ヒトＣＤ４８タンパク質に対してより高い結合親和性を呈する、キメラまたはヒト化抗体。
（項目２）
前記キメラまたはヒト化抗体が、前記マウス抗体と比較したとき、前記ヒトＣＤ４８タンパク質に少なくとも２倍高い結合親和性を呈する、項目１に記載の抗体。
（項目３）
前記抗体がヒト化抗体である、項目１に記載の抗体。
（項目４）
前記抗体が、配列番号１の重鎖可変領域を含む、項目１に記載の抗体。
（項目５）
前記抗体が、配列番号２の軽鎖可変領域を含む、項目１に記載の抗体。
（項目６）
前記抗体が、配列番号１の重鎖可変領域を含む、項目４に記載の抗体。
（項目７）
前記抗体が、リンカーに結合された細胞傷害性薬物と複合体化される、項目１〜６のいずれか１項に記載の抗体。
（項目８）
前記薬物−リンカーが、下式：

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｚが、前記抗体上の官能基と反応して、それとの共有結合を形成することが可能な反応性部位を有する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、Ｒ ^ＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ ^２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、項目７に記載の抗体。
（項目９）
前記ヒトＣＤ４８タンパク質に特異的に結合するヒト化抗体であって、配列番号１の重鎖可変領域と、配列番号２の軽鎖可変領域とを含む、ヒト化抗体。
（項目１０）
前記抗体が、リンカーに結合された細胞傷害性薬物と複合体化される、項目９のいずれか１項に記載の抗体。
（項目１１）
前記薬物−リンカーが、下式：

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｚが、前記抗体上の官能基と反応して、それとの共有結合を形成することが可能な反応性部位を有する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、Ｒ ^ＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ ^２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、項目１０に記載の抗体。
（項目１２）
前記薬物−リンカーが、下式：

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｚが、前記抗体上の官能基と反応して、それとの共有結合を形成することが可能な反応性部位を有する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、Ｒ ^ＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ ^２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、項目１０に記載の抗体。
（項目１３）
薬物−リンカーが、下式：

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、ｎが、８〜３６の範囲であり、Ｒ ^ＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ ^２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、項目１０に記載の抗体。
（項目１４）
薬物−リンカーが、下式：

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、ｎが、８〜３６の範囲であり、Ｒ ^ＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ ^２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、項目１０に記載の抗体。
（項目１５）
ｎが、８〜１４の範囲である、項目１または９に記載の抗体。
（項目１６）
ｎが、１０〜１２の範囲である、項目１または９に記載の抗体。
（項目１７）
ｎが、１２である、項目１または９に記載の抗体。
（項目１８）
Ｒ ^２１が、−ＣＨ _３または−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈである、項目１５〜１７のいずれか１項に記載の抗体。
（項目１９）
下式

を有する抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物であって、式中、Ａｂが、項目１または９に記載の抗ＣＤ４８抗体であり、Ｚが、共有結合を介して前記抗体及び前記薬物−リンカーの残部を連結する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、Ｒ ^２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位であり、ｐが、１〜１６である、抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２０）
下式

を有する項目１９に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２１）
下式

を有する項目１９に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物であって、式中、Ｒ ^ＰＲが、水素または保護基である、抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２２）
下式

を有する項目１９に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２３）
下式

を有する項目１９に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２４）
下式

を有する項目１９に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物であって、式中、Ｒ ^ＰＲが、水素または保護基である、抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２５）
ｎが、８〜１４の範囲である、項目１９〜２４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物。
（項目２６）
ｎが、１０〜１２の範囲である、項目１９〜２４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物。
（項目２７）
ｎが、１２である、項目１９〜２４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物。
（項目２８）
Ｒ２１が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、項目１９〜２７のいずれか１項に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物。
（項目２９）
ｐが、８である、項目１９〜２８のいずれか１項に記載の抗体−薬物複合体化合物。
（項目３０）
Ａｂへの結合が、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合のシステイン残基を介する、項目１９〜２９のいずれか１項に記載の抗体−薬物複合体化合物。
（項目３１）
項目１９〜３０のいずれか１項に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体分子の集団を含む抗体−薬物複合体組成物であって、前記組成物の平均薬物負荷が８であり、前記組成物における主要薬物負荷が８である、抗体−薬物複合体組成物。
（項目３２）
薬学的組成物である、項目３１に記載の組成物。
（項目３３）
ＣＤ４８発現癌の患者の治療方法であって、項目３１に記載の組成物を、前記患者に投与するステップを含む、方法。
（項目３４）
前記ＣＤ４８発現癌が、多発性骨髄腫である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記ＣＤ４８発現癌が、Ｂ細胞悪性腫瘍及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
ヒトＣＤ４８タンパク質に特異的に結合する抗体の配列番号３〜５のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む重鎖可変領域と、配列番号６〜８のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む軽鎖可変領域とをコードする配列を含む、単離された核酸。
（項目３７）
項目３６に記載の核酸を含む、単離されたベクター。
（項目３８）
項目３７に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。
（項目３９）
前記宿主細胞が、哺乳類宿主細胞である、項目３８に記載の宿主細胞。
（項目４０）
前記宿主細胞が、ＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬＡ、ＨＥＫ２９３、Ｌ、Ｓｐ２／０、及びＮＳ０からなる群から選択される、項目３９に記載の宿主細胞。
（項目４１）
抗ＣＤ４８抗体の作製方法であって、
前記抗体をコードする核酸の発現に適した条件下で、項目３８に記載の宿主細胞を培養することと、
前記抗体を単離することと、を含む、方法。
（項目４２）
抗ＣＤ４８抗体薬物複合体の作製方法であって、
前記抗体をコードする核酸の発現に適した条件下で、項目３８に記載の宿主細胞を培養することと、
前記抗体を単離することと、
リンカーに結合された細胞傷害性薬物を前記抗体と複合体化することと、を含む、方法。
（項目４３）
前記薬物−リンカーが、下式：

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｚが、前記抗体上の官能基と反応して、それとの共有結合を形成することが可能な反応性部位を有する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、Ｒ ^ＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ ^２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とをコードする配列を含む、単離された核酸。
（項目４５）
項目４４に記載の核酸を含む、単離されたベクター。
（項目４６）
項目４５に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。
（項目４７）
前記宿主細胞が、哺乳類宿主細胞である、項目４６に記載の宿主細胞。
（項目４８）
前記宿主細胞が、ＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬＡ、ＨＥＫ２９３、Ｌ、Ｓｐ２／０、及びＮＳ０からなる群から選択される、項目４７に記載の宿主細胞。
（項目４９）
抗ＣＤ４８抗体の作製方法であって
前記抗体をコードする核酸の発現に適した条件下で、項目４６に記載の宿主細胞を培養することと、
前記抗体を単離することと、を含む、方法。
（項目５０）
抗ＣＤ４８抗体薬物複合体の作製方法であって、
前記抗体をコードする核酸の発現に適した条件下で、項目４６に記載の宿主細胞を培養することと、
前記抗体を単離することと、
リンカーに結合された細胞傷害性薬物を前記抗体と複合体化することと、を含む、方法。
（項目５１）
前記薬物−リンカーが、下式：

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｚが、前記抗体上の官能基と反応して、それとの共有結合を形成することが可能な反応性部位を有する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、Ｒ ^ＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ ^２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、項目５０に記載の方法。

Claims

ヒトＣＤ４８タンパク質に特異的に結合するキメラまたはヒト化抗体であって、前記抗体が、配列番号３〜５の重鎖ＣＤＲ配列と、配列番号６〜８の軽鎖ＣＤＲ配列とを含み、前記抗体が、前記ヒトＣＤ４８タンパク質に特異的に結合し、かつ配列番号３〜５の重鎖ＣＤＲ配列と、配列番号６〜８の軽鎖ＣＤＲ配列とを含むマウス抗体と比較したとき、前記ヒトＣＤ４８タンパク質に対してより高い結合親和性を呈する、キメラまたはヒト化抗体。
前記キメラまたはヒト化抗体が、前記マウス抗体と比較したとき、前記ヒトＣＤ４８タンパク質に少なくとも２倍高い結合親和性を呈する、請求項１に記載の抗体。
前記抗体がヒト化抗体である、請求項１に記載の抗体。
前記抗体が、配列番号１の重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体。
前記抗体が、配列番号２の軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体。
前記抗体が、配列番号１の重鎖可変領域を含む、請求項４に記載の抗体。
前記抗体が、リンカーに結合された細胞傷害性薬物と複合体化される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の抗体。
前記薬物−リンカーが、下式：
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｚが、前記抗体上の官能基と反応して、それとの共有結合を形成することが可能な反応性部位を有する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、Ｒ^ＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ^２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、請求項７に記載の抗体。
前記ヒトＣＤ４８タンパク質に特異的に結合するヒト化抗体であって、配列番号１の重鎖可変領域と、配列番号２の軽鎖可変領域とを含む、ヒト化抗体。
前記抗体が、リンカーに結合された細胞傷害性薬物と複合体化される、請求項９のいずれか１項に記載の抗体。
前記薬物−リンカーが、下式：
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｚが、前記抗体上の官能基と反応して、それとの共有結合を形成することが可能な反応性部位を有する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、Ｒ^ＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ^２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、請求項１０に記載の抗体。
前記薬物−リンカーが、下式：
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｚが、前記抗体上の官能基と反応して、それとの共有結合を形成することが可能な反応性部位を有する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、Ｒ^ＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ^２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、請求項１０に記載の抗体。
薬物−リンカーが、下式：
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、ｎが、８〜３６の範囲であり、Ｒ^ＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ^２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、請求項１０に記載の抗体。
薬物−リンカーが、下式：
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、ｎが、８〜３６の範囲であり、Ｒ^ＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ^２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、請求項１０に記載の抗体。
ｎが、８〜１４の範囲である、請求項１または９に記載の抗体。
ｎが、１０〜１２の範囲である、請求項１または９に記載の抗体。
ｎが、１２である、請求項１または９に記載の抗体。
Ｒ^２１が、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈである、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の抗体。
下式
を有する抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物であって、式中、Ａｂが、請求項１または９に記載の抗ＣＤ４８抗体であり、Ｚが、共有結合を介して前記抗体及び前記薬物−リンカーの残部を連結する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、Ｒ^２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位であり、ｐが、１〜１６である、抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
下式
を有する請求項１９に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
下式
を有する請求項１９に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物であって、式中、Ｒ^ＰＲが、水素または保護基である、抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
下式
を有する請求項１９に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
下式
を有する請求項１９に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
下式
を有する請求項１９に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物であって、式中、Ｒ^ＰＲが、水素または保護基である、抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ｎが、８〜１４の範囲である、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物。
ｎが、１０〜１２の範囲である、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物。
ｎが、１２である、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物。
Ｒ２１が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体化合物。
ｐが、８である、請求項１９〜２８のいずれか１項に記載の抗体−薬物複合体化合物。
Ａｂへの結合が、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合のシステイン残基を介する、請求項１９〜２９のいずれか１項に記載の抗体−薬物複合体化合物。
請求項１９〜３０のいずれか１項に記載の抗ＣＤ４８抗体−薬物複合体分子の集団を含む抗体−薬物複合体組成物であって、前記組成物の平均薬物負荷が８であり、前記組成物における主要薬物負荷が８である、抗体−薬物複合体組成物。
薬学的組成物である、請求項３１に記載の組成物。
ＣＤ４８発現癌の患者を治療するための、請求項３１に記載の組成物。
前記ＣＤ４８発現癌が、多発性骨髄腫である、請求項３３に記載の組成物。
前記ＣＤ４８発現癌が、Ｂ細胞悪性腫瘍及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される、請求項３３に記載の組成物。
ヒトＣＤ４８タンパク質に特異的に結合する抗体の配列番号３〜５のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む重鎖可変領域と、配列番号６〜８のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む軽鎖可変領域とをコードする配列を含む、単離された核酸。
請求項３６に記載の核酸を含む、単離されたベクター。
請求項３７に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。
前記宿主細胞が、哺乳類宿主細胞である、請求項３８に記載の宿主細胞。
前記宿主細胞が、ＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬＡ、ＨＥＫ２９３、Ｌ、Ｓｐ２／０、及びＮＳ０からなる群から選択される、請求項３９に記載の宿主細胞。
抗ＣＤ４８抗体の作製方法であって、
前記抗体をコードする核酸の発現に適した条件下で、請求項３８に記載の宿主細胞を培養することと、
前記抗体を単離することと、を含む、方法。
抗ＣＤ４８抗体薬物複合体の作製方法であって、
前記抗体をコードする核酸の発現に適した条件下で、請求項３８に記載の宿主細胞を培養することと、
前記抗体を単離することと、
リンカーに結合された細胞傷害性薬物を前記抗体と複合体化することと、を含む、方法。
前記薬物−リンカーが、下式：
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｚが、前記抗体上の官能基と反応して、それとの共有結合を形成することが可能な反応性部位を有する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、Ｒ^ＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ^２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、請求項４２に記載の方法。
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とをコードする配列を含む、単離された核酸。
請求項４４に記載の核酸を含む、単離されたベクター。
請求項４５に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。
前記宿主細胞が、哺乳類宿主細胞である、請求項４６に記載の宿主細胞。
前記宿主細胞が、ＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬＡ、ＨＥＫ２９３、Ｌ、Ｓｐ２／０、及びＮＳ０からなる群から選択される、請求項４７に記載の宿主細胞。
抗ＣＤ４８抗体の作製方法であって
前記抗体をコードする核酸の発現に適した条件下で、請求項４６に記載の宿主細胞を培養することと、
前記抗体を単離することと、を含む、方法。
抗ＣＤ４８抗体薬物複合体の作製方法であって、
前記抗体をコードする核酸の発現に適した条件下で、請求項４６に記載の宿主細胞を培養することと、
前記抗体を単離することと、
リンカーに結合された細胞傷害性薬物を前記抗体と複合体化することと、を含む、方法。
前記薬物−リンカーが、下式：
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｚが、前記抗体上の官能基と反応して、それとの共有結合を形成することが可能な反応性部位を有する有機部分を表し、ｎが、８〜３６の範囲であり、Ｒ^ＰＲが、水素または保護基であり、Ｒ^２１が、ポリエチレングリコール部分のキャッピング単位である、請求項５０に記載の方法。