JP2018507170A - ジアリールチオヒダントイン化合物の調製方法 - Google Patents

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Abstract

前立腺癌の治療用に現在研究が行われている化合物（Ｘ）を調製するためのプロセス及び中間体を開示する。【化１】

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、本明細書にその全容を参照により援用するところの２０１４年１２月１９日出願の米国仮特許出願第６２／０９４４２５号に基づく優先権を主張するものである。
（米連邦政府支援による研究又は開発に関する陳述）
以下に述べる本発明の研究及び開発は、米連邦政府の支援によるものではない。
（発明の分野）
本発明は、化合物（Ｘ）の調製及びその合成における中間体に関する。より詳細には、本発明は、本明細書にその全容を参照により援用するところの２０１３年５月２１日発行の米国特許第８，４４５，５０７号に開示される化合物（Ｘ）を調製するためのプロセスに関する。
本発明の化合物（Ｘ）は、前立腺癌の治療におけるその使用について現在研究が行われている。本発明では、かかる化合物を調製するためのプロセス及び中間体について述べる。
本発明は、化合物（Ｘ）を調製するためのプロセスに関する。すなわち、
Figure 2018507170
 本プロセスは、
Figure 2018507170
 化合物（Ｖ）を、シクロブタノンと、シアン化ナトリウムの存在下、酢酸などの溶媒中、又はアルコール溶媒とプロトン酸とを含むか、又はこれらからなるか、又はこれらから実質的になる溶媒系中、約０℃〜約２０℃の温度で反応させて、対応する化合物（ＶＩ）を生成することと、
Figure 2018507170
 化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＶ）とを、チオカルボニル化剤の存在下、有機溶媒中、約０℃〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合物（ＶＩＩ）を生成することと、
Figure 2018507170
 化合物（ＶＩＩ）を、下記に更に詳細に述べるようにして化合物（Ｘ）に変換することと、を含む、それらからなる、及び／又はそれらから実質的になる。
一実施形態では、化合物（ＶＩＩ）は、スキーム（１ｃ）に示されるように、その対応するカルボン酸（１ｃ）を経由して化合物（Ｘ）に変換されるが、これは、
Figure 2018507170
 （ｉ）化合物（ＶＩＩ）と、有機マグネシウムハロゲン化物とを、ハロゲン化リチウムの存在下又は非存在下で反応させた後、非プロトン性有機溶媒中、約０℃の温度で二酸化炭素ガスを添加して、対応するカルボン酸化合物（１ｃ）を生成するか、又は、
（ｉｉ）化合物（ＶＩＩ）を、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下、１種類以上のリン配位子の存在下、有機塩基の存在下、水の存在下、有機溶媒中、約０℃〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合物（１ｃ）を生成し、次いで、
Figure 2018507170
 化合物（１ｃ）とカップリング剤とを、非プロトン性又はプロトン性溶媒中、概ね室温で反応させた後、メチルアミンを添加して、対応する化合物（Ｘ）を生成することにより行われる。
別の実施形態では、化合物（ＶＩＩ）は、スキーム（１ｅ）に示されるように、その対応するＣ1〜6アルキルエステル（１ｅ）を経由して化合物（Ｘ）に変換されるが、これは、
Figure 2018507170
 （ｉ）化合物（ＶＩＩ）と、有機マグネシウムハロゲン化物とを、ハロゲン化リチウムの存在下又は非存在下、非プロトン性有機溶媒中、約−５０℃〜概ね室温の温度で反応させた後、クロロギ酸Ｃ1〜6アルキル又はシアノギ酸Ｃ1〜6アルキルを添加して、対応する式（１ｅ）のエステルを生成するか、又は、
（ｉｉ）化合物（ＶＩＩ）を、適当なアルコキシカルボニル条件下、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下、１種類以上のリン配位子の存在下、塩基の存在下、Ｃ1〜6アルコール溶媒中、概ね室温〜約１００℃の温度で反応させて、対応する式（１ｅ）の化合物を生成し、次いで、
Figure 2018507170
 式（１ｅ）の化合物を、メチルアミンにより、プロトン性又は非プロトン性溶媒中、約０℃〜約℃の温度で反応させて、対応する化合物（Ｘ）を生成することにより行われる。
別の実施形態では、化合物（ＶＩＩ）は、スキーム（１ｇ）に示されるように、化合物（Ｘ）に直接変換されるが、これは、
Figure 2018507170
 （ｉ）化合物（ＶＩＩ）を、ヘキサカルボニルモリブデンの存在下、場合により、ノルボルナジエン、臭化テトラブチルアンモニウムなどの１種類以上の試薬、又はトリエチルアミン若しくはＤＡＢＣＯなどの塩基の存在下、有機溶媒中で反応させた後、約６０℃〜約１４０℃の温度でメチルアミンを添加して、対応する化合物（Ｘ）を生成するか、又は、
（ｉｉ）化合物（ＶＩＩ）を、適当なアミノカルボニル条件下、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下、１種類以上のリン配位子の存在下、塩基の存在下、メチルアミンの存在下、有機溶媒中、概ね室温〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合物（Ｘ）を生成することにより行われる。
単独で用いられるか又は置換基の一部として用いられるかによらず、「アルキル」なる用語は、１〜８個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味する。したがって、指定された炭素原子の数（例えば、Ｃ1〜8）は、独立して、アルキル部分又はより大きなアルキル含有置換基のアルキル部の炭素原子数を意味する。複数のアルキル基を有する置換基、例えば、（Ｃ1〜6アルキル）2アミノ−において、ジアルキルアミノのＣ1〜6アルキル基は、同じであっても異なってもよい。
「アルコキシ」なる用語は、「アルキル」なる用語を上記で定義されるものとして−Ｏ−アルキル基を意味する。
「シクロアルキル」なる用語は、飽和又は部分的飽和の、３〜８個の炭素原子からなる単環式炭化水素環を意味する。このような環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
「アリール」なる用語は、６〜１０個の炭素員からなる、不飽和、芳香族性の単環又は二環式環を意味する。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルが挙げられる。
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、又は「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を意味する。
「カルボキシ」なる用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を意味する。
「ホルミル」なる用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を意味する。
「オキソ」又は「オキシド」なる用語は、（＝Ｏ）基を意味する。
「アルキル」又は「アリール」なる用語若しくはこれらの接頭辞の語根のいずれかが、置換基の名称中に現れる場合（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）、名称は、「アルキル」及び「アリール」について上記に与えられた限定を含むものとして解釈されるものとする。指定される炭素原子数（例えば、Ｃ1〜Ｃ6）は、アルキル部分、アリール部分、又は、アルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数を独立して意味する。アルキル及びアルコキシ置換基について、指定される炭素原子数は、指定された所定の範囲内に含まれるすべての独立した構成員を含む。例えば、Ｃ1〜6アルキルには、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルを個々に含むだけでなく、それらの下位の組み合わせ（例えば、Ｃ1〜2、Ｃ1〜3、Ｃ1〜4、Ｃ1〜5、Ｃ2〜6、Ｃ3〜6、Ｃ4〜6、Ｃ5〜6、Ｃ2〜5など）も含まれる。
一般的に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部分が最初に記載され、続けて結合点の方向に隣接する官能基が記載される。したがって、例えば、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル」置換基は下式の基を意味する。すなわち、
Figure 2018507170
本明細書で使用するところの「室温」又は「周囲温度」なる用語は、約１８℃〜約２２℃の範囲の温度を意味する。
本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
Figure 2018507170
一般的スキーム
本発明の全体的なスキームは、下記に示されるスキームＡに示される。
Figure 2018507170
スキームＡでは、化合物（Ｖ）を、シクロブタノン及び少なくとも１モル当量のシアン化ナトリウムと、酢酸などの溶媒中、又は少なくとも１モル当量の酢酸若しくは塩酸などの酸、及びメタノール、エタノール、プロパノール、又はブタノールなどのＣ1〜4アルコール溶媒を含むか、又はこれらからなるか、又はこれらから実質的になる溶媒系中、約０℃〜約２０℃の温度で反応させて、対応する化合物（ＶＩ）を生成することができる。
一実施形態では、溶媒は酢酸である。
別の実施形態では、溶媒系は、９０％酢酸及び１０％エタノールである。
化合物（ＩＶ）と、式（ＶＩ）の化合物とを、１−（２−オキソピリジン−１−カルボチオイル）ピリジン−２−オン、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール、チオノクロロギ酸フェニル、チオノクロロギ酸β−ナフチル、１，１’−チオカルボニルビス（ピリジン−２（１Ｈ）−オン）、Ｏ，Ｏ−ジ（ピリジン−２−イル）カルボノチオアート、１，１’−チオカルボニルビス（１Ｈ−ベンゾトリアゾール）、又はチオホスゲンから選択されるチオカルボニル化剤の存在下、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＡ、トルエン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯなどの有機溶媒中、約０℃〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合物（ＶＩＩ）を生成することができる。
一実施形態では、チオカルボニル化剤は、１−（２−オキソピリジン−１−カルボチオイル）ピリジン−２−オンである。
別の実施形態では、有機溶媒はＤＭＡである。
カルボン酸（１ｃ）を経由する化合物（Ｘ）への変換
（ｉ）化合物（ＶＩＩ）は、その対応するカルボン酸である化合物（１ｃ）を経由して化合物（Ｘ）に変換することができるが、これは、化合物（ＶＩＩ）と、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物又はＣ5〜7シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物から選択される有機マグネシウムハロゲン化物とを、塩化リチウム、臭化リチウム、又はヨウ化リチウムなどのハロゲン化リチウムの存在下又は非存在下で反応させた後、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＣＰＭＥ、又はトルエンから選択される非プロトン性有機溶媒中、約０℃の温度で二酸化炭素ガスを添加して、対応するカルボン酸化合物（１ｃ）を生成することにより行われる。
より詳細には、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物は、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムクロリド又はＣ1〜8アルキルマグネシウムブロミドであり、Ｃ5〜7シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物は、Ｃ5〜7シクロアルキルマグネシウムクロリド又はＣ5〜7シクロアルキルマグネシウムブロミドである。
一実施形態では、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物は、イソプロピルマグネシウムクロリド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ペンチルマグネシウムクロリド、ヘキシルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、又はイソプロピルマグネシウムクロリドから選択される。
更なる実施形態では、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物はｎ−ペンチルマグネシウムクロリドであり、非プロトン性有機溶媒はＴＨＦである。
更なる実施形態では、ハロゲン化リチウムは存在しない。
別の実施形態では、Ｃ5〜7シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物は、シクロヘキシルマグネシウムクロリドである。
（ｉｉ）あるいは、化合物（ＶＩＩ）は、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下で、１種類以上のリン配位子の存在下、水の存在下、メタノール、エタノールなどの溶媒中、約０℃〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合物（ＶＩＩ）を生成することもできる。
各種のパラジウム触媒及びリン配位子がこの変換に適していることが分かっている。一実施形態では、パラジウム触媒は、予め形成されたパラジウム触媒又はインサイチューで形成されるパラジウム／配位子触媒錯体のいずれかである。パラジウム触媒が予め形成されたパラジウム触媒である場合、表１に示されるＣＡＴ１〜ＣＡＴ５から選択したものを上記に述べた化合物（１ｃ）の調製に使用することができる。
Figure 2018507170
別の実施形態では、表２に示されるＬ１〜Ｌ１７から選択される１種類以上のリン配位子を、予め形成されたパラジウム触媒（表１）又はパラジウム金属化合物（表３）のいずれかと組み合わせて、化合物（１ｃ）の調製に使用することができる。
Figure 2018507170
Figure 2018507170
別の実施形態では、表３に示されるＭ１〜Ｍ２から選択されるパラジウム金属化合物を使用することができる。
Figure 2018507170
一実施形態では、パラジウム触媒は、リン配位子としてのｄｐｐｆ（Ｌ１、表２）、及びパラジウム金属化合物としての酢酸パラジウム（Ｍ１、表３）を含むか、又はこれらからなるか、又はこれらから実質的になる。
次いで、化合物（１ｃ）を、ＣＤＩなどのカップリング剤でＴＨＦ、トルエンなどの非プロトン性又はプロトン性溶媒中、室温で処理した後、メチルアミンを添加して、対応する化合物（Ｘ）を生成することができる。
一実施形態では、メチルアミンは、プロトン性又は非プロトン性溶媒中の溶液として添加される。更なる実施形態では、メチルアミンはＴＨＦ溶液として添加される。
別の実施形態では、メチルアミンはその気体状態で添加される。
更に別の実施形態では、メチルアミンはそのメチルアンモニウム塩として添加される。
エステル（１ｅ）を経由する化合物（Ｘ）への変換
（ｉ）化合物（ＶＩＩ）はまた、その対応するＣ1〜6エステル（１ｅ）を経由して化合物（Ｘ）に変換することもできるが、これは、化合物（ＶＩＩ）と、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物又はＣ5〜7シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物から選択される有機マグネシウムハロゲン化物とを、塩化リチウム、臭化リチウム、又はヨウ化リチウムなどのハロゲン化リチウムの存在下又は非存在下、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、トルエンなどから選択される非プロトン性有機溶媒中、約−５０℃〜約２２℃の温度で反応させた後、クロロギ酸Ｃ1〜6アルキル又はシアノギ酸Ｃ1〜6アルキルを添加して、対応する式（１ｅ）のエステルを生成することにより行われる。
より詳細には、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物は、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムクロリド又はＣ1〜8アルキルマグネシウムブロミドであり、Ｃ5〜7シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物は、Ｃ5〜7シクロアルキルマグネシウムクロリド又はＣ5〜7シクロアルキルマグネシウムブロミドである。
一実施形態では、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物は、イソプロピルマグネシウムクロリド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、シクロヘキシルマグネシウムクロリド、ｎ−ペンチルマグネシウムクロリド、ヘキシルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、又はイソプロピルマグネシウムクロリドから選択される。
別の実施形態では、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物はｎ−ペンチルマグネシウムクロリドであり、非プロトン性有機溶媒はＴＨＦ又は２−ＭｅＴＨＦである。
更なる実施形態では、ハロゲン化リチウムは存在しない。
（ｉｉ）あるいは、化合物（ＶＩＩ）は、適当なアルコキシカルボニル化条件下、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下、１種類以上のリン配位子の存在下、ＤＩＰＥＡ、Ｋ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4、又はＣｙ2ＮＭｅなどの塩基と、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、又はｔ−ブチルアルコールから選択されるＣ1〜4アルコール溶媒中で反応させて、対応する式（１ｅ）の化合物を生成することもできる。
各種のパラジウム触媒及びリン配位子がこの変換に適していることが分かっている。一実施形態では、パラジウム触媒は、予め形成されたパラジウム触媒又はインサイチューで形成されるパラジウム／配位子触媒錯体のいずれかである。パラジウム触媒が予め形成されたパラジウム触媒である場合、表１（上記）に示されるＣＡＴ１〜ＣＡＴ５から選択したものを式（１ｅ）の化合物の調製に使用することができる。
別の実施形態では、表２（上記）に示されるＬ１〜Ｌ１７から選択される１種類以上のリン配位子を、予め形成されたパラジウム触媒（表１）又はパラジウム金属化合物（表３）のいずれかと組み合わせて、式（１ｅ）の化合物の調製に使用することができる。
別の実施形態では、Ｍ１又はＭ２（上記表３）から選択されるパラジウム金属化合物を、表２のＬ１〜Ｌ１７から選択される１種類以上のリン配位子と組み合わせて、上記に述べたアルコキシカルボニル化反応に使用することができる。
表４は、化合物（ＶＩＩ）を、式（１ｅ）の化合物のＣ1〜6アルキルがメチルであるメチルエステル（１ｅ−１）に変換するための特定の反応条件（Ｅ１〜Ｅ８）を示したものである。
Figure 2018507170
Figure 2018507170
一実施形態では、化合物（ＶＩＩ）を式（１ｅ）の化合物に変換するためのプロセスは、パラジウム触媒Ｐｄ（Ｐ（ｔＢｕ3）2（ＣＡＴ３、表１）及び１．２当量のＤＩＰＥＡの存在下で行われる。
別の実施形態では、パラジウム触媒は、リン配位子Ｌ１０（表２）及びパラジウム金属触媒［Ｐｄ（ＯＭｓ）（ＢＡ）］2（Ｍ２、表３）を含むか、又はこれらからなるか、又はこれらから実質的になる。別の実施形態では、有機塩基はＣｙ2ＮＭｅである。
別の実施形態では、パラジウム触媒は、リン配位子としてのｄｐｐｆ（Ｌ１、表２）及びパラジウム金属化合物としての酢酸パラジウム（Ｍ１、表３）を含むか、又はこれらからなるか、又はこれらから実質的になる。別の実施形態では、有機塩基はＣｙ2ＮＭｅである。
更なる実施形態では、Ｃ1〜6アルコール溶媒はメタノールである。
式（１ｅ）の化合物は、メチルアミンで、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、エタノール、又はこれらの混合物などのプロトン性又は非プロトン性溶媒中、約０℃〜約６０℃の温度で処理して、対応する化合物（Ｘ）を生成することができる。
一実施形態では、メチルアミンはＴＨＦ溶液として添加される。
別の実施形態では、メチルアミンはＭｅＯＨ中の溶液として添加される。
別の実施形態では、メチルアミンはその気体状態で添加される。
化合物（ＶＩＩ）の化合物（Ｘ）への直接変換
（ｉ）化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）を、ヘキサカルボニルモリブデンの存在下、場合により、ノルボルナジエン、テトラブチルアンモニウムブロミドなどの１種類以上の試薬、又はトリエチルアミン若しくはＤＡＢＣＯなどの塩基の存在下、ジグライム、ジオキサン、ブチロニトリル、プロピオニトリルなどから選択される有機溶媒中で反応させた後、約６０℃〜約１４０℃の温度でメチルアミンを添加して、対応する化合物（Ｘ）を生成することにより、直接化合物（Ｘ）に変換することができる。
一実施形態では、試薬としてノルボルナジエン、テトラブチルアンモニウムブロミド、及びＤＡＢＣＯが存在する。
別の実施形態では、有機溶媒はブチロニトリル又はジグリムである。
（ｉｉ）あるいは、化合物（ＶＩＩ）は、適当なアミノカルボニル化条件下、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下、１種類以上のリン配位子の存在下、ＤＩＰＥＡ、Ｋ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4、Ｃｙ2ＮＭｅ、又は過剰量のメチルアミンから選択される塩基の存在下、メチルアミンの存在下、概ね室温〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合物（Ｘ）を生成することができる。
各種のパラジウム触媒及びリン配位子がこの変換に適していることが分かっている。一実施形態では、パラジウム触媒は、予め形成されたパラジウム触媒又はインサイチューで形成されるパラジウム／配位子触媒錯体のいずれかである。パラジウム触媒が予め形成されたパラジウム触媒である場合、表１（上記）に示されるＣＡＴ１〜ＣＡＴ５から選択したものを化合物（Ｘ）の調製に使用することができる。
別の実施形態では、表２（上記）に示されるＬ１〜Ｌ１７から選択される１種類以上のリン配位子を、予め形成されたパラジウム触媒（表１）又はパラジウム金属化合物（表３）のいずれかと組み合わせて、化合物（Ｘ）の調製に使用することができる。
別の実施形態では、Ｍ１又はＭ２（上記表３）から選択されるパラジウム金属化合物を、Ｌ１〜Ｌ１７（表２）から選択される１種類以上のリン配位子と組み合わせて、上記に述べたアミノカルボニル化反応に使用することができる。
表５は、化合物（ＶＩＩ）を化合物（Ｘ）に変換するための特定の反応条件（Ｇ１〜Ｇ７）を示したものである。
Figure 2018507170
Figure 2018507170
一実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（Ｐ（ｔＢｕ3）2（ＣＡＴ３、表１）であり、有機塩基は１．２当量のＤＩＰＥＡである。
別の実施形態では、パラジウム触媒は、リン配位子Ｌ１０（表２）及びパラジウム金属化合物Ｐｄ（ＯＡｃ）2（Ｍ１、表３）を含むか、又はこれらからなるか、又はこれらから実質的になる。更なる実施形態では、有機塩基はＣｙ2ＮＭｅである。
一実施形態では、メチルアミンは、プロトン性又は非プロトン性溶媒中の溶液として添加される。
別の実施形態では、メチルアミンはＴＨＦ溶液として添加される。
別の実施形態では、メチルアミンはその気体状態で添加される。
別の実施形態では、メチルアミンはメタノール中の溶液として添加される。
更に別の実施形態では、メチルアミンはそのメチルアンモニウム塩酸塩として添加される。
別の実施形態では、有機溶媒はＴＨＡである。
当業者であれば、本明細書に述べられる（又は特許請求される）反応又はプロセスの各ステップは、充分な時間にわたって、適当な温度又は温度の範囲で、例えばクロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ、ＴＬＣなど）の当業者には周知の任意の方法によって測定されるように反応が完了するまで、進行させることができる点は更に認識されよう。これに関し、「完了した反応又はプロセスのステップ」とは、反応混合物が、反応の開始時に存在するそれぞれの量と比較して減少した量の出発材料／試薬及び増大した量の所望の生成物を含有していることを意味する。
具体的実施例
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書に付属する「特許請求の範囲」に記載される発明をいかなる意味においても限定することを目的としたものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
以下の実施例では、一部の合成生成物は、残渣として単離されたものを記載している。この「残留物」なる用語は、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム、シロップなどを含んでよいことは、当業者には理解されるであろう。
（実施例１）
Figure 2018507170
ステップＡ．化合物ＩＩの調製
Figure 2018507170
１９ｇの化合物（Ｉ）、５ｇのトリエチルアミン臭化水素酸塩、４９ｇのキシレン、及び６７ｇのＤＭＦを容器に入れた。２６ｇのオキシ臭化リンを１６ｇのキシレンに加えた溶液を反応混合物に添加した。この反応混合物を１００℃に３時間加熱した。次いで混合物を７０℃まで冷却した。この混合物に、７５ｇのＮａＯＨの溶液（１０Ｍ）を添加した。室温での相分離の後、有機層を８４ｇのＮａＯＨの水溶液（１０Ｍ）で、次いで８４ｇのＮａＣｌの水溶液（２５％）で洗浄した。有機相を更に精製することなく次のステップで使用した。化合物（ＩＩ）の特性評価を行う目的で、ヘプタンから結晶化させて単離した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９．３６，８．７５。
ステップＢ．化合物（ＩＩＩ）の調製
Figure 2018507170
上記の化合物（ＩＩ）のキシレン溶液に、８．７ｇのシアン化ナトリウム及び６．８ｇのヨウ化銅（Ｉ）及び４５ｇのブチロニトリルを添加した。混合物を１２０℃に２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、炭酸ナトリウムの水溶液（１０％）で２回洗浄した。有機相を次のステップで使用した。化合物（ＩＩＩ）の特性評価を行う目的で単離を行った。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １４９．３，１４５．４，１３３．９，１３１．９，１３０．１，１１９．５，１１４．０。
ステップＣ．化合物（ＩＶ）の調製
改変触媒スラリーの調製
２０ｍＬのガラスビーカー中で、０．１５６ｇ（０．１２９ｍＬ、５０重量／重量％）のＨ3ＰＯ2を、１．００ｇの５％Ｐｔ／Ｃ触媒Ｆ１０１ Ｒ／Ｗ（ＥｖｏｎｉｋＡＧ社より販売される、約６０％の水を含むもの）と４．０ｍＬの脱イオン水のスラリーに添加した。マグネチックスターラーバーで１５分攪拌した後、５８ｍｇのＮＨ4ＶＯ3を添加し、スラリーを再び１５分間攪拌した。
水素添加
１００ｍＬのオートクレーブに、１０．０ｇの化合物（ＩＩＩ）（４６．１ｍｍｏｌ）を２６．７ｍＬのキシレン及び１３．３ｍＬのブチロニトリルに加えた溶液を入れた。この溶液に、２ｍＬの脱イオン水を用いて改変触媒スラリーを添加した。オートクレーブを閉じてから窒素で１０ｂａｒに３回、水素で１０ｂａｒに３回加圧することによって不活化した。反応容器の圧力を５．０ｂａｒ水素に設定し、攪拌を開始し（中空シャフトタービンスターラー、１２００ｒｐｍ）、混合物を７０℃にまで５０分以内に加熱した。７０℃に達するとすぐに水素の取り込みが止まった。更に４０分間攪拌した後、加熱を停止し、オートクレーブを冷却させた。スラリーをグラスファイバー製フィルターに通して濾過し、２０〜２３℃の４０ｍＬのキシレンにより少量ずつ洗浄した。ブチロニトリル溶媒を蒸溜して、溶液から化合物（ＩＶ）を結晶化させた。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，ＮＨ）。
ステップＤ．化合物（ＶＩＩ）の調製
Figure 2018507170
化合物（ＶＩ）（２５ｇ）及び化合物（ＩＶ）（１４ｇ）が入った反応器に、１−（２−オキソピリジン−１−カルボチオイル）ピリジン−２−オン（１８ｇ）及びトルエン（３１６ｍＬ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１００℃に２０時間加熱した。トルエンからＤＮＡに溶媒交換を行い（８Ｌ／ｋｇの最終組成物）、次いでＥｔＯＨ（４００ｍＬ）を添加した。次いで混合物を７０℃に加熱した後、ＨＣｌ（２Ｍ、１６０ｍＬ）を添加した。２時間攪拌した後、反応液を０℃にまで冷却した。濾過により沈殿物を回収し、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ、１：１）ですすぎ、乾燥させて、化合物（ＶＩＩ）（２４ｇ、６３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，ＪＪ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ）。
ステップＥ．化合物（ＶＩＩＩ）の調製
Figure 2018507170
５ｇの化合物（ＶＩＩ）を５０ｍＬの無水ＴＨＦに加えた溶液を反応器に入れ、攪拌を開始した。反応溶液を０℃の内部温度にまで冷却した。ｎ−ペンチルマグネシウムクロリド（１当量）の溶液をゆっくり添加して、反応温度を０℃に維持した。３０分後、二酸化炭素ガスを、攪拌した反応混合物に添加した。出発物質が消費された時点で、反応混合物を酢酸水溶液（１０％）に添加して、化合物（ＶＩＩＩ）を得た（７５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９．１１（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ）。
ステップＦ．化合物（ＩＸ）の調製
Figure 2018507170
方法Ａ．圧力反応器に化合物（ＶＩＩ）（１ｇ）、酢酸パラジウム（１０ｍｏｌ％）、ｄｐｐｆ（１０ｍｏｌ％）、並びにジイソプロピルアミン（１当量）及びメタノール（１０ｍＬ）を加えた。反応液を一酸化炭素（４ｂａｒ）下に置き、６０℃に４時間加熱した。反応を周囲温度にまで冷却させ、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈してから３％システイン水溶液で洗浄した。有機層を分離し、濃縮して、化合物（ＩＸ）を得た（８５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９．１０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＪＭＯＤ）δ １７９．６，１７４．２，１６３．３，１５９．２，１５３．４（ＡｒＨ），１４０．９，１３５．５（ＡｒＨ），１３２．９（ＡｒＨ），１２８．９，１２６．５（ＡｒＨ），１１８．９（ＡｒＨ），１１４．２，６７．７，５２．６，３１．１，１３．４。
方法Ｂ．２．５ｇの化合物（ＶＩＩ）を２５ｍＬの２−メチル−ＴＨＦに加えた溶液を反応器に入れた。混合物をアルゴン下、−１５℃で攪拌した。ｎ−ペンチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（２Ｍ、２．４ｍＬ）を１時間かけて添加した。１５分間攪拌した後、クロロギ酸メチル（１．１当量、０．４０ｍＬ）を滴下してから温度を１５℃にまで昇温させた。反応を１０％ＡｃＯＨ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。相分離した後、有機層を水で洗浄してから濃縮して、化合物（ＩＸ）を収率７７％で得た。
方法Ｃ．２ｇの化合物（ＶＩＩ）を２０ｍＬのＴＨＦに加えた溶液を反応器に入れた。混合物をアルゴン下、５０℃で攪拌した。イソプロピルマグネシウムクロリドリチウム−塩化リチウム錯体のＴＨＦ溶液（１．３Ｍ、３．４ｍＬ）を１０分間かけて添加した。５分間攪拌した後、クロロギ酸メチル（１．２５当量、０．３７ｍＬ）を滴下してから温度を１５℃にまで昇温させた。反応を１０％ＡｃＯＨ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。相分離した後、有機層を水で洗浄してから濃縮して、化合物（ＩＸ）を収率７５％で得た。
ステップＧ．化合物（Ｘ）の調製
Figure 2018507170
化合物（ＩＸ）（０．３ｇ）及びメチルアミンのエタノール溶液（１０当量）を反応器に入れ、攪拌を開始した。反応液を周囲温度で攪拌した。化合物（ＩＸ）が消費された時点で反応液を濃縮し、トルエンに再び溶解し、すべての塩基が中和されるまでＨＣｌ水溶液（２Ｍ）で洗浄した。次いで、トルエン相を濃縮して化合物（Ｘ）を得た（８０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝２×８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ）。
（実施例２）
Figure 2018507170
方法Ａ．１０ｍＬの試験管に、化合物（ＶＩＩ）（０．３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ヘキサカルボニルモリブデン（０．１４５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ノルボルナジエン（０．０５ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．１７７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（０．１８５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を窒素下で入れ、３ｍＬのジグリムを加えた。混合物を窒素雰囲気下で攪拌しながら１４０℃まで加熱した。塩酸メチルアミン（０．０５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１４０℃で１時間攪拌して、化合物（Ｘ）を得た（１３％）。
方法Ｂ．１０ｍＬの試験管に、化合物（ＶＩＩ）（０．３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ヘキサカルボニルモリブデン（０．１４５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ノルボルナジエン（０．０５ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．１７７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（０．１８５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を窒素下で入れ、３ｍＬのブチロニトリルを加えた。混合物を窒素雰囲気下で攪拌しながら１４０℃まで加熱した。塩酸メチルアミン（０．０５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を３回に分けて３０分かけて添加し、混合物を１１８℃で１時間攪拌して、化合物（Ｘ）を得た（４３％）。
方法Ｃ．Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ3Ｐ）2の３０ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）の分量を１０ｍＬのシュレンクフラスコに入れ、次いでこれを不活性雰囲気（アルゴン）下に置いた。次いで３ｍＬの脱気したＴＨＦを加え、溶液を周囲温度で５分間攪拌した。第２の２０ｍＬのシュレンクフラスコ中で０．８ｇの化合物（ＶＩＩ）（１．４６４ｍｍｏｌ）を不活性化し、４．３ｍＬの脱気したＴＨＦ、３．７ｍＬ（７．３２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（２Ｍ）溶液）のＮ−メチルアミン、及び０．３７ｍＬのジシクロヘキシルメチルアミン（１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。これらの基質溶液及び触媒溶液の両方をカニューレにより、アルゴンの不活性雰囲気下に予め置いた５０ｍＬのオートクレーブに移した。反応器を密封し、アルゴンでパージし、最後にアルゴンを５ｂａｒのＣＯに置換した（３回のパージサイクル）。反応液を攪拌し、６０℃に２時間加熱した。
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。

Claims (50)

  1. 化合物（Ｘ）を調製するためのプロセスであって、
    Figure 2018507170
    Figure 2018507170
     化合物（Ｖ）を、シクロブタノンと、シアン化ナトリウムの存在下、酢酸中、又はアルコール溶媒とプロトン酸とからなる溶媒系中、約０℃〜約２０℃の温度で反応させて、対応する化合物（ＶＩ）を生成することと、
    Figure 2018507170
     化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩ）とを、チオカルボニル化剤の存在下、有機溶媒中、約０℃〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合物（ＶＩＩ）を生成することと、
    Figure 2018507170
     化合物（ＶＩＩ）を化合物（Ｘ）に変換することと、を含む、プロセス。
  2. ステップ（１ａ）が、
    Figure 2018507170
     化合物（Ｖ）を、シクロブタノンと、少なくとも１モル当量のシアン化ナトリウムの存在下、酢酸中、又は少なくとも１モル当量の酢酸若しくは塩酸と、メタノール、エタノール、プロパノール、及びブタノールからなる群から選択されるＣ1〜4アルコール溶媒とからなる溶媒系中、約０℃〜約２０℃の温度で反応させて、対応する化合物（ＶＩ）を生成することを更に含む、請求項１に記載のプロセス。
  3. 前記溶媒系が、酢酸である、請求項２に記載のプロセス。
  4. 前記溶媒系が、９０％酢酸および１０％エタノールである、請求項２に記載のプロセス。
  5. ステップ（１ｂ）が、
    Figure 2018507170
     化合物（ＩＶ）と、化合物（ＶＩ）とを、１−（２−オキソピリジン−１−カルボチオイル）ピリジン−２−オン、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール、チオノクロロギ酸フェニル、チオノクロロギ酸β−ナフチル、１，１’−チオカルボニルビス（ピリジン−２（１Ｈ）−オン）、Ｏ，Ｏ−ジ（ピリジン−２−イル）カルボノチオアート、１，１’−チオカルボニルビス（１Ｈ−ベンゾトリアゾール）、及びチオホスゲンからなる群から選択されるチオカルボニル化剤の存在下、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＡ、トルエン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、及びＤＭＳＯからなる群から選択される有機溶媒中、約０℃〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合物（ＶＩＩ）を生成することを更に含む、請求項１に記載のプロセス。
  6. 前記チオカルボニル化剤が、１−（２−オキソピリジン−１−カルボチオイル）ピリジン−２−オンである、請求項５に記載のプロセス。
  7. 前記有機溶媒がＤＭＡである、請求項６に記載のプロセス。
  8. ステップ（１ｘ）が、
    Figure 2018507170
     化合物（ＶＩＩ）を有機マグネシウムハロゲン化物と、ハロゲン化リチウムの存在下又は非存在下で反応させた後、非プロトン性有機溶媒中、約０℃の温度で二酸化炭素ガスを添加して、対応するカルボン酸化合物（１ｃ）を生成することにより、カルボン酸（１ｃ）を経由して化合物（ＶＩＩ）を化合物（Ｘ）に変換することを更に含む、請求項１に記載のプロセス。
  9. 化合物（ＶＩＩ）と、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物及びＣ5〜7シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物からなる群から選択される有機マグネシウムハロゲン化物とを、塩化リチウム、臭化リチウム、又はヨウ化リチウムからなる群から選択されるハロゲン化リチウムの存在下又は非存在下で反応させた後、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＣＰＭＥ、及びトルエンからなる群から選択される非プロトン性有機溶媒中、約０℃の温度で二酸化炭素ガスを添加して、対応するカルボン酸化合物（１ｃ）を生成することを含む、請求項８に記載のプロセス。
  10. 前記Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物が、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムクロリド又はＣ1〜8アルキルマグネシウムブロミドである、請求項９に記載のプロセス。
  11. 前記Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物が、イソプロピルマグネシウムクロリド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ペンチルマグネシウムクロリド、ヘキシルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、及びイソプロピルマグネシウムクロリドからなる群から選択される、請求項１０に記載のプロセス。
  12. 化合物（ＶＩＩ）とｎ−ペンチルマグネシウムクロリドとを、ハロゲン化リチウムの非存在下で反応させた後、ＴＨＦ中、約０℃の温度で二酸化炭素ガスを添加して、対応するカルボン酸化合物（１ｃ）を生成することを更に含む、請求項１１に記載のプロセス。
  13. 前記Ｃ5〜7シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物が、Ｃ5〜7シクロアルキルマグネシウムクロリド又はＣ5〜7シクロアルキルマグネシウムブロミドである、請求項９に記載のプロセス。
  14. 前記Ｃ5〜7シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物がシクロヘキシルマグネシウムクロリドである、請求項１３に記載のプロセス。
  15. ステップ（１ｘ）が、
    Figure 2018507170
     化合物（ＶＩＩ）を、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下、１種類以上のリン配位子の存在下、有機塩基と、水の存在下、有機溶媒中、約０℃〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合物（１ｃ）を生成することにより、カルボン酸（１ｃ）を経由して化合物（ＶＩＩ）を化合物（Ｘ）に変換することを更に含む、請求項１に記載のプロセス。
  16. 前記パラジウム触媒が、ｄｐｐｆであるリン配位子と酢酸パラジウムであるパラジウム金属化合物とからなる、請求項１５に記載のプロセス。
  17. ステップ（１ｘ）が、
    Figure 2018507170
     化合物（１ｃ）とカップリング剤とを、非プロトン性又はプロトン性溶媒中、概ね室温で反応させた後、メチルアミンを添加して、対応する化合物（Ｘ）を生成することにより、カルボン酸（１ｃ）を経由して化合物（１ｃ）を化合物（Ｘ）に変換することを更に含む、請求項１に記載のプロセス。
  18. 化合物（１ｃ）とＣＤＩであるカップリング剤とを、概ね室温で反応させ、その際、前記非プロトン性又はプロトン性溶媒がＴＨＦ又はトルエンであり、その後、メチルアミンを添加して、対応する化合物（Ｘ）を生成することを更に含む、請求項１７に記載のプロセス。
  19. メチルアミンがＴＨＦ溶液として添加される、請求項１８に記載のプロセス。
  20. メチルアミンがその気体状態で添加される、請求項１８に記載のプロセス。
  21. メチルアミンがそのメチルアンモニウム塩として添加される、請求項１８に記載のプロセス。
  22. ステップ（１ｘ）が、
    Figure 2018507170
     化合物（ＶＩＩ）と、有機マグネシウムハロゲン化物とを、ハロゲン化リチウムの存在下又は非存在下、非プロトン性有機溶媒中、約−５０℃〜概ね室温の温度で反応させた後、クロロギ酸Ｃ1〜6アルキル又はシアノギ酸Ｃ1〜6アルキルを添加して、対応する式（１ｅ）のエステルを生成することにより、式（１ｅ）のエステルを経由して化合物（ＶＩＩ）を化合物（Ｘ）に変換することを更に含む、請求項１に記載のプロセス。
  23. ステップ（１ｅ）が、化合物（ＶＩＩ）と、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物及びＣ5〜7シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物からなる群から選択される有機マグネシウムハロゲン化物とを、塩化リチウム、臭化リチウム、又はヨウ化リチウムからなる群から選択されるハロゲン化リチウムの存在下又は非存在下、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、又はトルエンから選択される非プロトン性有機溶媒中、約−５０℃〜約２２℃の温度で反応させた後、クロロギ酸Ｃ1〜6アルキル又はシアノギ酸Ｃ1〜6アルキルを添加して、対応する式（１ｅ）のエステルを生成することを更に含む、請求項２２に記載のプロセス。
  24. 前記Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物が、Ｃ1〜8アルキルマグネシウムクロリド又はＣ1〜8アルキルマグネシウムブロミドである、請求項２３に記載のプロセス。
  25. 前記Ｃ1〜8アルキルマグネシウムハロゲン化物が、イソプロピルマグネシウムクロリド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、シクロヘキシルマグネシウムクロリド、ｎ−ペンチルマグネシウムクロリド、ヘキシルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、及びイソプロピルマグネシウムクロリドからなる群から選択される、請求項２４に記載のプロセス。
  26. 化合物（ＶＩＩ）を、ｎ−ペンチルマグネシウムクロリドの存在下、ハロゲン化リチウムの非存在下、ＴＨＦ又は２−ＭｅＴＨＦである非プロトン性有機溶媒中、約−５０℃〜約２２℃の温度で反応させた後、クロロギ酸Ｃ1〜6アルキル又はシアノギ酸Ｃ1〜6アルキルを添加して、対応する式（１ｅ）のエステルを生成することを更に含む、請求項２５に記載のプロセス。
  27. 前記Ｃ5〜7シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物が、Ｃ5〜7シクロアルキルマグネシウムクロリド又はＣ5〜7シクロアルキルマグネシウムブロミドである、請求項２３に記載のプロセス。
  28. 前記Ｃ5〜7シクロアルキルマグネシウムハロゲン化物がシクロヘキシルマグネシウムクロリドである、請求項２７に記載のプロセス。
  29. ステップ（１ｘ）が、
    Figure 2018507170
     化合物（ＶＩＩ）を、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下、１種類以上のリン配位子の存在下、塩基と、Ｃ1〜6アルコール溶媒中、概ね室温〜約１００℃の温度で反応させて、対応する式（１ｅ）のエステルを生成することにより、式（１ｅ）のエステルを経由して化合物（ＶＩＩ）を化合物（Ｘ）に変換することを更に含む、請求項１に記載のプロセス。
  30. ステップ（１ｅ）が、化合物（ＶＩＩ）を、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下、１種類以上のリン配位子の存在下、ＤＩＰＥＡ、Ｋ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4、及びＣｙ2ＮＭｅからなる群から選択される塩基の存在下、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、及びｔ−ブチルアルコールからなる群から選択されるＣ1〜4アルコール溶媒中、概ね室温〜約１００℃の温度で反応させて、対応する式（１ｅ）のエステルを生成することを更に含む、請求項２９に記載のプロセス。
  31. 前記パラジウム触媒がＰｄ（Ｐ（ｔＢｕ3）2であり、前記塩基が１．２当量のＤＩＰＥＡである、請求項３０に記載のプロセス。
  32. 前記パラジウム触媒が、Ｃｙ２ＮＭｅの存在下、リン配位子Ｌ１０と、［Ｐｄ（ＯＭｓ）（ＢＡ）］２であるパラジウム金属化合物とからなる、請求項３０に記載のプロセス。
    Figure 2018507170
  33. 前記パラジウム触媒が、ＤＩＰＥＡの存在下、リン配位子ｄｐｐｆと、酢酸パラジウムであるパラジウム金属化合物とからなる、請求項３０に記載のプロセス。
  34. 前記Ｃ1〜4アルコール溶媒が、メタノールである、請求項２８に記載のプロセス。
  35. ステップ（１ｘ）が、
    Figure 2018507170
     式（１ｅ）のエステルをメチルアミンにより、プロトン性又は非プロトン性溶媒中、約−０℃〜約６０℃の温度で処理して、対応する化合物（Ｘ）を生成することにより、式（１ｅ）のエステルを化合物（Ｘ）に変換することを更に含む、請求項１に記載のプロセス。
  36. 前記プロトン性又は非プロトン性溶媒が、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、及びエタノール、又はこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３５に記載のプロセス。
  37. メチルアミンがＴＨＦ溶液として添加される、請求項３６に記載のプロセス。
  38. メチルアミンがＭｅＯＨ溶液として添加される、請求項３６に記載のプロセス。
  39. メチルアミンがその気体状態で添加される、請求項３６に記載のプロセス。
  40. ステップ（１ｘ）が、
    Figure 2018507170
     化合物（ＶＩＩ）を、ヘキサカルボニルモリブデンの存在下、場合により、ノルボルナジエン、テトラブチルアンモニウムブロミド、及び、トリエチルアミン又はＤＡＢＣＯから選択される塩基からなる群から選択される１種類以上の試薬の存在下、ジグリム、ジオキサン、ブチロニトリル、及びプロピオニトリルからなる群から選択される有機溶媒中で反応させた後、約６０℃〜約１４０℃の温度でメチルアミンを添加して、対応する化合物（Ｘ）を生成することにより、化合物（ＶＩＩ）を化合物（Ｘ）に直接変換することを更に含む、請求項１に記載のプロセス。
  41. ノルボルナジエン、テトラブチルアンモニウムブロミド、及びＤＡＢＣＯが存在する、請求項４０に記載のプロセス。
  42. 前記有機溶媒が、ブチロニトリル又はジグリムである、請求項４１に記載のプロセス。
  43. ステップ（１ｘ）が、
    Figure 2018507170
     化合物（ＶＩＩ）を、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下、１種類以上のリン配位子の存在下、塩基の存在下、メチルアミンの存在下、有機溶媒中、概ね室温〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合物（Ｘ）を生成することにより、化合物（ＶＩＩ）を化合物（Ｘ）に直接変換することを更に含む、請求項１に記載のプロセス。
  44. ステップ（１ｇ）が、化合物（ＶＩＩ）を、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下、１種類以上のリン配位子の存在下、ＤＩＰＥＡ、Ｋ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4、Ｃｙ2ＮＭｅ、及び過剰量のメチルアミンからなる群から選択される塩基の存在下、メチルアミンの存在下、有機溶媒中、概ね室温〜約１００℃の温度で反応させて、対応する化合物（Ｘ）を生成することを更に含む、請求項４３に記載のプロセス。
  45. 前記パラジウム触媒がＰｄ（Ｐ（ｔＢｕ3）2であり、前記塩基がＤＩＰＥＡである、請求項４４に記載のプロセス。
  46. 前記パラジウム触媒が、Ｃｙ2ＮＭｅの存在下、リン配位子Ｌ１０と、パラジウム金属化合物Ｐｄ（ＯＡｃ）2とからなる、請求項４４に記載のプロセス。
    Figure 2018507170
  47. メチルアミンがＴＨＦ溶液として添加される、請求項４４に記載のプロセス。
  48. メチルアミンがＭｅＯＨ溶液として添加される、請求項４４に記載のプロセス。
  49. メチルアミンがその気体状態で添加される、請求項４４に記載のプロセス。
  50. メチルアミンがそのメチルアンモニウム塩酸塩として添加される、請求項４４に記載のプロセス。
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